Автореферат и диссертация по медицине (14.00.11) на тему:Характеристика кожных проявлений астраханской лихорадки

ргб оа

, . , ^ ^уц Алтухов Сергей Анатольевич

на правах рукописи

ХАРАКТЕРИСТИКА КОЖНЫХ ПРОЯВЛЕНИЙ АСТРАХАНСКОЙ ЛИХОРАДКИ

14.00.11 - кожные н венерические болезин

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Астрахань -1995

Работа выполнена в Астраханской государственной медицинской академии

Научные руководители: доктор медицинских наук, профессор Н.И.Рассказов кандидат медицинских наук, доцент Х.М.Галнмзянов доктор медицинских наук Л.А.Денисов

Официальные оппоненты: доктор медицинских наук, профессор В.Н.Мордовцев доктор медицинских наук, профессор И.ВЛетрова

Ведущее научное учреждение: Российский Университет Дружбы народов

Защита состоится 27 марта 1996 г. в «¿г» часов на заседании диссертационного совета Д-074.10.01 Центрального научно-исследовательского кожно-венерологического института МЗ МП РФ по адресу: 107076, Москва, ул. Короленко, 3.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ЦКВИ МЗ МП РФ. Автореферат разослан 'М' Ср^ММ 1996 г.

Ученый секретарь Диссертационного Совета, кандидат медицинских наук

Н.К.Ивапова

АКТУАЛЬНОСТЬ ПРОБЛЕМЫ. В конце семидесятых - начале эсьмидесятых годов появились первые сведения о новой фебрильной >!пи в Астраханской области, регистрировавшейся эпизодически, ¡ифруясь как "вирусная экзантема неясной этиологии", псевдотубер-клез и др. [К.Ф.Ветлугина и соавт., 1989]. Проведенное серологическое эследование больных позволило предположить [В.В.Кабин и соавт., >89; С.В.Андросова и соавт., 1989]. а выделение возбудителя I.M.Бадаева, В.Ф.Игнатович, 1991] - подтвердить риккетсиозную этио-эгию заболевания. На основании накопленных к середине девяностых >дов данных о биологических, серологических, генетических свойствах ^екта стало возможным говорить о его таксономической индивиду-юности в группе клещевых пятнистых лихорадок [И.В.Тарасевич и co-it., 1991; В.А.Макарова и соавт., 1994; M.E.Eremeeva et al., 1994], что, в »четании с особенностями эпидемиологии [Н.Ф.Фетисова и соавт., >94, А.И.Ковтунов и соавт, 1994, 1995] и оригинальной клинической фтиной [В.В.Малеев, 1991,1994; Х.М.Галимзянов и соавт., 1994], дало :нование рассматривать болезнь как новую нозологическую единицу и »шло свое отражение в Федеральных санитарных правилах, нормах и 1гиенических нормативах (1994), определивших ее как астраханскую !Хорадку (AJ1).

Однако, несмотря на явный успех в этиологической расшифровке Л, сведения о ее главном диагностическом признаке - кожной сыпи,->айне малочислены, поверхностны и противоречивы, что при от-тствии четких диагностических критериев АЛ нередко приводило к иибкам при дифференцировании этого заболевания с другими распро-раненными краевыми экзантематозными инфекциями

..М.Галимзянов, С.А.Алтухов, А.П.Меснянкин, 1995], а также с неко->рыми кожными и венерическими болезнями, особую значимость сре-[ которых имеет, в виду высокой непрерывно растущей заболеваемос-[, сифилис [Н.И.Рассказов, Х.М.Галимзянов, С.А.Алтухов, 1994]. Со-ршенно отсутствуют данные о морфологических изменениях в пора-:нных тканях.

Практически не изучены иммунологические аспекты нового рик-тсиоза, их связь с характером кожной сыпи и течением болезни. Мно-е публикации последних лет свидетельствуют о принципиальной важ->сти для санации организма от риккетсий у-интерферона [T.R.Jerrells а!.. 1988; H.M.Feng, D.H.Walker, 1993] и его комбинаций с другими ггокинами [Е.Manor, I.Sarov, 1990; H.M.Feng et al., 1994]. Однако, все [боты носят экспериментальный характер, данные о клинической эф-:ктивности препаратов и их взаимодействии с антибиотиками при [ещевых пятнистых лихорадках отсутствуют.

ЦЕЛЬ РАБОТЫ: дать характеристику кожных проявлений и оце-[ть эффективность рекомбинантных генноинженерных аг- и у-терферонов у больных астраханской лихорадкой.

ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ:

1. Изучить клиническую картину кожных проявлений астраханской лихорадки;

2. Провести морфологическое исследование кожных биоптатов с участков поражения;

3. Выработать критерии дифференциальной диагностики кожной сыпи при астраханской лихорадке и вторичном свежем сифилисе.

4. Изучить влияние рекомбинантных аг- и у-интерферонов на течение заболевания, в том числе на динамику кожных проявлений и некоторые показатели состояния иммунной системы; определить оптимальные терапевтические дозы этих цитокинов, длительность их применения.

НАУЧНАЯ НОВИЗНА. Впервые описаны клинические проявления и патоморфологическая картина кожных высыпаний при новом заболевании - астраханской лихорадке; разработаны клинические критерии дифференциальной диагностики с сыпью при сифилисе, который нередко являлся причиной диагностических ошибок. Впервые применены аг- и у-интерфероны в сочетании с традиционным базисным лечением у больных с риккетсиозной инфекцией под динамическим контролем состояния иммунной системы, оценено влияние препаратов на характер и разрешение кожной сыпи. Показана высокая терапевтическая эффективность подобной комбинации, разработана наиболее оптимальная схема применения указанных цитокинов при АЛ.

ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ. Впервые описаны кожные проявления нового заболевания - астраханской лихорадки, дана их характеристика в зависимости от типа течения болезни, классифицированы формы сыпей. Описаны патоморфологические изменения в коже при этом заболевании.На основе результатов исследований разработаны диагностические критерии кожной сыпи при новом заболевании - АЛ, что позволило снизить число диагностических ошибок. Установлен дефицит у-интерферона у больных АЛ, выраженность которого является прогностически неблагоприятным фактором и требует заместительной ин-терферонотерапии. Определены кожные клинические ориентиры недостаточной и избыточной продукции у-ИФН у пациентов, страдающих новым риккетсиозом. Разработан и запатентован способ лечения инфекционных заболеваний кожи с применением реаферона и гаммаферона, а также определены наиболее оптимальные дозы этих препаратов при АЛ.

ВНЕДРЕНИЕ В ПРАКТИКУ.

1. Эпидемиологический надзор за "астраханской лихорадкой", иммунодиагностика заболевания, меры общественной и личной профилактики,- Методические указания.- Астрахань, 1995. Утверждены и введены в действие главным государственным санитарным врачем по Аст-

ханской области 1 марта 1995 г. (в соавт. с Ковтуновым А.И., Седой А.Г., Гришановой А.П. и др.)

2. Материалы работы, посвященные описанию кожной сыпи при Т и дифференциальной диагностике ее с сифилисом, используются в ебном процессе кафедр дерматовенерологии и инфекционных болез-й Астраханской государственной медицинской академии.

3. Разработан способ лечения инфекционных заболеваний кожи атент Российской Федерации N 1Ш 2021814, приоритет от 24.03.92. В авт. с Н.И.Рассказовым, С.С.Афанасьевым, О.В.Рубальским и др.)

4. Способ лечения инфекционных заболеваний кожи с использова-ем рекомбинантных а;- и у-интерферонов внедрен на базе Астрахан-эй областной клинической инфекционной больницы (гл. врач -Ц.Любарт) и областного кожно-венерологического диспансера (гл. ач - В.В.Думченко).

5. Дифференциально-диагностические критерии кожной сыпи при I с таковой при сифилисе используются в клинической практике Аст-ханской областной клинической инфекционной больницы и областно-кожно-венерологического диспансера.

ПОЛОЖЕНИЯ, ВЫНОСИМЫЕ НА ЗАЩИТУ.

Обязательным и главным диагностическим признаком астраханки лихорадки является кожная сыпь: симметричная, распространен-я, локализующаяся на туловище, конечностях, включая ладони и по-швы, и, менее часто, на лице, несклонная к слиянию, представленная зеолой, папулами, геморрагическими пятнами. У половины больных является первичный аффект на месте укуса инфицированного клеща, .рактер сыпи зависит от тяжести заболевания, возраста больных, сро-в начала адекватной терапии, наличия интеркурентной патологии, в 13и с чем выделяются четыре формы сыпи: розеолезная, папулезная, гнисто-геморрагическая и полиморфная.

В основе кожных изменений лежит риккетсиозное поражение мел-х сосудов дермы со вторичным вовлечением в патологический процесс вдермиса и придатков кожи.

Дифференциально-диагностическими критериями кожной сыпи и АЛ, отличающими ее от таковой при вторичном свежем сифилисе, таются: экстрагенитальная локализация первичного аффекта, покрыто геморрагической корочкой с узким венчиком шелушения, без плот-го инфильтрата в основании и тенденции к периферическому росту; :утствие или незначительное неостровоспалительное увеличение ре-энарных безболезненных лимфоузлов у лиц молодого возраста; одно-ментность высыпаний; обильная яркая геморрагическая сыпь;, поло-тельные симптомы "инъекции" или "щипка"; гиперцентрохромная и пезненная розеола; белесоватый ободок вокруг папул и розеолы; от-гствие пальпаторно определяемого уплотнения и неяркая окраска ла-

донно-подошвенных высыпан»»; отсутствие шелушения, эрозирования и мокнутия сыпи.

Включение интерферонов в базисное лечение больных астраханской лихорадкой способствует повышению его эффективности, ускоряя разрешение высыпаний и явлений интоксикации. Наиболее оптимальным является совместное введение а:- и у-интерферонов в суточных дозах от 15000 и 1500 до 25000 и 2500 МЕ/кг в сутки соответственно.

АПРОБАЦИЯ МАТЕРИАЛОВ ДИССЕРТАЦИИ.

Основные положения диссертационной работы доложены на Всероссийской конференции "Вопросы вирусологии и риккетсиологии" (Астрахань, 1994), 11-ом Российском национальном конгрессе "Человек и лекарство" (Москва, 1995), XII Российской научной конференции "Факторы клеточного и гуморального иммунитета при различных физиологических и патологических состояниях" (Челябинск, 1995), первой международной конференции судебных медиков (Астрахань, 1995), юбилейной научно-практической конференции дерматовенерологов Астраханской области, посвященной 75-летию кафедры дерматовенерологии АГМА (Астрахань, 1995), Международных симпозиумах, посвященных году Пастера (Санкт-Петербург, 1995), Международной конференции "Каспий - настоящее и будущее" (Астрахань, 1995), заседаниях Астраханского областного научно-медицинского общества дерматовенерологов (1992. 1993. 1994. 1995) и областной ассоциации инфекционистов (1995).

ПУБЛИКАЦИИ.

По материалам диссертации опубликована 21 печатная работа.

ОБЪЕМ И СТРУКТУРА ДИССЕРТАЦИИ.

Диссертация изложена на 150 страницах машинописного текста, иллюстрирована 37 таблицами, 42 рисунками, 9 выписками из историй болезни и состоит из введения, обзора литературы, 5 глав собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций, раздела "Внедрение в практику", а также списка литературы (70 отечественных и 84 иностранных источников) и приложения на 89 страницах.

СОБСТВЕННЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

Под наблюдением в Астраханской областной инфекционной больнице находились 105 больных астраханской лихорадкой в возрасте от 15 до 82 лет (в среднем 49,51+1,50 года) сезонов 1992-1995 г.г.

Диагноз заболевания основывался на комплексе эпидемиологических, клинических [Х.М.Галимзянов и соавт., 1994, 1995] и серологических данных.

Заболевание всегда начиналось остро, с повышения температуры

38-40° С (38-39° С - 65,7%, 39-40° С - 22,9%, более 40°С - I I ,4%), озноба ¡,7%), слабости (94,43%), головных болей (91,5%), миалгий (69,5%), гралгий (61,9%). С первых дней лихорадки у всех больных отмечалось яжение аппетита вплоть до анорексии. В среднем на 4,54±0,14 день поились кожные высыпания, которые сопровождались усилением симп-иов интоксикации. При физикальном обследовании выявлены ниже-гдующие изменения (табл. 1).

Таблица 1

Зарегистрированные при клиническом обследовании

висцеромукоидные изменения у больных АЛ_

именование Количество случаев

изнака абсолютное %

нъюнктивит 64 61,0

лерит 67 63,8

итема мягкого нёба и зева 63 60,0

техии мягкого нёба и зева 18 17,1

Сложенный язык" 97 92,4

еличение размеров печени 48 45,7

лабление тонов сердца 80 76,2

хикардия более 100 в мин. 24 22,9

носительная брадикардия 26 24,8

териальная гипотония 9 8,6

спноэ 16 15,2

ипы 9 8,6

нингознаки 8 7,6

Базисное лечение больных АЛ включало в себя антибактериальные [фампицин или доксициклин), патогенетические и симптоматические детва. Из числа лиц, принимавших доксициклин, 49-ым помимо ба-ной терапии назначались внутримышечно реаферон (человеческий :но-инженерный аг-ИФН) и гаммаферон (человеческий генно-кенерный у-ИФН) в соотношении 10:1. Начало и длительность интер-юнотерапии совпадали со сроками лечения доксициклином. Реаферон аммаферон вводились в необходимом объеме из расчета активности 4000 и 400 МЕ до 32000 и 3200 МЕ на килограмм веса в сутки соответ-енно. Вторая группа (N=42) находилась на базисном лечении и явля-:ь контрольной.

В разгар болезни и в период реконвалесценции осуществлялось ла-эаторное обследование:

ммунограмма венозной крови (совместно с сотрудниками иммуноло-еской лаборатории детской консультативной поликлиники №1, гл. ч Э.А.Хасьянов): развернутая лейкограмма, фагоцитарная функция оцент и индекс фагоцитоза, индекс переваривания), тест восстановле-нитросинего тетразолия (спонтанный, индексы стимуляции фарбол-истатацетатом и декстрансульфатом), количество Т- и В-лимфоцитов

(Е- и ЕМ-розеткообразуюшие клетки), пролиферативная активность в реакции бластной трансформации (спонтанная, индексы стимуляции конканавалином А и фитогемагглютинином), супрессорная активность лимфоцитов, уровни сывороточных общих ^А, ^б, ^М, ^Е;

- определение концентрации сывороточного интерферона в реакции подавления цитопатического действия вируса везикулезного стоматита (д.м.н. Л.А.Денисов, институт иммунологии РАО "Биопрепарат");

- общеклинические лабораторные тесты с серологическим и бактериологическим исключением других экзантематозных инфекций, а также серо-верификация в реакции непрямой иммунофлюоресценции (РНИФ) на антигенных пятнах риккетсий астраханского штамма (ОИКБ).

Контрольную группу по иммунологическим показателям составили 30 здоровых доноров.

Проведено гистологическое исследование кожных биоптатов от 22 больных с различных элементов сыпи находящихся на разных стадиях развития. Изготовленные по общепринятым методам парафиновые срезы окрашивали гематоксилин-эозином, пикрофуксином по Ван-Гизону, фукселином по Вейгерту, толуидиновым голубым, проводили ШИК-реакцию с соответствующими контролями на амилазу по Мак-Манусу.

РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ

В 49,5% наблюдений был обнаружен первичный аффект в виде поверхностного безболезенного мелкого эрозивно-язвенного дефекта, покрытого зачастую геморрагической корочкой темно-коричневого цвета около 2 мм в диаметре, с узким венчиком мелкопластинчатого шелушения, отмечавшимся несколько реже, окруженных эритематозным ободком от бледно-розового до бордового цвета, шириной не более 6-7 мм. Иногда аффект приподнимался над неизмененной кожей за счет отека или инфильтрации, однако последняя никогда не была значительной.Он располагался на любом участке кожного покрова, кроме ладоней и подошв.

У 11,4% больных, преимущественно молодых мужчин, формировался как одно-, так и двухсторонний, в основном паховый, регионарный лимфаденит. При этом количество пораженных лимфоузлов не превышало десятка, они были безболезненными, неспаяными друг с другом и с подлежащими тканями, плотно-эластической консистенции, по размеру, как правило, не более фасоли.

Диссеминированные кожные высыпания зарегистрированы у всех пациентов и появлялись в среднем на 4,54±0,14 сутки лихорадки, сопровождаясь в 9,5% наблюдений в первые часы болезненностью или зудом.

Кожная сыпь всегда была симметричной, распространенной и, в подавляющем большинстве случаев, полиморфной, представленной розеолой, эритемой, геморрагическими пятнами и папулами.

Розеола встречалась во всех случаях, была в основном множественной или обильной, локализовалась на туловище (98,1%), ногах

)6,2%), несколько реже - на руках (89.5%), а у 21,9% наблюдавшихся - на ице. Местами наибольшей ее концентрации были передне-боковые по-ерхности туловища и белра. Диаметр пятнистых элементов колебался т 0,5 до 1.5 см (96,2%), хотя иногда регистрировались более мелкие 14,3° о) и крупные (24,8%), с нечеткими границами, округлых очертании, »краска варьировала от бледно-розовой до ярко-красной. Слияние мело место при крайнем обилии сыпи и лишь единичных элементов. У 4,8% обследованных на высоте болезни наблюдалась розеола с более рко окрашенным центром (гнперцентрохромная), у 45,7% - элевирую-1ая, а у 11,4°« - розеола окруженная белесоватым ободком. Частой на-одкой были пятна с геморрагическими включениями. Интересным фе-оменом было образование воспалительных некрупных пятен в местах нъекций (симптом "инъекции"), который был зарегистрирован в дина-ике болезни у 8,6% пациентов. У имевших этот признак лиц были более ыражены воспалительные явления, быстрее разрешалась кожная сыпь, эторая, к тому же, редко принимала геморрагический характер,чаще :тречались папулы ладоней и подошв, было высоким содержание у-ФН в крови.

В 81% наблюдений встречались распространенные единичные или ножественные лентикулярные папулы, от бледно-розового до бордово) цвета, округлых очертаний, незначительно возвышавшиеся над уров-:м кожи и слабо инфильтрированные, полусферической, несколько шощенной формы, локализовавшиеся на туловище и конечностях, но эайне редко - на лице. Узелковая сыпь никогда не сливалась, была рав-эмерно распределена по коже, нередко наиболее густо располагаясь на жовых отделах туловища и бедрах. Также, как и у воспалительных пя-:н, имелись элементы с геморрагическими включениями и белесоватым Зодком (8,6%). Однако, последний ассоциировался с совершенно про-шоположной клинико-лабораторной картиной.

Частым и весьма характерным симптомом были папулы ладоней 5,7%) и подошв (68,6%), встречавшиеся преимущественно у лиц с хо-эшей иммунореактивностью. Обращали на себя внимание фактическое гсутствие инфильтрации этих элементов, бледная окраска.

Болезненность при пальпации сыпи регистрировалась у 11,4% )льных. Подобный признак имел четкую связь с интенсивным, но менее юдолжительным синдромом системной воспалительной реакции, значительной ограниченной геморрагической сыпью, но более выра-гнной папулезной реакцией, а также - с высокими уровнями кислото-1бильного интерферона в сыворотке.

У всех пациентов формировались геморрагические пятна, которые )являлись на месте розеолы или папул, имея окраску от светло- до тем-)-фиолетовой, причем последняя зависела от сроков начала и скорости моррагического пропитывания элементов. Распространенная пят-

нисто-геморрагическая сыпь отмечалась лишь в половине случаев, в остальных же - локализация ограничивалась нижними конечностями.

У двух больных выявлены мелкие, с булавочную головку скудные, окруженные эритематозным ободком, высыпания с напряженной покрышкой, опалесцируюшим мутноватым серозным содержимым.

Шелушения, эрозирования или изъязвления высыпаний не было.

У 48,6% больных в разгар болезни регистрировался стойкий красный дермографизм, который характеризовался выраженной интоксикацией и сочетался с самым высоким уровнем кислотолабильного ИФН. В остальных случаях были замечены белый (4,8%), смешанный (9,5%) и нестойкий красный (37,1%) дермографизм, причем последний ассоциировался с низкой иммунореактивностью.

Продолжительное наблюдение за больными АЛ, анализ полученных данных позволили выделить четыре основные формы кожной сыпи: розеолезную (33,3% случаев), полиморфную (49,3%), папулезную (4,8%) и пятнисто-геморрагическую (12,4%).

Розеолезная форма развивалась преимущественно у мужчин. Такие больные легче переносили риккетсиоз, не имели папул, хотя высыпания на ладонях и подошвах всё же регистрировались (но реже, чем у других больных), а пятна были у них обильными и распространенными, с высокой встречаемостью гиперцентрохромной розеолы. Геморрагическое пропитывание элементов было у таких пациентов слабым и ограниченным, но часто встречался регионарный лимфаденит.

При пятнисто-геморрагической форме наблюдалось самое тяжелое течение, порой сопровождавшееся нарушением сознания и характеризовавшееся обильной, быстро образующейся петехиальной и пурпурной сыпью, высокой частотой осложнений и сопутствующих заболеваний, длительным течением и медленным разрешением астено-вегетативных нарушений, пониженной иммунореактивностью, низкими уровнями сывороточного кислотолабильного интерферона.

Гиперергической реакцией с выраженной интоксикацией характеризовалась папулезная форма, формировавшаяся в основном у молодых пациентов. При осмотре у них выявлялись стойкий красный дермографизм, множественная или обильная узелковая сыпь, всегда поражавшая ладони и подошвы, при отсутствии или малочисленности розеолезных элементов. Никогда не встречались у таких больных белесоватые ободки вокруг папул. Лабораторными особенностями были: снижение количества эритроцитов, тромбоцитопения, высокая активность кислотолабильного интерферона в сыворотке крови.

Полиморфная занимала промежуточное положение среди описанных форм и сопровождалась наибольшим разнообразием не только высыпаний, но и всей клинической картины заболевания.

При гистологическом исследовании изменения кожи были наиболее тяжелыми, обширными и ранними в области первичного аффекта.

Так, уже на 2-3 сутки экзантематозного периода имелись значительное некротическое повреждение эпидермиса, формирование микроабсцессов в верхних слоях дермы, а главное - распространенный острый васкулит с резко выраженным набуханием эндотелия, тромбозом сосудов, фибрн-ноидным некрозом, деструкцией эластического каркаса и интенсивным фибриноидным набуханием коллагеновых волокон дермы.

На высоте высыпаний в диссеминированных элементах резко набухали клетки эндотелия, местами почти полностью закрывая просветы; нарастали диффузная лимфоидно-гистиоцитарная инфильтрация (иногда с примесью малодифференцированных эпителиоидных клеток) и плазматическое пропитывание ШИК-положительными веществами стенок, инфильтрация периваскулярных пространств. При появлении геморрагических включений в розеолу и более яркой окраске ее центральной части в образцах наблюдались периваскулярные диапедезные кровоизлияния. В таких элементах имелись также явления межклеточного отека, очаговой зернистой дистрофии и экзоцитоза шиповатого слоя лимфоцитами и нейтрофильными гранулоцитами. При формировании везикул, в биоптатах в субэпидермальной зоне и верхних слоях ретикулярного отдела дермы определялись сливающиеся между собой микроабсцессы, а в кровеносных сосудах - выраженный острый продуктивный васкулит с фибриноидным некрозом сосудистых стенок и тромбозом.Со стороны эластического и коллагенового каркаса в этот период выявлялась его деструкция в стенках сосудов, а в коллагеновых волокнах - фиб-риноидное набухание с изменением их тинкториальных свойств.

Даже в неизмененной коже в разгар болезни отмечался слабо и умеренно выраженный васкулит, преимущественно капиллярит, верхних отделов ретикулярного слоя дермы. Однако, при этом не обнаруживалось такого значительного набухания эндотелиальных клеток и увеличения просвета сосудов с инфильтрацией их стенок. Число пораженных сосудов было небольшим, а отек дермы почти не определялся.

Рост заболеваемости сифилисом, наложенный на появление и увеличение числа случаев АЛ, имеющей сходную картину высыпаний со вторичным свежим периодом первого, способствовал неоднократным ошибкам при дифференцировании этих двух инфекций. Однако, проведенный анализ показал, что экстрагенитальная локализация некрупного первичного аффекта с поверхностным эрозивно-язвенным дефектом, покрытым геморрагической корочкой с ободком шелушения, без инфильтрации в основании, необладающего склонностью к периферическому росту, несопровождаюшегося регионарным лимфаденитом, либо с незначительным, не более фасоли, безболезненным увеличением неспаяных лимфоузлов у молодых пациентов, больше свидетельствует в пользу АЛ. Дополнительно, могут говорить в пользу этого риккетсиоза одномоментность высыпаний, наличие геморрагических включений в пределах пятен и узелков, более яркая окраска этих элементов. Возмож-

ными ориентирами для исключения вторичного свежего сифилиса являются присутствие гиперцентрохромной розеолы, болезненность пятен и, в меньшей степени, папул при пальпации, а также белесоватый ободок вокруг них, положительные симптомы "инъекции" и "щипка", множественные петехии и пурпура. В свою очередь, нумулярные, мокнущие, шелушащиеся, окруженные красным неинфильтрированным венчиком папулы, а также уплотнение и особенно возвышение ярко окрашенных ладонно-подошвенных высыпаний, напротив, служат диагностическими критериями вторичного свежего периода спирохетной инфекции.

Выявление дефицита кислотолабильного интерферона, представленного преимущественно у-ИФН, у лиц с тяжелым течением АЛ, с учетом литературных данных о высокой риккетсицидной активности индуцированной этим цитокином окиси азота, закономерно поставило задачу изучения возможности коррекции гипореактивного течения болезни заместительным введением рекомбинантных препаратов.

У 24,5% больных опытной группы интерферонотерапия дала следующие побочные эффекты: усиление гипертермии, артромиалгий, жара, головных болей, потрясающий озноб, тошнота, эйфория. Эти проявления развивались через 1-3 часа от введения препаратов и имели место преимущественно у молодых пациентов с красным дермографизмом, положительными симптомами "инъекции" и "щипка", почти у всех имелась болезненность сыпи, часто выявлялась элевирующая розеола. У этих же пациентов имелся изначально высокий уровень сывороточного интерферона, был слаб специфический антительный ответ.

Многие симптомы интоксикации были достоверно меньшими по продолжительности и снижались с увеличением дозы цитокинов. Однако, длительность и сроки начала разрешения кожной сыпи и энантемы, а также слабости и жара, были минимальными при активности вводимого а.2- и у-ИФН от 15 и 1,5 до 25 и 2,5 тыс. МЕ/кг в сутки соответственно, тогда как дальнейшее ее увеличение, напротив, значительно удлиняло эти показатели. При увеличении количества вводимых цитокинов нарастала частота формирования симптома "инъекции" и падала до полного отсутствия - феномена "щипка", значительно снижалась к реконвалесценции свертываемость крови, а при максимальных дозах реаферона и гаммаферона выраженно угнеталась продукция собственных интерферонов.

Если при росте дозы ИФН до средней постепенно усиливалась миграция иммуноцитов в ткани при более быстрой нормализации показателей иммунограммы, то при дальнейшем ее увеличении появлялись признаки угнетения всех определявшихся клеточных компонентов иммунного ответа. В реконвалесценцию отмечалось снижение концентрации сывороточного общего с увеличением дозы

интерферонов, что находилось в прямой связи с титра специфических антител во второй порции крови. Уровень сывороточного кислотолабильного интерферона через 2-3 дня после прекращения введения реаферона и гаммаферона уменьшался в зависимости от их количества, полученного больными, достоверно отличаясь, однако, от контроля при назначении более 15000 и 1500 МЕ/кг в сутки этих препаратов соответственно.

ВЫВОДЫ.

1. У 105 больных астраханской лихорадкой была изучена кожная сыпь, являющаяся главным и обязательным диагностическим признаком болезни. Она появлялась одномоментно, поражая туловище и конечности, в т.ч. ладони и подошвы, и, менее часто, лицо, была представлена первоначально розеолой, несколько реже - незначительно инфильтрированными лентикулярными папулами, которые часто образовывались из первой. Экзантема была преимущественно фокусной, не шелушилась. Регистрировалась болезненность при пальпации пятен и узелков, их трансформация в петехии и пурпуру, которые при тяжелом течении формировались быстро, становясь диссеминированными, обильными, сливными. С началом регресса сыпи нормализовалась температура тела. Диагностически важен определявшийся у половины больных первичный аффект на месте укуса клеща в виде точечного эро-зивно-язвенного дефекта, быстро покрывавшегося геморрагической корочкой, с эритематозным венчиком и узким ободком шелушения по периферии, разрешавшийся нежным поверхностным рубчиком или бесследно.

Выделены четыре формы сыпи: розеолезная (33,3%), папулезная (4,8%), полиморфная (49,5%) и пятнисто-геморрагическая (12,4%),- ассоциировавшиеся с различным течением болезни.

2. Поражение кожи при АЛ носило характер острого продуктивного васкулита с формированием небольших макрофагальных гранулем, причем степень вовлечения сосудов и выраженность изменений их стенок обуславливали и характер кожных проявлений. В тяжелых случаях регистрировались дистрофия и некроз кератиноцитов, сальных желез и гладких мышц, а также депигментация базального слоя эпидермиса.

3. Дифференциально-диагностическими критериями кожной сыпи при АЛ, отличающими ее от таковой при вторичном свежем сифилисе, являются: экстрагенитальная локализация первичного аффекта, покрытого геморрагической корочкой с узким венчиком шелушения, без плотного инфильтрата в основании и тенденции к периферическому росту; отсутствие или незначительное неостровоспалительное увеличение регионарных безболезненных лимфоузлов у лиц молодого возраста; одно-моментность высыпаний; обильная яркая геморрагическая сыпь; положительные симптомы "инъекции" или "щипка"; гиперцентрохромная и болезненная розеола; белесоватый ободок вокруг папул и розеолы; от-

сутствне пальпаторно определяемого уплотнения и неяркая окраска ла-донно-подошвенных высыпаний; отсутствие шелушения, эрозирования и мокнутия сыпи.

4. Разработан комбинированный метод лечения астраханской лихорадки, основанный на использовании рекомбинантных аг- и у-интерферонов, повышающий эффективность антибиотикотерапии, что проявлялось ранним разрешением кожной сыпи, энантемы и явлений интоксикации, сопровождаясь в раннюю реконвалесценцию гипокоагуляцией, компенсаторным тромбоцитозом и признаками высокого напряжения непосредственно в пораженных тканях клеточного иммунного ответа при слабой антительной реакции.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ.

1. Наиболее оптимальным является введение аг- и у- интерферонов внутримышечно в суточных дозах от 15000 и 1500 до 25000 и 2500 МЕ/кг соответственно.

2. Клиническими ориентирами недостатка у- ИФН, требующего заместительной терапии, являются: пятнисто-геморрагическая форма сыпи, а также полиморфная, в случае сочетания нестойкого красного дермографизма с белесоватым ободком вокруг папул и/или положительным симптомом "щипка".

3. О высокой продукции собственных цитокинов, которая является относительным противопоказанием для интерферонотерапии, свидетельствует сочетание красного стойкого дермографизма с одним или несколькими признаками: болезненностью сыпи, белесоватым околорозеолезным ободком и положительным симптомом "инъекции".

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ:

1. Патент Российской Федерации № 1Ш 2021814, заявка № 503397/14 от 24.03.92. Способ лечения инфекционных заболеваний кожи. (Соавт. Н.И.Рассказов, С.С.Афанасьев, О.В.Рубальский, Л.А.Денисов, С.Ю.Пчелинцев, В.В.Чалов, А.И.Полунин).

2. Состояние иммунной системы у здоровых взрослых и детей - жителей г. Астрахани // Тез. докл. юбилейной науч. конф. АГМИ (к 75-летию со дня основания).-Астрахань, 1993. С. 309. (Соавт. Н.И.Рассказов, С.С.Афанасьев, С.Ю.Пчелинцев, О.В.Рубальский, А.А.Джумагазиев, Э.А.Хасьянов).

3. Дифференциальная диагностика экзантем при астраханской пятнистой лихорадке и сифилисе // Эпидемиология, клиника, диагностика, лечение и профилактика важнейших инфекционных болезней: Материалы конф.-Тамбов-Астрахань, 1994. С. 113-114. (Соавт. Н.И.Рассказов, Х.М.Галимзянов).

4. Синдром интоксикации в клинике "астраханской лихорадки" // Вопросы риккетсиологии и вирусологии: Сб. науч. трудов.-

Астрахань-Москва, 1994.- С. 14-15. (Соавт. Х.М.Галимзянов. А.П.Меснянкин, В.А.Витковская).

5. Клинические особенности кожных проявлений "астраханской лихорадки" // Вопросы риккетсиологии и вирусологии: Сб. науч. трудов.-Астрахань-Москва. 1994.- С. 16-18. (Соавт. Х.М.Галимзянов, H.H.Рассказов. Н.П.Медведева).

6. Патоморфологическая характеристика кожной сыпи при "астраханской лихорадке" // Вопросы риккетсиологии и вирусологии: Сб. науч. трудов.-Астрахань-Москва, 1994.- С. 18-19. (Соавт. H.H.Рассказов. Х.М.Галнмзянов, А.Э.Васильев. Т.Е.Аршба).

7. Применение рекомбинантных пнтерферонов при заболеваниях кожи// 11 Российский национальный конгресс "Человек и лекарство": Тез. докл.-М., 1995. С. 169-170. (Соавт. Н.И.Рассказов, Т.Ю.Калинин, С.С.Афанасьев, Л.А.Денисов, В.И.Марченко, О.В.Рубальский).

8. Состояние клеточного и гуморального иммунитета при астраханской пятнистой лихорадке II XII Российская науч. конф. "Факторы клеточного и гуморального иммунитета при различных физиологических и патологических состояниях": Тез. докл.-Челябинск. 1995. С. 32-33. (Соавт. Н.И.Рассказов, Х.М.Галимзянов, Л.А.Денисов, А.П.Меснянкин).

9. Оценка иммунного статуса при интерферонотерапии астраханской пятнистой лихорадки // XII Российская науч. конф. "Факторы клеточного и гуморального иммунитета при различных физиологических и патологических состояниях": Тез. докл.-Челябинск. 1995. С. 98-99. (Соавт. Х.М.Галимзянов. Н.И.Рассказов. Л.А.Денисов, А.П.Меснянкин).

Ю.Эпидемиологический надзор за "астраханской лихорадкой", иммунодиагностика заболевания, меры общественной и личной профилактики: Методические указания.-Астрахань. 1995. 20 с. (Соавт. А.И.Ковтунов, А.Г.Седова, А.П.Гришанова. А.И.Левитин, Л.А.Локтионова, Л.И.Куликова. И.В.Тарасевич, В.А.Макарова, Н.Ф.Фетисова, В.В.Малеев, Х.М.Галимзянов, Т.Е.Аршба. Г.Д.Любарт).

11.Первичный аффект и особенности течения нового клещевого рик-кетсиоза - астраханской лихорадки. М., 1995.-11 с.-Деп. в ГЦНМБ РФ 9.06.95. № Д-24626. (Соавт. Х.М.Галимзянов, Н.И.Рассказов, А.П.Меснянкин).

12.Изучение клинической эффективности интерферонов при лечении астраханской лихорадки. М., 1995.-9 с.-Деп. в ГЦНМБ РФ 9.06.95. № Д-24627. (Соавт. Х.М.Галимзянов, Н.И.Рассказов, А.П.Меснянкин, С.С.Афанасьев, Л.А.Денисов).

13.0шибки в диагностике астраханской клещевой лихорадки // Пер-

вая международная конф. судебных медиков: Тез. докл.-Астрахань, 1995. С.62. (Соавт. Х.М.Галимзянов, А.П.Меснянкин).

14.Первичный аффект как признак тяжелого течения астраханской лихорадки // Первая международная конф. судебных медиков: Тез. докл.-Астрахань,1995. С.64-65. (Соавт. Х.М.Галимзянов, А.П.Меснянкин).

15. К патогенезу астраханской клещевой лихорадки // Первая международная конф. судебных медиков: Тез. докл.-Астрахань, 1995.-С.65. (Соавт. Х.М.Галимзянов, А.П.Меснянкин).

16.Разработка комбинированной интерферонотерапии астраханской лихорадки // "Идеи Пастера в борьбе с инфекциями": Тез. докл. Международных симпозиумов, посвященных году Пастера, 6-10 июня 1995,-СПБ, 1995. С. 127. (Соавт. Х.М.Галимзянов, А.П.Меснянкин, Н.И.Рассказов, С.С.Афанасьев, Л.А.Денисов, Т.Е.Аршба, Г.Д.Любарт).

17.Иммунологические нарушения при астраханской риккетсиозной лихорадке // "Идеи Пастера в борьбе с инфекциями": Тез. докл. Международных симпозиумов, посвященных году Пастера, 6-10 июня 1995,-СПБ, 1995. С. 123. (Соавт. Н.И.Рассказов, Х.М.Галимзянов, А.П.Меснянкин, Л.А.Денисов).

18. Влияние комплексного лечения доксициклином и интерферонами на гиперчувствительность замедленного типа и систему комплемента при "астраханской" пятнистой лихорадке // "Идеи Пастера в борьбе с инфекциями": Тез. докл. Международных симпозиумов, посвященных году Пастера, 6-10 июня 1995,-СПБ, 1995. С, 138. (Соавт. С.В.Сажнев, Н.Б.Касимова, В.С.Буркин, Х.М.Галимзянов).

19. Редкая локализация первичного аффекта при астраханской лихорадке // Актуальные вопросы дерматовенерологии: Сб. науч. трудов, посвященный 75-летию кафедры дерматовенерологии Астраханской государственной медицинской академии,- Астрахань-Москва, 1995. С. 21-22. (Соавт. Х.М.Галимзянов, А.П.Меснянкин, Н.И.Рассказов).

20. Клинические варианты геморрагической сыпи при астраханской лихорадке и их связь с характером течения заболевания II Актуальные вопросы дерматовенерологии: Сб. науч. трудов, посвященный 75-летию кафедры дерматовенерологии Астраханской государственной медицинской академии,-Астрахань-Москва, 1995. С. 1720. (Соавт. Х.М.Галимзянов, А.П.Меснянкин, Н.И. Рассказов).

21.Трансформация структуры генерализованных непиококковых инфекционных кожных сыпей в дельте Волги и северном Каспии // "Каспий - настоящее и будущее": Тез. докл. международной конф. 16-17 ноября 1995,-Астрахань, 1995. С. 266-268. (Соавт. Н.И.Рассказов, Х.М.Галимзянов, А.П.Меснянкин).