Автореферат и диссертация по медицине (14.00.10) на тему:Нарушение гемостаза у больных тяжелой формой вирусного гепатита В

г, с, Я Я

ЦЕНТРАЛЬНЫ И ИЛУЧПО-ИССЛЕЛОНЛТЕЛЬСКИН ИИСТИ ГУТ ЭПИДЕМИОЛОГИИ

На правах .рукописи

НОВОЖЕНИНА

Екатерина Ворисоипа

НАРУШЕНИЕ ГЕМОСТАЗА У БОЛЬНЫХ ТЯЖЁЛОЙ ФОРМОЙ ВИРУСНОГО ГЕПАТИТА. Е

14. 00. Ю-Нифскциойпые болезни

Автореферат

диссертации на соискании учёной степени кандидата медицинских наук

Москва 1992

Работа выполнена е Центральном научно-исследовательском институте эпидемиологии.

Научные руководители: доктор медицинских наук, академик Российской АМН, профессор Покровский В. й.

кандидат медицинских наук Кузнецова Е.Н. , .

Официальные оппоненты: доктор медицинских наук, профессор Ильинский Ю. к.,

Заслуженный деятель науки РФ, доктор медицинских наук, профессор Пак С. Г.

Ведущая организация - Институт вирусологии им. Д. И. Ивановского РАМН.

3

Защита состоится .......1992 г. з "^'час

да заседании специализированного совета Л 074.19.01 в Центральном научно-исследовательском институте , эпидемиологии (111123, Москва, ул. Новогиреевская, д. 3-а)

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Центрального научно-исследовательского института эпидемиологии.

Автореферат разослан 1992 г-

Ученый секретарь специализированного совета кандидат медицинских наук

М. Н. Пимекова

Актуальность проблемы.

Серьезной проблемой здравоохранения в ряде стран и республиках Средней Азии является вирусный гепатит Е (ранее называвшийся ни А ни В с фекально-оральным механизмом передачи инфекции), характеризующийся высокой заболеваемостью, развитием тяжелых и фульминантных форм среди беременных женщин (Е. С. Кетиладзе, Н.А.Фарбер, 1990, М.0.Фаворов, 1986,1989).

Клиника и эпидемиология этого заболевания изучены достаточно хорошо за период эпидемий в Индии, Непале, Бирме, Пакистане, Японии, странах Латинской Америки {Р. Н. Ригсе11, 1976,198?, Р. 11.СгоесЫо1 о, 1984).

Сотрудниками института вирусологии АМН СССР им. Д. И. Ивановского подробно изучалась эта нозоформа, регистрируемая в ряде областей Туркмении и Узбекистана (Е. С. Кетиладзе, М.0.Фаворов, 1985,1988). Особенностью вспышки 1984 года по данным М. О.Фаворова было наличие большого числа тяжелых форм и летальных исходов у беременных женщин. Так показатель летальности составил 16,5%, причем умершие были женщины во второй половине беременности (К. А. Мартынов, Н. А. Фарбер, 1990).

Патогенез вирусного гепатита Е, в отличие от гепатитов А и В исследован мало. Разработка патогенетических методов лечения гепатита Е и его осложнений о<1знь актуальна. В связи с этим необходимо углубленное исследование патогенеза заболевания, важнейшей из сторон которого являются нарушения в системе гемостаза. Актуальность проблемы обусловлена и тем, что геморрагические явления осложняют течение вирусного гепатита, влияют на его исход. Одной из основных причин летального исхода при острых вирусных гепатитах является геморрагический синдром, в тяжелых случаях проявляющийся в виде массивных некупируемых

кровотечений, приводящих к геморрагическому шоку (А. Г. Виноградова, 1973, Т. ЕХернакова с соавт. ,1984). Вовремя вспышки 1984 года в Туркмении (М. 0. Фаворов, 1985) большинство умерших (88.9Я) имели выраженный геморрагический синдром, у 15% он явился непосредственной причиной смерти, наступившей до развития острой печеночной энцефалопатии 4 степени. Прогнозирование, профилактика и лечение кровотечений являются одной из важнейших задач врача. По вопросу о непосредственных причинах возникновения кровотечений при острых вирусных гепатитах А и В на фоне изменений в системе гемостаза и о методах их коррекции единого мнения нет (Н. А. Кадаенская с соавт., 1878, В.Е.Козулин, 1983, LH.Кузнецова с соавт. 1984). Существуют разногласия и по поводу информативности гемокоагуляционных тестов (В. Д. Жигарь, 1990, Т. В. Жернакова, 1984, Е. Н. Кузнецова, 1983, Р.1. Brunt, 1974). Авторами предлагается широкий комплекс параметров гемостаза для оценки тяжести состояния больных, прогнозирования ОПЭ и геморрагического синдрома: определение протромбинового индекса, содержания V и VII плазменных факторов, активности факторов XIII и AT III; AT III, плазминогена и проактиватора плазминогена.

Опубликовано большое число работ по изучению системы гемостаза при вирусных гепатитах А и В и генезу геморрагического синдрома. Однако в отношении гепатита Е такие исследования не проводились, что отрицательно сказывается на разработке патогенетических методов лечения данного заболевания и его осложнений.

Целью настоящего ^следования явилось установление характера клинико-патогенетически>: нарушений в системе гемостаза и на основании этого обоснование принципов их коррекции, прогнозирование осложнений, течения и исхода заболевания у больных с тяжелой формой вирусного гепатита Е.

Задачи:

1. Провести анализ частоты и клинических проявлений геморрагического синдрома у больных тяжелой формой гепатита Е.

2. Выявить особенности динамики показателей плазменного коагуляционного, тромбоцитарного я фибринолитического звеньев гемостаза при тяжелом течении вирусного гепатита Е.

3. Оценить изменения в системе регуляции агрегатного состояния крови в зависимости от наличия геморрагического синдрома.

4. Построить математические модели для определения тяжести состояния и степени ОПЭ, прогнозирования возникновения геморрагического синдрома, течения заболевания и его исхода.

5. Обосновать принципы коррекции нарушений в системе гемостаза для совершенствования профилактики геморрагического синдрома и лечения больных при развившемся геморрагическом синдроме.

Научная новизна работы:

Представлен патогенез геморрагического синдрома, выявлены изменения в системе гемостаза у больных тяжелой формой вирусного гепатита Б.

Построение математических моделей позволяет определить тяжесть состояния пациентов, а также прогнозировать развитие геморрагических явлений, течение и исход заболевания.

Практическая значимость работы: Оценка характера изменений системы гемостаза позволяет обосновать принципы коррекции его нарушений, совершенствовать профилактику геморрагического синдрома и лечение больных.

Использование построенных математических моделей в практическом здравоохранении позволяет наряду с определением тяжести состояния прогнозировать развитие кровотечений, течение и исход заболевания у больных тяжелей формой вирусного гепатита

Б.

Внедрение в практику:

Результаты работы использованы в учебном процессе на кафедре инфекционных болезней ММСИ им. Е А. Семашко.

Апробация работы: Материалы диссертации доложены на межинститутской конференции по вирусному гепатиту ни А ни В с фекально-оральшш механизмом передачи инфекции (Москва, 1985 г.), на объединенной научно-практической конференции ЦНИЙЭ, 2 КИБ, кафедры ММСИ им.Н.А.Семашко (Москва, 1989 г.), на конференции молодых ученых института эпидемиологии им. Габричевского "Актуальные проблемы эпидемиологии, диагностики и клиники инфекционных заболеваний" (Москва, 1991г.)

Диссертационная работа апробирована на заседании комиссии по апробации диссертаций ЩШЗ 25.02.1992 г. По материалам диссертации опубликовано 2 научные работы.

Структура и объем работы: Диссертация изложена на 168 страницах машинописного текста, состоит из введения, обзора . литературы, 5 глав собственных исследований, заключения, выводов и практических рекомендаций. Работа документирована 34 таблицами, 9 рисунками и 12 выписками из историй болезни. Библиографический указатель включает 86 отечественных и 91 иностранных научных работ.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

КЛИНИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА ОБСЛЕДОВАННЫХ БОЛЬНЫХ

Обследование больных вирусным гепатитом Е проводилось в условиях отделения интенсивной терапии, реанимации и ГБО, развернутом на базе Ташаузской областной больницы во время эпидемии этого заболевания в Северной Туркмении в

октябре-декабре 1985 года.

Гепатит Е диагностировали, учитывая данные эпиданамнеза, клинико-биохимические признаки, отсутствие этиологической роли, вирусных гепатитов А и Б. Острые вирусные гепатиты А и В исклвчались на основании отсутствия маркеров, определяемых специфическими серологическими методами верификации вирусных гепатитов.

Тяжесть состояния больных оценивалась на основании критериев, изложенных в приказе N 752 от 1981 года. Под наблюдением находились 113 больных острой желтушной формой ВГЕ. Из них 11 (9,7%) мужчин, 102 (90,3%) женщины в возрасте от 13 до 45 лет, средний возраст - 25 лет. 70 женщин были беременными, 1- кормящей матерью, 10 находились в раннем послеродовом периоде. По срокам беременности больные распределялись следующим образом: в первой половине - 15 (21,5%) больных, во второй половине - 55 (78,5%).

У всех больных было тяжелое течение болезни, осложненное

дистрофией печени. Из них 36 человек ( 32%) поступили без явлений ОПЭ,1 66 человек (58,5%) - в прекоме и 9 человек (8%) - в коме, 2 (1,5%) женщины были переведены из районного стационара в посткоматозном периоде. В дальнейшем у ряда пациентов явления ОПЭ прогрессировали и по максимальной степени тяжести они распределялись следующим образом: тяжелая форма без ОПЭ - 25 (22,1%) человек; прекома - 49 (43,4%) человек, кома - 37 (32,7%). Умерли 25 (22,1%) больных, вышли из комы - 12 (10,6%).

Обследование больных проводилось при поступлении больных в отделение, во время нарастания интоксикации и ОПЭ, на высоте ОПЭ, на спаде при выходе из критического состояния и, далее, в среднетяжелом, а затем удовлетворительном состояниях в день выписки из стационара.

Контроль составили 16 беременных женщин и 18 здоровых

мужчин и небеременных женщин из местного населения в возрасте от 16 до 33 лет. Распределение по срокам беременности соответствовало распределению у больных.

Методы исследования. . ,

Материалом для исследования явилась венозная кровь.

Плазменное звено гемостаза было исследовано у 63 больных ВГЕ по 11 тестам: время Квика, тромбиновое время, количество фибриногена, содержание плазменных факторов II,V,VII,VIII,X,XII, наличие ФМК и ПДФ с помощью наборов реактивов и прибора "Fibrintimer" производства Австрийской фирмы "Boeringer Mannheim".

Количество тромбоцитов подсчитывалось под микроскопом фазово- контрастным методом у 49 пациентов. Агрегационную способность тромбоцитов иод влиянием АДФ (2x10 м) с вычислением суммирующего индекса агрегации определяли по методу Howard et al, дополненного и модифицированного В. Г. Лычевым.

Фибринолитическая система была оценена у 97 больных по 4 параметрам: количество плазминогена (PI), al-антитрипсина (al-AT), а2-антиплазмина (а2-АП), AT III кинетическим спектрофотометрическим методом с применением хромогенных субстратов фирмы "Boehringer Hannheim" и микроанализатора FP-900 (Coagulation Anal izer, Labsistems, Финляндия). Работа проведена совместно со старшим научным сотрудником А. М. Поляковой.

Статистическая обработка материала проводилась методами вариационной статистики. Математические модели строились на основе регрессионного анализа.

Результаты собственных исследований и их обсуждение.

Проведенный анализ позволил установить, что характер ГС при данной нозологической форме вирусного гепатита имел некоторые

отличия от подробно изученного и описанного ранее ГС при других вирусных гепатитах. У обследованных пациентов довольно редко встречались носовые (9,5% случаев), десневые кровотечения, геморрагическая сыпь и кровоизлияния под конъюнктиву (12% случаев). При других же нозоформах вирусного гепатита, в частности, при тяжелом течении вирусного гепатиа В, как известно из литературы, ГС начинается обычно с кровотечений на микроциркуляторном уровне (В. Е. Козулин, 1983,

Е. Н. Кузнецова, 1983,1934). При ВГЕ геморрагический синдром начинался, как правило, сразу с массивных(до нескольких литров), профузных кровотечений: из желудочно-кишечного тракта (у 69% больных с ГС), маточных (36%), почечных (24%), почти у половины пациентов с ГС имело место сочетание кровотечений различной локализации, что наиболее часто прослеживалось в группе выживших после комы (87,5%). Кровотечения с трудом купировались переливаниями теплой донорской крови и медикаментозной терапией. При анализе причин летального исхода было выявлено, что ГС стал непосредственной причиной смерти у 36% погибших с острой печеночной недостаточностью.

Частота возникновения, длительность и интенсивность ГС нарастали по мере ухудшения состояния больных и углубления степени ОПЭ. Однако заслуживает внимания тот факт, что достоверных различий по частоте развития ГС между беременными и небеременнымя не было выявлено. Возможно, такое тяжелое течение заболевания вызывает настолько грубые нарушения в системе гемостаза, что нивелируются исходные физиологические различия и колебания гемокоагуляции, связанные с беременностью, полом, возрастом и т. д. И хотя в дальнейшем, применив современные чувствительные и информативные методы исследования отдельных факторов гемокоагуляции и фибринолиза, мы смогли убедиться в том, что некоторые различия между беременными и небеременными

имеются во всех группах больных, но результирующие клинические проявления, а именно, характер ГС от этого не зависел.

При оценке прокоагулянтного звена в группе с тяжелой формой заболевания, не осложненного ОПЭ, было отмечено более чем в два раза снижение активности факторов протромбинового комплекса (II,VII,X), теста Квика, увеличение содержания фактора VIII, снижалась концентрация плазминогена и AT III (р<0,05), уровень а2-АП и al-AT значимо не менялся. В период максимальной тяжести состояния различия в показателях прокоагулянтного звена у беременных и неберемешшх пациентов нивелировались.

Улучшение состояния сопровождалось нарастанием концентрации прокоагулянтов, плазминогена и AT III с ростом в 1,3 раза активности фактора V, что, возможно, является компенсаторной реакцией в ответ на продолжающийся дефицит других факторов (II,VII,».

К выписке из стационара у больных оставался сниженным уровень фактора II, у беременных женщин отмечалось достоверное падение концентрации al-AT (р< 0,05).

Снижение количества плазминогена, AT III и ряда прокоагулянтов наряду с незначительным повышением содержания ПДФ у больных, находящихся в тяжелом состоянии, свидетельствуют о начале вторичной активации фибринолиза и нарушении синтеза факторов гемостаза пораженной печенью.

Наряду с этим на нормальных цифрах сохранялись количество и агрегационная способность тромбоцитов, а также неизмененное тромбиновое время. Позднее поступление больных в отделение с уже развившимся дефицитом выработки факторов не позволяли выявить фазу гиперкоагуляции.

В группах больных с более тяжелым течением, осложненным ОПЭ, изменения в системе гемостаза носили ту же направленность, что и в предыдущей группе, но с большей выраженностью

соответственно степени ОПЭ. Прогрессивно снижалась, в некоторых случаях до О, активность факторов протромбинового комплекса (11, VI I, X), концентрация фибриногена, фактора V, плазминогена, AT III, удлинялось тромбиновое время и время Квика. Одновременно нарастала частота выявления ФМК и ПДФ, а тагге концентрация ПДФ, падала агрегационная функция тромбоцитов, а на более поздних этапах (в коме) и их количество. Все это говорит об усугублении нарушения синтеза и потребления факторов в процессе активации внутрисосудистого свертывания крови.

При исчезновении ОПЭ и дальнейшем улучшении состояния происходило постепенное восстановление системы гемостаза, нарастало количество прокоагулянтов, факторов фибринолиза. Уровень фактора V, известного своей лабильностью, достигал контрольных цифр раньше других, что обусловлено более быстрым его синтезом. Позже всего нормализовалось содержание фактора II, .даже на момент выписки оно оставалось достоверно сниженным (р<0,05). Как и при других острых вирусных гепатитах у обследованных больных в течение заболевания высокого уровня достигал фактор VIII. Однако в состоянии с ОПЭ 2 степени и в коме его содержание статистически значимо уменьшалось за счет потребления в процессе внутрисосудистого свертывания (р< 0,05), значительно возрастая в период реконвалесценции. Для объяснения этого феномена необходимы специальные исследования, поскольку существует множество разнообразных мнений, торой взаимоисключающих.

При острых вирусных гепатитах А и В ряд авторов отмечали и возрастание уровня фактора XII, что вызвано выбросом в кровеносное русло тканевых и плазменных факторов в результате дегенерации и некроза клеток печени (3. С. Баркаган, 1988). В наших исследованиях достоверное увеличение активности фактора XII наблюдали в группе с тяжелой формой вирусного гепатита Е

(р<0,05), не осложненной ОПЭ и с ОПЭ 1 степени, что наряду с другими изменениями гемостаза свидетельствовало об усиленном тромбопластинообразовании.

В группах с максимально тяжелым течением нормализация показателей задерживалась в сравнении с относительно более легкими больными, поскольку в тяжелых случаях повреждение печени значительно глубже, сильнее выражены нарушения синтеза факторов и ТГС, что ярко отражали показатели больных в коме (максимальное падение уровня всех прокоагулянтов, плазминогена, AT III, количества тромбоцитов, СИАТ, а также достоверное уменьшение концентрации фактора VIII <р<0,05), полное истощение у ряда бальных а2-АП). Серьезные нарушения в свертывающей системе крови у больных ВГЕ развивались значительно быстрее у беременных женщин, тогда как процесс их восстановления запаздывал по отношению к небеременным. Фермилен и Ферстрате обнаружили этот факт и при гепатитах другой этиологии. Об увеличении протеазной активности крови в течение заболевания у беременных больных во всех наблюдаемых группах свидетельствовало снижение активности al-AT (P.W. Brunt, 1974, J.Carlson, 1930).

Известно, что по мере развития беременности нарастает потенциал свертывания крови, увеличивается концентрация ряда прокоагулянтов, угнетается антикоагулянтная активность крови: уменьшается количество активаторов фибринолиза, увеличивается концентрация ингибитора активатора плазминогена, что приводит к умеренной интенсификации процессов внутрисосудистого свертывания. Эти физиологические изменения помогают предотвратить кровотечения после отделения плаценты, но они также составляют уязвимое место для возникновения ТГС (А.Д.Макацария, 1981, F.K.Beil er, 1987, К. A. Mi tropoul os, 1990).

Выход большого количества тромбопластических веществ при заболевании вирусным гепатитом Е вызывает сдвиг неустойчивого

состояния гемостаза у беременных, развитие ТГС, способствуя увеличению частоты тяжелых форм и летальных исходов у них.

Грубая поломка всех звеньев гемостаза происходила у пациентов с последующим летальным исходом. Из них 84% составив беременные и женщины в раннем послеродовом периоде. Самопроизвольное прерывание беременности произошло у 59% беременных, что в большинстве случаев приводило к резкому ухудшению течения болезни. Это объясняется тем, что в конце беременности и особенно в первые часы после родов в организме интенсифицируется внутрисосудистое свертывание, что еще больше повреждает и без того измененный в результате болезни гемостаз и, следовательно, отягощает течение вирусного гепатита (А. Д. Макацария, 1931, В.Н.Серов, 1987, F.K.Beil er, 1987). В отличие от выживших пациентов, у больных с последующим летальным исходом уже при поступлении в отделение максимально были снижены показатели прокоагулянтов, особенно фактора VII, который в ряде случаев определить вовсе не удавалось, ниже контрольных цифр была концентрация факторов VIII и XII, резко удлинялось тромбиновое время - до 86,3+27,3 сек, количество и агрегационная способность тромбоцитов уменьшались, у трех человек полностью был истощен запас а2-АП, сопутствующая беременность приводила к падению содержания al-AT. Все эти изменения свидетельствовали о массивном, необратимом ТГС, который практически не поддавался коррекции. Возрастание до 1,33+0,24 ME/мл концентрации а2-АП перед смертью у беременных женщин, возможно, связано с более частыми переливаниями донорской крови, или с выбросом в кровеносное русло последних неиспользованных резервов агонизирующим организмом в попытке выжить.

При сопоставлении результатов исследования гемостаза в группах больны-/ сравнимых по тяжести и степени ОПЭ на момент исследования и -ходу, но отличающихся наличием кровотечений,

выяснилось, что в генезе ГС при остром вирусном гепатите Е ъажную роль играл дефицит выработки факторов, синтезируемых печенью, внутрисосудистое свертывание с последующей вторичной активацией фибринолитической системы. Изменения же в тромбоцитарном звене носили менее выраженный характер: количество тромбоцитов достоверно не снижалось при возникновении ГС, однако страдала их агрегационная способность.

На фоне кровотечения сопутствующая беременность приводила к увеличению частоты развития ТГС, что было подтверждено 100Я выявлением ПДФ у беременных и 20% у небеременных больных.

Для выполнения задачи по математическому моделированию системы гемостаза был использован год регрессионного анализа, что позволило отобрать наиболее г рмативные диагностические и прогностические критерии тяжести, осложнений и исходов ВГЕ, а также получить конкретные математические формулы, которые легко могут быть использованы в практическом здравоохранении для прогнозирования течения заболевания.

Первоначально весь материал был проанализирован с точки зрения зависимости показателей гемостаза от тяжести состояния и степени ОПЭ на момент исследования без учета предшествующего течения и дальнейшего исхода заболевания. Была выявлена тесная корреляция между тяжестью состояния больных, содержанием прокоагулянтов и уровнем факторов фибринолиза. Максимальное их истощение наблюдалось в коме и возвращение к норме - в среднетяжелом и удовлетворительном состояниях.

Развитие ТГС в прекоме и коме подтверждалось обнаружением ФМК и ПДФ в повышенных концентрациях. В тяжелом, среднетяжелом и удовлетворительном состоянии данных за внутрисосудистое свертывание не было.

В наших исследованиях достоверной разницы в показателях тромбоцитарного звена между здоровыми беременными и

небеременными' отмечено не было. По данным литературы во второй половине беременности снижается количество тромбоцитов и их агрегация под действием АДФ, чем авторы объясняют возможность уравновешивания повышенного коагуляционного потенциала (В.Н.Серов, А.Д.Макацария, 198?). Оценка исследованных звеньев гемостаза с учетом возможного факта снижения СЙАТ на фоне беременности позволяет сделать предположение о том, что у больных ВГЕ в первую очередь и в наибольшей степени поражается плазменное звено с нарушением синтеза прокоагулянтов, а изменения в тромбоцитарном звене появляются несколько позже и менее выражены. Количество тромбоцитов статистически значимо падало лишь в коме, однако их агрегационная функция имела тенденцию к снижению, начиная с тяжелого состояния, не осложненного ОПЭ и была минимальной перед летальным исходом. В результате проведенного анализа стала очевидной тесная взаимосвязь между тяжестью состояния больных с ВГЕ и показателями гемостаза, что позволило построить математические модели, отражающие эту зависимость. Учитывая выявленные различия, модели строились отдельно для беременных и небеременных. Параллельно подобные модели были построены на основании клинических и рутинных биохимических показателей. В итоге получились линейные уравнения типа:

ст. тяж. =7, 4+0, 007x1^-0,04хф. У+0,55хФМК-0,01 хР1 и ст. тяж. =4,3+0,004хб/р. непр+печ. запах-0, 2хразм. печ +0,2хгемолиз+1, ЗхГС - для беременных.

Подставляя в данную формулу значения соответствующих показателей больного и сравнивая с оценочной шкалой, можно с высокой точностью (70-95%) диагностировать ту или иную степень тяжести заболевания.

Диагностика тяжести состояния и степени ОПЭ больных

вирусными гепатитами обычно не затрудняет врача достаточной квалификации, поэтому данный фрагмент работы представляет скорее теоретический, чем практический интерес. Иначе обстоит дело с прогнозированием осложнений и исходов вирусного гепатита. Этот вопрос на сегодняшний день является одним из актуальнейших в практике инфекционных стационаров, т. к. заблаговременная информация позволила бы проводить адекватную, активную терапию и, возможно, избежать развития грозных осложнений и летального исхода.

Были построены регрессионные модели двух типов для прогнозирования развития ГС:

1.с использованием клинических, биохимических показателей и факторов системы фибринолиза;

2. с включением параметров плазменного коагуляционного звена гемостаза.

Для групп больных, сопоставимых по тяжести и исходу, но отличающихся наличием ГС (исследования проводились за 1-5 дней до его развития) были получены формулы, где за функцию принят один из факторов • гемокоагуляции (время Квика) или фибринолиза (плазминоген):

Р1=9,18хс. пр+0,00816хАЛТ+0,1?3хразм. печ-8,798 НСН, 225x1 г 1+0,067хф. VI11 +0,428хф. Х-30, 84 для больных с ГС и

Р1-75, 64хс. пр+0,0018хАЛТ-12, БЭхразм. печ-101, 3 НСг-0, 483хЬК-0, ООЗЗхф. VI11-5, 37 для больных без ГС

Подставив в формулы значения независимых переменных (в правой, части уравнения) конкретного пациента и, сравнив результат, вычисленный по формуле, с истинным значением зависимой переменной (в левой части уравнения), полученным при исследовании крови больного, можно сделать вывод о том.

разовьется ли у больного кровотечение в течение ближайших 1-5 дней, или нет.

Было замечено, что изменения в системе гемостаза предвещают ухудшение состояния и развитие ОПЭ, опережая появление клинических симптомов на 1-2 суток. Это послужило поводом для построения математических моделей, дающих возможность прогнозировать течение ВГЕ и его исход. Анализ проводился в трех группах больных, различных по тяжести и степени ОПЭ с использованием тех же показателей, что и в предыдущих моделях. Так для больных, находившихся в тяжелом состоянии без ОПЭ, параметры оценивались с двух позиций: 1. дальнейшее улучшение; 2.дальнейшее ухудшение (без учета исхода).

Для первой группы уравнения регрессии выглядели следующим образом:

Р1 =25, 35-1, 385ха1-АТ-0, 423хб/р. непр+0,489хт. пр+20, 55бхс. пр

НСНО, 048хф. VII +1, 924хф. Х-11,215

Для второй:

Р1 =135, 95-7, 76ха1 -АТ+0,0183хб/р. непр-0,041Эхт. пр-41, Збхс. пр

НЧ=7,996+1,22хф, VII +0, ЗЗЗхф. X

Подставив в правые части уравнений показатели пациента, находящегося в тяжелом состоянии и сравнив результат с его параметрами в левой части формулы можно прогнозировать течение заболевания.

Подобным образом проведен анализ и у больных с ОПЭ 1,2,3-4 степеней.

Применение метода регрессионного анализа позволило отобрать несколько наиболее информативных из всего количества используемых в исследовании показателей и вывести формулы для диагностики и прогнозирования тяжести, осложнений и исходов ВГЕ. Этот фрагмент работы имеет наибольший практический выход, т. к. указанные клинико-биохимические и гемостазиологические

показатели определяют в большинстве инфекционных стационаров, а пользоваться подобной формулой может любой врач.

Лечение ГС при тяжелой форме ВГЕ представляет большие трудности и не всегда бывает успешным. Принципы терапии ГС должны основываться на изучении нарушений в системе гемостаза при данном заболевании. Однако, тяжелое течение чаще всего наблюдается у женщин во' второй половине беременности, что также необходимо учитывать при назначении терапии.

В генезе ГС при тяжелой форме ВГЕ ведущую роль играют нарушения синтеза в печени ряда факторов гемостаза с одновременным их потреблением в процессе ТГС, а также вторичная активация фибринолиза и нарушение агрегационной функции тромбоцитов. В наибольшей степени все эти изменения были выражены у беременных больных.

Наряду с общепринятыми методами лечения вирусных гепатитов с проведением инфузионной дезинтоксикационной терапии для коррекции нарушений в системе гемостаза рекомендуется:

1. Введение реополиглккина, альбумина с целью ликвидации гемодинамических расстройств, улучшения микроциркуляции в органах, поскольку при ТГС-синдроме имеет место выраженное нарушение микроциркуляции вследствие микротромбообразования и стаза в сосудах с появлением множественных геморрагий. При раннем введении реополиглюкина ослабляется убыль тромбоцитов в агрегаты и тромбы, смягчается последующая тромбоцитопения. Однако, при наличии профузных кровотечений его доза должна быть снижена, в связи с возможностью усиления кровоточивости (Е. Н. Кузнецова, 1983, 3. С. Баркаган, 1988).

2. Гепаринотерапия - важнейший компонент базисной терапии и профилактики ТГС. Введение гепарина, препятствует

потреблению свертывающих факторов в процессе ТГС, прерывая "порочный круг" этого синдрома.

3. Гепаринотерапия должна сочетаться при выраженной коагулопатии потребления с введением гемопрепаратов, содержащих плазменный кофактор гепарина - AT III и возмещающих другие компоненты, поддерживающие антитромботический потенциал крови и нормализующие процесс свертывания. При истощении AT III отсутствует механизм, через который гепарин действует на свертывающие процессы. Инфузия этих препаратов способствует восстановлению антипротеазной активности плазмы, возмещает объем жидкости в циркуляции, нарушенный вследствие кровоютери. С этой целью следует применять свежезамороженную плазму, содержащую все необходимые компоненты системы свертывания и других плазменных ферментных систем и обладающую необходимой антипротеазной активностью, в том числе и большим

•количеством AT III. При развитии массивных кровотечений показано замещение эритроцитов и тромбоцитов с помощью эритро- и тромбомассы или переливания

свежегепаринизированной крови (3. С. Баркаган, 1988, Е. С. Кетиладзе, 1985,1986).

4. До развития массивных кровотечений показано применение дицинона и трентала с целью улучшения микроциркуляции и уменьшения потребления тромбоцитов.

5. При тяжелом ВГЕ развивается цитолиз клеток печени, это ведет к выбросу в кровоток тканевых протеаз в большом количестве. Одновременно происходит активация и сывороточных протеаз. Все эти изменения способствуют развитию и усугублению ТГС-синдрома с последующими кровотечениями, что диктует необходимость применения ингибиторов протеаз, гордокса и контрикала, в высокой дозировке. Преимущество данных

препаратов состоит в том, что эти вещества ингибируют не только фибринолиз, но и свертывание крови. При тяжелом течении ВГС у беременных во второй половине беременности часто возникает угроза прерывания беременности, которая сама по себе свидетельствует о тяжелом течении заболевания. Наступление самопроизвольных родов или выкидышей усугубляет нарушения в системе гемостаза, вызванные гепатитом, и повышает риск развития кровотечений, в связи с чем необходимо проводить терапию, направленную на сохранение беременности.

ВЫВОДЫ

^• Частота развития геморрагического синдрома в разных группах больных при тяжелом вирусном гепатите Е возрастает по мере нарастания степени ОПЭ. Так, у больных в тяжелом состоянии без ОПЭ геморрагических явлений не было, с ОПЭ 1 геморрагический синдром развился в 15 % случаев, при ОПЭ 2-у 56% больных, при ОПЭ 3-4 - у 67% и у 92% больных с последующим летальным исходом.

У больных с тяжелой формой вирусного гепатита Е геморрагический синдром проявляется в виде массивных кровотечений. Носовые, десневые кровотечения и геморрагическая сыпь развиваются редко.

3. Сдвиги в показателях факторов плазменного звена гемокоагуляции, синтезирующихся в печени (II, V, VII, X), наиболее адекватно отражают степень поражения печени и тяжесть заболевания. Снижение содержания плазминогена и его ингибиторов наряду с увеличением частоты обнаружения ДДФ свидетельствуют об усилении фибринолиза при нарастании

тяжести заболевания.

4. Дефицит прокоагулянтов, обусловленный нарушением их синтеза и потреблением в результате тромбогеморрагического синдрома имеет наибольшее значение в генезе геморрагического синдрома при тяжелой форме вирусного гепатита Е.

5. Установлено, что при тяжелой форме вирусного гепатита Е наиболее информативными гемостазиологичесюши параметрами являются: для определения тяжести состояния больных - время Квика, тромбиновое время, количество плазминогена, факторов II.V, наличие ПДФ и ФМК; для прогнозирования возникновения геморрагического синдрома - время Квика, тромбиновое время, уровень факторов VIII и X; для прогнозирования течения заболевания и его исхода - время Квика, количество плазминогена, AT III, al-антитрипсина, факторов II, VII, VIII, X, XII.

6. Полученные данные позволили обосновать применение при тяжелой форме вирусного гепатита Е ингибиторов протеаз, антикоагулянтов, крови и ее компонентов.

Практические рекомендации

1. Для определения степени тяжести состояния больных с помощью построенных математических моделей наряду с общепринятыми клиническими симптомами и биохимическими показателями рекомендуется использовать гемпстазиологические параметры: время Квика, тромбиновое время, количество фактора II, наличие ПДФ у небеременных больных

ст. тяж-7,4-0,02xHQ+0, 03xtrt-0,04хф. 11 +0,02хПДФ ст. тяж=2,8+0,01 хб/р. непр+1,8хпеч. зап+0,35хгемолиз +0, бхГС

и тромбиновое время, содержание фактора V, плазминогена, наличие ФМК - у беременных больных.

. ... ¡ м-* i

ст. тяж=7, 4+0, 007xtrt-0,04хф. V+0,55хФМК-0,01 хР1 ст. тяж=4, 3+0, 004хб/р. непр+печ. зап-разм. печ+0,2хгемолиз +1, ЗхГС

Л- С целью прогнозирования возникновения геморрагического синдрома за 1-5 суток следует определять время Квика, тромбивовое время, уровень факторов VIII и X наряду с некоторыми клиническими и биохимическими показателями, используя следующие математические модели:

Р1 =9,18хс. пр+0,00816хАЛТ+0,173хразм. печ-8,798

HQ=1, 225xtrt+0,06?хф. VI11 +0,428хф. Х-30,84 - для больных

с ГС

Р1 =75,64хс. пр+0,0018хАЛТ-12,58хразм. печ-101, 3 HQ=0,483xtrt-0, ООЗЗхф. VIII-5,38 - для больных без ГС 3. При прогнозировании течения заболевания, его исхода у больных' в тяжелом состоянии без ОПЭ необходимо учитывать следующие параметры гемостаза: время Квика, количество факторов VII, X, плазминогена, al-антитрипсина, непрямой билирубин, тимоловую и сулемовую пробы с использованием регрессионных уравнений:

Р1 =25,35-1, 385ха1-АГ-0,423хб/р. непр+0,489хт. пр +20,556хс. пр

HQ-0,048хф. VII +1,924хф. Х-11,215 - для больных с последующим улучшением PU135,95-7,76ха1-АТ+0,0182хб/р. непр-0,0419хт. пр -41, Збхс. пр

HQ=7,996+1,22хф. VI1+0, ЗЗЗхф. X - для больных с ухудшением;

у пациентов с ОПЭ 1- время Квика, количество факторов II, VII, VIII, АТ III al-AT:

Р1 =17,86+1,16xATI 11 -4, 682ха1--АТ

HQ=0, 78хф. 11 +0, Бхф. VII +0,038хф. VI11 +0.095хф. XII -?, 1хФМК-11,32 - для улучшившихся больных Р1 -2, 884+2,51 xATl 11 -8, 95xal -АТ

HQ-0,051+0, ббхф. 11 +0,925хф. VII -0,011хф. XII - для группы с последующим ухудшением выживших Р1 -0,5+0,61 хАТ 111 -1, 31 xal - АТ

НО-10,27+1,76хф.П-4,5хфЛП-0,084хф.ХП-6,02хФМК - для больных с летальным исходом;

в состоянии ОПЭ 2,3-4 - время Квика, тромбиновое время, количество факторов VII, XII, плазминогена, прямого и непрямого билирубина, тимоловой и сулемовой проб, АСТ и АЛТ, а также наличие геморрагического синдрома: Для выживших больных

Р1 »7, 01хГС-0,494хб/р. пр+0,516хб/р. непр+36,46хс. пр +0,0098хАСТ-0, 0132хАЛТ-32,25

HQ=0,625+0,199xtrt+l, 35хф. VII-0,021 Зхф. XII 4. В лечении больных тяжелым вирусным гепатитом Е рекомендуется по применение ингибиторов протеаз, антикоагулянтов, крови и ее компонентов.

Хочу сердечно поблагодарить моих научных руководителей академика АМН РФ, профессора В. И. Покровского и кандидата мед. наук Е. Н. Кузнецову, а также старшего научного сотрудника А. М. Полякову и всех сотрудников, участвовавших в ликвидации вспышки вирусного гепатита Е в Ташаузской области в 1985 году за помощь в выполнении исследований и в работе над диссертацией.

Список работ, опубликованных по теме диссертации:

- гч -

1> Особенности клиники, патогенеза и интенсивной терапии тяжелых форм вирусного гепатита ни А ни В с фекально-оральным механизмом передачи инфекции /В. И. Покровский, С. М. Матвеева, Е. Н. Кузнецова, Н. К Шалыгина, Д. И. Габрилович, 0.0. Сизякова, Е. К Новоженина и др. //Патогенетические основы лечения острых инфекционных болезней: Сб. научных трудов ММСИ. - М., 1989.- С. 63-81.

А • Новоженина Е. Б. Состояние системы гемостаза у больных с тяжелым течением вирусного гепатита ни А ни В с фекально-оральным механизмом передачи инфекции //Актуальные проблемы эпидемиологии, диагностики и клиники инфекционных заболеваний: Труды конференции. - М., 1991.- Зарегистр. в ВИНИТИ - М - 21474.

Подписано к печати 3 апреля 1992г. З.Н. 130 - уч.

Ц А Г И г.Жуковский

100 экз.