Автореферат и диссертация по медицине (14.00.10) на тему:Характеристика факторов неспецифической резистентности организма и их клиническое значение при дизентерии

На правах рукописи

Карнаухова Елена Юрьевна

ХАРАКТЕРИСТИКА ФАКТОРОВ НЕСПЕЦИФИЧЕСКОЙ РЕЗИСТЕНТНОСТИ ОРГАНИЗМА И ИХ КЛИНИЧЕСКОЕ ЗНАЧЕНИЕ ПРИ ДИЗЕНТЕРИИ

14.00.10 — инфекционные болезни

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Санкт-Петербург 2007

003162853

Работа выполнена в ГОУ ВПО «Санкт-Петербургский Государственный медицинский университет имени академика И П. Павлова» Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию

Научный руководитель

доктор медицинских наук профессор Тамара Владимировна Беляева Официальные оппоненты

доктор медицинских наук профессор Тамара Васильевна Сологуб доктор медицинских наук профессор Ольга Вячеславовна Тихомирова

Ведущая организация

ГОУ ВПО «Военно-медицинская академия им СМ Кирова»

Защита диссертации состоится » /¿¿¿-¿З^Я- 2007 г. в & часов на заседании совета по защите докторских и кандидатских диссертаций Д 208 090 02 при ГОУ ВПО «Санкт-Петербургский Государственный медицинский университет имени академика ИП Павлова» Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию в Научно-исследовательском институте пульмонологии (197089, Санкт-Петербург, ул. Рентгена, д. 12).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Санкт-Петербургского Государственного медицинского университета имени академика И П Павлова (197089, Санкт-Петербург, ул. Л Толстого, д. 6/8).

Автореферат разослан «. 2007 г.

Ученый секретарь совета по защите докторских и кандидатских диссертаций

доктор медицинских наук профессор А Л. Александров

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ Актуальность темы. Бактериальная дизентерия остается актуальной проблемой здравоохранения стран всего мира, сохраняя лидирующие позиции в структуре инфекционной заболеваемости и летальности от острых кишечных инфекций (Онищенко ГГ, 2001, Niyogi S К, 2005)

В видовой структуре продолжают доминировать Shigella flexnen, которые вызывают более тяжелые формы заболевания и обладают полирезистентностью к антибактериальным средствам (Шувалова ЕП и др, 1997, Новокшонова ИВ и др , 2005) Применяющиеся для лечения больных антибиотики широкого спектра оказывают иммуносупрессивное действие, что может становиться дополнительным неблагоприятным патогенетическим фактором при шигеллезе (Шахмарданов М 3 и др , 2001, Kim D W et al, 2005) Поэтому остается актуальным вопрос совершенствования патогенетической терапии (Ющук Н Д, Бродов JIЕ , 2000, McCormick В А et al, 1999)

Ключевые звенья патогенеза шигеллеза составляют свойства возбудителя и реактивность макроорганизма, которая в современных условиях подвергается воздействию различных негативных факторов (Шахмарданов М 3 , 2000, Беляева ТВ , 2003) Известно, что благополучие течения и исходов при бактериальных инфекциях, в том числе при острой дизентерии зависит от адекватного ответа неспецифических факторов резистентности и, в меньшей степени, иммунного ответа (Покровский В И., Ющук Н Д, 1994, Нагоев Б С , Маржохова М Ю , 2004, Way S S et al, 1998)

В исследованиях разных лет получен широкий диапазон показателей реакции специфического и неспецифического звеньев защиты при различных формах дизентерии и их трактовок (Фролов В М и др , 1990, Беляева ТВ , 1995, Игнатьев В Н , 1999, Хусейн Д М С , 2002) Есть разногласия среди исследователей о клинико-патогенетическом значении важнейших неспецифических факторов защиты организма в ходе дизентерийного процесса Одним из важных, но мало разработанных аспектов этой проблемы остается определение границ флюктуаций показателей неспецифической защиты организма, характеризующих их необходимый и достаточный ответ на агрессию возбудителей шигеллеза Очевидны и сложности с принятием обоснованного решения о показаниях к коррекции выявленных отклонений от нормы соответствующих факторов (Усыченко Е М , Маши-лов В П , 1993, Абидов М Т. и др , 2001, Беляева ТВ , 2007)

Цель исследования: выявить взаимозависимость факторов неспецифической резистентности организма и клинического течения средней тяжести дизентерии и установить влияние на них циклоферона

Задачи исследования:

1 Проанализировать симптоматологию и течение дизентерии средней тяжести

2 Изучить показатели неспецифической резистентности у больных дизентерией средней тяжести в динамике заболевания (фагоцитарная активность нейтрофилов периферической крови, метаболическая активность моноцитов периферической крови (НСТ-тест), миграционная активность моноцитов и нейтрофилов периферической крови, циркулирующие иммунные комплексы и секреторные иммуноглобулины А в слюне)

3 Сопоставить клиническое течение дизентерии с динамикой неспецифических факторов резистентности и определить их клиническое значение

4 Оценить эффективность применения циклоферона в комплексной терапии дизентерии и обосновать показания к включению в комплексную терапию острых кишечных инфекций экзогенных индукторов интерферона

Основные положения, выносимые на защиту В динамике средней тяжести дизентерии формируется адекватный ответ факторов неспецифической резистентности, приводящий к неослож-ненному течению заболевания Большинство изученных показателей неспецифической резистентности изменяется мало, к стадии реконвалесценции часто имеет тенденцию к нормализации

Высокий уровень секреторных иммуноглобулинов А в слюне в течение средней тяжести дизентерии свидетельствует о состоятельности механизмов резистентности кишечной стенки, что определяет типичное циклическое течение заболевания и благоприятный исход

Преимущественно невысокий уровень циркулирующих иммунных комплексов в течение средней тяжести дизентерии может свидетельствовать об эффективности неспецифических механизмов элиминации патогена Это может быть также свидетельством медленного темпа антителообра-зования, что подтверждает низкая степень серологической верификации шигеллеза (6 %)

Терапия средней тяжести дизентерии с применением ципрофлоксацина в меньшей степени нарушает формирование адекватного ответа фагоцитов на возбудителя, чем комбинированная этиотропная терапия Применение циклоферона нивелирует негативное действие комбинированной антибактериальной терапии на миграционную активность лейкоцитов

Научная новизна работы

Охарактеризована динамика факторов неспецифической резистентности в течение средней тяжести дизентерии, выявлено сохранение концентрации секреторных иммуноглобулинов А в слюне на высоком уровне на протяжении заболевания у 70 % больных (превышение нормы на 20 %) Выявлено корригирующее влияние таблетированного циклоферона на концентрацию секреторных иммуноглобулинов А в слюне больных средней тяжести дизентерией

Показано влияние антибактериальной терапии на показатели спонтанной миграции лейкоцитов и корригирующее действие на него циклоферона

Практическая ценность работы

Невысокий уровень циркулирующих иммунных комплексов в течение средней тяжести дизентерии (почти у 80 % больных) и повышенная концентрация секреторных иммуноглобулинов А в слюне (у 70 % больных) позволяет использовать эти критерии для прогнозирования неосложненного течения заболевания

Показано, что при необходимости использовать два и более антибиотика в терапии средней тяжести дизентерии целесообразно назначение экзогенного индуктора интерферона - циклоферона Апробация работы

Основные положения работы доложены на VI научно-практической конференции с международным участием «Актуальные вопросы инфекционной патологии - 2005» (СПб, 2005), международном молодежном медицинском Конгрессе «Санкт-Петербургские научные чтения» (СПб, 2005), заседании Проблемной комиссии «Инфекционные болезни» СПбГМУ им акад ИП Павлова (2007)

По теме диссертации опубликовано 7 работ Пути реализации работы

Результаты исследования используются в работе клинических отделений Городской инфекционной больницы №30 им С П Боткина (СПб), внедрены в учебный процесс на кафедре инфекционных болезней и эпидемиологии СПбГМУ им акад И П Павлова (СПб) Структура и объем диссертации

Диссертация изложена на 120 страницах компьютерного набора Состоит из введения, 5 глав, заключения, выводов и практических рекомендаций, содержит 18 таблиц и 4 рисунка Снабжена указателем литературы, включающим 123 отечественных и 90 иностранных источников

ОБЪЕМ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Обследовали 180 больных острыми кишечными инфекциями, находившихся на лечении в Городской инфекционной больнице № зо имени С П. Боткина (главный врач - д м н. профессор А А Яковлев) В работе использовали классификацию В И Покровского (1994) Для решения поставленных задач в дальнейшую разработку включили 91 больного средней тяжести дизентерией (45 мужчин и 46 женщин в возрасте от 17 до 77 лет) без сопутствующей онкопатологии и исключили больных острыми кишечными инфекциями смешанной и недизентерийной этиологии Степень тяжести шигеллеза оценивали по совокупности клинических и лабораторных данных, динамике симптомов, ответа на терапию, отсутствия тяжелых осложнений и благоприятного исхода заболевания, что было одним из главных условий выполнения поставленных задач

Почти 3/4 больных (74 % из 91 больного) перенесли колитическую форму, 26 % - гастроэнтероколитическую форму острой дизентерии средней тяжести Все поступили в стационар с 1-го по 15-й день болезни, в среднем на 4-5-й день, 79 % имели сопутствующую острой дизентерии патологию различных систем и органов

Лечение больных острой дизентерией осуществляли согласно принятым в настоящее время стандартам лечения Антибиотиком выбора считали ципрофлоксацин, в половине случаев этиотропную терапию усиливали гентамицином Дополнительно в комплекс лечения включали циклоферон в форме таблеток двойным слепым плацебо контролируемым методом Препарат назначали в первые 48 часов пребывания больного в стационаре внутрь по 2 таблетки 2 раза в день (утром и вечером) за 30 минут до еды в течение 5 дней

Больные составили две группы основную (из принимавших плацебо) - 44 человека и группу сравнения (получавших терапию циклоферо-ном) - 47 человек

До начала терапии циклофероном и в динамике - через двое суток после ее окончания - рутинное обследование больных дополняли изучением факторов неспецифической резистентности (ФНР) следующими методами. 1 Оценка фагоцитарной активности полиморфноядерных лейкоцитов периферической крови с использованием в качестве тест-объектов фагоцитоза эритроцитов барана методом В М Бермана и Е А Славс-кой (1958) в модификации А.И Иванова и Б.А Чухловина (1967) Рассчитывали фагоцитарный показатель (ФП, норма равна 45 %) и фагоцитарное число (ФЧ, норма равна 3,4 эр/кл)

-72 Оценка метаболической активности моноцитов периферической крови в тесте восстановления красителя нитросинего тетразолиевого (НСТ) в диформазан методом В Park (1968) в модификации С А Селькова (1996), норма равна 0,111 ед опт пл

3 Определение активности спонтанной миграции моноцитов (СММН) и полиморфноядерных лейкоцитов (СМНФ) периферической крови методом М Soborg (1967) с использованием 5-канальных плоскопараллельных капилляров Норма СММН равна 1,8-4,0 уел ед, норма СМНФ равна 2,3 - 5,0 уел ед

4 Анализ содержания циркулирующих иммунных комплексов (ЦИК) в периферической крови методом Ю А Гриневича и А Н Алферова (1981), норма равна 0,082 ед оптпл

5 Определение концентрации секреторного иммуноглобулина А в слюне (slgA) методом твердофазного иммуноферментного анализа, норма равна 70,0 мкг/мл

Факторы неспецифической резистентности определяли в лаборатории НПП «ИммуноБиоСервис» (зав лабораторией д м н профессор С А Сельков)

Нормальные значения показателей получены при обследовании 45 доноров (отделение переливания крови НИИ АГ РАМН им Д О Отта, зав отделением И В Красилыцикова)

Для обработки полученных результатов использовали статистический пакет SPSS 12 0RU for Windows Применяли параметрические и непараметрические методы сравнения исходя из характера распределения числовых данных, а также критерий у} для анализа качественных признаков Изучали корреляционную зависимость между признаками Значимыми считали различия при р<0,05

РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ

Анализ клинико-анамнестических данных показал, что период разгара средней тяжести дизентерии у наблюдавшихся больных был представлен типичным комплексом клинико-лабораторных синдромов, а именно острое начало, выраженные интоксикационный и гастроинтестинальный синдромы По данным копрограммы, у 60 % больных диагносцирован гемоколит

Результаты бактериологического исследования кала были положительными у 82 % больных У 63 человек получен рост Shigella flexnen spp, у 12 человек - Shigella sonnei

Серологическое исследование крови (РИГА с дизентерийным диашос-тикумом) выполнили 36 % больных Всего у двух больных (6 %) определен диагностический титр антител 1/200 с антигенами Shigella flexnen В остальных случаях результат РИГА был отрицательным, в том числе при повторных исследованиях и бактериологически подтвержденном диагнозе

При анализе течения заболевания с учетом проводимой терапии не выявили различий в сравниваемых группах Включение в комплексную терапию средней тяжести дизентерии таблеток циклоферона не оказало заметного влияния на клиническое течение заболевания

При определении факторов неспецифической резистентности в разгар средней тяжести дизентерии получили следующие данные Фагоцитарный показатель составил от 30 до 58 %, у 60 % больных он был ниже нормы Величина фагоцитарного числа колебалась от 1,9 до 4,8 эр/кл, у 53 % больных этот показатель превышал норму Показатель НСТ-теста составил от 0,027 до 0,203 ед оптпл и у 57 % больных был ниже нормы. Всего у 13 % больных спонтанная миграция моноцитов не достигала нормы, у 10 % — превышала норму, значения колебались от 0,7 до 6,6 уел ед Только 3 % больных имели уровень спонтанной миграции нейтрофилов ниже нормы, а 41 % - выше нормы, минимальный показатель был равен 1,2, максимальный-10,2 усл. ед У 78 % больных уровень циркулирующих иммунных комплексов не превышал норму, показатель составил от 0,018 до 0,171 ед опт пл Концентрация секреторного иммуноглобулина А в слюне 71 % больных была выше нормы, отмечены значительные колебания показателя от 8,35 до 6475,94 мкг/мл При сравнении средних величин значения фагоцитарного показателя на 4,4 % были ниже нормы, концентрация секреторного иммуноглобулина А в слюне в среднем на 20 % превышала норму Остальные показатели от нормы не отличались (р>0,05)

Похожим было распределение значений показателей в сравниваемых группах больных Показатель секреторного иммуноглобулина А превышал норму в обеих группах Величина фагоцитарного показателя не достигала нормы в группе больных, получавших циклоферон. Сопоставив показатели факторов неспецифической резистентности между группами больных, получавших и не получавших циклоферон, в период разгара средней тяжести дизентерии различий не выявили (р>0,05)

Сравнили также факторы неспецифической резистентности в разгар средней тяжести дизентерии разной этиологии и формы течения Различий показателей больных дизентерией Флекснера и больных дизентерией Зонне не выявили, равно как не обнаружили различий показателей неспецифической резистентности у больных колитической и гастроэнтероколитической

формой дизентерии (р>0,05)

Исследование факторов неспецифической резистентности повторяли через одну неделю В период ранней реконвалесценции концентрация секреторного иммуноглобулина А в слюне у больных, получавших циклофе-рон, была ниже, чем у больных, которые не принимали препарат Различий величин остальных показателей между сравниваемыми группами больных не выявили (р>0,05)

Следующим этапом стало изучение динамики факторов неспецифической резистентности в группах сравнения Для этого сопоставили показатели факторов неспецифической резистентности в разные периоды болезни у больных внутри основной группы и группы сравнения

К периоду реконвалесценции острой дизентерии у больных, которые не получали циклоферон, увеличились значения спонтанной миграции моноцитов и нейтрофилов, оставаясь в пределах колебаний нормальных величин Остальные показатели в этой группе в динамике заболевания не изменились (р>0,05)

В группе больных, получавших циклоферон, показатель спонтанной миграции моноцитов увеличился с течением заболевания, не выходя за пределы колебаний нормальных величин В отличие от больных, получавших плацебо, отмечено достоверное снижение концентрации секреторного иммуноглобулина А в слюне Остальные показатели у больных, принимавших циклоферон, не изменились (р>0,05)

Таким образом, большинство изученных показателей факторов неспецифической резистентности не различались в сравниваемых группах больных средней тяжести дизентерии в динамике заболевания Однако концентрация секреторного иммуноглобулина А в слюне больных, получавших циклоферон, по окончании терапии была на 20 % ниже, чем у больных, препарат не получавших, и соответствовала нормальным значениям показателя

Учитывая разную длительность заболевания на момент начала исследования, а также наличие корреляции части показателей факторов неспецифической резистентности с длительностью заболевания, посчитали необходимым проанализировать полученные данные отдельно

Категорию больных, поступивших в ранние сроки заболевания (в первые три дня болезни), составили 42 человека, категорию поступивших в поздние сроки (позже третьего дня) - 49 человек Сравнивая результаты исследования факторов неспецифической резистентности в разгар заболевания, выявили, что значения спонтанной миграции лейкоцитов в категории позднего поступления достоверно превышали аналогичные показатели

больных, поступивших в ранние сроки В ранние сроки заболевания показатели не отличались от нормы В поздние сроки значения спонтанной миграции моноцитов соответствовали норме, уровень спонтанной миграции нейтрофилов превышал норму на 16 %

Далее сравнили факторы неспецифической резистентности в группах больных, получавших и не получавших циклоферон У больных, поступивших в первые дни болезни, значения спонтанной миграции моноцитов в динамике увеличились в обеих сравниваемых группах, сохранив соответствие норме Показатель спонтанной миграции нейтрофилов в динамике увеличился у больных, получавших плацебо, превысив норму на 20 % Остальные показатели у больных, поступивших в ранние сроки дизентерии, в динамике заболевания не изменились внутри групп больных, получавших и не получавших циклоферон

При раннем поступлении показатели факторов неспецифической резистентности больных, не получавших циклоферон, в динамике заболевания не отличались от показателей больных, которые препарат получали (р>0,05)

У больных дизентерией, поступивших позже третьего дня болезни и получавших плацебо, увеличился показатель спонтанной миграции моноцитов, но не превысил норму Остальные показатели не изменились в динамике заболевания При поступлении в более поздние сроки исходный уровень спонтанной миграции нейтрофилов у больных, не получавших циклоферон, был ниже показателя больных, получавших препарат, что, возможно, связано с различием сроков заболевания В этой категории больные, получавшие плацебо, поступили раньше больных, получавших циклоферон Учитывая корреляцию спонтанной миграции нейтрофилов со сроками заболевания можно объяснить полученное несоответствие этого показателя в сравниваемых группах Других различий показателей факторов неспецифической резистентности поздно поступивших больных, получавших и не получавших циклоферон, в динамике заболевания не выявили (р>0,05)

Таким образом, у больных средней тяжести дизентерией в первые трое суток болезни лейкоциты периферической крови демонстрируют менее выраженную способность к спонтанной миграции, чем в дальнейшем С течением заболевания эта способность увеличивается, и в результате спонтанная миграция нейтрофилов превышает норму

Учитывая различие величин факторов неспецифической резистентности в первом исследовании относительно нормы, мы изучили динамику показателей в сравниваемых группах у больных с исходно сниженными и повышенными их значениями

Большинство показателей, оказавшихся в первом исследовании ниже нормы, в динамике заболевания увеличились в обеих сравниваемых группах Так, значения фагоцитарного показателя, фагоцитарного числа, НСТ-теста при первом исследовании были ниже нормы В динамике они достоверно увеличились у больных, получавших и не получавших циклоферон Аналогичная тенденция отмечена в изменении спонтанной миграции лейкоцитов Нормальные или сниженные величины спонтанной миграции моноцитов и нейтрофилов в разгар заболевания увеличивались к периоду реконвалес-ценции у больных, получавших и не получавших циклоферон Оказалось, что при повторном исследовании ни у одного больного значения спонтанной миграции моноцитов и нейтрофилов не были ниже нормы Однако уровень циркулирующих иммунных комплексов, равный норме, и показатель концентрации секреторного иммуноглобулина А, исходно не достигавший нормы, изменились в динамике не так отчетливо, различия в обеих группах недостоверны (р>0,05)

Противоположную тенденцию выявили в изменениях показателей, значения которых в разгар заболевания были выше нормы У больных с подобным уровнем фагоцитарного показателя, фагоцитарного числа и НСТ-теста в первом исследовании, в динамике показатели достоверно снизились у больных, получавших и не получавших циклоферон В отличие от этого, исходно превышавшие норму показатели спонтанной миграции моноцитов и нейтрофилов с течением заболевания практически не изменились в обеих сравниваемых группах (р>0,05) Динамика циркулирующих иммунных комплексов при исходно повышенном их содержании в крови не достоверна в обеих группах (р>0,05)

Почти у 3/4 обследованных больных в разгар заболевания концентрация секреторного иммуноглобулина А в слюне превышала норму К периоду реконвалесценции у больных, получавших плацебо, показатель концентрации секреторного иммуноглобулина А не изменился (р>0,05), у больных, получавших циклоферон, снизился на 16 %

Существующее мнение об иммуносупрессивном действии антимикробных препаратов доказано для некоторых из них (Шахмарданов М 3 и др , 2001, Хусейн ДМС, 2002) Учитывая, что в нашем исследовании больные получали разную этиотропную терапию, мы решили оценить влияние антибактериальных средств на факторы неспецифической резистентности, в том числе с учетом назначения циклоферона Для этого в динамике заболевания сравнили между собой факторы не специфической резистентности больных в следующих группах получавших в терапии ципрофлоксацин и плацебо (п=18), ципрофлоксацин и циклоферон (п=26), ципрофлоксацин в

сочетании с гентамицином и плацебо (п=23), ципрофлоксацин в сочетании с гентамицином и циклофероном (п=15)

Применив непараметрические критерии сравнения для независимых и связанных выборок, получили различия в показателях спонтанной миграции лейкоцитов У больных, получавших ципрофлоксацин и плацебо или циклоферон, в динамике заболевания спонтанная миграция лейкоцитов не изменялась (р>0,05) При применении сочетания ципрофлоксацина с гентамицином и плацебо, в динамике средней тяжести дизентерии спонтанная миграция лейкоцитов увеличивалась При сочетании ципрофлоксацина с гентамицином и циклофероном спонтанная миграция нейтрофилов в динамике заболевания не изменялась (р>0,05), спонтанная миграция моноцитов увеличивалась

По мнению Э Л Тейбера и С А Селькова (1986), угнетение спонтанной миграции моноцитов и нейтрофилов крови у больных дизентерией может отражать аналогичные процессы в кишечнике, способствующие накоплению фагоцитов в очагах поражения слизистой оболочки и локализации патологических изменений

Таким образом, терапия средней тяжести дизентерии с применением ципрофлоксацина в меньшей степени нарушает формирование адекватного ответа фагоцитов на возбудителя, о чем свидетельствует отсутствие увеличения способности нейтрофилов к спонтанной миграции в динамике заболевания

Применение сочетания ципрофлоксацина и гентамицина изменяет реактивность фагоцитов в сторону усиления спонтанной миграции, что может становиться неблагоприятным фактором, с учетом ранее полученных данных об отсутствии снижения показателей спонтанной миграции лейкоцитов при затяжном течении шигеллеза

Циклоферон способен нивелировать негативное действие сочетания ципрофлоксацина и гентамицина на миграционную активность лейкоцитов

ВЫВОДЫ

1 В абсолютном большинстве случаев средней тяжести дизентерия протекает типично, с преобладанием колитической формы (74 %), в том числе с симптомами гемоколита (60 %) Гастроэнтероколитическая форма встречается существенно реже (26 %) У всех больных, своевременно поступивших в стационар, имеет место температурная реакция, в значительной части кратковременно превышающая фебрильный уровень

- 132 В динамике средней тяжести дизентерии наблюдается тенденция к увеличению показателей спонтанной миграции лейкоцитов, особенно у больных, поступивших в ранние сроки заболевания, и/или имевших исходно сниженные показатели спонтанной миграции моноцитов и спонтанной миграции нейтрофилов Не противоречит этому и отсутствие изменений в динамике дизентерии исходно повышенных значений спонтанной миграции лейкоцитов

3 Характер изменений показателей фагоцитарной и метаболической активности лейкоцитов в динамике острой дизентерии свидетельствует об отчетливой тенденции к их нормализации, что позволяет считать такую динамику в ходе неосложненного течения шигеллеза физиологически оправданной реакцией на внедрение микроба-возбудителя

4 Почти у 80 % больных средней тяжести дизентерией уровень циркулирующих иммунных комплексов не превышает норму на протяжении разгара заболевания и в период ранней реконвалесценции Иными словами, циркулирующие иммунные комплексы являются одним из значимых, но не главных механизмов элиминации шигелл из организма больного

5 В период разгара средней тяжести дизентерии более чем у 70 % больных концентрация секреторного иммуноглобулина А в слюне превышает нормальные значения и в динамике заболевания сохраняется повышенной

6 При включении в терапию средней тяжести дизентерии таблетирован-ный циклоферон нормализует исходно повышенную концентрацию секреторного иммуноглобулина А в слюне

7 Терапия средней тяжести дизентерии с применением ципрофлокса-цина в меньшей степени нарушает формирование адекватного ответа фагоцитов на возбудителя, о чем свидетельствует отсутствие увеличения спонтанной миграции нейтрофилов в динамике заболевания Одновременное назначение ципрофлоксацина и гентамицина изменяет реактивность фагоцитов в сторону усиления спонтанной миграции

8 Применение циклоферона нивелирует негативное действие комбинированной антибактериальной терапии на миграционную активность лейкоцитов

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

В динамике средней тяжести дизентерии не требуют коррекции показатели факторов неспецифической резистентности, находящиеся в следующих пределах фагоцитарная активность нейтрофилов периферической крови от 36,5 до 49,7 % (фагоцитарный показатель) и от 2,8 до 4,0 эр/кл (фагоцитарное число), метаболическая активность моноцитов периферической крови от 0,088 до 0,122 ед опт пл (НСТ-тест), спонтанная миграция лейкоцитов периферической крови от 2,5 до 4,1 уел ед (для моноцитов) и от 2,7 до 5,1 уел ед (для нейтрофилов), уровень циркулирующих иммунных комплексов от 0,045 до 0,079 ед опт пл , концентрация секреторного иммуноглобулина А в слюне от 56,2 до 625,2 мкг/мл

При лечении больных дизентерией, в том числе средней тяжести с применением двух и более антибиотиков, начиная с первых дней этиотропной терапии, целесообразно использовать циклоферон по следующей схеме Циклоферон 0,15 г по 2 таблетки дважды в день внутрь за полчаса до еды в течение 5 дней

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1 Карнаухова Е Ю Применение циклоферона в комплексном лечении больных острой дизентерией // Вестник Санкт-Петербургской медицинской государственной академии им ИИ Мечникова - 2006 -№4.-С.130-134.

2 Эсауленко Е В , Иващенко В Д, Коробочко М Ю , Карицкая Н В., Горчакова О В., Карнаухова Е.Ю. Клинико-иммунологические сопоставления острых кишечных инфекций бактериальной и вирусной этиологии в период реконвалесценции // Мат IV съезда гигиенистов, эпидемиологов, микробиологов, паразитологов и инфекционистов Кыргызской респ. Сборник статей. - Бишкек, 2002. - С. 502-504

3 Эсауленко Е.В., Карнаухова Е.Ю, Григорьева В В., Федоренко А В, Сельков С А Циклоферон в терапии острой дизентерии // Проблема инфекции в клинической медицине Мат науч. конф / ВМедА - СПб, 2002.-С 426

4 Карнаухова Е.Ю., Беляева Т.В. Влияние таблетированного циклоферона на показатели неспецифической резистентности больных острой дизентерией И Узловые вопросы борьбы с инфекцией Мат конф / ВМедА -СПб, 2004.-С. 114-115.

5 Карнаухова Е Ю. Динамика факторов неспецифической резистентности больных дизентерией на фоне лечения циклофероном // Актуальные вопросы инфекционной патологии — 2005 • Мат всерос науч конф молодых ученых с междунар. участием / СПбГМУ им акад И П. Павлова - СПб, 2005. - С 59.

6 Карнаухова Е Ю Показатели неспецифической резистентности больных острой дизентерией при лечении циклофероном // Тез докл междунар. молодежного мед Конгресса «Санкт-Петербургские научные чтения» / СПбГМУ им. акад И П. Павлова. - СПб, 2005 - С. 32.

7. КарнауховаЕ Ю Динамикафакторовнеспецифическойрезистентности при дизентерии // Российский биомедицинский журнал Medline га. -2007 - Т 8(ст 2) -С 8-17

Лицензия ИД № 00597 от 15 12 99 Подписано в печать 04 10 07 Уел печ л Формат 60x84 1/16 Печать офсетная Тираж 100 экз Заказ 718/07 197022, Санкт-Петербург, ул Л Толстого Издательство СПбГМУ

Актуальность темы. Бактериальная дизентерия остается актуальной проблемой здравоохранения стран всего мира, сохраняя лидирующие позиции в структуре инфекционной заболеваемости и летальности от острых кишечных инфекций (Онищенко Г.Г., 2001; Niyogi S.K., 2005).

В видовой структуре продолжают доминировать Shigella flexneri, которые вызывают более тяжелые формы заболевания и обладают полирезистентностью к антибактериальным средствам (Шувалова Е.П. и др., 1997; Новокшонова И.В. и др., 2005). Применяющиеся для лечения больных антибиотики широкого спектра оказывают иммуносупрессивное действие, что может становиться дополнительным неблагоприятным патогенетическим фактором при шигеллезе (Шахмарданов М.З. и др., 2001; Kim D.W. et al., 2005). Поэтому остается актуальным вопрос совершенствования патогенетической терапии (ЮщукН.Д., Бродов JI.E., 2000; McCormick В.А. et al., 1999).

Ключевые звенья патогенеза шигеллеза составляют свойства возбудителя и реактивность макроорганизма, которая в современных условиях подвергается воздействию различных негативных факторов (Шахмарданов М.З., 2000; Беляева Т.В., 2003). Известно, что благополучие течения и исходов при бактериальных инфекциях, в том числе при встрой дизентерии зависит от адекватного ответа неспецифических факторов резистентности и, в меньшей» степени, иммунного ответа (Покровский В.И., Ющук Н.Д., 1994; НагоевБ.С., Маржохова М.Ю., 2004; Way S.S. etal., 1998).

В исследованиях разных лет получен довольно широкий диапазон показателей реакции специфического и неспецифического звеньев защиты при различных формах дизентерии и их трактовок (Фролов В.М. и др., 1990; Беляева Т.В., 1995; Игнатьев В.Н., 1999; Хусейн Д.М.С., 2002). Есть разногласия среди исследователей о клинико-патогенетическом значении важнейших неспецифических факторов защиты организма в ходе дизентерийного процесса. Одним из важных, но мало разработанных аспектов этой проблемы остается определение границ флюктуаций показателей неспецифической защиты организма, характеризующих их необходимый и достаточный ответ на агрессию возбудителей шигеллеза. Очевидны и сложности с принятием обоснованного решения о показаниях к коррекции выявленных отклонений от нормы соответствующих факторов (Усычен-ко Е.М., Мангалов В.П., 1993; Абидов М.Т. и др., 2001; Беляева Т.В., 2007).

Цель исследования: выявить взаимозависимость факторов неспецифической резистентности организма и клинического течения средней тяжести дизентерии и. установить влияние на них циклоферона.

Задачи исследования:

1. Проанализировать симптоматологию и течение дизентерии средней тяжести. .

2. Изучить показатели неспецифической резистентности у больных дизентерией средней тяжести, в динамике заболевания (фагоцитарная активность нейтрофилов периферической крови, метаболическая активность моноцитов периферической крови (НСТ-тест), миграционная- активность моноцитов и нейтрофилов периферической крови, циркулирующие иммунные комплексы и секреторные иммуноглобулины А в слюне).

3; Сопоставить клиническое течение: дизентерии^ с динамикой? неспецифических факторов резистентности и определить, их клиническое значение.

4. Оценить эффективность применения циклоферона в комплексной терапии дизентерии и обосновать показания к включению в комплексную терапию острых кишечных инфекций экзогенных индукторов интерферона.

Основные положения, выносимые на защиту

В динамике средней тяжести дизентерии формируется адекватный ответ факторов неспецифической резистентности, приводящий к неослож-ненному течению заболевания. Большинство изученных показателей неспецифической резистентности изменяется мало, к стадии реконвалесцен-ции часто имеет тенденцию к нормализации.

Высокий уровень секреторных иммуноглобулинов А в слюне в течение средней тяжести дизентерии свидетельствует о состоятельности механизмов резистентности кишечной стенки, что определяет типичное циклическое течение заболевания и благоприятный исход.

Преимущественно невысокий уровень циркулирующих иммунных комплексов в течение средней тяжести дизентерии может свидетельствовать об эффективности неспецифических механизмов элиминации патогена. Это может быть также свидетельством медленного темпа антителооб-разования, что подтверждает низкая степень серологической верификации шигеллеза (6%).

Терапия средней тяжести дизентерии с применением ципрофлокса-цина в меньшей степени нарушает формирование адекватного ответа фагоцитов на возбудителя, чем комбинированная этиотропная терапия. Применение циклоферона нивелирует негативное действие комбинированной антибактериальной терапии на миграционную активность лейкоцитов:

Научнаяновизна работы.

Охарактеризована^ динамика факторов неспецифической резистентности в течение средней тяжести.дизентерии, выявлено сохранение концентрации секреторных иммуноглобулинов А в слюне на высоком уровне на протяжении заболевания у 70% больных (превышение нормы на 20%).

Выявлено корригирующее влияние таблетированного циклоферона на концентрацию секреторных иммуноглобулинов А в слюне больных средней тяжести дизентерией.

Показано влияние антибактериальной терапии на показатели спонтанной миграции лейкоцитов и корригирующее действие на него циклофе-рона.

Практическая ценность работы

Невысокий уровень циркулирующих иммунных комплексов в течение средней тяжести дизентерии (почти у 80% больных) и повышенная концентрация секреторных иммуноглобулинов А в слюне (у 70% больных) позволяет использовать эти критерии для прогнозирования неосложненно-го течения заболевания.

Показано, что при необходимости использовать два и более антибиотика в терапии средней, тяжести дизентерии целесообразно назначение экзогенного индуктора интерферона — циклоферона.

Апробация работы

Основные положения работы доложены на1 VI научно-практической конференции с международным участием «Актуальные вопросы инфекционной патологии — 2005» (СПб, 2005), международном молодежном медицинском Конгрессе «Санкт-Петербургские научные чтения» (СПб, 2005), заседании Проблемной комиссии «Инфекционные болезни» СПбГМУ им. акад. И.П. Павлова (2007).

По теме диссертации опубликовано 7 работ.

Пути реализации работы

Результаты-исследования* используются, в< работе клинических отделений'Городской инфекционной больницы. №30 им. С.П. Боткина (СПб), внедрены в учебный процесс на кафедре инфекционных болезней и эпидемиологии СПбГМУ им. акад. И.П. Павлова (СПб);

Структура и-объем диссертации

Диссертация изложена на 120 страницах компьютерного набора. Состоит из введения, 5 глав, заключения, выводов и практических рекомендаций, содержит 17 таблиц и 4 рисунка. Снабжена указателем литературы, включающим 123 отечественных и 90 иностранных источников.

ВЫВОДЫ

1. В абсолютном большинстве случаев средней тяжести дизентерия протекает типично, с преобладанием колитической формы (74%), в том числе с симптомами гемоколита (60%). Гастроэнтероколитическая форма встречается существенно реже (26%). У всех больных, своевременно поступивших в стационар, имеет место температурная реакция, в значительной части кратковременно превышающая фебрильный уровень.

2. В динамике средней тяжести дизентерии наблюдается тенденция к увеличению показателей спонтанной миграции лейкоцитов, особенно у больных, поступивших в ранние сроки заболевания, и/или имевших исходно сниженные показатели спонтанной миграции моноцитов и спонтанной миграции нейтрофилов. Не противоречит этому и отсутствие изменений- в динамике дизентерии исходно повышенных значений спонтанной, миграции лейкоцитов.

3. Характер изменений показателей, фагоцитарной и метаболической, активности лейкоцитов в.динамике острой дизентерии свидетельствует об отчетливой тенденции к их нормализации, что позволяет считать такую динамику в ходе неосложненного течения шигеллеза физиологически оправданной реакцией на внедрение микроба-возбудителя.

4. Почти у 80% больных средней.тяжести дизентерией уровень циркулирующих иммунных комплексов не превышает норму на. протяжении, разгара, заболевания-' и- в; период ранней, реконвалесценции. Иными словами, циркулирующие иммунные комплексы являются? одним из. значимых, но не главных механизмов элиминации шигелл из организма больного.

5. В период разгара средней тяжести дизентерии более чем у 70% больных концентрация секреторного иммуноглобулина А в слюне превышает нормальные значения и в динамике заболевания сохраняется повышенной.

6. При включении в терапию средней тяжести дизентерии таблетиро-ванный циклоферон нормализует исходно повышенную концентрацию секреторного иммуноглобулина А в слюне.

7. Терапия средней тяжести дизентерии с применением ципрофлокса-цина в меньшей степени нарушает формирование адекватного ответа фагоцитов на возбудителя, о чем свидетельствует отсутствие увеличения спонтанной миграции нейтрофилов в динамике заболевания. Одновременное назначение ципрофлоксацина и гентамицина изменяет реактивность фагоцитов в сторону усиления спонтанной миграции.

8. Применение циклоферона нивелирует негативное действие комбинированной антибактериальной терапии на миграционную активность лейкоцитов.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

В динамике средней тяжести дизентерии не требуют коррекции показатели факторов неспецифической резистентности, находящиеся в следующих пределах: фагоцитарная активность нейтрофилов периферической крови от 36,5 до 49,7% (фагоцитарный показатель) и от 2,8 до 4,0 эр/кл (фагоцитарное число); метаболическая активность моноцитов периферической крови от 0,088 до 0,122 ед.опт.пл. (НСТ-тест); спонтанная миграция лейкоцитов периферической крови от 2,5 до 4,1 усл.ед. (для моноцитов) и от 2,7 до 5,1 усл.ед. (для нейтрофилов); циркулирующие иммунные комплексы от 0,045 до 0,079 ед.опт.пл.; концентрация секреторного иммуноглобулина А в слюне от 56,2 до 625,2 мкг/мл.

При лечении больных дизентерией, в том числе средней тяжести с применением двух и более антибиотиков, начиная с первых дней этио-тропной терапии, целесообразно использовать циклоферон по следующей схеме: Циклоферон 0,15 г по 2 таблетки дважды в день внутрь за полчаса до еды в течение 5 дней.