Автореферат и диссертация по медицине (14.00.05) на тему:Характеристика фибринолиза и комплексообразования гепарина при вирусных гепатитах А и В у взрослых

- ЕРЕВАНСКИЙ ГОСУДАРСТВЕ!^. ЩДОЩШСЖЙ УНИВЕРСИТЕТ •ИМЕНИ МХИГАРА ГЕРАЦИ

На правах рукописи

АПОШ НУНЭ ТОНМСОВНА

ХАРАКТЕРИСТИКА ФИБРШЮЛИЗА И КСШШНСООБРАЗОВАНШ ГШРИНА ПРИ ВИРУСНЫХ ГЕПАТИТАХ А И В У ВЗРОСЛЫХ

00.03 - Внутренние болезни

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицински наук

Ереван - 1995

Работа выполнена в Ереванском Государственном ыедитхи некой университете имена ЬЬситара Герсищ

Научный руководитель: доктор медицинских наук,

профессор ' Р.А.Аракелов

Официальные оппоненты: доктор медицинских наук,

профессор Г.А.Еганяя

кандидат ыедицанских наук М.В»Шма£овш

Ведущее учреждение; ШИ курорт елегчш и физиотерапии РА

Защита диссертации состоится "_"_1996 г.

в _ часов на заседании специализированного Совета

по.терапии 028 ири Ереванском Государственном медицинском университете имени М.Гераци (375025,ул,.Корша 2)

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Ереванского Государственного медицинского университета имени М.Гераци (375025,ул.Корша 2)

Автореферат разослан " _" _1996 г.

Ученый секретарь Специализированного Совета ^гк, кандидат медицинских наук А.Р.Дмуганян

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА. РАБОТЫ

Актуальность темы. Из года в год расширяются теоретические и клинические знания о системе гемостаза, которая обеспечивает нормальную жизнедеятельность организма вследствие участия в механизме поддержания резистентности сосудистой стенки, остановки кровотечения и сохранения жидкого состояния крови в сосудах.

Нормальное функционирование этой системы обеспечивает взаимодействие между свертывающими и противосвертываицими механизмами крови, что исключает возможность внутрисосудис-того тромбообразования и нарушения кровотока в магистральных сосудах. Однако наличие патологических сдвигов в сложной системе гемостаза при различных заболеваниях, и в частности, при вирусном гепатите, приводит к развитии тяжелых осложнений вследствие вовлечения печени в патологический процесс с раз-..витием ее (функциональной неполноценности. С этой точки зрения вирусный гепатит, характеризующийся поражением печеночной паренхимы, является одним из частных примеров клинической патологии, приводящей к значительным сдвигам в этой системе. Особого внимания заслуживает вирусный гепатит В как заболевание, -ведущее к глубоким нарушениям в сложной системе гемостаза, которые в ряде случаев молниеносного и злокачественного течения болезни завершаются летальным исходом,. Именно при сывороточном гепатите имеет место выраженная парадоксальная активация противосвертывавдей системы крови с развитием тяжелых геморрагических осложнений вплоть до развития ДВС-синд-рома.

Несмотря на то, что изучению состояния свертываыцей и противосвертывавдей системы крови при вирусных гепатитах посвящены многочисленные работы (Аракелов Р.А.,1964; Абагян И.А.,1968; Нитарь В .Д. ,1969; Дорофеев Р.П.,Сафонова Л.Г., 1970; Мачабели 1.".С.,1970; Патеюк В.Г.,1973; Семенчерко И.Г., 1973; Сатарова А.Г.,1975; Шувалова 1375; ТПауес, -§■. е£а£ ,1975; Л.

976; Антонова Т.В.,1983; Кузнецова Е.Н.,1984; «е-

денко Ю.И.,1989; ФСХ&йг-,1990} Гебеш В.В.,1990 и др.), тем не менее значительным пробелом в этой области является отсутствие систематических исследований по комплексообразо-вашш гепарина, играпцему определяющую роль в активации про-тивосвертываадей системы крови.

Б литературе имеются лкпп. едшшше работы, частично от-ракакщие процесс компяексообразования гепарина при вирусном гепатите, которых совершенно недостаточно для составления целостного представления о механизме развития патологического процесса при различных клинических формах этого заболевания.

Изучению этой проблемы посвящена настоящая работа, которая является фрагментом научно-исследовательских работ кафедры инфекционных болезней с детскими инфекциями: "Изучение клинико-эпндемнологических аспектов вирусных гепатитов у взрослых и детей, а таюкз отдаленных исходов для матери и ребенка при наличии гепатита В у беременных".

Цела работы. Предавая исключительно важное значение роли активации противосвертывающих механизмов в развитии патологических процессов в системе гемостаза, в настоящей работе была поставлена цель изучать состояние свертывавдей и, в особенности, противосвергывапцей системы крови при вирусных гепатитах А и В, определить характер фибринолитической активности крови, в частности, ее неферментативной фазы, обусловленной комплексообразованием гепарина с тромбогенными белками крови и катехоламинами.

Задачи исследования:

- анализ клинического течения вирусных гепатитов А и В в зависимости от тяжести течения, периода болезни и геморрагических проявлений;

- комплексное изучение фазового характера фибринолиза, и в частности, его неферментативной фазы в зависимости от тяжести течения болезни и геморрагических проявлений;

- динамическое изучение комплексообразоваяня гепарина с тромбогенными белками крови и катехоламинами, являшцегося мощным рычагом в активации противосвертывающей системы крови.

Основное положения. заносимые на защиту.

1. При вирусных гепатитах А и В нарушения в сложной системе гемостаза характеризуются сяилением свертывающей п выраженной активацией противосвертывавдей систем крови.

2. Наблюдаемое при вирусных гепатитах, особенно при вирусном гепатите В, повнкенио фибринолитической активности крови происходи за счет преобладания ее неферментативной фазы, обусловленной "физиологическими растворителями неста-билизированного фибрина", т.е. комплексами гепарина с тромбо-генными белками крови и катехолашгнаыи.

3. Высокий уровень нефе^еотатшной фазы фабринолиза и связанное с ней комшгексообразование гепарина с тромбогеннк-ми белками крови и катехоламинаки рассматриваются как воз -можный пусковой механизм в развитии парадоксальной активации противосвертывавдзй системы крови вирусных гепатитах.

Научная новизна. В работе вяе е дана характеристика общей фибринолитической актишости крови при вирусных гепатитах А и В у взрослых больных.

Показан фазовый характер фабринолиза и преобладание его неферментативной фазы в зависимости от формы, тяяеети течения и периода заболевания.

Впервые у взрослых больных вирусными гепатитами А и В выявлено комплексообразование гепарина с тромбогенными белками крови и катехоламинами и показана доминирующая актив -ность комплексов гепарина с фибриногеном и адреналином.

На основе полученных результатов впервые показана биологическая сущность изученных комплексов гепарина и их значимость в развитии клинической свштоыатшга 'при вирусных гепатитах, и особенно, при вирусном гепатите В с геморрагическим синдромом.

Практическая ценность работы. В ходе работы впервые в клинической практике показана возможность параллельного определения суммарной фабрзколитической активности (СФА).суммарном неферлёнтагивной фибринолитической активности (СН5А) и кошлексообразования гепарина на стабилизированных и не-стабилизированных пластинах фибрина в комплексном обследовании болышх вирусными гепатитами А и Б. Целесообразность ис-

пользования указанных методов объясняется их высокой чувствительностью, информативностью, сравнительной доступностью и хорошей воспроизводимостью, а также корреляцией с остальными Показателями лабораторных исследований.

Внедрение результатов -работа. Методики определении суммарной фибринолитической активности и суммарной неферментативной фибринолитической активности,.а такие комплексообразо-вания гепарина с фибриногеном и адреналином у взрослых больных вирусными гепатитами А и В на стабилизированных и неста-бйлизяровашшх пластинах фибрина введены в комплексное обе-ледование больных пребывавдих на стационарном лечении в инфекционной клинической больнице $ I и хирургическом отделении РЛЦ "Армения".

Результаты исследований легли в основу методических рекомендаций, утвержденных Министерством здравоохранения РА "Метод прогнозирования исхода геморрагических осложнений при вирусных гепатитах А и В", Ереван,1995 г. ■

Апробация работц. Материалы диссертации изложены на . клинической конференции инфекционистов города Еревана (1994), совместных заседаниях кафедр инфекционных болезней с детскими инфекциями, кафедры инфекционных болезней НИЗ РА и эпидемиологии ЗЛУ ¿1995).

Публикации. По материалам диссертации опубликованы 4 статьи в журналах. Изданы методические рекомендации.

Структура и объем диссертации. Диссертационная работа состоит из введения, обзора литературы,методов исследования, 2 глав собственных исследований, заключения, выводов и укаг-зателя литературы (243 литературных источника).Диссертация излокена на 171 странице машинописи, содержит. 24 таблицы и 8 рисунков,

ССДНКСАШЕ РАБОТЫ

Материал и методы исследования. Исследования проводились у IC5 взрослых больных вирусными гепатитами А п В, на- ' ходившихся на стационарном лечении в :mjciui;iG:i:;o:i клинической больнице 151 г. Еревана за период с ISDI по 1904 года.

Среди них 99 больных вирусным гепатитом А и 86 больных г вирусным гепатитом В. Возраст больных от 15 до 58 лет, причем 169 человек составили возрастную группу до 35 лет. При обеих формах болезни заболеваемость мужчин была более, чем вдвое выше.

По тяжести течения больные распределялись следующим образом: среда больных ВГА легкое течение отмечалось у 36 человек, среднетяжелое - у 56 и тяжелое - у- 7 человек. Среди больных не ВЕВ с легкимтечением было 10 человек, среднетяке-лым - 58, а тяжелое течение наблюдалось у 18 больных.

Тяжелое течение вирусного гепатита В в двух случаях осложнилось развитием острой дистрофии печени, клинически проявившейся коматозным состоянием с последующим летальным исходом. При вирусном гепатите А летальных исходов не отмеча-

При постановке диагноза ВГВ учитывалось: эпидемический анамнез, клиническая картина, данные лабораторных исследований, а также наличие в крови Н&Д&Ь . По данным наших исследований больных с положительным оказалось втрое больше по сравнению с больными, у которых он не был обнаружен.

Степень выраженности келтушости оценивалась с помощью наиболее объективного показателя - количественного определения билирубина в крови. О сравнительно высоком уровне цитолиза при обеих формах вирусных гепатитов судили по повышению активности амияотрансфераз (АсАТ, и особенно, АлАТ), которое отмечалось у всех наблюдаемых больных.

Из общего числа больных наличие геморрагического синдрома выявлено в 9 случаях, причем проявлялся он как носовым, так и яелудочныгд кровотечением, а такяе иньецированностью с-клер. Колебание цротромбинового индекса при этом наблюдалось в пределах от 28 до 80%.

Согласно целям и задачам работы в комплексное биохимическое исследование больных было включено: IОпределение уровня содержания фибриногена и фибринолиетческой активности по методу Еидвелп (1958) в модификации Андреешсо (1962); 2)определите тромбоцитов по методу Алексеева; 3)определение СФА и С1Ь'А по методу Кудряшова и Лялиной на, стабилизированных и

нестабилизированннх пластинах фибрина и колориметрическим методом; 4) определение комплексов гепарина с флбриногенс&з (И), адреналином (ГА), плазыином (Ш), плазминогеком (ГПг) и норадреналином (IHA) - по методу' Кудряшова и Лялиной.

Все показатели определялись как в периоде разгара болезни, так и перед выпиской из стационара. С целью установления нормального содержания этих показателей была исследована кровь 20 здоровых доноров примерно того же возраста.

Все больные получали общепринятое при вирусных гепатитах -лечение в соответствии с тяжестью течения болезни.

Результаты проведенных исследований обработаны с использованием математических методов статистической обработки по критерию Стьвдента.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

Для характеристики свертывающей системы крови определялись уровень содержания фибриногена и тромбоцитов. Оба показателя изменялись в зависимости от тяжести течения болезни. Наиболее выраженные изменения отмечены в разгаре тяжелого течения вирусного гепатита В: фибриноген 247 ых% (у доноров -350 mi$) и тромбоциты - 122 тыс. (у доноров - 251 тыс.).

Более пристального внимания заслуживают результаты изучения противосвертываащей системы крови при вирусных гепатитах А и В. Определение фибринолятической активности крови выявило активацию последней в зависимости от тяжести течения и периода болезни,- а также тенденцию к снижению ее активности по мере стихания патологического процесса. В таблице I представлено состояние <5АК при ВГА и ВЕЗ.

Как видно из приведенной таблицы наивысшей OAK была при тяжелом течении вирусных гепатитов. Так, в разгаре ВГА она составила 50,1% (значительно превысив норму), снизившись в период реконвалесценции до 32,При ВГВ фибринолитическая активность крови с 54,3 (в разгаре) снизилась до 35,5/5 (в периоде реконвалесценции), что опять-таки значительно превышало контрольный уровень.

Изменение фнбршолитической активности крови яри ВГА и ВГВ

Клинические Период формы болезни болезни ФАК по Бидвелл (в процентах)

ВГА ВГВ

Легкая разгар М+т, Р п 35,6+ 1,0 <o,ooi 36 38,8+1,3 <о,оо1 ■ ; 10 !

перед выпиской р я 26,3+0,96 <0,001 36 22,2-Ю ,8 i >0,05 10

Средне -тяжелая разгар Мt/n. р п 44,6+1,17 <о,0ог 56 4S,3£l,I <0,001 58

серед выпиской Ы±гги р п 33,0+0,8 <О,0ОГ 56 .30,3+0,83 <0,Ш j 58 |

Тяжелая i Г ' ! Контроль разгар Ш/ft, р п 50,1+2,4 <0,001 7 54,3£l,8 <0,001 18

перел выпиской Mi/n, р п 32,1+1,5 . <0,001 7 35,5+1,2 <0,001 18 !

1ЫП, п 21,0+0,57 20

Изучение фибринолитической активности крови как колориметрическим методом, так и по литической активности на стабилизированных и нестабилизировашшх пластинах фибрина, выявило наличие суммарной неферментативной фибриполитической активности (США) при вирусных гепатитах А и В.

Как следует из рисунка I при легкой форме ВГА в разгаре болезни СФА составляла 50 мм , а перед выпиской - 41 мм2. При ВГВ наблюдались более выраженные изменения показателей, что с особой отчетливостью проявилось при тяжелом течении болезни: в стадии разгара болезни СФА составила 180 мм2, а США - 155 мм2, перед выпиской СФА - 62 мм2, а США - 34 мм2.

Что касается доли США по отношению к СФА, то в разгаре легкого течения ВГА она составила 56%, а в случае тяжелого течения - 82£. При ВГВ же наибольшей доля США оказалась в разгаре тяжелого течения болезни и составила 86$.

Аналогичная картина наблюдалась и при колориметрическом методе определения СФА и США. В частности, если в разгаре легкой форды ВГА доля США составила 53%, то уже при тяжелом течении она достигла 75%. При ВГВ в разгаре среднетяжелого течения США составляла 72%, снизившись в периоде реконвале-сценции до 48$, а при тяжелой форме соответственно составляла 82 и 53$.

Поскольку неферментативная фибринолитическая активность обусловлена комплексами гепарина с тромбогенными белками крови и катехоламинами, особое внимание в исследованиях &ло уделено дифференцированному изучению комплексообразования гепарина, как возможного фактора стимулирования развития опасных душ жизни больных геморрагических осложнений.

Как видно на рис.2 при ВГА наибольшей литической активностью отличился комплекс гепарин-фибриноген, зона лизиса от которого в разгаре тяжелого течения болезни равнялась 36 . Характерной ташке была активность комплекса гепарин-адреналин величина зоны лизиса от которого при тяжелой форме составила 30 мм2. Комплексы гепарпн-норадрекалпн, гепарин-плазг.шн и ге-парин-плазминоген в целом отставали от них по своей литической активности.

При ВГВ наибольшей литической активностью отличался ::ом-

В ГА

ВГВ

\оа т 60 40 20*-

л;!

%

Ш В:

1

№

'¡V

8: И

1 •й У? 1

Ш 1 • V?

чу • ¡¡V

1 I

V»*»

1

Р

Шщ

у г 1 г.1. г

Легкая ' Сроднстяжелая Тяжелая

40

Л±=

И

Шщ

Ш

■А ::

382

■ ШЩ Р°згаР 1 -СФА

выписка 2-СНФА

Легкая Сраднатяжелая Тяжелая

На фибриновых пластинах

I

ю

I

Рис .! Изменение 01>Л и С1РЛ при вирусных гепатитах Л и В

ВГА

I

14' 1Л ШЛ III Г||| ГФ ГА П1Л ГП • ГПг-

Легкая Сроднетпжелая

зо

»0

•ГФ ГЛ ГНА ГП ГПг Тяжелая

М О

I I ныписка I ;■ ■• I леи юры

Рис.2 Комшюксообразование гепарина с тромбогенными белками крови и катехоламинами при ВГА

вгв

+- о

14> ГА ГНА И) ГПг

Легкая

- .ГФ ГА ГНА ГП. ГПг

Среднетпжелан

ГФ ГА ГНА ГП [Пг

Тяжелая

разгар 1 13 выписка !. '25 доноры

Рпс.З iic;.mjic;-.Goo6pa30Bainte гепарина с тромбогенными белками крови и катехоламинами при ВЗВ

Динамика изменения функциональных проб печени и некоторых показателей системы гемостаза при ВГА и ВГВ (в разгаре болезни)

Биохимические показатели

Легкая форма

В Г А

Средне-тяжелая

ВГВ

Тяжелая форма

Легкая форма

Средне-тяжелая

Тяжелая форма

п=19 форма форма

Билирубин Чмкмоль/л) 23,9 81,6 ■ 140,1 40,0 ! 96,4 163,9

' Сулемовая проба (мл) 2,0 1,8 1,6 ! 1,9 ; 1,7 1.5

'АлАТ (Е) . 222,9 286,2 360,2 1 зз1,о !• 385,5 • 414,6

АсАТ. (3) 174,9 205,2 243,5 1 166,0 263,6 318,4

Протромбин (%) 73,2 61,6 46,0 бб,о ; 54,3 43,0

Фибриноген (мгр) 316,5 297,0 227,6 290,0 253,6 225,0

Тромбоциты (тыс.) 209,3 160,7 128,1 ! 182,3 155,9 - 121,9

ФАК (по Бздвелл - %) 31,6 47,8 48,7 ! 40,5 50,3 57,6

С § А {%) 29,4 34,7 56,0 38,2 54,5 64,1

С Н Ф А {%) 17,4 22,6 I 47,7 1 .. ....... | 20,0 34,4 47,2

м го

плекс гепарин-адреналин (54 т.?) в случае тяжелого течения, а при легком течении болёзни наибольшая активность отмечена у комплекса гепарин-норадреналин (рис. 3).

Таким образом, при обеих формах вирусного гепатита наибольшей литической активностью отличались комплексы гепарина с фибриногеном и кагехоламинами, преимущественно с адреналином.

В ходе исследования выявлена корреляция показателей системы гемостаза с показателями функциональных проб печени, что особенно характерно в случае ВГВ (табл.2). В приведенной таблице наглядно продемонстрирована зависимость всех показателей от тяжести течения и формы болезни.

Подводя итог проведенным исследованиям можно прийти к заключению о том, что повышение фибринолитической активности крови, и в частности, ее неферыентативной фазы, по-видимому, и играет пусковую роль в механизме развития патологических сдвигов в сисетеме гемостаза при вирусных гепатитах, особенно при вирусном гепатите В.

. В связи с этим изучение особенностей развития клинической симптоматики вирусного гепатита и выявление зависимости ее от повышения активности неферментативного фибринолиза может сыграть основополагающую роль как в прогнозировании течения болезни, гак и в выборе тактики лечения и профилактики осложнений в каждом конкретном случае этой тяяелой и распространенной инфекционной патологии.

ВЫВОДЫ

1, Нарушения в системе гемостаза при вирусных гепатитах характеризуются снижением активности свертывающей и вырааен-ной активацией противосвертывающей систем крови. Обнаруженные в системе гемостаза сдвиги находятся в прямой зависимости от тяжести течения н периода болезни.

2. Снижение активности свертывающей и парадоксальная активация противосвертыванцей систем крови с особой достоверностью (р«С0,0С1) лрсяв'.ишсь при вирусном гепатите В в виде угрокащего глзни боль;шх ослог^еипя - геморрагического

синдрома,

3. Впервые установлено, что общая фибринолитическая активность крови при вирусных гепатитах А и В складывается из двух фаз: неферментативной и ферментативной. При этом преобладающей является неферментативная фаза, осуществляемая за счет повышения в крови уровня "физиологических растворителей нестабилизированного фибрина" - комплексов гепарина с тром-богенвыми белками крови и катехоламинами,

4. Наибольшая литическая активность, в частности, при вирусном гепатите В, наблюдалась у комплексов гепарина с фи-риногеном и адреналином.

5. Неферментативная фаза фибринолиза и связанное с ней комплексообразование. гепарина с тромбогенными белками крови и катехоламинами является возмоаным пусковым механизмом в развитии парадоксальной активации противосвертывающей системы крови при вирусных гепатитах.

6. На основании полученных результатов метод параллельного дифференцированного определения СФА и США и комплексо-образования гепарина с фибриногеном и адреналином на стабилизированных и нестабилизированных пластинах фибрина реко-мецдован для введения в обязательный комплекс клинических лабораторных исследований при вирусных гепатитах в качестве критерия оценки тяжести течения заболевания, степени выздоровления после проведенного.лечения и реабилитации больных.

ПРАКТИЧЕСКИЕ тШЗЦДАЦИИ

I.Параллельное дифференцированное определение СФА, США и комплексообразования гепарина на стабилизированных и нестабилизированных пластинах фибрина введено в комплекс лабораторного обследования больных вирусными гепатитами А и В для оценки тякести заболевания, прогнозирования его исхода и степени выздоровления после проведенного лечения и реабилитации ббльннх в качестве более чувствительного, информативного, доступного и коррелирующего с остальными показателями лабораторных исследований.

2, При комплексном клинико-биохимическом обследовании больных вирусными гепатитами нарушения функциональных проб печени следует сопоставлять с изменениями показателей активности свертывающей ж прогивосзертывагацей систем крови.

3. Определение ОМ, США и комплексообразования гепарина на стабилизированных и нестабилизированных пластинах фибрина у больных вирусными гепатитами необходимо проводить дважды - при поступлении ( в периоде разгара болезни) - с диагностической и прогностической целью, ж перед выпиской

из стационара - для выяснения полноты выздоровления после проведенного лечения.

СПИСОК РАБОТ,ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Некоторые показатели свертывающей и противосверты-вагацей систем крови при вирусном гепатите А у взрослых.

Ж. Арохчапаутш, Jé3-4, 1994 , стр. 9-10 /Аракелов P.A., Апоян Н.Т./

2. Характеристика фибринолиза при вирусном гепатите В у взрослых. Е. экспериментальной и клинической медицины HAH РА, 4, т, ХШУ,стр.49-52,Ереван, 1994 /Апоян Н.Т., Аракелов P.A./

3. Комолексообразование гепарина с тромбогеншми efe яками крови и катехоламинами при вирусных гепатитах А и В у взрослых. "Ж. экспериментальной к клинической медицины

HAH РА, 4, тДШУ, стр.53-56,Ереван,1994 /Аракелов P.A., Адоян Н.Т./

4. Клиническое значение неферыентативного фибринолиза при вирусных гепатитах А и В у взрослых больных. Ж.Арохча-паутюн, Ü 1-2,стр.8-10,Ереван,1995 /Апоян Н.Т./

ЦДОПФПМГ

шлигдттлгц uns ¡biiprKunuah ы. чтиизе-

uu4n3uairuvi рълпптпгс 4tirnmju3ti"u ъч ,,ß,,

Íl3lUS]iS\)l;rii ¿ШЛМГО Uifinjujlj ""nuljb Pnij ifuiufi

J?iu\j[i np ifiul^ujprjii'mîj Ц 'itaiJ'iiilpjpqfi

шЦш(п(пьр jni_tip ЦшрЦпр qbp t [ишцпиГ tj(ipm. umj frb î Ьщши|iui|i /4?/ iuiiTuiliiutj 1ц fitj|il{,!iliiijíj ш^иш^иЛииГш^ [ipf> U tl\> 2ШРЕ puipqnLf} jni.tilibp¡1 quipquigiTiu^ qnpbntiT, \jbpl}ui u^'uuitntubgntd' >!"ip<5 t iupi|b^ nt untiniw-u[ipb^ i.l ^шЪршцЫлш^шЪ unL p t|mpiul{fi¿ l(L Ь^фЦш^шЪ í [к|шЪг{ш^п-gnLiT qmli'jnq iXbbu'iujuujlt ifi'Ji!iliq\ibp[i 1 bifnuwujq¡i Çiiii/uityiupqfi iffi 2ШР6 ií>nili л ¡un Lp jntÍJVibpj) jnLpui^in'(ni.¡JjnLÍj1ibpp: Ujq ЪщшишЦги) í|ii((uíjqm.-IjiiiIj pnLnTj ¿р^ш^пиТ I1 pniiniiTjig î bum íbwuiqnmijb^ bli 15-58 uiui-рЬЦшЪ 1B5 iTuipq, прпЪд^д 99-p , ,¿) , , ni. 86-p , , ß> , , 4i-ru|:

Д bJViuumq[i íwi/uilpupqp ptmL¡3wqpb£ ni íiutTwp muni Л/ши^р^Ь^ ЬЬУ Lu/iupjuj\j îi|ipp[ilinqMj[i qui'Uwl{p !i 'ífjppfiíin^ (iin[il{ uilpn[ii|ni.ß jntljp^ p/fpniTpng|iiJilibp|i puibiulfui q/uipjmb pliqiiulimp J>fippfi^n^ (im{il| k n¿ SbpiTMiiniumfiil î>|ipp|i^jn^ [ira[il{ ml(uj|i!fnL [J jmtip \ q/i bii{uipfi1j[7 ЦтГицЬд-umqr)jiugniiTp lupjui^i ¡1pnifpnqb\i mi{jiinmt{nLglibp[) к Цши>Ь[ипца1Г^ЪЪЬр[1 ihm;

1)iuuiuipiluj& ibuiwqnmmPjnLljlibpniJ luniu^fili uitiquiiT gntjg t mpt|b¿ , nP 1» k »>-ß ,, lU-p(i óaiJaibeili uibqf) X тЪЬЪпиТ iuil{wJui-

IfuipqiJ'uj'ü í !uiTujl[uipq{i mpuimíiujui Juii) ш1{ш[и|шдт. if шпиц) шщЬи {i íi»2[u[ n¿ ФЬр1Г(Лилш|ф<! 3)[трр[т\ицuiliin[ii|ni[!jiu\j puipápuigifui\j, npli mq-qtaljjinpMj liuiJuiTuili ifbP t jui\j 2P1?ш^hЭ ^ РМ^ЗР!1 ЬщЪрт-

[jnL'liJiq: C^q npnLiT , , JÙ ,, ЧД-ni! ?[)'¡aAiq1ihp[i ¡fnm '¡ЫцшррЪр IjntHqbpuiuqn jingilm^ mljuifiilnil' jntlip , ímmlpuiijbu ЧЬи{шр[iti-3>[>pp[iYmqbli Il í t«ijuip¡i1i—inqp Ы111Ц [i\i |[П|Гп(|_ bßulibp |>, lürtuliT tr(_ uiprnuiíiu jm¡|ui!> fc{ ITtip l{nqir¡if) puirjiuíiiijinituib !uju op[i"liui¿iiM';ni.| jiu\i ^[иГшЪ i|pui if2iul{tjb-

ílinVip гм(7J3¡i rfiuibWi qiupqini^nq íbiTnnuq|il( u]Hiqpnir¡i t'uq uii.iMnpn^Jiu^j !l l[iu^Jimipq1