Автореферат и диссертация по медицине (14.01.05) на тему:Факторы воспаления и маркеры повреждения миокарда у пациентов с ишемической болезнью сердца и фибрилляцией предсердий

004609970

Дедкова Анна Александровна

Факторы воспаления и маркеры повреждения миокарда у пациентов с ишемической болезнью сердца и фибрилляцией предсердий

14.01.05 — кардиология 14.03.03 - патологическая физиология

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

-7 ОПТ 2010

ТОМСК-2010

004609970

Работа выполнена в Учреждении Российской академии медицинских наук Научно-исследовательском институте кардиологии Сибирского отделения Российской академии медицинских наук

Научный руководитель:

доктор медицинских наук, профессор Попов Сергей Валентинович

Научный консультант:

кандидат медицинских наук Суслова Татьяна Евгеньевна

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор Мордовии Виктор Федорович

доктор медицинских наук, профессор, Заслуженный деятель науки РФ У дут Владимир Васильевич

Ведущая организация:

ГОУ ВПО Новосибирский государственный медицинский университет Росздрава

Защита диссертации состоится « » 2010 г. в 9 часов на заседании диссертационного совета Д 001.036.01 при Учреждении РАМН Научно-исследовательском институте кардиологии Сибирского отделения Российской академии медицинских наук (634012, г. Томск, ул. Киевская 111а).

С диссертацией можно ознакомиться в научно-медицинской библиотеке НИИ кардиологии СО РАМН, г. Томск.

Автореферат разослан «_»_2010 г.

Ученый секретарь

диссертационного совета, Ворожцова И.Н.

д.м.н., профессор

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность исследования. На сегодняшний день одной из наиболее часто встречающихся аритмий является фибрилляция предсердий (ФП), составляющая почти 30% от всех нарушений ритма сердца (НРС) [Kannel W.B. et а!., 1982]. Число случаев ФП среди пациентов с ишемической болезнью сердца (ИБС) возросло более чем на 40% за последние 30 лет [Tsang Т. S., 2003]. Это свидетельствует о том, что патогенез и терапия ФП до сих пор остаются серьезными проблемами для практических врачей и исследователей. В качество патофизиологических механизмов рассматриваются острые или хронические гемодинамические, метаболические и электрофизиологические процессы. Все вышеуказанные факторы способны привести к структурному ремоделированию предсердий, вследствие которого развивается и прогрессирует аритмия.

В соответствии с современными концепциями предполагается, что в патогенезе ФП определенную роль играют процессы воспаления, значение которых долгое время недооценивалось [Адамян К.Г. и соавт., 2008; Тарасова O.A., 2007]. И если участие воспаления в атерогенезе убедительно показано на основании многочисленных исследований и не вызывает дискуссий, то вклад воспалительных реакций в развитии и прогрессировании ФП требует дальнейшего изучения.

В качестве показателей воспалительной реакции используется определение С-рективного белка (СРВ) и провоспалительных цитокинов в сыворотке крови. Некоторыми авторами показано повышение уровня СРБ у данного контингента пациентов [Hernandez А., 2006; Boss Ch.J., Lip G.Y.H., 2005]. Проведены исследования, в которых рассматривается взаимосвязь между ФП и провоспалительными цитокинами [Boos С. J., 2006; Адамян К.Г. и соавт., 2008]. Последние способны модулировать функции сердечно-сосудистой системы. Показано увеличение концентрации фактора некроза опухолей-а (ФНО-а) у пациентов с изучаемой аритмией во время ее пароксизма по сравнению с группой здоровых доноров. Также выявлено, что пароксизм ФП ассоциируется со значительным повышением концентрации ФНО-а, что прямо коррелирует с его тяжестью [Тарасова O.A., 2007]. Увеличение уровня сывороточных провоспалительных цитокинов является чувствительным маркером воспаления, однако все же носит неспецифический характер. Возрастание титра аутоантител (AT) к ткани сердца указывает на воспалительный процесс с аутоиммунным компонентом, локализованный непосредственно в миокарде [Caforio A. L. Р., 2007]. У взрослых пациентов с идиопатической ПФП выявили наличие циркулирующих AT к тяжелой цепи миозина [Maixent J. и соавт., 1998]. В работах Fucuda Y. и соавт. (2002) показана роль аутоиммунных механизмов в развитии идиопатической хронической ФП.

Одной из стадий местного воспаления является альтерация ткани, при которой нарушается целостность клеточных структур. В случае неспособности регулирующих систем к поддержанию гомеостаза, цитокины и аутореактивные AT могут оказывать цитотоксическое действие, приводя к скрытым деструктивным процессам в миокарде и выходу сывороточных маркеров его повреждения в кровоток. В исследовании Takeda S. и соавт. (2003) повышение уровня сердечной формы белка связывающего жирные кислоты (сБСЖК) отмечалось не только у пациентов с острым коронарным синдромом (ОКС) и симптомами хронической сердечной недостаточности (ХСН), но и у пациентов с приступами ФП и суправентрикулярных тахикардий. Вышесказанное также подтверждают _

результаты исследований Трифонова И.Р. (2009), который выявил увеличение сБСЖК у 63,5% больных с пароксизмами фибрилляции/трепетания предсердий при отсутствии данных за ОКС. Однако, повышенный уровень данного маркера автор связывает с утяжелением ишемии миокарда, а, не непосредственно с самой аритмией.

На сегодняшний день наибольшее внимание уделяется изучению электрофизиологических проявлений НРС, в то время как интимные клеточно-молекулярные механизмы, лежащие в их основе, остаются недостаточно изученными. В связи с этим, представляет интерес изучение роли воспалительных реакций, имеющих, возможно, аутоиммунную природу и сопровождающихся повреждением миокарда, в развитии ФП. Тем более, что в настоящее время не существует универсального метода лечения этой аритмии. Имеющиеся в настоящее время в распоряжении кардиолога антиаритмические лекарственные средства имеют ограниченную эффективность, побочные проявления, а также подчас более выраженное и опасное, чем исходная аритмия, проаритмическое действие [Тарасова O.A., 2007]. При подтверждении выдвигаемой гипотезы о вовлечении воспалительных реакций с аутоиммунным компонентом в патогенез ФП, необходимо рассмотрение вопроса о назначении данному контингенту пациентов противовоспалительной и иммунотропной терапии.

Цель исследования. Оценить выраженность воспалительного процесса и его сопряженность с различными вариантами фибрилляции предсердий у пациентов с ишемической болезнью сердца.

Задачи исследования:

1. Определить уровни маркеров воспаления (С-реактивный белок, фактор некроза опухолей-а, интерлейкин-lß) в сыворотке крови пациентов с ишемической болезнью сердца и фибрилляцией предсердий в зависимости от формы аритмии.

2. Оценить сывороточный уровень титров аутоантител к отдельным компонентам кардиомиоцитов у пациентов с ишемической болезнью сердца и разными формами фибрилляции предсердий.

3. Исследовать маркеры повреждения миокарда (сердечная форма тропонина I, сердечная форма белка связывающего жирные кислоты) в сыворотке крови пациентов с фибрилляцией предсердий на фоне ишемической болезни сердца.

4. Оценить патогенетические взаимосвязи между иммуновоспалительными факторами, маркерами повреждения миокарда и клиническим течением фибрилляции предсердий.

Научная повнзна. Впервые на основании комплексных клинико-лабораторных исследований выявлено участие воспалительных реакций с аутоиммунным компонентом в патогенезе фибрилляции предсердий при ишемической болезни сердца.

Показано повышенное содержание фактора некроза опухолей-а и интерлейкина-lß у пациентов с пароксизмальной формой фибрилляции предсердий в период сохранения синусового ритма в сыворотке крови.

Впервые оценены уровни титров аутоантител к отдельным структурам кардиомиоцитов у пациентов с ишемической болезнью сердца в сочетании с разными формами фибрилляции предсердий, продемонстрировано, что для пароксизмальной формы фибрилляции предсердий в сочетании с ишемической болезнью сердца характерно повышение в сыворотке крови аутоантител к ядрам

кардиомиоцитов, а для хронической формы фибрилляции предсердий -аутоантител к сарколеммным структурам.

Показано, что повышение аутоантител к фибриллярным структурам кардиомиоцитов и провоспалительных цитокинов в сыворотке крови у пациентов с пароксизмальной формой фибрилляции предсердий ассоциировано с повышенным содержанием сывороточного уровня сердечной формы белка связывающего жирные кислоты.

Установлена прямая взаимосвязь между количеством эпизодов аритмии и уровнем провоспалительных цитокинов — фактора некроза опухолей-а и интерлейкина-1|) в сыворотке крови пациентов с ишемической болезнью сердца и пароксизмальной формой фибрилляции предсердий.

Практическая значимость:

■ Дня прогнозирования течения фибрилляции предсердий и выбора тактики ее лечения показано определение титров аутоантител к различным компонентам кардиомиоцитов.

■ Выявленный вклад воспалительных реакций с аутоиммунным компонентом в развитии фибрилляции предсердий является основанием для дополнения стандартов терапии этого заболевания противоспалительными и иммунотропными лекарственными средствами.

■ Для прогнозирования изменения течения заболевания в виде учащения пароксизмов фибрилляции предсердий у пациентов с ишемической болезнью сердца показано определение уровня провоспалительных цитокинов - фактора некроза опухолей-а и интерлейкина-1р в сыворотке крови у данного контингента пациентов в межприступный период.

Положения, выносимые на защиту:

1. Воспалительные реакции с аутоиммунным компонентом являются важным звеном патогенеза фибрилляции предсердий у пациентов с ишемической болезнью сердца, что подтверждается повышенным уровнем провоспалительных цитокинов и аутоантител к ядрам кардиомиоцитов при пароксизмальной форме аритмии, а при хронической форме - увеличением антител к сарколеммным структурам клеток сердечной мышцы.

2. Пароксизмальная форма фибрилляции предсердий у пациентов с ишемической болезнью сердца сопровождается повышенным содержанием в сыворотке крови сердечной формы белка связывающего жирные кислоты, ассоциированным с уровнем провоспалительных цитокинов и количеством антител к кардиомиоцитам.

3. Концентрации провоспалительных цитокинов — фактора некроза опухолей-а и интерлейкина-1(3 в сыворотке крови пациентов с пароксизмальной формой фибрилляции предсердий на фоне ишемической болезни сердца прямо коррелируют с кратностью эпизодов аритмии.

Апробация работы. Основные положения работы доложены и обсуждены на V конференции молодых ученых России с международным участием «Фундаментальные науки и прогресс клинической медицины» (Москва, 2008), на конкурсах молодых ученых «Актуальные вопросы клинической и экспериментальной кардиологии» (Томск, 2008, 2010), Всероссийском Национальном «Конгрессе кардиологов» (Москва, 2008), на региональной конференции «Клиническая электрофизиология и интервенционная аритмология» (Томск, 2008), на конкурсе молодых ученых в рамках XVI Российского

национального конгресса «Человек и лекарство» (Москва, 2009), на международном конгрессе «Кардиостим-2010» (Санкт-Петербург, 2010), на конкурсе молодых ученых в рамках Международной конференции «Современная кардиология: эра инноваций» (Томск, 2010), на заседании научно-экспертного Совета НИИ кардиологии СО РАМН (Томск, 21 июня 2010).

Публикации. По теме диссертации опубликовано 14 научных работ, в том числе 3 статьи в журналах, рекомендованных ВАК.

Структура и объем диссертации. Диссертация изложена на 117 печатных страницах, содержит 12 таблиц, 9 рисунков. Состоит из введения, 5 глав (обзор литературы, материал и методы исследования, результаты собственных исследований, обсуждение результатов исследования, заключение), выводов, практических рекомендаций и указателя литературы, включающего 181 источник, из них 45 отечественных и 136 зарубежных.

ХАРАКТЕРИСТИКА КЛИНИЧЕСКОГО МАТЕРИАЛА И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

В основу работы положены результаты комплексного клинико-лабораторного обследования 113 человек, которые были распределены по 4 группам (табл. 1).

Таблица 1

Клиническая характеристика больных

Клинические наблюдения I группа (п=39) II группа (п=26) III группа (п=18) IV группа (п=30)

ИБС без гипертонической болезни 11 (28,2%) 17(65,4) 5 (27,8%) -

ИБС в сочетании с гипертонической болезнью 28(71,8%) 9 (34,6%) 13 (72,2%) -

Клинические проявления стенокардии (не более II функционального класса) 7(17,9%) 4 (15,4%) 6 (33,3%) -

Без стенокардии 32 (82,2%) 22 (84,6%) 12 (66,7%) -

Стентирование коронарных артерий в анамнезе 1 (2,6%) - - -

ХСН (не более II функционального класса) 20(51,3%) 24 (92,3%) 13 (72,2%) -

ХСН1 ХСН ПА 15 (75%) 5 (25%) 19(79,2%) 5 (20,8%) 7 (53,8%) 6 (46,2%)

В первую группу было включено 39 пациентов с ИБС и пароксизмальной формой ФП (ПФП) (23 мужчины и 16 женщин в возрасте от 26 до 55 лет - средний

возраст 49,6±2,8 лет). Вторую группу составило 26 больных с ИБС и хронической формой ФП (ХФП) (15 мужчин и 11 женщин в возрасте от 38-65 лет - средний возраст 54,6±4,8 лет). Так как в качестве основной патологии у всех пациентов с ФП была диагностирована ИБС, а участие воспаления в атерогенезе убедительно доказано многочисленными исследованиями, было справедливым выделение группы пациентов, страдающих ИБС без ФП и наличия указаний в анамнезе на ФП. Таким образом, бьша выделена третья группа, в которую вошли 18 пациентов с ИБС без каких-либо нарушений ритма сердца, которые были сопоставимы по полу, возрасту, длительности ИБС и сопутствующей патологии (группа сравнения). Четвертая группа, 30 человек - практически здоровые добровольцы сопоставимые по полу и возрасту с клиническими группами.

Критериями исключения были острые или обострение хронических воспалительных заболеваний в течение 2 недель до включения в исследование; тяжелая сердечная недостаточность > III ФК по критериям Нью-Йоркской ассоциации сердца (ЫУНА); острый коронарный синдром, перенесенный менее 2 месяцев назад; стенозирующий атеросклероз коронарных артерий без реваскуляризации; некорригированный тиреотоксикоз, сахарный диабет, ревматическая болезнь сердца.

Диагноз ИБС устанавливался на основании рекомендаций, разработанных Всероссийским научным обществом кардиологов (2008). Следует отметить, что у большинства больных отмечались минимальные клинические проявления основного заболевания (табл. 1). Диагноз был выставлен на основании сочетания присутствия у пациентов нескольких факторов риска ИБС, данных инструментальных методов обследования, наличия в анамнезе сведений об эпизодах ФП. Четырем больным из первой группы, двум из второй и трем из третей для верификации основного диагноза бьша проведена коронаровентрикулография, по результатам которой выявлены гемодинамически незначимые стенозы коронарных артерий; сцинтиграфия миокарда с нагрузочными пробами выполнена трем пациентам из первой группы, двум из второй и трем из третей группы. Части больным проведена велоэргометрия для подтверждения основного заболевания. Всем пациентам, включенным в исследование проводилось суточное мониторирование электрокардиограммы по Холтеру. Верификацию ФП проводили в соответствиями с Российскими национальными рекомендациями (2008).

У пациентов всех клинических групп (исключая группу контроля), в том или ином проценте была выявлена ХСН. В исследование включались пациенты с признаками ХСН не более II функционального класса по классификации сердечной недостаточности по критериям Нью-Йоркской ассоциации сердца (ОТНА) и ПА по классификации Стражеско-Василенко (табл. 1).

Следует подчеркнуть, что лица, вошедшие в исследование, были обследованы на наличие миокардита. Данный диагноз исключался на основании нормальных показателей крови, отсутствия данных за воспаление сердечной мышцы по результатам инструментальных методов исследования, при этом, четырем пациентам для исключения миокардита проведена сцинтиграфия миокарда с мечеными лейкоцитами, результат которой был отрицательным.

Больные получали терапию, включающую Р-адреноблокаторы, антиагреганты, ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента, нитраты (табл. 2). Большинство пациентов из первой группы с целью профилактики пароксизмов

ФП принимали антиаритмики I С — 13 человек (33,3%) и III класса — 22 человека (56,4%) по классификации антиаритмических препаратов Vaughan Williams Е.М. С купирующей целью пациентам вводился внутривенно прокаинамид, амиодарон. По данным анамнеза, пациенты с ФП получали чаще всего от 1 до 3 антиаритмических препаратов, эффективность которых была недостаточной. Необходимо заметить, что никто из лиц, включенных в исследование, не принимал препаратов из группы статинов.

Таблица 2

Проводимая медикаментозная терапия _

Группа препаратов Пациенты с ИБС и ПФП (п=39) Пациенты с ИБС и ХФП (п=26) Пациенты с ИБС без аритмии (п=18) Контрольная группа (п=30)

Р-адреноблокаторы 27 (69,2%) 24 (92,35) 12(66,7%) -

Ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента 19 (48,7%) 10(38,55) 9 (50%) -

Нитраты 1 (2,6%) 3(11,5%) 1 (5,6%) -

Антиагреганты, антикоагулянты 35 (89,7%) 26 (100%) 13 (72%) -

Материалом для исследования служила сыворотка крови, которая забиралась из вены предплечья, отстаивалась до образования сгустка и центрифугировалась. Полученную сыворотку хранили при температуре — 70 °С до определения изучаемых биомаркеров. Образцы, в которых произошел гемолиз, исключались из исследования. Определение концентрации интерлейкина-ip (ИЛ-ip), ФНО-а, сердечной формы тропонина I (сТн1) и сБСЖК в сыворотке крови проводили с помощью иммуноферментного анализа (тест-системы ООО «Протеиновый контур», Санкт-Петербург; «Hycult biotechnology», Нидерланды и «Biomerica», Германия, соответственно). СРБ определяли высокочувствительным иммуноферментным методом, с нижним порогом чувствительности 0,1 мг/л («Biomerica», Германия). Антитела к миокарду определяли методом непрямой иммунофлуоресценции (тест-система «1ММСО Diagnostics», USA). По локализации флуорохрома методом флуоресцентной микроскопии учитывали наличие антифибриллярных, антисарколеммных и антинуклеарных антител.

Статистический анализ полученных данных осуществлялся при помощи пакета программ Statistica 6,0 (StatSoft, USA). В работе проводился анализ вариационных рядов методами описательной статистики с вычислением среднего значения (М) и среднего квадратического отклонения (5), а также в случае ненормально распределенных переменных в виде медианы (Me) с интерквартильным размахом (25 — 75-й процентиль). Описание качественных признаков осуществлялось путем вычисления абсолютных и относительных частот. Для сравнения качественных признаков использовали точный критерий Фишера с поправкой Бонферронни.

Анализ различий по количественным признакам выполнялся методом сравнения двух независимых групп (U-тест Манна-Уитни). Для изучения связей между признаками применялся корреляционный анализ Спирмена. Разницу значений считали статистически значимой при р<0,05 [Реброва О.Ю., 2006].

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

Главным моментом в анализе клинического материала явилось изучение иммуновоспалительных компонентов в сыворотке крови пациентов, включенных в исследование.

Прежде всего, после проведения общепринятых клинических методов диагностики, у всех обследованных было исключено наличие острых или обострение хронических воспалительных заболеваний. После этого в сыворотке крови проводилось определение высокочувствительным методом уровня СРБ, который относится к белкам острой фазы воспаления. По нашим данным, у всех обследованных пациентов, показатели СРБ были в пределах базовой концентрации. Тем не менее, как при ПФП, так и при ХФП уровень данного показателя был достоверно выше по сравнению с контрольной группой, статистически значимой разницы с группой пациентов с ИБС без НРС выявлено не было (табл. 3).

Таблица 3

Концентрация С-реактивного белка у обследованных пациентов, (Me (Q] — Q3))

Обследовшшые группы Концентрация С-реактивного белка, мг/л

Контрольная группа 0,28

(п=30) (0,13-0,45)

Пациенты с ИБС и ПФП 1,10

(п=39) (0,50-2,30)

р=0,00008

Пациенты с ИБС и ХФП 0,86

(п=26) (0,45-1,08)

р=0,012

Пациенты с ИБС без аритмии 0,42

(п=18) (0,10-1,05)

р=0,39

Примечание: Ме — медиана; — 25-й процентиль; СЬ - 75-й процентиль; р -уровень значимости различий по сравнению с контрольной группой; п - число обследованных.

Пациенты в нашем исследовании принадлежали к категории легкой степени ХСН и стабильному течению ИБС, поэтому, по всей видимости, не отмечено повышения уровня СРБ, описанного у лиц с данной патологией. Результаты проведенного нами исследования сопоставимы с данными полученными Ellinor Р.Т. et al. (2006), Тарасовой O.A. (2007), тем не менее, большинство ученых прослеживают взаимосвязь ФП с повышением концентрации СРБ [Abdelhadi R.H., Chung М.К., Wagoner D.R., 1997; Aviles R.J. et al., 2003; Sanchez P.L. et al., 2003; Boos Ch.J., 2005; Сапожниченко Л.В., 2007 и др.].

По данным анализа мировой литературы, можно-отметить большой интерес ученых во всем мире к изучению компонентов воспаления, в частности СРБ, при ФП. Результаты проведенных исследований, отличаются у разных авторов. По нашим данным, повышения уровня СРБ выше допустимых значений не получено, однако, в группах пациентов с ФП уровень СРБ был достоверно выше по сравнению с группой контроля. Причем при ПФП он был наиболее высоким. Весьма долго диагностическое значение СРБ соотносили с показателями, превышающими 5 мг/л. Использование высокочувствительных методов

определения СРБ увеличило чувствительность в 10 раз. Современные высокочувствительные методы позволяют определять концентрации СРБ, которые раньше считались «нормальными», сейчас такие концентрации называют базовыми. Базовая концентрация СРБ это тот его уровень, который стабильно выявляется у практически здоровых лиц, а так же у пациентов при отсутствии острого воспалительного процесса или вне обострения заболевания. При базовой концентрации меньше 1 мг/л - риск сосудистых осложнений минимальный, при 1,1-1,9 мг/л - низкий, при 2,0-2,9 мг/л - умеренный, более 3 мг/л - высокий.

Engelmann M.D.M., Svedsen J.H. (2005) считают, что так как СРБ продуцируется в печени и относится к белкам острой фазы воспаления, то, возможно, он не является специфическим маркером воспаления при ФП, а провоспалительные цитокины, для которых продемонстрирована вероятность продукции непосредственно в сердце, могут быть более показательными. По данным литературы известно, что при определенных патологических состояниях для ФНО-а и ИЛ-ip, показана возможность синтеза непосредственно в самом миокарде [Long C.S., 2001; Насонов ЕЛ., 2001].

Вследствие этого, нами проведено определение в сыворотке крови уровня провоспалительных цитокинов.

Таблица 4

Концентрация провоспалительных цитокинов у обследованных пациентов,

Обследованные группы Концентрация фактора некроза опухолей-а, пг/мл Концентрация интерлейкина-ip, пг/мл

Контрольная группа (п=30) 6,02 (3,02-17,62) 1,09 (0,001-20,08)

Пациенты с ИБС и ПФП (п=39) 23,1 (18,94 - 45,09) р=0,005 48,5 (23,87 - 391,6) р=0,005

Пациенты с ИБС и ХФП (п=26) 19,41 (11,72-157,68) р=0,06 18,9 (6,73-416,3) р=0,26

Пациенты с ИБС без аритмии (п=18) 9,29 (5,20-19,44) р=0,08 5,99 (4,81-12,55) р=0,056

Примечание: Ме - медиана; - 25-й процентиль; - 75-й процентиль; р -уровень значимости различий по сравнению с контрольной группой; п — число обследованных.

В соответствии с данными литературы, в группе пациентов с ИБС нами выявлено повышенное содержание провоспалительных цитокинов, по сравнению с контрольной группой, однако, их уровень не превышал допустимые значения и был достоверно ниже, чем в группах пациентов с аритмией. У лиц с ФП концентрация ИЛ-1Р изменялась наиболее значительно. В целом, при ПФП, значение указанного цитокина статистически значимо отличались от группы здоровых добровольцев (р=0,005). Концентрация ФНО-а при ПФП так же была достоверно выше по сравнению с группой контроля (р=0,005). При ХФП уровень

провоспалительных цитокинов отличался от контрольной группы не достоверно (р=0,06 и р=0,26 для ФНО-а и Ш1-1р соответственно) (табл. 4).

Известно, что ФНО-а является индуктором апоптоза [Жукова О.Б., 2006]. Однако было показано, что в случае присутствия какого-либо инфекционного агента, продуцирующего ингибиторы каспаз, в клетках может запускаться ФНО-а индуцированный некроз [Morgan M.J., 2008].

Показано, что при ФП имеет место электрическое ремоделирование левого предсердия, что поддерживает постоянство аритмии [Watanabe Т. et al., 2005]. Возможно, выраженность показателей воспаления играет определенную роль в трансформации синусового ритма в ФП. Не исключено, что гиперэкспрессия ФНО-а является маркером рецидива аритмии [Адамян К.Г. и соавт., 2008]. При сопоставлении данных, полученных в результате нашего исследования с представленными в мировой литературе, отмечено, что большинство работ посвящено определению провоспалительных цитокинов у пациентов с ПФП во время пароксизма аритмии. В нашем исследовании оценены вышеуказанные показатели у лиц страдающих ПФП на фоне синусового ритма.

Для установления возможной взаимосвязи между уровнем провоспалительных цитокинов в сыворотке крови у пациентов с ИБС в сочетании с ПФП и количеством пароксизмов аритмии в месяц был выполнен корреляционный анализ по Спирмену, итогом которого явилось определение умеренной прямой корреляции между уровнем провоспалительных цитокинов - ФНО-а и ИЛ-1(3 и количеством пароксизмов ФП в месяц (г=0,38, р=0,0164 для ФНО-а и г=0,32, р=0,05 для ИЛ-IP) (рис. 1).

709,90

S

I

В7040

1 в 10 15 20 24 30 35 « 1 6 10 15 20 2< 30 35 45

Количество приступов в месяц А Количество приступов в месяц Б

Рис. 1. Взаимосвязь мевду провоспалительными цитокинами и количеством пароксизмов ФП в месяц (п=39): Рис. 1А - Взаимосвязь ФНО-а и количества пароксизмов ФП в месяц (г=0,38, р=0,0164), Рис. 1Б - Взаимосвязь ИЛ-ф и количества пароксизмов ФП в месяц (г=0,32, р=0,05).

Данных о статистически значимой взаимосвязи между маркерами воспаления в сыворотке крови и стажем аритмии у этого контингента пациентов не получено (р>0,2) (рис. 2).

тало •

403,90 •

Стаж аритмии, годы А Стаж аритмии, годы Б

Рис. 2. Корреляционный анализ между провоспалительными цитокинами и стажем фибрилляции предсердий (п=39): Рис. 2А - ФНО-а и стаж аритмии (г=0,19, р=0,2370), Рис. 2Б - ИЛ-1Р и стаж аритмии (г=0,11, р=0,5196).

Следующим этапом работы явилось определение аутоантител к фибриллярным, сарколеммным струкгурам и ядрам хардиомиоцитов методом непрямой иммунофлуоресценции в крови здоровых добровольцев и у пациентов всех клинических групп. При изучении данных мировой литературы, нам не удалось найти исследований, в которых бы проводилось определение у лиц с ФП АТ к нескольким субклеточным компонентам кардиомиоцитов одновременно. Нами обнаружена лишь одна работа Ма!хеШ и соавт. (1998), в которой выявлено наличие АТ к тяжелой цепи миозина у лиц с идиопатической ПФП.

По результатам нашего исследования, в группе контроля максимальный титр АТ был 1:20, у большинства здоровых доноров АТ не выявлено (рис. 3, 4, 5). В соответствии с этим, титр 1:20 в последующем расценивался как диагностически незначимый. У пациентов группы сравнения (ИБС без ФП) было обнаружено достоверное повышение титра АТ к фибриллярным и сарколеммным структурам по сравнению с группой здоровых добровольцев (рис. 3, 4). У пациентов с ИБС в сочетании разными формами ФП уровни АТ данной специфичности также были повышены, причем, показатели их были сопоставимы. Однако, при ФП параллельно с этим, наблюдалось увеличение антител к ядрам кардиомиоцитов, по сравнению с группой здоровых добровольцев (рис. 5). Между группой пациентов с ИБС без НРС и контрольной группой различий в частотах выявления антиядерных антител обнаружено не было. Нами сделано предположение, что выявление повышенных титров АТ к ядрам кардиомиоцитов, является специфичным именно дляФП.

В нашем исследовании повышение титра аутоантител к ядрам кардиомиоцитов наблюдалось при ИБС в сочетании с ПФП. Соответственно, АТ данной специфичности образуются на ранних стадиях заболевания, и по нашим данным, их титр снижается при хронизации процесса. Это может представлять особую ценность, так как медикаментозное лечение на начальном этапе заболевания наиболее эффективно.

75%

50%

25%

0%

□ АТ отсутствуют Е3титр1:20 □ титр 1:40 0титр1:8О Отитр 1:160

Рис. 3. Частота выявления антител к фибриллярным структурам миокарда. Примечание. * р<0,05 по сравнению с группой здоровых добровольцев

1 группа - здоровые добровольцы с синусовым ритмом, 2 группа -пациенты с ИБС и ПФП, 3 группа — пациенты с ИБС и ХФП, 4 группа - пациенты с ИБС без ФП.

100%

75%

50%

25%

0%

□ АТ отсутствуют 13татр1:20 12титр1:40 ЕЗтатр 1:80 Птитр 1:160

Рис. 4. Частота выявления антител к сарколеммным структурам миокарда. Примечание. * р<0,05 по сравнению с группой здоровых добровольцев

1 группа - здоровые добровольцы с синусовым ритмом, 2 группа -пациенты с ИБС и ПФП, 3 группа — пациенты с ИБС и ХФП, 4 группа - пациенты с ИБС без ФП.

! * У/УУУ/УУ/У *

'У/УУ '/У/У' УУУУУУУ//У. //////У/// У/УУУУУУУУ.

////////// //////////

////////// Л7/////// ////////// /////////у ////////// ('('('('С 'У/У/ 'У/У/ '///У' '/У/У' '////> гуу/у> /УУУУУУУ/У. ■//УУУУУ/У/ УУУУУУУ/У/ УУУ/У////У. У/УУУУУ/У/

.... 1' 11

1 группа 2 группа 3 группа 4 группа

1 группа

2 группа

3 группа

4 группа

□ АТ отсутствуют В татр 1:20 Итатр1:40 га титр 1:80 Птитр 1:160 Отатр 1:320

Рис. 5. Частота выявления антител к ядрам кардиомиоцитов. Примечание. * р<0,05 по сравнению с группой здоровых добровольцев

1 группа — здоровые добровольцы с синусовым ритмом, 2 группа -пациенты с ИБС и ПФП, 3 группа - пациенты с ИБС и ХФП, 4 группа — пациенты с ИБС без ФП.

В группе пациентов с ИБС и ХФП наблюдалось увеличение частоты выявления аутоантител к сарколеммным структурам. В соответствии с результатами нашего исследования, наиболее вероятно, что АТ к сарколеммным структурам являются более поздними маркерами аутоиммунного воспаления миокарда. В ходе развития аутоиммунного воспаления происходит замещение кардиомиоцитов менее дифференцированными клетками. При этом исчезают антигены, явившиеся инициаторами аутоиммунных реакций. Таким образом, понижение титра АТ к миокарду при сохранении пароксизмов ФП у пациентов с ИБС, может являться неблагоприятным прогностическим признаком и свидетельствовать о переходе аритмии в хроническую форму. В этом случае определение антимиокардиальных АТ могло бы представлять особую ценность на ранних стадиях развития ФП, когда заболевание еще не приобрело устойчивость к лекарственной терапии. Мы считаем, что в комплекс клинико-лабораторного обследования пациентов с ПФП при ИБС необходимо включить качественное и количественное определение в сыворотке крови антител к различным структурам миокарда. На основании этого можно в последующем рекомендовать тактику лечения пациента. При выявленном высоком титре АТ к ядрам кардиомиоцитов показано назначение медикаментозной терапии. При обнаружении повышенного титра АТ к сарколеммным структурам миокарда у пациентов с ПФП и ИБС, правомочно рекомендовать хирургическое лечение аритмии путем проведения катетерной аблации.

Провоспалительные цитокины и АТ к ткани сердца способны провоцировать повреждение миокардиальных клеток, что приводит к появлению в сыворотке крови внутриклеточных протеинов. Нами проведена оценка содержания сБСЖК и

cThI у пациентов с ФП (табл. 5). При ПФП выявлено увеличение содержания сБСЖК в 1,3 раза по сравнению с группой контроля. Это можно связать с тем, что при ФП повреждение включает, в первую очередь, те клетки миокарда, которые вовлечены в круг re-entry. Они обеспечивают появление и поддержание ФП, вовлекая в процесс ограниченное количество мышечных волокон, вследствие чего не регистрируется значительного повышения концентрации сБСЖК в крови, характерного для острого инфаркта миокарда.

Наши данные сопоставимы с результатами исследования Трифонова И.Р. (2009), который показал, что содержание cThI у пациентов с ПФП было очень низким. Неожиданно для исследователей, сБСЖК в крови больных оказался исходно выше верхней границы нормы. Однако, автор связывает повышение указанного маркера не с самой аритмией, а расценивает данную находку как проявление заболевания, связанного с гибелью клеток миокарда, и приведшего к возникновению наблюдаемого пароксизма.

Таблица 5

Концентрация маркеров повреждения миокарда у пациентов с ишемической _болезнью сердца и фибрилляцией предсердий, (Ме (01 - С?з))_

Обследованные группы

Концентрация тропонииа I, нг/мл

Концентрация сердечной

формы белка связывающего жирные кислоты, нг/мл

Контрольная группа (п=30)_

0,13 (0Л 1-0,47)

1,36 (1,20-1,61)

Пациенты с ИБС и ПФП (п=39)

0,46 (0,28-0,66) р=0,18

1,86 (1,43-3,02) р=0,04

Пациенты с ИБС и ХФП (п=26)

0,68 (0,25 - 0,83) р=0,09

2,07 0,16-3,21) р=0,18

Примечание: Ме - медиана; - 25-й процентиль; СЬ _ 75-й процент иль; р -уровень значимости различий по сравнению с контрольной группой; п — число обследованных.

В нашей работе не наблюдалось повышения уровня сТн1 при ПФП, в свою очередь, при ХФП разброс значений концентрации этого показателя был выраженным. У 84% пациентов из этой группы содержание сТн1 превышало верхнюю границу нормы и было достоверно выше, чем в группе контроля (р=0,01) (табл. 6).

Из полученных данных следует, что для ПФП характерно повышение в сыворотке крови уровня сБСЖК, в то время как концентрация сТн1 не превышает допустимых значений. В группе пациентов с ХФП было выявлено увеличенное содержание вышеуказанных маркеров повреждения миокарда у большинства пациентов. Схожие данные получены Такес1а Б. и соавт. (2003), Трифоновым И.Р. (2009), которые показали повышение уровня сБСЖК у пациентов с ПФП.

Таблица 6

Уровень еТн1 и сБСЖК у пациентов с ишемической болезнью сердца и хронической формой фибрилляции предсердий, (Ме (О) - СЬ))

Тропонин I, нг/мл (верхняя граница нормы - 0,5 нг/мл)

Сердечная форма белка связывающего

жирные кислоты, нг/мл (верхняя граница нормы -1,6 нг/мл)

0,78 (0,68-0,87) р=0,01 (п=22;84%)

2,66 (1,74-3,52)

р=0,005 (п=19; 73%)

Примечание: Ме - медиана; - 25-й процентам.; <3з - 75-й процентиль; р -уровень значимости различий по сравнению с контрольной группой. В скобках указано абсолютное и относительное количество пациентов с ХФП, у которых содержание маркера повреждения превышало верхнюю границу нормы: п -абсолютное число обследованных пациентов; % - относительное число обследованных пациентов.

В нашем исследовании увеличение концентрации сБСЖК — высокоспецифичного маркера повреждения миокарда, указывающего на наличие скрытых деструктивных интракардиальных процессов, при ПФП на фоне ИБС, по всей видимости, связано с цитокин-опосредованным повреждением кардиомиоцитов. В пользу этого свидетельствует положительная корреляционная взаимосвязь средней силы между содержанием ИЛ-1Р с сБСЖК, а так же титром АТ к фибриллярным структурам миокардиальных клеток у пациентов с ИБС и ПФП (рис. 6).

сТн!

сБСЖК

ИЛ-1Р

ФНО-а

АТк

фибриллярным структурам

АТк

сарколеммным структурам

сБСЖК

сТн!

ИЛ-1Р

ФНО-а

АТк

фибриллярным структурам

АТк

сарколеммным структурам

Рис. 6. Корреляционные взаимосвязи между исследуемыми лабораторными показателями у пациентов с ИБС и ПФП.

Рис. 7. Корреляционные взаимосвязи между исследуемыми лабораторными показателями у пациентов с ИБС и ХФП.

Полученные нами данные о повышенном содержании провоспалительных цитокинов, сопоставимы с результатами ряда исследований. Однако, мы впервые продемонстрировали роль аутоиммунного компонента в патогенезе ФП. Сведений об обнаружении антител к различным структурам миокардиальной клетки у данного контингента пациентов до проведенного нами исследования не было.

Нами зарегистрированы признаки усиления гуморальных аутоиммунных реакций по отношению к различным антигенным компонентам кардиомиоцитов: к фибриллярным структурам, сарколеммным структурам и ядрам миокардиальных клеток. По нашему мнению, в развитие ПФП могут быть вовлечены следующие механизмы: при определенных патофизиологических состояниях происходит активация синтеза провоспалительных цитокинов: ФНО-а и ИЛ-1Р, которые могут синтезироваться непосредственно в ткани сердца [Насонов Е. Л., 2007]. При связывании последних со специфическими рецепторами к ФНО-а и ИЛ-1Р на поверхности кардиомиоцитов, запускается повреждение и программируемая гибель ограниченного количества клеток, при этом миокардиальные антигены поступают в кровоток, вызывают срыв аутотолерантности и синтез антител к структурам кардиомиоцитов. Обнаруженное нами повышенное содержания сБСЖК свидетельствует о нарушении целостности клеток миокарда. То есть прослеживается связь между отдельными компонентами иммуновоспалительных реакций и ФП, что подтверждается повышенным содержанием в сыворотке крови у пациентов с данной аритмией провоспалительных цитокинов, маркеров повреждения миокарда и аутомиокардиальных антител. Однако, вопрос о том, является воспаление причиной или следствием сохранения ФП, требует дальнейшего изучения. По мнению Тарзимановой А.И. (2006), вероятно, воспаление не единственная причина аритмогенности предсердий, но оно играет большую роль в возникновении «готовности» миокарда к развитию пароксизма ФП.

Обобщая сведения, представленные в мировой литературе и результаты собственного исследования, нами разработана схема патогенеза ФП (рис. 8).

Рис. 8. Схема патогенеза фибрилляции предсердий (по данным литературы и результатам собственных исследований).

Определение уровня титров AT у пациентов с ФП на фоне ИБС, по нашему мнению, может играть важную роль в выборе метода лечения аритмии. Так, при обнаружении в сыворотке крови ЛТ к ядрам кардиомиоцитов, можно предполагать положительный эффект от приема антиаритмических препаратов, так как повышенные титры AT к вышеуказанным структурам выявляются на ранних стадиях заболевания. При прогрессировании аритмии количество AT к ядрам снижается, в то время как увеличивается число AT к сарколеммным структурам. Выявление высоких титров AT данной специфичности у этого контингента пациентов, может быть руководством для проведения оперативного лечения путем выполнения катетерной аблации аритмии.

Несмотря на неполноту знаний о природе и значении субклинического воспаления при ФП имеются единичные работы о попытках его коррекции у данного контингента больных. Dernellis J., Panareotou М. (2004) показали, что пациенты, получающие метилпреднизолон, после первого эпизода персистирующей ФП были меньше расположены к развитию возвратной ФП, и это коррелировало с достоверным снижением уровня СРБ в плазме. В последние годы в отдельных научных сообщениях, касающихся методов коррекции ФП, встречается термин «upstream therapy», обозначающий использование терапевтических методов, идущих «против течения», которые направлены в первую очередь на процессы предсердного ремоделирования, включая локальное субклиническое воспаление. В сообщении Татарского Б.А. с соавт. (2009) приведены результаты крупных исследований касающихся использования статинов и омега-3 полиненасыщенных жирных кислот в профилактике ФП и их потенциально позитивные эффекты на предсердное ремоделирование у больных с этой разновидностью аритмии. В связи с выявленным в результате нашей работы участием воспаления аутоиммунного характера в механизмах развития ФП, требует детального изучения и обсуждения возможность и целесообразность проведения противовоспалительной и иммунотропной терапии у пациентов с высоким уровнем антимиокардиальных антител и повышенной концентрацией провоспалительных цитокинов.

Таким образом, результаты проведенного нами исследования свидетельствуют об участии иммуновоспалительных реакций с аутоиммунным компонентом в патогенезе ФП, что помогает существенно расширить научные представления о механизмах возникновения и поддержания изучаемой аритмии. Полученные сведения могут быть использованы с целью оптимизации диагностики ФП, а также являться основанием для разработки новых подходов к лечению пациентов с данной патологией.

ВЫВОДЫ

1. Установлено, что у пациентов с ишемической болезнью сердца и пароксизмальной формой фибрилляции предсердий в период сохранения синусового ритма статистически значимо повышен уровень провоспалительных цитокинов (ФНО-а, ИЛ-1Р), а при хронической форме фибрилляции предсердий увеличения этих маркеров воспаления нет. Уровень С-реактивного белка у пациентов с ишемической болезнью сердца как в сочетании с фибрилляцией предсердий, так и без аритмии увеличен, однако находится в пределах базовой концентрации.

2. Для пациентов с пароксизмальной формой фибрилляции предсердий в сочетании с ишемической болезнью сердца характерно повышение в сыворотке крови аутоантител к ядрам кардиомиоцитов, для хронической формы фибрилляции предсердий — аутоантител к сарколеммным структурам.

3. У пациентов с ишемической болезнью сердца и пароксизмальной формой фибрилляции предсердий в сыворотке крови определяется повышенный уровень сердечной формы белка связывающего жирные кислоты, который прямо коррелирует с содержанием интерлейкина-1Р и титром антител к фибриллярным структурам кардиомиоцитов.

4. Прямые сопряженности изменений уровня провоспалительных цитокинов сыворотки крови с количеством пароксизмов фибрилляции предсердий у пациентов с ИБС демонстрируют участие воспалительных реакций в патогенезе фибрилляций предсердий.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Пациентам с пароксизмальной формой фибрилляции предсердий и ишемической болезнью сердца для определения дальнейшей тактики коррекции аритмии, наряду с общепринятыми клинико-инструментальными методами обследования, необходимо исследование титра антител к компонентам кардиомиоцитов. Результаты анализа будут являться дополнительным критерием для выбора метода лечения: при выявлении повышенных титров аутоантител к ядрам, свидетельствующих о более ранней стадии заболевания, предпочтительным будет являться медикаментозное лечение, а при обнаружении высоких титров аутоантител к сарколеммным структурам - хирургическое.

2. В комплекс клинико-диагностического обследования пациентов с ишемической болезнью сердца и пароксизмальной формой фибрилляции предсердий необходимо включить определение в сыворотке крови уровня провоспалительных цитокинов (ФНО-а и ИЛ-1Р) для прогнозирования количества пароксизмов аритмии. При повышенных значениях вышеуказанных маркеров, возможно утяжеление течения аритмии в виде более частого возникновения пароксизмов фибрилляции предсердий.

3. Полученные данные могут служить основанием для дополнения схем медикаментозной терапии фибрилляции предсердий лекарственными средствами обладающими противовоспалительным и иммунотропным действием.

СПИСОК ОПУБЛИКОВАННЫХ РАБОТ

1. Уровень белка, связывающего жирные кислоты, и концентрация антител к миокарду у пациентов с нарушениями ритма сердца. / Баталов Р. Е., Суслова Т. Е., Кологривова И. В., Дедкова А. А., Антонченко И. В., Попов С. В. // Вестник аритмологии. 2007. - № 50. - С. 21 - 24.

2. Факторы воспаления и маркеры повреждения миокарда при фибрилляции предсердий. / Дедкова A.A., Суслова Т.Е., Кологривова И.В., Баталов P.E., Антонченко И.В., Попов C.B. // Вестник аритмологии. 2010. — № 60. - С. 49 - 53.

3. Провослалительные цитокины и аутоантитела к кардиомиоцитам у пациентов с пароксизмальными наджелудочковыми тахикардиями. / Дедкова A.A., Суслова Т.Е., Кологривова И.В., Баталов P.E., Антонченко И.В., Попов C.B. // Сибирский медицинский журнал. - 2010. - Т. 25, № 3 (выпуск 1). - С. 16 -19.

4. Уровень миоглобина у пациентов с пароксизмальной формой фибрилляции предсердий после проведения радиочастотной эндокардиальной процедуры «Лабиринт». / Дедкова A.A., Кологривова И.В. // Сборник статей семинара «Актуальные вопросы клинической и экспериментальной кардиологии». - Томск, 2008.-С. 9-11.

5. Взаимосвязь процессов воспаления и фибрилляции предсердий. / Дедкова A.A., Кологривова И.В. // Сборник статей семинара «Актуальные вопросы клинической и экспериментальной кардиологии». — Томск, 2010. - С. 18 — 19.

6. Концентрация белка, связывающего жирные кислоты, и антител к миокарду у пациентов с нарушениями ритма сердца. / Баталов P.E., Суслова Т.Е., Дедкова A.A., Антонченко И.В., Попов C.B., Кологривова И.В. // Сибирский медицинский журнал. - 2007. - № 1 (Приложение). - С. 13 -14.

7. Провоспалителыше цитокины и маркеры повреждения миокарда у пациентов с пароксизмальной фибрилляцией предсердий после проведения процедуры «Лабиринт». / Кологривова И.В., Дедкова A.A. // Материалы IX конгресса молодых ученых и специалистов «Науки о человеке». - Томск. -2008. -С. 92 - 93.

8. Уровень миоглобина у пациентов с персистирующей формой фибрилляции предсердий после проведения радиочастотной эндокардиальной процедуры «Лабиринт». / Дедкова A.A., Кологривова И.В. // Тезисы V Конференции молодых ученых России с международным участием «Фундаментальные науки и прогресс клинической медицины». - Москва, 2008. - С. 126-127.

9. Уровень миоглобина у пациентов с персистирующей формой фибрилляции предсердий после проведения радиочастотной процедуры «Лабиринт». / Дедкова A.A., Кологривова И.В. // Вестник Российской академии наук. - 2008. - № 6. -С. 126-127.

10. Антимиокардиальные антитела и факторы воспаления при суправентрикулярных тахикардиях. / Суслова Т.Е., Кологривова И.В., Дедкова A.A., Груздева О.В., Кремено C.B., Попов C.B. // Материалы научной конференции с международным участием «Дни иммунологии в Сибири-2008», Томск, 16-19 сентября 2008 г, «Сибирский медицинский журнал». - 2008. - Т. 23., № 3 (выпуск 1).-С. 118-119.

11. Провоспалительные цитокины и аутоантитела к миокарду у пациентов с наджелудочковыми тахиаритмиями. / Дедкова A.A., Кологривова И.В., Суслова Т.Е., Попов C.B., Антонченко И.В. // Материалы Российского национального конгресса кардиологов. Кардиоваскулярная терапия и профилактика. — 2008 С. — 7 (6), (приложение 1). - С. 112.

12. Роль воспаления при фибрилляции предсердий. / Дедкова A.A., Кологривова И.В., Суслова Т.Е., Попов C.B., Антонченко И.В., Баталов P.E. // Сибирский медицинский журнал. - 2009. - Том 24, №1 (выпуск 1). - С. 55.

13. Immunological Aspects of Wolff-Parkinson-White Syndrome. / Суслова Т.Е., Кологривова И.В., Дедкова A.A., Груздева О.В., Кремено C.B., Баталов P.E., Попов C.B. // XIII International Symposium on progress in clinical pacing, Rome, December 2-5, 2008, Giornale Italiano di Aritmologia e Cardiostimolazione. - 2008. - Vol. 11.-P. 105-106.

14. Роль воспаления при фибрилляции предсердий. / Дедкова A.A., Кологривова И.В., Баталов P.E., Суслова Т.Е., Попов C.B. // тезисы IX Международного славянского конгресса «Кардиостим». Приложение к журналу Вестник Аритмологии. (приложение А) - Санкт-Петербург. - 2010. - С. 47.

Список сокращений

AT - антитела

ИБС — ишемическая болезнь сердца

ИЛ-1 ß — интерлейкин-1 ß

НРС - нарушение ритма сердца

ОКС - острый коронарный синдром

ПФП - пароксизмальная форма фибрилляции предсердий

сБСЖК — сердечная форма белка связывающего жирные кислоты

СРБ - С-реактивный белок

Тн1 - тропонин I

ФНО-а - фактор некроза опухолей-а

ФП - фибрилляция предсердий

ХСН - хроническая сердечная недостаточность

ХФП - хроническая форма фибрилляции предсердий

NYHA — классификация сердечной недостаточности по критериям Нью-Йоркской ассоциации сердца

Тираж 100. Заказ № 851. Томский государственный университет систем управления и радиоэлектроники 634050, г. Томск, пр. Ленина, 40. Тел.: 53-30-18.

Актуальность работы

В большинстве промышленно развитых стран нарушения ритма сердца (НРС) являются одними из наиболее распространенных заболеваний и могут приводить к внезапной смерти [180]. На данный момент для объяснения причины огромного количества различных видов аритмий предлагается крайне небольшой спектр электрофизиологических механизмов [154], которые не способны охватить все события, приводящие к возникновению НРС. Многочисленные патофизиологические состояния потенциально могут быть вовлечены в аритмогенез, включая миокардиальное ремоделирование и ишемию, нейрогуморальную активацию, электролитный и гормональный дисбаланс, наследуемые и приобретенные каналопатии [120]. В основе всех перечисленных состояний могут лежать воспалительные процессы, в том числе и с аутоиммунным компонентом [77, 135].

В настоящее время в качестве неотъемлемой части патогенеза многих заболеваний сердечно-сосудистой системы, таких как атеросклероз, сердечная недостаточность, сахарный диабет, рассматривается системная воспалительная активность, проявляющаяся повышенным уровнем сывороточных провоспалительных цитокинов [24]. Результаты многоцентровых исследований (SOLVD, VEST) продемонстрировали тесную связь между увеличением уровня провоспалительных цитокинов - фактора некроза опухолей-а (ФНО-а), интерлейкинов 1 и 6 (ИЛ-1, ИЛ-6) - и тяжестью хронической сердечной недостаточности (ХСН).

На сегодняшний день одним из наиболее часто встречающихся НРС является фибрилляция предсердий (ФП), составляющая почти 30% от всех аритмий [108]. Тем не менее, следует признать, что ФП до сих пор остается серьезной и нерешенной проблемой для практических врачей и исследователей [35]. В качестве патогенетических механизмов рассматриваются острые или хронические гемодинамические, метаболические и электрофизиологические процессы. Все вышеуказанные факторы способны привести к структурному ремоделированию предсердий, из-за которого развивается и прогрессирует аритмия.

В соответствии с современными концепциями предполагается, что одну из ведущих ролей в патогенезе ФП играет иммуновоспалительная активация [1, 35]. Вероятность развития ФП под действием иммуновоспалительных реакций, послужила толчком для проведения исследований, изучающих данный аспект ее патогенеза. И если роль воспаления в атерогенезе убедительно показана на основании многочисленных исследований и не вызывает дискуссий, то участие процессов воспаления в патогенезе ФП требует детального изучения.

К настоящему времени отечественными и зарубежными учеными проведен ряд исследований, изучающих связь отдельных компонентов воспаления при НРС, в частности, при ФП [3, 17, 51, 145, 171]. В качестве показателей воспалительной реакции используется определение С-рективного белка (СРБ) и провоспалительных цитокинов. Известно, что последние способны модулировать функции сердечно-сосудистой системы и могут вырабатываться непосредственно в ткани сердца при определенных патологических состояниях, и на поверхности кардиомиоцитов имеются к ним специфические рецепторы [21, 22, 28]. Повышение уровня сывороточных провоспалительных цитокинов является чувствительным маркером воспаления, однако все же носит неспецифический характер. Возрастание титра аутоантител (AT) к ткани сердца указывает на воспалительный процесс с аутоиммунным компонентом, локализованный непосредственно в миокарде [69]. Одной из стадий местного воспаления является альтерация ткани, при которой нарушается целостность клеточных элементов (при ФП - кардиомиоцитов) [2]. В случае неспособности регулирующих систем к поддержанию гомеостаза, цитокины и аутореактивные AT могут оказывать цитотоксическое действие, приводя к деструктивным процессам и выходу маркеров повреждения миокарда в кровоток. Сердечные формы тропонина I (сТн!) и белка, связывающего жирные кислоты (сБСЖК), являются наиболее современными маркерами повреждения миокарда. Определение этих показателей в совокупности позволит судить о протекании в миокарде иммуновоспалительных реакций с аутоиммунным компонентом. Таким образом, на данный момент, существует большая потребность в изучении данного аспекта патогенеза ФП, что может существенно расширить понимание причин возникновения и поддержания этого вида НРС. Это необходимо еще и потому, что на сегодняшний день не существует универсального метода лечения ФП, а понимание роли иммуновоспалительных реакций с аутоиммунным компонентом в ее развитии, может дать значимый толчок для разработки новых подходов к коррекции данного НРС.

Изложенное выше определило выбор цели и задач данного исследования.

Цель исследования. Оценить выраженность воспалительного процесса и его сопряженность с различными вариантами фибрилляции предсердий у пациентов с ишемической болезнью сердца.

Задачи исследования:

1. Определить уровни маркеров воспаления (С-реактивный белок, фактор некроза опухолей-а, интерлейкин-ip) в сыворотке крови пациентов с ишемической болезнью сердца и фибрилляцией предсердий в зависимости от формы аритмии.

2. Оценить сывороточный уровень титров аутоантител к отдельным компонентам кардиомиоцитов у пациентов с ишемической болезнью сердца и разными формами фибрилляции предсердий.

3. Исследовать маркеры повреждения миокарда (сердечная форма тропонина I, сердечная форма белка связывающего жирные кислоты) в сыворотке крови пациентов с фибрилляцией предсердий на фоне ишемической болезни сердца.

4. Оценить патогенетические взаимосвязи между иммуновоспалительными факторами, маркерами повреждения миокарда и клиническим течением фибрилляции предсердий.

Научная новизна. Впервые на основании комплексных клинико-лабораторных исследований выявлено участие воспалительных реакций с аутоиммунным компонентом в патогенезе фибрилляции предсердий при ишемической болезни сердца.

Показано повышенное содержание фактора некроза опухолей-а и интерлейкина-1(3 у пациентов с пароксизмальной формой фибрилляции предсердий в период сохранения синусового ритма в сыворотке крови.

Впервые оценены уровни титров аутоантител к отдельным структурам кардиомиоцитов у пациентов с ишемической болезнью сердца в сочетании с разными формами фибрилляции предсердий, продемонстрировано, что для пароксизмальной формы фибрилляции предсердий в сочетании с ишемической болезнью сердца характерно повышение в сыворотке крови аутоантител к ядрам кардиомиоцитов, а для хронической формы фибрилляции предсердий - аутоантител к сарколеммным структурам.

Показано, что повышение аутоантител к фибриллярным структурам кардиомиоцитов и провоспалительных цитокинов в сыворотке крови у пациентов с пароксизмальной формой фибрилляции предсердий ассоциировано с повышенным содержанием сывороточного уровня сердечной формы белка связывающего жирные кислоты.

Установлена прямая взаимосвязь между количеством эпизодов аритмии и уровнем провоспалительных цитокинов - фактора некроза опухолей-а и интерлейкина-1|3 в сыворотке крови пациентов с ишемической болезнью сердца и пароксизмальной формой фибрилляции предсердий.

Практическая значимость:

• Для прогнозирования течения фибрилляции предсердий и выбора тактики ее лечения показано определение титров аутоантител к различным компонентам кардиомиоцитов.

• Выявленный вклад воспалительных реакций с аутоиммунным компонентом в развитии фибрилляции предсердий является основанием для дополнения стандартов терапии этого заболевания противоспалительными и иммунотропными лекарственными средствами.

• Для прогнозирования изменения течения заболевания в виде учащения пароксизмов фибрилляции предсердий у пациентов с ишемической болезнью сердца показано определение уровня провоспалительных цитокинов -фактора некроза опухолей-а и интерлейкина-1 р в сыворотке крови у данного контингента пациентов в межприступный период.

Положения, выносимые на защиту:

1. Воспалительные реакции с аутоиммунным компонентом являются важным звеном патогенеза фибрилляции предсердий у пациентов с ишемической болезнью сердца, что подтверждается повышенным уровнем провоспалительных цитокинов и аутоантител к ядрам кардиомиоцитов при пароксизмальной форме аритмии, а при хронической форме - увеличением антител к сарколеммным структурам клеток сердечной мышцы.

2. Пароксизмальная форма фибрилляции предсердий у пациентов с ишемической болезнью сердца сопровождается повышенным содержанием в сыворотке крови сердечной формы белка связывающего жирные кислоты, ассоциированным с уровнем провоспалительных цитокинов и количеством антител к кардиомиоцитам.

3. Концентрации провоспалительных цитокинов - фактора некроза опухолей-а и интерлейкина-ip в сыворотке крови пациентов с пароксизмальной формой фибрилляции предсердий на фоне ишемической болезни сердца прямо коррелируют с кратностью эпизодов аритмии. и

ВЫВОДЫ

1. Установлено, что у пациентов с ишемической болезнью сердца и пароксизмальной формой фибрилляции предсердий в период сохранения синусового ритма статистически значимо повышен уровень провоспалительных цитокинов (ФНО-а, ИЛ-1(3), а при хронической форме фибрилляции предсердий увеличения этих маркеров воспаления нет. Уровень С-реактивного белка у пациентов с ишемической болезнью сердца как в сочетании с фибрилляцией предсердий, так и без аритмии увеличен, однако находится в пределах базовой концентрации.

2. Для пациентов с пароксизмальной формой фибрилляции предсердий в сочетании с ишемической болезнью сердца характерно повышение в сыворотке крови аутоантител к ядрам кардиомиоцитов, для хронической формы фибрилляции предсердий - аутоантител к сарколеммным структурам.

3. У пациентов с ишемической болезнью сердца и пароксизмальной формой фибрилляции предсердий в сыворотке крови определяется повышенный уровень сердечной формы белка связывающего жирные кислоты, который прямо коррелирует с содержанием интерлейкина-1(3 и титром антител к фибриллярным структурам кардиомиоцитов.

4. Прямые сопряженности изменений уровня провоспалительных цитокинов сыворотки крови с количеством пароксизмов фибрилляции предсердий у пациентов с ИБС демонстрируют участие воспалительных реакций в патогенезе фибрилляций предсердий.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Пациентам с пароксизмальной формой фибрилляции предсердий и ишемической болезнью сердца для определения дальнейшей тактики коррекции аритмии, наряду с общепринятыми клинико-инструментальными методами обследования, необходимо исследование титра антител к компонентам кардиомиоцитов. Результаты анализа будут являться дополнительным критерием для выбора метода лечения: при выявлении повышенных титров аутоантител к ядрам, свидетельствующих о более ранней стадии заболевания, предпочтительным будет являться медикаментозное лечение, а при обнаружении высоких титров аутоантител к сарколеммным структурам - хирургическое.

2. В комплекс клинико-диагностического обследования пациентов с ишемической болезнью сердца и пароксизмальной формой фибрилляции предсердий необходимо включить определение в сыворотке крови уровня провоспалительных цитокинов (ФНО-а и ИЛ-1(3) для прогнозирования количества пароксизмов аритмии. При повышенных значениях вышеуказанных маркеров, возможно утяжеление течения аритмии в виде более частого возникновения пароксизмов фибрилляции предсердий.

3. Полученные данные могут служить основанием для дополнения схем медикаментозной терапии фибрилляции предсердий лекарственными средствами обладающими противовоспалительным и иммунотропным действием.