Автореферат и диссертация по медицине (14.00.36) на тему:Характеристика клинико-иммунологических нарушений у больных хроническим алкоголизмом и их коррекция

07-4 3443

На правах рукописи

СОКОЛОВ Андрей Геннадьевич

ХАРАКТЕРИСТИКА Ю1ИНИКО-ИММУНОЛОГИЧПСКИХ НАРУШЕНИЙ У БОЛЬНЫХ ХРОНИЧЕСКИМ АЛКОГОЛИЗМОМ И ИХ КОРРЕКЦИЯ

] 4.00.36 - аллергология и иммунология 14.00.46 - клиническая лабораторная диаг ностика

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата .медицинских наук

САНКТ-ПЕТЕРБУРГ

2007

Работа выполнена в Военно-медицинской академии имени С.М.Кирова

Научные руководители:

доктор медицинских наук профессор

доктор медицинских наук

Цыган Василий Николаевич Степанов Александр Валентинович

Официальные оппоненты: доктор медицинских наук профессор доктор медицинских наук

Москалев Александр Витальевич Родионов Геннадий Георгиевич

Ведущая организация - ГОУ ВПО Санкт-Петербургская государственный медицинский университет имени И.П. Павлова

Защита диссертации состоится « » мая 2007 года в /3 часов на заседании диссертационного совета Д 215.002,08 при Военно-медицинской академии им. С.М.Кирова (Санкт-Петербург, ул. Академика Лебедева, б)

С диссертацией можно ознакомиться в фундаментальной библиотеке Военно-медицинской академии им. С.М. Кирова

Автореферат разослан « » апреля 2007 г.

Ученый секретарь диссертационного совета доктор медицинских наук профессор

В.Л. Пастушенков

РОССИЙСКАЯ ГОСУДАРСТВЕННАЯ БИБЛИОТЕКА 2007

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность исследования. Несмотря на широкое распространение новых форм зависимости от наркотиков и других психоактивных веществ, проблема алкоголизма среди населения страны остается актуальной, о чем свидетельствует постоянный рост показателя потребления алкогольных напитков в расчете на душу населения [Россия в цифрах, 2002].

Алкогольная зависимость сопровождается дисбалансом в центральной нервной системе, вследствие которого у больных с данной патологией имеет место развитие астенических, состояний, аффективных расстройств (невро-тизация, тревога, депрессия) и острой психопатологической симптоматики (алкогольный галлюциноз, алкогольный делирий и др.) [Чуйкова К.И. с со-авт., 2004; Cohén J., 2004; De Castro S. et al., 2003].

Углубленное изучение патогенетических аспектов алкоголизма позволило многим исследователям прийти к заключению, что отрицательное действие этанола на организм человека сопряжено не только с его влиянием на функциональное состояние центральной нервной системы, но и иммуносу-прессивным действием [Arosa F.A. et al., 2000; Dahmen N. et al., 2000; Mutlu-Turkoglu U. et al, 2000].

В эксперименте показано, что этанол в больших количествах оказывает депрессивное действие на Thi-регулируемый клеточно-опосредованный и стимулирует Т1ъ-регулируемый гуморальный ответы [Latif О. et al., 2002], стимулирует продукцию интерлейкина-4 (ИЛ-4) Thi-клетками, следствием которой является снижение количества NK-клеток, а также Thr регуяируемую пролиферацию В-клеток в ответ на цитокины [Ahluwalia В. et al., 2000; Chang М.Р. et al., 2002], способствует снижению способности Thr клеток продуцировать у-интерферои [Krol W. et al., 2000; Starkenburg S. et al., 2001]. Под влиянием этанола имеет место супрессия фагоцитарной активности Купфферовских клеток, Т-лимфоцитов и цитокиновой сети, а также супрессия системного хемокинового ответа к липополисахариду и как следствие этого супрессия продукции тумор-некротизирующего фактора-a (ТНФ-а) иммунокомпетентиыми клетками [Olubadewo J.O. et al., 2003].

С целью совершенствования терапии больных алкоголизмом в настоящее время используется метаболическая терапия препаратом Метадок-сим (пиридоксол Ъ-2-пирролидон-5-карбоксилат), представляющий комбинацию пиридоксина и пирролидона карбоксилата. Метадоксил повышает содержание АТФ в клетках, препятствует подавлению активности триптофан-пирролидазы и восстанавливает уровень глютатиона в тканях [Винникова М.А., 2005; Caballería J. et al, 1998]. Комбинированное действие веществ, входящих в состав препарата, обусловливает возможность восстановления поврежденных клеток после отмены поступления психотропных веществ в организм [Caballería .Т. et al., 1998]. Следовательно, Метадоксил, оказывая положительное влияние на энергетические и обменные процессы в клетках и

тканях макроорганизма, к числу которых относятся и иммунокомпетентные клетки, может быть рассмотрен в качестве средства, способного положительно влиять на функционирование иммунной системы больных с алкогольной зависимостью, однако доказательства подобного влияния препарата к настоящему времени отсутствуют.

Цель исследования: Изучить состояние клеточных и гуморальных компонентов иммунной системы у больных хроническим алкоголизмом в периоде обострения заболевания и оценить иммунотропные эффекты метаболической терапии.

Задачи исследования:

1. Изучить состояние клеточных и гуморальных компонентов иммунной системы у больных хроническим алкоголизмом в периоде обострения заболевания.

2. Оценить влияние стандартно проводимой терапии больным хроническим алкоголизмом в периоде обострения на состояние клеточных и гуморальных компонентов иммунной системы.

3. Обосновать применяемость показателей, характеризующих состояние иммунной системы, как критериев эффективности фармакотерапии больных хроническим алкоголизмом.

4. Оценить влияние метаболической терапии с применением препарата «Метадоксил» на состояние клеточных и гуморальных компонентов иммунной системы больных хроническим алкоголизмом.

Основные положения, выносимые на защиту:

Оценка состояния клеточных и гуморальных факторов иммунной системы - важная составляющая клинико-лабораторвого обследования больных хроническим алкоголизмом, необходимая как для более объективной характеристики течения заболевания, так и эффективности проводимых терапевтических мероприятий таким больным.

Комплексное лечение больных хроническим алкоголизмом с использованием метаболической терапии оказывает иммуномодулирующее действие и способствует устранению депрессивного влияния алкоголя на иммунную систему.

Научная новизна.

Впервые дана комплексная клинико-лабораторная оценка состояния иммунной системы у лиц, страдающих хроническим алкоголизмом, в различные периоды, течения заболевания. Показано снижение функции фагоцитов (фагоцитарной и секреторной функций) и ферментативной активности лимфоцитов периферической крови, количества СВ4+-лимфоцитов, а также уровня ИЛ-1, ИЛ-2 и ИЛ-4 в сыворотке крови обследованных больных на

фоне алкогольной интоксикации. Выявлена связь между нарушениями иммунной системы и степенью толерантности к алкоголю.

Показана перспективность применения тестов, характеризующих функциональное состояние иммунокомпетентных клеток и медиаторной системы иммунитета, в комплексном клинико-лабораторном обследовании больных хроническим алкоголизмом для характеристики эффективности проводимой терапии.

Установлено, что проводимые больным хроническим алкоголизмом в периоды обострений терапевтические мероприятия, включающие дезинток-сикационные средства, седативные препараты, витамины и др., приводят к нивелированию клинических проявлений алкогольной интоксикации, однако не обеспечивают полного восстановления функционального состояния клеточных и гуморальных факторов иммунной системы, особенно у лиц мужского пола, страдающих данной патологией.

Обоснована целесообразность применения препарата «Метадоксил» в комплексном лечении больных алкоголизмом не только в качестве психотропного препарата, но и в качестве средства коррекции иммунной системы.

Практическая значимость.

Предложено включить в перечень лабораторных методов обследования больных хроническим алкоголизмом тесты, характеризующие активность клеточных и гуморальных факторов иммунной системы с целью оцен-' ки состояния больных в различные периоды течения заболевания и эффективности проводимых терапевтических мероприятий.

В комплексной терапии больных хроническим алкоголизмом предложено использовать препарат «Метадоксил» не только в качестве психотропного средства, но и средства коррекции иммунной системы.

Апробация работы.

Результаты диссертационного исследования доложены и обсуждены на межкафедральиом научном совещании ВМедА (2007). Материалы диссертации доложены на «Юбилейной конференции, посвященной 20-летию межрайонного наркологического диспансера № 1» (Санкт-Петербург, 2005), на научно-практической конференции «Актуальные вопросы психиатрии и наркологии» (Санкт-Петербург, 2005), на 1-ом Междисциплинарном научном конгрессе с международным участием «Человек и алкоголь - 2007» (Санкт-Петербург, 2007).По теме диссертации опубликовано 12 научных работ, в том числе 2 монографии, 1 пособие для врачей.

Объем и структура диссертации.

Диссертация состоит из введения, пяти глав, из которых 3 содержат материалы собственных исследований, заключения, выводов, практических

рекомендаций, списка использованных источников. Диссертация изложена на 106 страницах машинописного текста и иллюстрирована 20 таблицами и 11 рисунками. Библиография включает 30 отечественных и 80 иностранных источников литературы.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЙ

Обгцая характеристика обследованных больных хроническим алкоголизмом. Всего было обследовано 173 больных ¡хроническим алкоголизмом, из которых 126 были лицами мужского пола и 57 - лицами женского пола. Все обследованные больные состояли на диспансерном учете в Межрайонном наркологическом диспансере (МНД) № I г. Санкт-Петербурга. Средний возраст мужчин составил 44,5±3,6 года, а женщин - 48,4±3,8 года. Возраст начала употребления алкоголя мужчинами в среднем составил 23,8±2,1 года, женщинами - 22,1±1,9 года. Длительность употребления алкоголя на момент обследования составила у мужчин - 20,3±1,8 года, у женщин - 27,3±2,б года. Толерантность к алкоголю у мужчин в среднем составила 0,93±0,2 л, у женщин 0,59±0,3 л в сутки. Для достижения алкогольного опьянения обследованные больные,'в основном, употребляли водку (86 % обследованных больных), в 14 % случаев основными алкогольными напитками являлись суррогаты, продукты парфюмерно-косметической промышленности и др.

У всех больных был определен иммунологический статус в периоде обострения заболевания в условиях психиатрической клиники, сразу после выписки из стационара при первом обращении в МНД № 1, а также в периоде ремиссии - спустя 1-3 мес. после полного прекращения приема алкоголя.

В контрольную группу вошли 30 здоровых лиц обоего пола, проживающих в г. Санкт-Петербурге. Их средний возраст составил 3б,2±3,4 года.

Определение фагоцитарной активности гранулоцитов и моноцитов периферической крови проводили по стандартной методике [Маяиский А.Н. с соавт., 1993]. В качестве тест-объекта использовали суточную культуру 81арЫ1ососсиз ер1<1е1ттс11з (шт. 9198). В стерильную пробирку с заранее внесенным раствором 0,6 мл гепарина, разведенного 1:10, вносили 10 мл крови. Кровь тщательно перемешивали и центрифугировали при 1000 об./мин в течение 10 мин. Плазму вместе со слоем лейкоцитов осторожно отсасывали и помещали в чистую центрифужную пробирку, добавляя 5-6 мл среды 199. Лейкоциты отмывали цетрифугированием в течение 10 мин при 1000 об./мин. Надосадочную жидкость удаляли, а находящиеся в осадке лейкоциты ресуспендировали в среде 199 дважды, каждый раз повторяя процедуру центрифугирования, С косого агара суточной культуры стафилококка стерильным изотоническим раствором натрия хлорида смывали колонии микроба. Используя стандарт оптической мутности, разводили микробную взвесь до концентрации 1 млрд. микробных клеток в 1 мл; 0,3 мл этой взвеси

вносили в пробирку, содержащую 0,2 мл лейкоцитов в среде 199 и добавляли 0,15 мл пула свежих донорских сывороток АВ(1У) группы (для опсониза-ции). Осторожным ротированием перемешивали компоненты и термостати-ровали 30 мин при 37°С. По истечении указанного времени в пробирку добавляли 5 мл прогретого до 37°С изотонического раствора натрия хлорида, встряхивали и центрифугировали 10 мин при 1500 об./мин. По окончании центрифугирования надосадочную жидкость удаляли и делали мазки из лейкоцитарной взвеси, остатки которой вновь помещали в термостат при 37°С для продолжения инкубации еще в течение 90 мин. Затем мазки приготовляли повторно из осадка двухчасовой инкубации. Мазки высушивали на воздухе, фиксировали в абсолютном метаноле и красили по Романовскому-Гимза азур-эозином. После окрашивания мазки промывали проточной водой, высушивали и просматривали под микроскопом в иммерсионной системе (просчитывали не менее 200 клеток). Производили расчет следующих показателей фагоцитоза: фагоцитарный индекс (ФИ) - процент клеток, вступивших в фагоцитоз, от общего их числа; фагоцитарное число (ФЧ) - среднее число бактерий, находящихся внутриклеточно (частное от деления общего числа поглощенных бактерий на число клеток, вступивших в фагоцитоз). Нормальные величины исследованных показателей составляют: ФИ -92±1,55 %, ФЧ - 9±0,9б %.

Определение концентрации сукцинатдегидрогеназы (СДГ) в лимфоцитах периферической крови проводили по стандартной методике [Альбрант А.И. с соавт., 2000]. Активность фермента оценивали по реакции восстановления солей тетразолия в виде осадка диформазана синего цвета в местах активности фермента. Свежеприготовленные мазки крови высушивали на воздухе и фиксировали ацетоном при комнатной температуре в течение 30 с, ополаскивали дистиллированной водой 3-5 с и высушивали. Затем мазки инкубировали в инкубационной среде (сукцинат натрия, буферный раствор, пара-иитротетразолий, трилон Б) в течение 1 ч при 37 °С, ополаскивали дистиллированной водой 3-5 с, докрашивали метиловым зеленым в течение 5-10 мин, промывали проточной водой, дополнительно фиксировали парами формалина в течение 30 мин (для предотвращения растворения формазана нитротетразолия фиолетов'ого в иммерсионном масле). В мазках подсчитывали на 100 лимфоцитов количество клеток с интенсивной (+++), умеренной (++) и слабой (+) окраской цитоплазмы. Высчитывали суммарный цитохимический коэффициент (СЦК) СДГ. Нормальные величины исследованного показателя составляли 1,1±(),05 усл.ед.

Определение концентрации а-глицерофосфатдегидрогеназы (а-ГЦФДГ) в лимфоцитах периферической крови проводили по стандартной методике [Альбрант А.И. с соавт., 2000], Активность фермента оценивали по реакции восстановления солей тетразолия в виде осадка диформазана синего цвета в местах активности фермента. Свежеприготовленные мазки крови высушивали на воздухе и фиксировали ацетоном при комнатной температуре в течение 30 сек, ополаскивали дистиллированной водой 3-5 с и высушивали,

инкубировали в инкубационной среде (а-глицерофосфат натрия, буферный раствор, пара-нитротетразолий, трилон Б) в течение 1 ч при 37°С, ополаскивали дистиллированной водой 3-5 с, докрашивали метиловым зеленым в течение 5-10 мин, промывали проточной водой, дополнительно фиксировали мазки парами формалина в течение 30 мин (для предотвращения растворения формазана нитротетразолия фиолетового в иммерсионном масле). В мазках подсчитывали на 100 лимфоцитов количество клеток с интенсивной (+++), умеренной (++) и слабой (+) окраской цитоплазмы (+). Высчитывали суммарный цитохимический коэффициент (СЦК) а-ГЦФДГ. Нормальные величины исследованного показателя составляют 0,8±0,08 усл.ед.

Определение концентрации нафтол-AS-ацетатэстеразы в лимфоцитах периферической крови проводили по стандартной методике [Ройт А. с соавт., 2000]. Принцип метода основан на том, что соединение нафтол-AS-ацетата при определенных pH и температуре под влиянием эстераз гидроли-зуется с образованием свободного нафтола, который с солями диазолия дает цветное окрашивание, Свежеприготовленные и высушенные на воздухе при комнатной температуре (в течение 1-3 ч) мазки периферической крови фиксировали в парах формалина несколько минут. После этого их помещали в инкубационную среду (нафтол-Ав-ацетат, ацетон, буферный раствор, прочный синий ВВ) на 60 мин. По окончании инкубации мазки промывали проточной водой, докрашивали ядерным красителем, высушивали и просматривали в световом микроскопе. Определяли на 100 лимфоцитов количество интенсивно (+++), умеренно (++) и слабо (+) окрашенных клеток, после чего рассчитывали величину СЦК. Нормальные величины исследованного показателя составляют 0,67±0,04 усл. ед.

Определение в сыворотке крови концентраций миелопероксидазы и нафтол-А8-ацетатэстеразы проводили по общепринятым методикам [Gell P.G.H. et al., 1968, Page R.C. et al., 1978].

Определение концентрации в сыворотке крови ИЛ-1, ИЛ-2, ИЛ-4 проводили иммуноферментным методом с применением стандартных наборов, изготовленных в Государственном научном центре «Научно-исследовательский институт особо чистых биопрепаратов» МЗСР РФ в соответствии с прилагаемыми инструкциями по их применению.

Статистическую обработку полученных результатов исследований выполняли на персональном ЭВМ типа ШМ «Pentium-4», графическая обработка материалов выполнена с помощью пакета прикладных программ Excel 2000. При математической обработке данных использовали пакет CSS 3.1 «Компьютерная биометрия». В тексте, таблицах и на рисунках представлены средние значения исследуемых показателей и средняя квадратичная ошибка. Определение значимости различия показателей между сравниваемыми выборками с использованием параметрического критерия t Стыодента. Различия в сравниваемых группах считались достоверными при- уровне значимости 95% (р<0,05).

РЕЗУЛЬТАТЫ РАБОТЫ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

Согласно дели и задачам исследования, первоначально была проведена оценка состояния иммунной системы больных алкоголизмом в остром периоде заболевания, то есть при их поступлении в психиатрическую клинику по поводу обострения заболевания.

Полученные данные свидетельствуют о том, что в периоде обострения заболевания у больных хроническим алкоголизмом (126 мужчин и 57 женщин) имеют место определенные изменения функционального состояния гранулоцитов и моноцитов периферической крови (рис. 1, табл. 1), характеризующиеся супрессией поглотительной и передаривающей функции этих клеток, а также их способности секретировать в кровь миелопероксидазу и нафтол-А8-ацетатэстеразу - ферменты, участвующие в иммунных реакциях и обеспечивающие бактерицидные свойства сыворотки крови (рис. 2).

В Мужчины ШЖенщмны DКонтроль

Рис. 1. Поглотительная функция гранулоцитов и моноцитов периферической крови больных алкоголизмом в остром периоде заболевания.

Примечание - по оси абсцисс - исследуемые популяции клеток, по оси ординаг -величина фагоцитарного индекса (%). Звездочками отмечены достоверные различия в величинах фагоцитарного индекса у больных и лиц контрольной группы при р<0,05.

Полученные результаты в определенной степени согласуются с имеющимися данными литературы относительно того, что депрессивное действие алкоголя на уровне иммунной системы проявляется, в том числе, снижением функциональной активности нейтрофилов и моноцитов периферической крови [Bautista А.Р., 2002; Diaz L.E. et al., 2002; Haorah J. et al., 2004].

Однако причины подобных изменений до конца не ясны. Одним из существующих на этот счет предположений, которым можно объяснить и выявленные нами изменения, является то, что снижение функции фагоцитов под влиянием алкоголя может быть обусловлено повреждающим действием этанола и его метаболитов на структуру и текучесть их мембран, следствием которого является резкое возрастание уровня пероксидации липидов, играющих важную роль в патогенезе алкоголизма [Альбрант А.И. с соавт., 2000; Фрейдлин И.С., 2000].

Таблица 1. Состояние метаболической функции гранулярных лейкоцитов периферической крови больных алкоголизмом в периоде обострения заболевания

Группы обследованных (п) Величина фагоцитарного числа, %

Мужчины, больные алкоголизмом (126 чел.) 7,8±0,56*

Женщины, больные алкоголизмом (57 чел.) 8,8±0,7б

Лица контрольной группы (30 чел.) 9,5±0,78

* - различия с показателями в контрольной группе достоверны гхри р<0,05

Проведенные исследования показали также, что у больных хроническим алкоголизмом в периоде обострения заболевания изменяется функциональное состояние не только фагоцитирующих клеток, но и лимфоцитов периферической крови. Отмечено снижение содержания внутри клеток СДГ и увеличение - NASA и а-ГФДГ. В наибольшей степени отклонения от контрольного уровня исследованных ферментов имели место в группе мужчин, больных алкоголизмом, в то время как среди обследованных женщин аналогичные изменения были характерны только для процессов, опосредованных СДГ (рис.3).

ЩМужчины НЖонщины □ Контроль

Рис. 2. Уровень миелоиероксидазы и нафтол-А5-ацетатэстеразы в сыворотке крови пациентов хроническим алкоголизмом.

По оси ординат - концентрация ферментов в сыворотке крови (усл.ед.). ■¿Г-отмечены достоверные отличия по сравнению с показателями контрольной группы (р<0,05).

1.2т-1 0,8 0,6 0,4-р 0.2

Ж

И Мужчины КО Женщины □ Контроль

Рис. 3. Динамика изменения уровня СДГ в лимфоцитах периферической крови больных алкоголизмом в периоде обострения заболевание

По оси абсцисс - период заболевания, по оси ординат величина суммарного цитохимического коэффициента (СЦК), усл. ед. Звездочками указаны достоверные различия величин исследованного показатеия от контрольного Уровня при р<0,05.

Установлено, что,, в периоде обострения заболевания у мужчин и женщин имел место резкий всплеск продукции ИЛ-1-бета, ИЛ-2 и ИЛ-4, а определенные их концентрации в сыворотке крови достоверно (р<0,05) превышали контрольные значения (табл. 2). При этом нельзя не отметить, что в группе мужчин увеличение продукции исследованных цитокинов было более выраженным, чем в группе женщин, больных алкоголизмом. Имеющиеся данные литературы свидетельствуют о том, что повышенные уровни цитокинов в'сыворотке крови могут указывать как на наличие воспаления, так и. массивное поступление в организм антигенного раздражителя. Применительно к первому положению на это может указывать повышение концентрации в сыворотке дрови, в частности, ИЛ-1-Р, а применительно ко второму - повышение концентрации в сыворотке крови, в частности, ИЛ-2 и ИЛ-4, По-видимому, выявленные нами в процессе проведенных исследований изменения со стороны исследованных параметров цитокинового звена иммунитета как раз и отражают наличие этих двух моментов у больных алкоголизмом в периоде обострения заболевания.

Таблица 2. Концентрации ИЛ-1- р, ИЛ-2 и ИЛ-4 в сыворотке крови больных

алкоголизмом в периоде обострения заболевания «

Группы обследованных Количество обследованных, чел. Концентрация в сыворотке крови

ИЛ-1- Р, пг/мл ИЛ-2, ед/мл ЙЛ-4, пг/мл

Мужчины, больные алкоголизмом 126 282,4±1,47* 3,08±0,44* 320,2±2,86*

Женщины, больные алкоголизмом 57 186,8±3,86* 0,44±0,10* 256,6±2,75*

Лица контрольной группы 30 10,91 ±0,25 0,017±0,004 11,81±0,47

* - различия с величинами исследованных показателей л контрольной группе достоверны при р<0,05.

Суммируя результаты проведенных исследований, можно заключите, что у больных хроническим алкоголизмом в периоде обострения заболевания снижается функциональная активность фагоцитирующих клеток и лимфоцитов периферической крови. На фоне этих изменений имеет место резкое повышение концентрации отдельных компонентов цитокиновой сети (ШТ-1-(?>, ИЛ-2 и ИЛ-4) в сыворотке крови. Совокупность вышеописанных нарушений может свидетельствовать в пользу развития у больных хроническим алкоголизмом в периоде обострения заболевания иммунных дисфункций, которые в определенной степени сопряжены с клинической симптоматикой, выявленной в этот период у обследованных больных.

При поступлении симптоматика у мужчин и у женщин была практически однотипной. Больные правильно были оринтированы в месте и времени своего пребывания, однако профиль определить не могли. Во время беседы прислушивались, озирались по сторонам, от кого-то отбивались, снимали с себя «мусор», сбрасьтали что-то, разговаливали с мнимым собеседником, слышали какие-то голоса, протягивали руки. При осмотре у них выявлялся выраженный тремор рук. Больные не удерживались на месте, вставали, озирались по сторонам, что-то говорили, критика отсутствовала, Другими словами, практически в 100 % случаев у обследованных пациентов в периоде обострения заболевания имели место вегето-сосудистые' нарушения. Толерантность к алкоголю среди обследованных мужчин составляла в среднем 0,93±0,2 л/сут, а среди женщин - 0,59±0,3 л/сут. Среди мужчин в 67,4 % случаев выявлялись изменения со стороны печени, характеризовавшиеся развитием токсического гепатита, а в 18,4 % случаев - изменения со стороны сердечно-сосудистой системы, характеризовавшиеся повышенным артериальным давлением (до 190/110 мм рт. ст.), нарушением ритма сердечных сокращения (экстрасистолия). Среди женщин аналогичные изменения со стороны печени выявлялись в 43,4 % случаев, а со стороны сердечнососудистой системы - в 37,4 % случаев.

Результаты сопоставительного анализа между изменениями в иммунной системе и клиническими проявлениями у обследованных больных в периоде обострения заболевания показали, что у обследованных мужчин выявленные клинические проявления острого периода заболевания в наибольшей степени зависели от всплеска продукции ИЛ-1, ИЛ-2 и ИЛ-4, определенного у этих больных. В частности, зарегистрированные у больных вегето-сосудистые нарушения в наибольшей степени, судя по полученным результатам, зависели от уровня ИЛ-4 в сыворотке крови (г=0,84, р<0,001). Патологические изменения в функциональном состоянии сердечно-сосудистой системы наиболее коррелировали с уровнем в сыворотке крови всех исследованных цитокинов (ИЛ-1 - г=0,81; р<0,001; ИЛ-2 - г=0,84; р<0,001; ИЛ-4 -г=0,87; р<0,001), однако и в этом случае наиболее выраженные зависимости были сопряжены с интенсивностью секреции в кровь ИТС-4. Патологические изменения в функционировании печени были сопряжены как с выраженной

секрецией в кровь исследованных цитокинов, так и функциональным состоянием клеток фагоцитарной системы и метаболизмом лимфоцитов, однако приоритетными являлись зависимости между уровнем в сыворотке крови ИЛ-1 и ИЛ-2 и функциональным состоянием печени. Аналогичные тенденции были выявлены и у женщин, больных алкоголизмом, в периоде обострения заболевания. •

В связи с изложенным, можно констатировать, что выявленные изменения в иммунной системе у обследованных больных в периоде обострения заболевания играют определенную роль в его клинических проявлениях в данных условиях. При этом наиболее .существенное значение имеет стимуляция под влиянием алкоголя процессов, ответственных за синтез и секрецию в кровь компонентов системы цитокинов, в частности, ШЫ-бета, ИЛ-2 и ИЛ-4. Влияние изменений со стороны остальных исследованных компонентов иммунной системы на клиническую картину острого периода заболевания также имело место, однако было выражено несколько в меньшей степени (корреляционные зависимости носили умеренный, либо слабовыра-женный характер).

Как известно, большинство патологических изменений со стороны органов и систем макроорганизма при алкоголизме обусловлено с токсическим влиянием алкоголя на структуры центральной нервной системы и развитие при этом ее дисбаланса [I-Iines I.N. et al., 2004]. Результаты ¡многочисленных исследований позволяют сделать заключение, что именно влияние алкоголя на нейрохимические процессы в лимбических отделах мозга являются основой развития синдрома зависимости и дисфункций в центральной нервной системе. При этом следует отметить, что массивное воздействие этанола приводит к дисфункции почти всех нейрохимических систем мозга, однако не все из этих нарушений имеют связь с развитием как синдрома зависимости, так и сопутствующей алкоголизму соматической патологии [Балашов A.M., 2005; Иванец Н.Н. с соавт., 2004]. Применительно к последнему, одной из причин развития сопутствующей соматической патологии у алкоголиков на фоне дисбаланса в центральной нервной системе являются нарушения под влиянием этанола в системе гипоталамус-гипофиз-кора надпочечников [Rasmussen D.D. et al., 2000]. Последние могут развиваться в результате непосредственного действия этанола и его метаболитов, либо опосредованно, через систему цитокинов [Leevy С.В. et al., 2005; Spies С. et al., 2006]. Выявленные изменения со стороны исследованных параметров цитокиновой системы можно признать важными в плане клинико-иммунологической характеристики состояния больных хроническим алкоголизмом в периоде обострения заболевания, а определение у таких больных уровня в сыворотке крови ИЛ-1-бета, ИЛ-2 и ИЛ-4 представляется весьма целесообразным в плане их клинико-лабораторного обследования в данном периоде.

Купирование обострений хронического алкоголизма в стационарных условиях осуществляли назначением таким больным (126 мужчин и 57 женщин) соответствующей стандартной терапии, включавшей дезинтоксикаци-

онную терапию (100 % больных), терапию с использованием седативных средств и витаминов (100 % больных). Помимо этого, в ряде случаев использовали ноотропы (тиопридал, пирацетам, леривон, нитрозепам и др.) (в 36 % случаев у женщин и 26 % случаев у мужчин), дегидратационную терапию (в 11 % случаев у женщин и 26 % случаев у мужчин) и психотерапевтические мероприятия (в 16 % случаев у женщин и 2 % случаев у мужчин).

Проводимые стандартные терапевтические мероприятия благотворно сказывались на функционировании иммунной системы обследованных больных, что проявлялось в уменьшении (у мужчин), либо полном устранении (у женщин):

- депрессивного влияния этанола на клетки системы фагоцитоза (рис.

4);

- дисбаланса в ферментативном статусе лимфоцитов периферической крови;

- гиперсекреции в кровь отдельных компонентов цитокиновой системы (ИЛ-1-бета, ИЛ-2 и ИЛ-4) (табл. 3). •

гранулоциты Моноциты

Рис. 4. Поглотительная функция граиулоцитов и моноцитов периферической крови больных алкоголизмом по окончании курса терапевтических мероприятий.

Примечание - по оси абсцисс - исследуемые популяции клеток, по оси ординат -величина фагоцитарного индекса (%). Звездочками указаны достоверные различия с контрольным уровнем.

Таблица 3. Концентрации ИЛ-1-Р, ИЛ-2 и ИЛ-4 в сыворотке крови больных

алкоголизмом при их обследовании по окончании курса _курса стандартной терапии__

Группы обследованных Количество обследованных, чел. Концентрация в сыворотке крови

ИЛ-1-Р, пг/мл ИЛ-2, ед/мл ИЛ-4, пг/мл

Мужчины, больные алкоголизмом 126 182,4±1,11* 2,5б±0,08* 1б7,2±0,86*

Женщины, больные алкоголизмом 57 1б,8±0,8б 0,04±0,012 2б,б±4,75

Лица контрольной группы 30 10,91±0,25 0,017±0,004 П,81±0,47

* - различия с величинами исследованных показателей в контрольной группе достоверны при р<0,05.

Проводимые стандартные терапевтические мероприятия давали положительный результат и в отношении клинического течения заболевания, а именно, позволяли снять алкогольную интоксикацию, улучшали общее состояние пациентов (в частности, в большинстве случаев исчезали вегето-сосудистые нарушения, улучшалось функциональное состояние сердечнососудистой систёмы, отмечалась положительная динамика со стороны функции печени) и способствовали достижению ремиссии. Клинический эффект стандартной терапии был, в определенной степени обусловлен ее положительным влиянием на функционирование изученных компонентов иммунной системы, При сопоставлении результатов иммунологических и клинических исследований между ними были выявлены умеренные, либо сильные корреляционные зависимости, носившие как прямой, так и обратный характер. Их выраженность была примерно одинаковой в группах обследованных мужчин и женщин. При этом, однако нельзя не отметить, что наиболее значимый эффект на улучшение клинической картины заболевания после проведенных стандартных терапевтических мероприятий оказывало их положительное влияние на систему цитокинов, о чем свидетельствовали максимальные величины коэффициентов корреляций (табл. 4 и 5).

Таблица 4. Корреляционные зависимости между показателями состояния иммунной системы и клиническими проявлениями у обследованных мужчин, больных хроническим алкоголизмом, после курса стандартной терапии

Показатель, характеризую- Показатель, харак- Величина коэф- Достоверность ус-

щий состояние иммунной теризующий кли- фициента корре- тановленной кор-

системы обследованных ническое состояние ляций реляционной зави-

больных пациента симости

Фагоцитарная активность Выраженность ве- -0,46 <0,05

мононуклеаров гето-сосудистых

Фагоцитарная активность нарушений -0,59 <0,05

1ранулоцитов

Концентрация МПО в сыво- 0,65 <0,01

ротке крови

Концентрация нафтол-AS- 0,63 <0,01

ацетатэстеразы в сыворотке

крови

Концентрация СДГ в лим- -0,69 <0,01

фоцитах периферической

крови

Концентрация а-ГФДГ в 0,61 <0,01

лимфоцитах периферической

крови

Концентрация NASA в лим- 0,65 <0,01

фоцитах периферической

крови

Концентрация ИЛ-1-бета в -0,72 <0,001

сыворотке крови

Концентрация ИЛ-2 в сыво- -0.78 <0.001

ротке крови

Концентрация ИЛ-4 в сыворотке крови -0,64 <0,01

Фагоцитарная активность Выраженность из- -0,39 <0,05

мононуклеаров Фагоцитар- менений со сторо-

ная активность гранулоцитов ны сердечно- -0,44 <0,05

Концентрация МПО в сыво- сосудистой систе-

ротке крови мы 0,56 <0,05

Концентрация иафтол-AS-

ацетатэстеразы в сыворотке 0,48 <0,05

крови

Концентрация СДГ в лим-

фоцитах периферической -0,69 <0,01

крови

Концентрация а-ГФДГ в

лимфоцитах периферической 0,66 <0,01

крови

Концентрация NASA в лим-

фоцитах периферической 0,65 <0,01

крови

Концентрация ИЛ-1-бета в

сыворотке крови -0.81 <0.001

Концентрация ИЛ-2 в сыво-

ротке крови -0.82 <0,001

Концентрация ИЛ-4 в сыво-

ротке крови -0,76 <0.001

Фагоцитарная активность Выраженность из- -0,59 <0,05

мононуклеаров Фагоцитар- менений со сторо-

ная активность гранулоцитов ны печени -0,68 <0,05

Концентрация МПО в сыво-

ротке крови 0,65 <0,01

Концентрация нафтол-AS-

ацетатастеразы в сыворотке 0,68 <0,01

крови

Концентрация СДГ в лим-

фоцитах периферической -0,59 <0,05

крови

Концентрация а-ГФДГ в

лимфоцитах периферической 0,64 <0,01

крови

Концентрация NASA в лим-

фоцитах периферической 0,62 <0,01

крови

Концентрация ИЛ-1-бета в

сыворотке крови 0.71 <0,001

Концентрация ИЛ-2 в сыво-

ротке крови 0.74 <0.001

Концентрация ИЛ-4 в сыво-

ротке крови 0.78 <0.001

Примечание - знак минус перед коэффициентами корреляций свидетельствует наличие обратной зависимости между сопоставляемыми показателями. Подчеркнуты наиболее значимые величины коэффициентов корреляций.

Снижение под влиянием терапии концентраций в сыворотке крови ИЛ-1-бета, ИЛ-2 и ИЛ-4, по-видимому, существенно сказывалось на нормализации состояния центральной нервной системы, сердечно-сосудистой системы и благотворно влияло на функционирование печени (снимались явления алкогольного гепатита, дискинезии желче-выводящих путей). Безусловно, только изменения в иммунной системе не приводят к положительной клинической динамике заболевания. По-видимому, имеют место нормализующие процессы под влиянием проводимой терапии в самих этих системах, ведущим из которых является нивелирование токсического влияния алкоголя. Кроме того, выявленные на основе анамнестических данных и медико-статистической документации различия между мужчинами и женщинами в течении заболевания могут свидетельствовать о том, что у последних злоупотребление алкоголем, по-видимому, вызывало менее выраженные изменения со стороны органов и систем, для нивелирования которых вполне достаточным было выведение их из состояния алкогольной интоксикации путем использования стандартных терапевтических средств.

Таблица 5. Корреляционные зависимости между показателями состояния

иммунной системы и клиническими проявлениями у обследованных женщин, _больных хроническим алкоголизмом, после курса стандартной терапии

Показатель, характеризую- Показатель, харак- Величина коэф- Достоверность ус-

щий состояние иммунной теризующий клини- фициента корре- тановленной кор-

системы обследованных ческое состояние ляций реляционной зави-

больных пациента симости

Фагоцитарная активность Выраженность веге- -0,73 <0,01

мононуклеаров ■го-сосудистых на-

Фагоцитарная активность рушений -0,69 <0,01

гранулоцитов

Концентрация МПО в сыво- 0,56 <0,05

ротке крови

Концентрация нафтол-AS- 0,66 <0,01

ацетатэстеразы в сыворотке

крови

Концентрация СДГ в лим- -0,69 >0,01

фоцитах периферической

крови

Концентрация а-ГФДГ в 0,66 <0,01

лимфоцитах перифериче-

ской крови

Концентрация NASA в 0,67 <0,01

лимфоцитах перифериче-

ской крови

Концентрация ИЛ-1-бета в 0.72 <0.001

сыворотке крови

Концентрация ИЛ-2 в сыво- 0,67 <0,01

ротке крови

Концентрация ИЛ-4 в сыво- 0.74 <0,001

ротке крови

Фагоцитарная активность Выраженность из- -0,51 <0,05

мононуклеаров менений со стороны -0,60

Фагоцитарная активность сердечно- <0,01

гранулоцитов сосудистой системы

Концентрация МПО в сыво- 0,58 <0,05

ротке крови

Концентрация нафтол-AS- 0,68 <0,01

ацетатэстеразы в сыворотке

крови

Концентрация СДГ в лим- -0,57 <0,05

фоцитах периферической

крови

Концентрация а-ГФДГ в 0,66 <0,01

лимфоцитах перифериче-

ской крови

Концентрация NASA в 0,65 <0,01

лимфоцитах перифериче-

ской крови

Концентрация ИЛ-1-бета в Ш <0,001

сыворотке крови

Концентрация ИЛ-2 в сыво- 0.81 <0,001

ротке крови

Концентрация ИЛ-4 в сыво- 0,83 <0,001

ротке крови

Фагоцитарная активность Выраженность из- -0,68 <0,01

мононуклеаров Фагоцитар- менений со стороны -0,61

ная активность гранулоци- печени <0,05

тов Концентрация МПО в сыво- 0,65 <0,01

ротке крови

Концентрация нафтол-AS- 0,68 <0,01

ацетатэстеразы в сыворотке

крови

Концентрация СДГ в лим- -0,69 <0,01

фоцитах периферической

крови

Концентрация а-ГФДГ в 0,64 <0,01

лимфоцитах перифериче-

ской крови

Концентрация NASA в 0,62 <0,01

лимфоцитах перифериче-

ской крови

Концентрация ИЛ-1-бета в 0,86 <0,001

сыворотке крови

Концентрация ИЛ-2 в сыво- 0.84 <0,001

ротке крови

Концентрация ИЛ-4 в сыво- 0,89 <0,001

ротке крови г-

Примечание - знак минус перед коэффициентами корреляций свидетельствует наличие обратной зависимости между величинами сопоставляемых показателей. Подчеркнуты наиболее значимые величины коэффициентов корреляций

Снятие, таким образом, интоксикации в конечном итоге положительно влияло на нормализацию клинического состояния пациентов и функционирование его органов и систем. В то же время, злоупотребление алкоголем мужчинами, по-видимому, вызывало более серьезные изменения со стороны их органов и систем, для нивелирования которых, в частности, выявленных со стороны иммунной системы недостаточно было эффекта стандартной терапии, хотя определенное улучшение она также давала. В обеих группах больных было достигнуто состояние ремиссии и они были выписаны из стационара под диспансерное наблюдение. Вместе с тем, отсутствие полного восстановления функционального состояния иммунной системы у обследованных мужчин после окончания курса стандартных терапевтических мероприятий свидетельствует о их совершенствовании путем использования средств с иммуномодулирующим действием. Выявленные корреляционные зависимости позволяют рассматривать исследование функционального состояния иммунной системы у больных хроническим алкоголизмом в периоде обострения заболевания целесообразным не только в плане оценки течения заболевания, но и характеристики эффективности проводимых больным терапевтических мероприятий. Судя по полученным результатам, приоритет среди критериев оценки состояния иммунной системы в данных условиях следует отдать определению в сыворотке крови концентраций ряда цятоки-нов, в частности ИЛ-1-бета, ИЛ-2 и ИЛ-4.

На основании полученных данных, представляется целесообразным ' при определении тактики лечения больных алкоголизмом учитывать возможность формирования у них иммунодефицитных состояний. Вместе с тем, нивелирование этих состояний не происходит в ходе проведения таким больным стандартных терапевтически процедур, несмотря на то, что, в целом, она способствует ремиссии основного заболевания. Следовательно, можно полагать, что в этой ситуации показано лечение с использованием не только специфических противонаркотических средств, но и иммуномодуля-торов. С другой стороны, есть сведения, что некоторые психотропные препараты могут, согласно механизму их действия, обладать иммунокорриги-рующими свойствами. К таким препаратам следует отнести антагонисты опиоидных рецепторов, а средства метаболической терапии, к числу которых, в частности, относятся производные пирролидон-карбоксилата, используемые в настоящее время в терапии наркологических больных. К числу последних относится препарат «Метадоксил» (пиридоксол Ь-2-пирролидон-5-карбоксилат), который и был нами использован при выполнении заключительного этапа настоящего исследования.

Препарат начинали вводить сразу же после окончания курса традиционной терапии. При этом схема его введения включала: первые 10 дней по 1 таблетке (500 мг) 3 раза в день, а последующие 50 дней - по 1 таблетке (500 мг) 2 раза в сутки. Общий курс приема препарата составил 60 сут. Подобную терапию получали 126 обследованных нами больных мужчин. По окончании курса метаболической терапии метадоксилом больным проводилось имму-

нологическое обследование, показавшее, что использованный препарат благотворно влиял на функционирование иммунной системы обследованных больных, приводя практически к полному нивелированию вызванных алкогольной интоксикацией иммунодепрзссивных состояний со стороны ее клеточных и гуморальных составляющих (рис. 5, б; табл. б, 7).

93, 9!

Я1

! Г

30- ч

09

88- 1

Я7 -

¿шщз

В Мужчины □ Контроль

Моноциты

Рис. 5. Поглотительная функция граяулоцитои и моноцитов периферической крови больных алкоголизмом после курса терапии метадоксигом.

Примечание - по оси абсцисс - исследуемые популяции клеток, но оси ординат -величина фагоцитарного индекса (%).

Таблица 6. Состояние метаболизма гранулярных лейкоцитов крови больных алкоголизмом после терапии Метадоксилом

Группы обследованных, п Величины ФЧ (%) у больных алкоголизмом

Мужчины, больные алкоголизмом, 126 пациентов 9,2±0,88

Лица контрольной группы, 30 человек 9,5±0,78

В связи с полученными результатами иммунологических исследований можно заключить, что метаболическая терапия препаратов «Метадоксил» у больных алкоголизмом может быть использована не только для коррекции у них психопатологических нарушений, но и, благодаря выявленным иммуно-модулирующим эффектам, для коррекции иммунных дисфункций, развивающихся у таких больных. ,

1,9 1,88' 1,86' 1,84' 1,82' 1,81,7В-

/¡¡Ш

!

18 Мужчины □ Контроль

Рис. 6. Уровень миелопероксидазы и нафтол-А8-ацетатэстеразы в сыворотки крови пациентов хроническим алкоголизмом II стадии после терапии метадоксилом

Таблица 7. Концентрации ИЛ-1 -бета, ИЛ-2 и ИЛ-4 в сыворотке крови больных алкоголизмом после терапии Метадоксилом

Группы обследованных Количество обследованных, чел. Концентрация в сыворотке крови Концентрация в сыворотке крови Концентрация в сыворотке крови

ИЛ-1-бета, пг/мл ИЛ-2, ед/мл ИЛ-4, иг/мл

Мужчины, больные алкоголизмом 126 11,4±0,11 0,020*0,002 12,0±0,44

Лица контрольной группы 30 10,91±0,25 0,017±0,004 11,81 ±0,47

Механизм подобного эффекта на сегодняшний день не вполне ясен. Вместе с тем, по-нашему мнению, иммунотропные эффекты метадоксила скорее всего носят опосредованный характер и обусловлены его нормализующим влиянием на систему гипоталамус-гипофиз-кора надпочечников, с изменениями в которой связывают большинство отрицательных эффектов алкоголя на организм человека. Положительно влияя на данную систему, препарат тем самым способствует восстановлению ее связей с другими системами организма, в том числе и с иммунной, улучшая функциональное состояние последней, измененное под влиянием алкоголя. Однако, сказанное пока можно признать лишь как предположение, требующее дальнейшего изучения.

20

ВЫВОДЫ

1. У больных хроническим алкоголизмом в периоде обострения заболевания имеет место дисбаланс в иммунной системе, характеризующийся снижением поглотительной функции гранулоцитов и моноцитов периферической крови, их секреторной активности и уровня СДГ в лимфоцитах, а также увеличением уровня нафтол-АБ-ацетатэстеразы, альфа-глицерофосфатдегидрогеназы в лимфоцитах и достоверным увеличением продукции ИЛ-1-бета, ИЛ-2 и ИЛ-4.

2. Изменения в иммунной системе у обследованных больных алкоголизмом в периоде обострения заболевания играют определенную роль в его клинических проявлениях. Наиболее существенное значение имеет стимуляция под влиянием алкоголя процессов, ответственных за синтез и секрецию в кровь компонентов системы цитокинов, в частности, ИЛ-1-бета, ИЛ-2 и ИЛ-4. Изменения со стороны состояния фагоцитирующих клеток и лимфоцитов периферической крови в плане их влияния на клиническую картину острого периода заболевания менее значимо (корреляционные зависимости носят умеренный, либо слабовыраженный характер).

3. В процессе стандартной терапии обострений хронического алкоголизма с использованием дезинтоксикационных и психотропных средств имеет место ее положительное влияние на функциональное состояние иммунной системы обследованных больных, проявлявшееся в уменьшении (у мужчин), либо полном устранении (у женщин) депрессивного влияния этанола на клетки системы фагоцитоза, дисбаланса в ферментативном статусе лимфоцитов периферической крови, а также состояния гиперсекреции в кровь ИЛ-1 -бета, ИЛ-2 и ИЛ-4.

4. Исследование функционального состояния иммунной системы у больных хроническим алкоголизмом в периоде обострения заболевания целесообразно не только в плане оценки течения заболевания, но и характеристики эффективности проводимых больным терапевтических мероприятий. Приоритет среди критериев оценки состояния иммунной системы в данных условиях следует отдать определению в сыворотке крови концентраций ряда цитокинов, в частности ИЛ-1-бета, ИЛ-2 и ИЛ-4.

5. В комплексной терапии мужчин, больных алкоголизмом, с целью нормализации функционального состояния иммунной системы целесообразно использовать препарат «Метадоксил», способствующий нормализации метаболизма и обладающий выраженными иммуномодулирующими свойствами. Это проявляется практически полным восстановлением до контрольных значений поглотительной функции фагоцитирующих клеток крови, их метаболизма и секреторной активности, а также функционального состояния иммунокомпетентных клеток у прошедших курс терапия. препаратом больных.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Тесты оценки функционального состояния клеток системы фагоцитоза, функциональных характеристик лимфоцитов периферической крови, а также концентраций в сыворотке крови ИЛ-1-бета, ИЛ-2 и ИЛ-4 целесообразно использовать в качестве дополнительных показателей клинико-лабораторного обследования больных хроническим алкоголизмом в периоде обострения заболевания и характеристики эффективности проводимой терапии.

2.' При наличии лабораторно подтвержденного иммунодефицита у больных хроническим алкоголизмом, не купирующегося стандартными терапевтическими мероприятиями, проводимыми им в периоде обострения заболевания, для его коррекции целесообразно использовать препарат «Мета-доксил», который, наряду с психотропным действием, обладает иммуномо-дулирующими свойствами.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Соколов А.Г. Ассоциативная методика психической саморегуляции в психотерапии неврозов /А.Г. Соколов, Р.Н. Лемешкин // Современные подходы к диагностике и лечению нервных и психических заболеваний. -СПб., 2000,-С. 112.

2. Соколов А.Г. Особенности проявления невротического состояния у военнослужащих, находящихся под диспансерно-динамическим наблюдением /А.Г. Соколов, Р,Н. Лемешкин // Современные подходы к диагностике и лечению нервных и психических заболеваний. - СПб., 2000.- С. 167.

3. Конопатов В.А. Шизотипические расстройства. Проблемы фармакологического и психотерапевтического сопровождения / В.А. Конопатов, Э.К. Акперов, А.Г. Соколов // Клин. Павловские чтения.- СПб., 2004,- С.26.

4. Акперов Э.К. Влияние хронического употребления алкоголя на функциональное состояние различных типов лейкоцитов периферической крови /Э.К. Акперов, А.Г. Соколов, М.Э. Муталимов, В.Н. Цыган, A.B. Степанов //Материалы юбилейной научн. коиф., посвящ. 20-летию Межрайонного наркологического диспансера № 1- СПб., 2005.- С. 21-23.

5. Акперов Э.К. Иммуномодулируюшие эффекты противонаркоти-ческого препарата «Антаксон» /Э.К. Акперов, C.B. Литвинцев, А.Г. Соколов, A.B. Степанов //Актуальные вопросы психиатрии и наркологии.- СПб., 2005,- С.182.

6. Акперов Э.К. Особенности изменения функционального состояния клеток фагоцитарной системы крови у больных хроническим алкоголизмом / Э.К. Акперов, А.Г. Соколов, М.Э. Муталимов, В.Н. Цыган, A.B. Степанов, О.В. Коротина // Материалы юбилейной научн. конф., посвящ. 20-

летию Межрайонного наркологического диспансера № 1. - СПб., 2005,- С.23-24.

7. Конопатов В.А. Психотерапия депрессивных расстройств в ко-морбидных состояниях / В.А. Конопатов, Э.К. Акперов, А.Г. Соколов, М.Э. Муталимов // Депрессивные расстройства в общемедицинской практике. -СПб., 2005.-С. 25.

8. Степанов A.B. Дрожжевые рекомбинантные препарата цитоки-нов / Итоги и переспективы применения в инфектологии при опасных инфекционных заболеваниях // A.B. Степанов, В.М. Добрынин, Г.В. Цикари-швили, О.В. Хлопунова, А.Г. Соколов. - СПб.: СКИФ, 2005.- 92 с.

9. Соколов А.Г. Современные представления об иммунотропных эффектах этанола: Обзор литературы /А.Г. Соколов, Э.К. Акперов, М.Э. Муталимов, О.В, Коротина, C.B. Литвинцев, В.Н. Цыган, A.B. Степанов // Материалы юбилейной научн. конф., посвящ. 20-летию Межрайонного наркологического диспансера №1.- СПб., 2005,- С.24-25,

10. Акперов Э.К. Иммунологические аспекты злоупотребления психотропными веществами. Перспективы применения антагонистов опиоид-ных рецепторов в качестве иммунокорректоров / В.Н. Цыган, A.B. Степанов, Э.К. Акперов, A.B. Репина, А.Г. Соколов, В.Л. Ревзин, М.Э. Муталимов. -СПб.: Б.и., 2006,- 64 с.

11. Кондратьев А.Ю. Психологические и психофизиологические закономерности адаптации военнослужащих к чрезмерным условиям деятельности /А.Ю. Кондратьев, C.B. Чермянин, H.A. Васильева, А.Г.Соколов // Веста. Рос. Воен.-мед. акад.- 2007.- №2,- С.118-123.

12. Софронов А.Г. Коррекция иммунодефицитных состояний у наркологических больных препаратом Метадоксил: Пособие для врачей / А.Г. Софронов, Э.К. Акперов, В.Н. Цыган, A.B. Степанов, A.B. Репина, А.Г. Соколов, М.Э. Муталимов.- СПб.: Б.и., 2007,- 65 с.

Подписано в печать 25,0^,0$ Формат 60x84 '/1й.

Объем 1 пл.__Тираж |ро экз. _Заказ №363

Типография ВМедА, 194044, СПб., ул. Академика Лебедева, б

2007522766

Актуальность исследования. Несмотря на широкое распространение новых форм зависимости от наркотиков и других психоактивных веществ, проблема алкоголизма среди населения страны остается актуальной, о чем свидетельствует постоянный рост в последнее время показателя потребления алкогольных напитков в расчете на душу населения. Так, если в 1991 г. этот показатель составлял 5,6 л, то в 2000 г. его величина возросла уже до 8,1 л [21]. При этом по результатам ряда научных исследований сумма учтенного и неучтенного алкоголя на душу населения I в настоящее время достигает 15 л и более [18]. Подобная картина негативно сказывается на здоровье и демографической ситуации в России. Имеет место обратная зависимость: чем выше уровень потребления алкоголя, тем менее благополучными являются показатели здоровья населения России. В частности, ожидаемая продолжительность жизни в последние годы имела тенденцию к снижению, особенно среди мужчин (1998 г. - 61,3 года, 2000 г. - 58,9 года) [21].

Алкогольная зависимость сопровождается, прежде всего, дисбалансом в центральной нервной системе, вследствие которого у больных с данной патологией имеет место развитие астенических состояний, аффективных расстройств (невротизация, тревога, депрессия) и острой психопатологической симптоматики (алкогольный галлюциноз, алкогольный делирий и др.), а также обострение ранее имеющейся соматоневрологической патологии [18, 28, 50, 52]. Способствуя развитию соматических и психических заболеваний, злоупотребление алкоголем является одной из важнейших причин смертности населения, показатели которой в последние годы в России, хотя и имели тенденцию к снижению, однако продолжали оставаться на достаточно высоком уровне. Однако, в частности, в 2000 г. этот показатель увеличился на 4 %. Самый высокий прирост потерь отмечается в • трудоспособном возрасте. Преждевременная смертность поражает в основном мужчин, у них она в 5 раз выше, чем у женщин [17, 21, 26].

Углубленное изучение патогенетических аспектов алкоголизма позволило многим исследователям прийти к заключению, что отрицательное действие этанола на организм человека сопряжено не только с его влиянием на функциональное состояние центральной нервной системы, но и иммуносупрессивным действием [33, 51,80]. 1

В эксперименте показано, что этанол в больших количествах оказывает I депрессивное действие на ТЬгрегулируемый клеточно-опосредованный и стимулирует ТЬ2-регулируемый гуморальный ответы [70], стимулирует продукцию интерлейкина-4 (ИЛ-4) ТЬрКлетками, следствием которой является снижение количества ЫК-клеток, а также ТЬ1-регулируемую пролиферацию В-клеток в ответ на цитокины [32, 48], способствует снижению способности Пи-клеток продуцировать у-интерферон [68, 102]. Под влиянием этанола имеет место

I' супрессия фагоцитарной активности Купфферовских клеток, Т-лимфоцитов и цитокиновой сети, а также супрессия системного хемокинового ответа к липополисахариду (ЛПС) и как следствие этого супрессия продукции тумор-некротизирующего фактора-а (ТНФ- а) иммунокомпетентными клетками [85].

С целью совершенствования терапии больных алкоголизмом в настоящее время используется метаболическая терапия препаратом Метадоксил (пиридоксол Ь-2-пирролидон-5-карбоксилат), представляющий комбинацию пиридоксина и пирролидона карбоксилата. Метадоксил повышает содержание АТФ в клетках, препятствует подавлению активности триптофанпирролидазы и восстанавливает уровень глютатиона в тканях [7, 46]. Комбинированное действие веществ, входящих в состав препарата, обусловливает возможность восстановления поврежденных клеток после отмены поступления психотропных веществ в организм [46]. Следовательно, Метадоксил, оказывая положительное влияние на энергетические и обменные процессы в клетках и тканях макроорганизма, к числу которых относятся и иммунокомпетентные клетки, может, быть рассмотрен в качестве средства, способного положительно влиять на функционирование иммунной системы больных с алкогольной зависимостью, однако доказательства подобного влияния препарата к настоящему времени отсутствуют.

Цель исследования: Изучить состояние клеточных и гуморальных компонентов иммунной системы у больных хроническим алкоголизмом в периоде » обострения заболевания и оценить иммунотропные эффекты метаболической терапии. I

Задачи работы, реализующие цель исследования, предусматривали:

1. Изучить состояние клеточных и гуморальных компонентов иммунной системы у больных хроническим алкоголизмом в периоде обострения заболевания.

2. Оценить влияние стандартно проводимой терапии больным хроническим алкоголизмом в периоде обострения на состояние клеточных и гуморальных компонентов иммунной системы.

3: Обосновать применяемость показателей, характеризующих состояние иммунной системы, как критериев эффективности фармакотерапии больных хроническим алкоголизмом.

4. Оценить влияние метаболической терапии с применением препарата «Метадоксил» на состояние клеточных и гуморальных компонентов иммунной системы больных хроническим алкоголизмом.

Основные положения, выносимые на защиту:

1. Оценка состояния клеточных и гуморальных факторов иммунной системы -важная составляющая клинико-лабораторного обследования больных хроническим I алкоголизмом, необходимая как для более объективной характеристики течения заболевания, так и эффективности проводимых терапевтических мероприятий таким больным.

2. Комплексное лечение больных хроническим алкоголизмом с использованием метаболической терапии оказывает иммуномодулирующее действие и способствует устранению депрессивного влияния алкоголя на иммунную систему.

Научная новизна. Впервые дана комплексная клинико-лабораторная оценка состояния иммунной системы у лиц, страдающих хроническим алкоголизмом, в различные периоды течения заболевания. Показано снижение функции фагоцитов (фагоцитарной и секреторной функций) и ферментативной активности лимфоцитов периферической крови, количества СЭ4+-лимфоцитов, а также уровня ИЛ-1, ИЛ-2 и ИЛ-4 в сыворотке крови обследованных больных на фоне алкогольной интоксикации. Выявлена связь между нарушениями иммунной системы и степенью толерантности к алкоголю. у

Показана перспективность применения тестов, характеризующих функциональное состояние иммунокомпетентных клеток и медиаторной системы ' иммунитета, в комплексном клинико-лабораторном обследовании больных хроническим алкоголизмом для характеристики эффективности проводимой терапии.

Установлено, что проводимые больным хроническим алкоголизмом в периоды обострений терапевтические мероприятия, включающие дезинтоксикационные средства, седативные препараты, витамины и др., приводят к нивелированию клинических проявлений алкогольной интоксикации, однако не и обеспечивают полного восстановления функционального состояния клеточных и гуморальных факторов иммунной системы, особенно у лиц мужского пола, страдающих данной патологией.

Обоснована целесообразность применения препарата «Метадоксил» в комплексном лечении больных алкоголизмом не только в качестве психотропного препарата, но и в качестве средства коррекции иммунной системы. I

Практическая значимость. Предложено включить в перечень лабораторных методов обследования больных хроническим алкоголизмом тесты, характеризующие активность клеточных и гуморальных факторов иммунной системы с целью оценки состояния больных в различные периоды течения заболевания и эффективности проводимых терапевтических мероприятий.

В комплексной терапии больных хроническим алкоголизмом предложено использовать препарат «Метадоксил» не только в качестве психотропного средства, но и средства коррекции иммунной системы.

Внедрение в практику. Основные положения диссертации используются в I практической работе межрайонного наркологического диспансера № 1 г. Санкт-Петербурга.

Апробация работы. Результаты диссертационного исследования доложены и обсуждены на межкафедральном научном совещании ВМедА (2007). Материалы диссертации доложены на «Юбилейной конференции, посвященной 20-летию межрайонного наркологического диспансера № 1» (Санкт-Петербург, 2005), на научно-практической конференции «Актуальные вопросы психиатрии и I наркологии» (Санкт-Петербург, 2005), на 1-ом Междисциплинарном научном конгрессе с международным участием «Человек и алкоголь - 2007» (Санкт-Петербург, 2007).

выводы

1. У больных хроническим алкоголизмом в периоде обострения заболевания имеет место дисбаланс в иммунной системе, характеризующийся снижением поглотительной функции гранулоцитов и моноцитов периферической крови, их секреторной активности и уровня СДГ в лимфоцитах, а также увеличением уровня нафтол-А8-ацетатэстеразы, альфа-глицерофосфатдегидрогеназы в лимфоцитах и достоверным увеличением продукции ИЛ-1-бета, ИЛ-2 и ИЛ-4.

2. Изменения в иммунной системе у обследованных больных алкоголизмом в периоде обострения заболевания играют определенную роль в его клинических проявлениях. Наиболее существенное значение имеет стимуляция под влиянием алкоголя процессов, ответственных за синтез и секрецию в кровь компонентов системы цитокинов, в частности, ИЛ-1-бета, ИЛ-2 и ИЛ-4. Изменения со стороны состояния фагоцитирующих клеток и лимфоцитов периферической крови в плане их влияния на клиническую картину острого периода заболевания менее значимо (корреляционные зависимости носят умеренный, либо слабовыраженный характер).

3. В процессе стандартной терапии обострений хронического алкоголизма с использованием дезинтоксикационных и психотропных средств имеет место ее положительное влияние на функциональное состояние иммунной системы обследованных больных, проявлявшееся в уменьшении (у мужчин), либо полном устранении (у женщин) депрессивного влияния этанола на клетки системы фагоцитоза, дисбаланса в ферментативном статусе лимфоцитов периферической крови, а также состояния гиперсекреции в кровь ИЛ-1-бета, ИЛ-2 и ИЛ-4.

4. Исследование функционального состояния иммунной системы у больных хроническим алкоголизмом в периоде обострения заболевания целесообразно не только в плане оценки течения заболевания, но и характеристики эффективности проводимых больным терапевтических мероприятий. Приоритет среди критериев оценки состояния иммунной системы в данных условиях следует отдать определению в сыворотке крови концентраций ряда цитокинов, в частности ИЛ-1-бета, ИЛ-2 и ИЛ-4.

5. В комплексной терапии мужчин, больных алкоголизмом, с целью нормализации функционального состояния иммунной системы целесообразно использовать препарат «Метадоксил», способствующий нормализации метаболизма и обладающий выраженными иммуномодулирующими свойствами. Это проявляется практически полным восстановлением до контрольных значений поглотительной функции фагоцитирующих клеток крови, их метаболизма и секреторной активности, а также функционального состояния иммунокомпетентных клеток у прошедших курс терапии препаратом больных.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Тесты оценки функционального состояния клеток системы фагоцитоза, функциональных характеристик лимфоцитов периферической крови, а также концентраций в сыворотке крови ИЛ-1-бета, ИЛ-2 и ИЛ-4 целесообразно использовать в качестве дополнительных показателей клинико-лабораторного обследования больных хроническим алкоголизмом в периоде обострения заболевания и характеристики эффективности проводимой терапии.

2. При наличии лабораторно подтвержденного иммунодефицита у больных хроническим алкоголизмом, не купирующегося стандартными терапевтическими мероприятиями, проводимыми им в периоде обострения заболевания, для его коррекции целесообразно использовать препарат «Метадоксил», который, наряду с психотропным действием, обладает иммуномодулирующими свойствами.