Автореферат и диссертация по медицине (14.00.36) на тему:Характеристика человеческого сывороточного ? -глобулина, модифицированного катионами цинка
- Ученая степень
- кандидата медицинских наук
- ВАК РФ
- 14.00.36
Оглавление диссертации Денисова, Елена Александровна :: 2009 :: Москва
Введение.
Глава I.
Обзор литературы.
Вводная часть.
§1.1. Цинк в контроле созревания и регуляции функциональной активности клеток иммунной системы. п. 1.1.1. Клеточные иммунные реакции. п. 1.1.2. Гуморальные иммунные реакции. п. 1.1.3. Апоптоз. п. 1.1.4. Проблема дефицита цинка в функционировании иммунной системы.
§1.2. Катионы цинка в физиологии организма и основных метаболических процессах. Вопросы транспорта катионов. п. 1.2.1. Общие сведения об обмене цинка в организме. п. 1.2.2. Транспортеры цинка в поддержании его гомеостаза.
§1.3. Возможности обмена цинком между биомакромолекулами. Клеточные функции в условиях обмена катионами металла в микроокружении. п. 1.3.1. Металлосвязывающие сайты и встроенные катионы в структурировании и функционировании белковых молекул. п. 1.3.2. Аминокислотные последовательности IgG - основа формирования металлосвязывающих сайтов в структуре молекулы белка п. 1.3.3. Шарнирная область молекулы IgG и ее роль в связывании металлов. п. 1.3.4. Олигосахариды талии молекулы IgG и их возможное участие в хелатировании катионов металлов. п. 1.3.5. Fc рецепторы как связующее звено в передаче сигнала от молекул антител клеткам-эффекторам. п. 1.3.6. Обмен металлов в микроокружении клетки. Подходы к исследованию.
Введение диссертации по теме "Аллергология и иммулология", Денисова, Елена Александровна, автореферат
Актуальность работы.
Работы последнего времени позволяют предполагать, что иммуноглобулины, как и другие белки плазмы крови, способны связывать, транспортировать, донорствовать катионы металлов и влиять таким образом на эффекторные функции других макромолекул [3, 55, 60-62].
Известно, что цинк активно связывается белками, гликопротеинами и аминокислотами плазмы крови, что определяет достаточно стабильный уровень присутствия этих катионов в биологических жидкостях и тканях организма [1, 48, 69, 85, 88, 110, 118, 126, 152]. При этом образование белковых металлокомплексов с цинком приводит к существенным изменениям в реализации функциональных свойств биополимеров [85, 92, 109, 110, 113, 131, 152].
Катионы цинка входят в состав металлоферментов, где образуют поперечные связи в активных центрах, участвуют в формировании структуры активного центра и его конформационной динамики [6, 8, 20, 36, 38, 73, 166].
Многообразна роль цинка в иммуногенезе. Он определяет биологическую активность тимулина, контролирует ранние стадии созревания Т-лимфоцитов, апоптоз, играет важную роль в обеспечении выработки и рецепции цитокинов, непосредственно участвует в основных иммунных реакциях [75, 89, 92, 103, 115, 125, 137, 152, 168].
Физиологическое содержание цинка в плазме оценивают на уровне 1020 мкМ, а концентрация свободных, биологически активных катионов составляет порядка 0.2-1.0 нМ [85, 101, 109, 110, 152]. Поэтому, хелатирование даже незначительных количеств катионов белками сыворотки может создавать дефицит цинка в микроокружении, изменяя тем самым интенсивность и динамику зависимых от присутствия металла гуморальных и клеточных иммунных реакций.
С другой стороны, сами белки, хелатирующие металл в ходе нормальных межмолекулярных взаимодействий, могут претерпевать конформационные и антигенные преобразования и обретать новые эффекторные свойства — не реализуемые ими в нативной конформации [38, 43,57, 73,85, 109, 110].
С этих позиций взаимодействие белков плазмы крови с катионами цинка ранее не рассматривалось, а структурное обеспечение, динамика и исход подобных процессов в клеточных системах остаются неизученными.
Целью работы явилась конформационная и ангигенная характеристика человеческого сывороточного у-глобулина, модифицированного связыванием катионов цинка, а также оценка эффекторных функций трансформированного металлом белка.
Решались следующие конкретные задачи.
1. Изучить конформационные преобразования человеческого сывороточного у-глобулина при взаимодействии с катионами цинка в растворе.
2. Оценить параметры связывания цинка с у-глобулином сыворотки крови человека.
3. Получить и охарактеризовать образцы модифицированного цинком у-глобулина, оценить конформационное состояние белка.
4. Провести иммунохимическое исследование модифицированного у-глобулина с использованием реакций радиальной иммунодиффузии и иммуноферментного анализа (ИФА).
5. Оценить способность модифицированного цинком у-глобулина индуцировать выработку интерферона (ИФН) клетками периферической крови человека.
Научная новизна исследования.
В работе впервые получены и исследованы образцы человеческого сывороточного у-глобулина, модифицированного присоединением катионов цинка. Описаны конформационные преобразования молекулы белка, вызываемые связыванием металла. Оценены оптические эффекты взаимодействия у-глобулина с катионами цинка в растворе, рассчитаны количественные характеристики этого взаимодействия — константы и число сайтов связывания. Установлено, что встраивание катионов цинка в молекулу белка происходит по нескольким группам неэквивалентных, различающихся пространственной локализацией и зависимых друг от друга участков связывания, заполнение которых металлом подчиняется динамике, определяемой количеством присоединенных катионов.
Обнаружено, что в результате связывания металла изменяется спектр экспрессируемых белком специфических антигенных детерминант. При этом установлено, что в условиях, приближенных к физиологическим, образования новых антигенных детерминант белка и формирования новой антигенной специфичности, которая могла бы индуцировать в организме выработку антител к собственному, модифицированному цинком, у-глобулину, с большой вероятностью, не происходит.
Впервые показано, что модифицированный цинком у-глобулин индуцирует выработку ИФН лейкоцитами периферической крови здоровых доноров in vitro. Уровень индукции ИФН — ниже, чем в присутствии контрольного белка и катионов цинка, примененных изолированно. По совокупности оцененных свойств, ИФН, вырабатываемый в условиях индукции связавшим металл у-глобулином, правомочно относить к ИФН-у.
В работе впервые обоснованы представления о первичной трансформации в результате связывания катионов цинка Fc фрагментов молекул антител (запускающих внутриклеточную сигнализацию с активируемых лигандом Fc рецепторов).
Теоретическая значимость работы определяется получением данных об изменениях конформации и антигенных характеристик молекул антител, которые могут происходить за счет хелатирования катионов цинка в ходе нормального, физиологического обмена металлом между биомакромолекулами плазмы крови. Указанные изменения правомочно рассматривать как основу реализации новых эффекторных свойств белков у-глобулиновой фракции в отношении регулируемых ими функций клеток иммунной системы. Сказанное подтверждается результатами, свидетельствующими об изменении функционирования клеток-продуцентов ИФН в условиях индукции модифицированным цинком у-глобулином.
Практическая значимость результатов состоит в обосновании принципиальной возможности разработки алгоритмов для получения (путем модификации катионами цинка) иммуноглобулинов с заданными эффекторными свойствами.
Результаты исследования указывают на ограничение возможностей использования в диагностической практике реакции Манчини: в условиях изменения транспорта и обмена катионов металлов или белкового спектра плазмы крови показатели содержания связавших цинк белков (в частности -антител), определяемые методом одномерной радиальной иммунодиффузии, могут не соответствовать их реальному количеству в сыворотке крови обследуемого. Учет результатов реакции Манчини должен тогда осуществляться с использованием поправочных коэффициентов.
Заключение диссертационного исследования на тему "Характеристика человеческого сывороточного ? -глобулина, модифицированного катионами цинка"
Выводы.
1. Установлено, что человеческий сывороточный у-глобулин взаимодействует с катионами цинка в растворе. В зависимости от концентрации металла молекула белка развертывается в периглобулярное пространство или компактизуется. Обнаружены свидетельства тропности цинка к внутренним компартментам белковой глобулы.
2. Определено, что основу взаимодействия у-глобулина с катионами цинка и последующих конформационных преобразований молекулы белка составляет присоединение катионов несколькими группами неэквивалентных и зависимых друг от друга металлосвязывающих сайтов. Константы связывания цинка имеют порядок 103 М"1.
3. Получены и исследованы оригинальные образцы человеческого сывороточного у-глобулина, модифицированного цинком в условиях нагрузки белка значительным и умеренным молярным избытком катионов, а также в условиях эквимолярного связывания металла.
4. Обнаружено, что вызываемые связыванием катионов цинка конформационные преобразования молекулы белка сопровождаются изменениями в спектре экспрессируемых у-глобулином специфических антигенных детерминант. При этом указаний на образование новых антигенных детерминант белка не получено.
5. Показано, что новое конформационное состояние у-глобулина является достаточно стабильным и определенно проявляется изменением характеристик Fc фрагментов молекул антител.
6. Установлено, что модифицированный связыванием цинка белок обладает менее выраженной ИФН-индуцирующей активностью в сравнении с контрольным у-глобулином и катионами цинка, примененными изолированно. Вырабатываемый при этом ИФН по совокупности оцененных свойств правомочно характеризовать как ИФН-у.
7. В целом, результаты исследования создают методическую основу перспективных разработок по целенаправленному изменению эффекторных функций антител — за счет модификации катионами металлов.
Практические рекомендации.
Полученные в работе данные должны быть приняты во внимание специалистами, занимающимися вопросами физиологии и патологии белкового обмена; биохимическими процессами, замкнутыми на транспорт и обмен катионов металлов; иммунорегуляции - поскольку белки у-глобулиновой фракции плазмы крови оказываются способными связывать значительные количества цинка и, следовательно, существенно изменять зависимые от присутствия металла метаболические процессы и иммунные реакции.
Результаты проведенных иммунохимических исследований свидетельствуют об ограничении возможностей использования в диагностической практике в качестве количественного теста — реакции одномерной радиальной иммунодиффузии по Манчини в ее стандартной постановке. В условиях нарушения обменных процессов, связанных с метаболизмом катионов металлов, реакция Манчини может определять содержание присоединившего металл белка, не соответствующее его реальному присутствию в биологическом материале. Учет результатов реакции должен тогда осуществляться с использованием поправочных коэффициентов.
Список использованной литературы по медицине, диссертация 2009 года, Денисова, Елена Александровна
1. Авцын А.П., Жаворонков А.А., Риш М.А., Строчкова JI.C. Микроэлементозы человека. М., Медицина, 1991. - 496 с.
2. Андреева Н.Е., Чернохвостова Е.В. Иммуноглобулинопатии. — М., Медицина, 1985. 240 с.
3. Бабаева Е.Е., Воробьёва У.А., Жаркова М.С., Чекнёв С.Б. Человеческий сывороточный у-глобулин связывает катионы меди // Бюлл. эксперим. биол. и медицины. -2006. -Т.141, №1. — С.59-62.
4. Беркун Ю.Б. Металлосвязывающие свойства иммуноглобулина G // Автореф. дисс . канд. биол. наук. -М., 1998. 21 с.
5. Беркун Ю.Б., Кульберг А.Я. Содержание Р-белка в сыворотке пуповинной крови и его связь с фракцией у-глобулинов // Иммунология. — 1997.-№5.-С. 18-20.
6. Биркая В.Г., Ломидзе Э.М., Киладзе А.А., Монаселидзе Д.Р. Действие ионов цинка на структуру и функцию лактатдегидрогеназы М4 // Биофизика. 1990. - Т.35, №4. - С.579-580.
7. Булл Г.Б. Физическая биохимия. — М., Иностр. литература, 1949. -412 с.
8. Волькенштейн М.В. О структуре и динамике белков // Молек. биология. 1991. - Т.25, №4. - С.883-925.
9. Гевондян Н.М., Волынская A.M., Гевондян B.C. В IgGl человека в норме обнаружены четыре свободных остатка цистеина // Биохимия. -2006. Т.71, №3. - С.353-360.
10. Ершов Ф.И. Система интерферона в норме и при патологии. М., Медицина, 1996. - 240 с.
11. Ершов Ф.И., Киселёв О.И. Интерфероны и их индукторы (от молекул до лекарств). — М., ГЭОТАР-Медиа, 2005. 368 с.
12. Иммунология. В трех томах / Под ред. У.Пола, том 1. — М., Мир, 1987.-476 с.
13. Карзакова JT.M. Дефицит цинка индуцирует Fas-опосредованный апоптоз // Мед. иммунология. 2005. - Т.7, №4. - С.441-443.
14. Карзакова JI.M. Лабораторные проявления асимптомно протекающего цинкдефицитного состояния // Клин. лаб. диагностика. -2005. — №12. С.39-41.
15. Ковальчук Л.В., Сусликов В.Л., Карзакова Л.М., Соколова Е.В. Иммунная реактивность организма в условиях естественного дефицита цинка // Иммунология. 2004. - Т.25, №6. - С.336-339.
16. Кондратова М.С., Ефимов А.В. Систематический анализ спрятанных полярных боковых цепей и их взаимодействий в а-спиральных белках // Молек. биология. 2002. - Т.36, №1. - С.144-151.
17. Корнилова С.В., Сорокина В.А., Благой Ю.П., Валеев В.А., Арутюнян С.Г. Изучение взаимодействия ДНК с ионами двухвалентных металлов // Молек. биология. 1991. - Т.25, №3. - С.648-657.
18. Кришталик Л.И. Энергетика ионных пар в белках // Биофизика. -1990. — Т.35, №1.-С.27-29.
19. Кузнецова С.С., Ацаркина Н.В., Выгодина Т.В., Силецкий С.А., Константинов А.А. Ионы цинка как ингибитор цитохром с оксидазы: две точки действия на фермент // Биохимия. 2005. - Т.70, №2. - С.160-170.
20. Кульберг А.Я. Иммуноглобулины как биологические регуляторы. -М., Медицина, 1975.-199 с.
21. Кульберг А .Я. Антииммуноглобулины. М., Медицина, 1978. -182 с.
22. Кульберг А .Я. Молекулярная иммунология. М., Высшая школа, 1985.-287 с.
23. Кульберг А .Я. Рецепторы клеточных мембран. М., Высшая школа, 1987. - 103 с.
24. Кульберг А.Я. Экологический кризис: стратегия выживания. М., Русская энциклопедия, 1994. - 152 с.
25. Кульберг А.Я., Приймяги JI.C., Бартова JI.M., Шмелёва Н.Е., Фадеева JI.JI. Исследование интерфероногенных свойств у-глобулина и его Fab'-фрагмента // Бюлл. эксперим. биол. и медицины. 1972. - Т.74, №11.- С.63-66.
26. Кульберг А.Я., Петяев И.М. Каталитические свойства антиидиотипических антител и антирецепторов // Иммунология. 1988. — №6. - С. 10-13.
27. Кульберг А.Я., Оганян P.P., Шибнев В.А. // Утилизация радикалов кислорода синтетическими пролин-богатыми олигопептидами // Биохимия.- 1992. -Т.57, №11. -С. 1744-1749.
28. Кульберг А.Я., Бабаева Е.Е., Родникова А.А. Антикоагулянт скрыт внутри молекулы IgG // Иммунология. 1994. - №4. - С. 12-14.
29. Кульберг А.Я., Беркун Ю.Б., Чекнёв С.Б. Влияние субфракций IgG с различным сродством к переходным металлам на спонтанную бласттрансформацию лимфоцитов человека in vitro II Иммунология. 1997.- №6. — С.7-9.
30. Кульберг А.Я., Беркун Ю.Б. // Сывороточный IgG как ингибитор лектинов: новый подход к изучению функционального взаимодействия факторов естественного и приобретенного иммунитета // Иммунология. — 1998. -№1. — С.7-10.
31. Кульберг А.Я., Беркун Ю.Б. // Конкурентное взаимодействие конканавалина А и у-глобулина человека за сайт Arg-Gly-Asp адгезирующих белков микроокружения клеток // Иммунология. 1998. -№2. - С.26-29.
32. Кульберг А.Я., Родникова А.А. // Посттрансляционная модификация у-глобулина гепарином // Иммунология. — 1998. №3. — С.17-19.
33. Кульберг А.Я., Беркун Ю.Б. // Модификация IgG с помощью дезинтегрина синтетического аналога сайта молекулы фибронектина для клеточных адгезинов // Иммунология. - 1999. - №3. — С.21-24.
34. Лим В.И. Котрансляционное, косекреторное сворачивание белка и его ренатурация из денатурированного состояния // Биофизика. 1991. — Т.36, №3. - С.441-454.
35. Лим В.И., Курочкина Н.А., Венцеловас Ч. Пространственный ход цепи белка может быть представлен конформацией, определяемой межпептидными ионными мостиками // Доклады Академии наук СССР. -1991. -Т.32, №2. — С.416-419. '
36. Маркосян К.А., Курганов Б.И. Фолдинг, неправильный фолдинг и агрегация белков. Образование телец включения и агресом // Биохимия. -2004. Т.69, № 9. - С.1196-1212.
37. Мартин Р. Введение в биофизическую химию. М., Мир, 1966. -430 с.
38. Панченко А.Р., Шайтан К.В. О механизме влияния давления на внутримолекулярную динамику белков // Молек. биология. 1992. — Т.26, №5. -С.1116-1121.
39. Петров Р.В., Соколова Е.В., Карзакова Л.М., Сусликов В.Л., Сапожников С.П. Оценка иммунного статуса у населения, проживающего в условиях естественного дефицита цинка // Иммунология. 1989. - №3. -С.72-78.
40. Ракитский В.Н., Юдина Т.В. Антиоксидантный и микроэлементный статус организма: современные проблемы диагностики // Вестник РАМН. 2005. - №3. - С.33-36.
41. Родникова А.А., Кульберг А.Я., Бабаева Е.Е. Взаимодействие IgG человека с гепарином // Иммунология. 1995. - №5. - С.24-26.
42. Рыльков В.В., Тарасьев М.Ю., Мошков К.А. Новая форма медьсодержащих центров в церулоплазмине человека // Биохимия. 1990. - Т.55, №8. — С.1367-1374.
43. Сочава И.В., Церетели Г.И., Смирнова О.И. Денатурационный скачок теплоемкости в глобулярных белках и его связь с процессом стеклования // Биофизика. 1991. - Т.36, №3. - С. 432-436.
44. Сыкулев Ю.К., Еронина Т.В., Алёшкин А.В., Острейко К.К. Взаимодействие модельных IgG с лектином клещевины обыкновенной в растворе по данным светорассеяния // Биохимия. 1990. — Т.55, №5. — С.856-863.
45. Сыкулев Ю.К., Еронина Т.В. Углеводные компоненты иммуноглобулинов: структура и биологическое значение // Успехи совр. биологии. 1990. - Т. 110, №2(5). -С.204-218.
46. Ткачёв С.В., Ушков А.А. Роль меди в свободнорадикальном окислении сывороточного альбумина человека и дипептида L-тирозина многокомпонентным металлсодержащим ксенобиотиком // Бюлл. эксперим. биол. и медицины. 2005. - Т.140, № 9. - С.291-294.
47. Хакимов Х.Х., Татарская А.З. Периодическая система и биологическая роль элементов. Ташкент, Медицина, 1985. - 186 с.
48. Христофоров B.C., Персанов В.М., Сухомудренко А.Г., Абрамов В.М., Завьялов В.П. Роль «шарнирной» области иммуноглобулинов G в тепловой агрегации и активации комплексообразования // Биофизика. — 1987. — Т.32, №1. — С.32-36.
49. Чанг Р. Физическая химия с приложениями к биологическим системам. М., Мир, 1980. - 662 с.
50. Чекнёв С.Б. Регуляция бласттрансформации лимфоцитов человека in vitro ассоциированной с у-глобулином фракцией, содержащей углеводный компонент // Бюлл. эксперим. биол. и медицины. — 1999. — Т. 127, №6. — С.668-671.
51. Чекнёв С.Б. Ассоциированная с у-глобулином фракция, содержащая углеводный компонент, в регуляции активности естественных киллеров человека in vitro II Бюлл. эксперим. биол. и медицины. 1999. — Т.128, №11. - С.545-547.
52. Чекнёв С.Б. Расщепление сигнала как основа вовлечения системы естественной цитотоксичности в процессы эндогенной биологической ретрансляции // Бюлл. эксперим. биол. и медицины. 1999. - Т.128, №12. — С.604-612.
53. Чекнёв С.Б. Сопоставление эффектов меди и цинка в условиях их взаимодействия с человеческим сывороточным у-глобулином // Иммунология. 2006. - Т.27, №4. - С.212-215.
54. Чекнёв С.Б., Ашманова Я.Г., Бабаева Е.Е., Тарханова И.А., Кульберг А .Я. Бласттрансформация лимфоцитов и активность естественных киллеров в присутствии у-глобулина in vitro II Бюлл. эксперим. биол. и медицины. 1994. - Т. 118, №12. - С.625-629.
55. Чекнёв С.Б., Бабаева Е.Е. Эффекторные свойства ассоциированных с у-глобулином фракций, содержащих углеводные компоненты // Мед. иммунология. 2004. - Т.6, №3-5. - С.186-189.
56. Чекнёв С.Б., Бабаева Е.Е. Активность лимфоцитов человека в присутствии соединений, содержащих углеводные компоненты // Бюлл. эксперим. биол. и медицины. 2004. - Т. 138, №11.- С.555-558.
57. Чекнёв С.Б., Бабаева Е.Е., Жаркова М.С., Порошина А.А., Воробьёва У.А. Образование надмолекулярных агрегатов у-глобулина как металлозависимый процесс // Бюлл. эксперим. биол. и медицины. 2005. -Т.139, №2. — С.185-187.
58. Чекнёв С.Б., Бабаева Е.Е., Жаркова М.С. Двухфазовый характер взаимодействия у-глобулина с катионами меди // Бюлл. эксперим. биол. и медицины. 2005. - Т. 139, №5. - С.528-532.
59. Чекнёв С.Б., Бабаева Е.Е., Жаркова М.С., Воробьёва У.А., Порошина А.А. Конформационные изменения у-глобулина при взаимодействии с катионами меди // Иммунология. 2005. — Т.26, №3. -С.146-150.
60. Чекнёв С.Б., Бабаева Е.Е., Голуб А.Е., Денисова Е.А., Воробьёва У.А. Эффекты меди и цинка при связывании с человеческим сывороточным у-глобулином // Мед. иммунология. — 2006. Т.8, №5-6. — С.615-622.
61. Шайтан К.В. Конформационная динамика и новые подходы к физическим механизмам элементарных актов переноса массы, трансформации энергии и передачи информации в биомакромолекулярных структурах // Молек. биология. 1994. - Т.28, №3. - С.670-678.
62. Ширяев Н.В. Эволюционное прошлое IgG млекопитающих в свете современных знаний о структуре и функционировании данной белковой молекулы // Иммунология. 2006. - Т.27, №1. - С.58-60.
63. Ярилин А.А. Гомеостатические процессы в иммунной системе. Контроль численности лимфоцитов // Иммунология. 2004. - Т.25, №5. -С.312-320.
64. Aiken S.P., Horn N.M., Saunders N.R. Effects of amino acids on zinc transport in rat erythrocytes // J. Physiol. 1992. - V.445. - P.69-80.
65. Arnold F.H., Haymore B.L. Engineered metal-binding proteins: purification to protein folding // Science. 1991. - V.252. - P. 1796-1797.
66. Atanassova A., Zamble D.B. Escherichia coli HypA is a zinc metalloprotein with a weak affinity for nickel // J. Bacteriol. 2005. - V.187, N14. - P.4689-4697.
67. Baggiolini M., Clark-Lewis I. Interleukin-8, a chemotactic and inflammatory cytokine // FEBS Letters. 1992. - V.307, N1. - P.97-101.
68. Bao B.5 Prasad A.S., Beck F.W.J., Godmere M. Zinc modulates mRNA levels of cytokines // Amer. J. Physiol. 2003. - V.285, N5, suppl.E. -P.1095-1102.
69. Baranes D., Liu F.T., Marx G., Shalit M., Razin E. Regulation of thrombin-induced mast cell degranulation by zinc and manganese // Immunol. Letters. 1986. - V. 12, N2-3. - P.95-99.
70. Beach R.S., Gershwin M.E., Hurley L.S. Nutritional factors and autoimmunity. III. Zinc deprivation versus restricted food intake in MRL/1 mice- the distinction between interacting dietary influences // J. Immunol. — 1982. — V.129, N6. P.2686-2692.
71. Becker J.U., Reeke G.N. The covalent and three-dimensional structure of concanavalin A. III. Structure of the monomer and its interactions with metals and saccharides // J. Biol. Chemistry. V.250. - P.1513-1524.
72. Berg J.M. Metal ions in proteins: structural and functional roles // Cold Spring Harbor Symp. Quant. Biol. 1987. - V.52. - P.579-585.
73. Berg J.M. Zinc finger domains: hypotheses and current knowledge // Annu. Rev. Biophys. Chemistry. 1990. - V.19. -P.405-421.
74. Berg J.M. Zinc fingers and other metal-binding domains // Biochemistry.- 1990 -V.265, N12.-P.6513-6516.
75. Berger N.A., Skinner M. Characterization of lymphocyte transformation induced by zinc ions // J. Cell. Biology. 1974. - V.61. - P.45-55.
76. Borth W., Luger T.A. Identification of a2-macroglobulin as a cytokine binding plasma protein. Binding of interleukin-1 beta to "F" a2-macroglobulin // J. Biol. Chemistiy. 1989. - V.264, N10. -P.5818-5825.
77. Borza D.-B., Morgan W.T. Histidine-proline-rich glycoprotein as a plasma pH sensor. Modulation of its interaction with glycosaminoglycans by pH and metals // J. Biol. Chemistry. 1998. - V273, N10. -P.5493-5499.
78. Brake D.A., Debouk C., Biesecker G. Identification of an Arg-Gly-Asp (RGD) cell adhesion site in human immunodeficiency virus tipe 1 transactivation protein TAT. // J. Cell. Biology. 1990. - V.lll. -P.1275-1281.
79. Burton D.R. Immunoglobulin G: functional sites // Molec. Immunology.- 1985,- V.22, N3. P. 161 -206.
80. Buxani-Rice S., Ueda F., Bradbury M.W. Transport of zinc-65 at the blood-brain barrier during short cerebrovascular perfusion in the rat: its enhancement by histidine // J. Neurochemistry. 1994. - V.62, N2. - P.665-672.
81. Carpentieri U., Myers J., Daeschner C.W., 3rd, Haggard M.E. Effects of iron, copper, zinc, calcium, and magnesium on human lymphocytes in culture // Biol. Trace Elem. Res. 1988. - V.16, N2. -P.165-176.
82. Cohen J.J., Duke R.C. Glucocorticoid activation of a calcium-dependent endonuclease in thymocyte nuclei leads to cell death // J. Immunol. 1984. -V.132, N1. — P.38-42.
83. Cuenoud В., Schepartz A. Altered specificity of DNA-binding proteins with transition metal dimerization domains // Science. 1993. - V.259, N5094. -P.510-513.
84. Cunningham-Rundles S., Bockman R.S., Lin A., Giardina P.V., Hilgartner M.W., Caldwell-Brown D., Carter D.M. Physiological and pharmacological effects of zinc on immune response // Ann. N.Y. Acad. Sci. -1980. — V.587. -P.l 13-122.
85. Cuturi M.C., Anegon I., Sherman F., Loudon R., Clark S.C., Perussia В., Trinchieri G. Production of hematopoietic colony-stimulating factors by human natural killer cells // J. Exp. Med. 1989. - V.169, N2. - P.569-583.
86. Dardenne M., Pleau J.M., Nabarra В., Lefrancier P., Derrien M., Choay J., Bach J.F. Contribution of zinc and other metals to the biological activity of the serum thymic factor // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1982. - V.79. -P.5370-5373.
87. Driessen C., Hirv K., Kirchner H., Rink L. Zinc regulates cytokine induction by superantigens and lipopolysacharide // Immunology. — 1995. -V.84, N2. -P.272-277.
88. Duchateau J., Delespesse G., Vereecke P. Influence of oral zinc supplementation on the lymphocyte response to mitogens of normal subjects // Amer. J. Clin. Nutrition. 1981. - V.34. - P.88-93.
89. Durden D.L., Rosen H., Cooper J.A. Serine/threonine phosphorylation of the y-subunit after activation of the high-affmity Fc receptor for immunoglobulin G // Biochem. J. 1994. - V.299. - P.569-577.
90. Fabris N., Mocchegiani E., Muzzioli M., Provinciali M. Zinc, immunity and aging // Biomedical Advances in Aging / Ed. by A.L.Goldstein. -N.Y., Plenum Press, 1989. -P.271-281.
91. Ferry F., Donner M. In vitro modulation of murine natural killer cytotoxicity by zinc // Scand. J. Immunol. 1984. - V. 19, N5. - P.435-445.
92. Fleischman J.B., Porter R.R., Press E.M. The arrangement of the peptide chains iny-globulin // Biochem J. 1963. - V.88, N2. - P.220-225.
93. Flynn A. Control of in vitro lymphocyte proliferation by copper, magnesium and zinc deficiency // J. Nutrition. 1984. - V.114, N11. -P.2034-2042.
94. Fraker P.J., Gershwin M.E., Good R.A., Prasad A. Interrelationships between zinc and immune functions // Fed. Proc. 1986. — V.45. - P. 1474-1479.
95. Fraker P.J., King L.E., Laakko Т., Vollmer T.L. The dynamic link between the integrity of the immune system and zinc status // J. Nutrition. -2000. -V. 130, suppl. P. 1399-1406.
96. Fraser J.D., Urban R.G., Strominger J.L., Robinson H. Zinc regulates the function of two superantigens // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1992. - V.89, N12. — P.5507-5511.
97. Froelich C.J., Bankhurst A.D. Separation of natural and antibody-dependent cellular cytotoxicity by differential reactivity of human momonuclear cell Fc receptors with IgG // Clin. exp. Immunol. 1984. - V.55, N3 -P.664-670.
98. Glusker J.P. Structural aspects of metal liganding to functional groups in proteins // Adv. Prot. Chemistry. 1991. - V.42. - P. 1-76.
99. Gorgani N.N., Parish C.R., Easterbrook Smith S.B., Altin J.C. Histidine-rich glycoprotein binds to human IgG and Clq and inhibits the formation of insoluble immune complexes // Biochemistry. — 1997. V.36, N22.1. P.6653-6662.
100. Gorgani N.N., Parish C.R., Altin J.G. Differential binding of histidine-rich glycoprotein (HRG) to human IgG subclasses and IgG molecules containing к and ^ light chains // J. Biol. Chemistry. 1999. - V.274, N42. -P.29633-29640.
101. Griffits H.R. Effects of reactive oxygen species on immunoglobulin function//Mol. Aspects Med. 1991. - V. 12, N2. - P. 107-119.
102. Hadden J.W. The treatment of zinc is an immunotherapy // Int. J. Immunopharmacol. 1995. - V.17. -P.697-701.
103. Handel T.M., Williams S.A., Degrado W.F. Metal-ion dependent modulation of the dynamics of designed protein // Science. 1993. - V.261. -P.879-885.
104. Hopkins R.G., Failla M.L. Transcriptional regulation of interleukin-2 gene expression is impaired by copper deficiency in Jurkat human T lymphocytes // J. Nutrition. 1999. - V. 129. -P.596-601.
105. Iberis J. A., Holm R.N. Modeling coordination sites in metallobiomolecules // Science. 1980. - V.209, N4453. - P.223-235.
106. James K. // Interaction between cytokines and a2-macroglobulin // Immunol. Today. 1990. - V.l 1, N5. - P.163-166.
107. Jones A.L., Hulett M.D., Parish C.R. Histidine-rich glycoprotein binds to cell-surface heparan sulfate via its N-terminal domain following Zn2+ chelation // J. Biol. Chemistry. 2004. - V.279, N29. - P.30114-30122.
108. Jyonouchi H., Voss R.M., Good R.A. Zinc depletion modifies CD5 expression by 70Z/3 murine pre-B leukemia cell line // Proc. Soc. Exp. Biol. Med. 1991. - V.198, N3. - P.818-825.
109. Keen C.L., Gershwin M.E. // Zinc deficiency and immune function // Annu. Rev. Nutrition. 1990. - V.10. -P.415-431.
110. Kirchner H., Rtihl H. Stimulation of human peripheral lymphocytes by Zn2+ in vitro // Exp. Cell. Res. 1970. - V.61, N1. - P.229-230.
111. Klemba M., Regan L. Characterization of metal binding by a designed protein: single ligand substitutions at a tetrahedral Cys2Hys2 site // Biochemistry. 1995. -V.34, N31. - P. 10094-10100.
112. Lenz P., Gessner J.E., Sautes C., Schmidt R.E. Fc gamma receptor III (CD 16) is involved in NK-B cell interaction // Immunobiol. 1996. - V.196, N4. -P.387-398.
113. Lewis R.A., Hultquist D.E., Baker B.L., Falls H.F., Gershowitz H., Penner J.A. Hypercupremia associated with a monoclonal immunoglobulin // J. Lab. Clin. Med. 1976. - V.88, N3. - P.375-388.
114. Lukasewycz O.A., Prohaska J.R., Meyer S.G., Schmidtke J.R., Hetfield S.M., Marder P. Alterations in lymphocyte subpopulations in copper-deficient mice // Infect. Immunity. 1985. - V.48, N3. - P.644-647.
115. Magneson G.R., Puvathingal J.M., Ray W.J., Jr. The concentrations of free Mg and Zn in equine blood plasma II J. Biol. Chemistry. 1987. -V.262, N23. - P.l 1140-11148.
116. Mallone R., Funaro A., Zubiaur M., Baj G., Ausiello C.M., Tacchetti C., Sancho J., Grossi C., Malavasi F. Signaling through CD38 induces NK cell activation // Infect. Immunity. 2001. - V.13, N4. - P.397-409.
117. Marquart M., Deisenhofer J. The three-dimentional structure of antibodies // Immunol. Today. 1982. - V.3, N6. - P. 160-167.
118. Matthews D.J. Interfacial metal-binding site design // Curr. Opin. Biotechnology. 1995. - V6, N4. - P.419-424.
119. Mingari M.C., Moretta A., Moretta L. Regulation of KIR expression in human T-cells: a safety mechanism that may impair protective T-cell responses // Immunol. Today. 1998. - V.19. - P. 153-157.
120. Morris J.F., Rauscher F.J., 3rd, Davis В., Klemsz M., Xu D., Tenen D., Hromas R. The myeloid zinc finger gene, MZF-1, regulates the CD34 promoter in vitro // Blood. 1995. - V.86, N10. - P.3640-3647.
121. Muzzioli M., Mocchegiani Т., Bressani N., Bevilacqua P., Fabris N. In vitro restoration by thymulin of NK activity of cells from old mice // Int. J. Immunopharmacol. 1992. - V.14, N1. -P.57-61.
122. Nagai H., Kitagaki K., Kuwabara K., Koda A. Anti-inflammatory properties of zinc protoporphyrin disodium (Zn-PP-2Na) // Agents Actions.1992. V.37, N3-4. -P.273-283.
123. Nodera M., Yanagisawa H., Wada O. Increased apoptosis in a variety of tissues of zinc-deficient rats // Life Sci. 2001. - V.69, N14. - P.1639-1649.
124. Pardi R., Inverardi L., Bender J.R. Regulatory mechanisms in leukocyte adhesion: flexible receptors for sophisticated travelers // Immunol. Today. 1992. - V. 13, N6. - P.224-230.
125. Percival S.S. Copper and immunity // Amer. J. Clin. Nutrition. 1998.- V.67, N5, suppl. P. 1064-1068.
126. Perussia В., Trinchieri G. Antibody 3G8, specific for the human neutrophil Fc receptor, reacts with natural killer cells // J. Immunol. 1984. -V.132, N3. — P. 1410-1415.
127. Pessi A., Bianchi E., Crameri A., Venturini S., Tramontano A., Sollazzo M. A designed metal-binding protein with a novel fold // Nature.1993.-V.362, N6418.-P.367-369.
128. Phillips D.R., Chappel R.J., Hayes J. A possible role of CiT ions in bovine antibody-antigen interactions // Res. Vet. Sci. 1982. - V.32, N2. -P.221-224.
129. Prasad A.S. Zinc and immunity // Mol. Cell. Biochemistry. 1998. -V.188, N1-2. -P.63-69.
130. Priimagi L., Ioks S., Kulberg A. Heterologous gamma globulin as interferon inducer: differences in the properties of aggregated and aggregate-free gamma globulin preparations // Arch. Virology. 1975. — V.49. — P.89-92.
131. Provinciali M., Di Stefano G., Fabris N. Dose-dependent opposite effect of zinc on apoptosis in mouse thymocytes // Int. J. Immunopharmacol. -1995. V.17, N9. - P.735-744.
132. Provinciali M., Donnini A., Argentati K., Di Stasio G., Bartozzi В., Bernardini G. Reactive oxygen species modulate Zn(2+)-induced apoptosis in cancer cells // Free Radic. Biol. Med. 2002. - V.32, N5. - P.431-445.
133. Radulescu R.T. Antibody constant region: potential to bind metal and nucleic acid // Med. Hypotheses. 1995. - V.44, N2. - P. 139-145.
134. Rafter G.W. Rheumatoid arthritis: a disturbance in copper homeostasis // Med. Hypotheses. 1987. - V.22, N3. - P.245-249.
135. Rajagopalan S., Winter C.C., Wagtmann N., Long E.O. The Ig-related killer cell inhibitory receptor binds zinc and requires zinc for recognition of HLA-C on target T-cells // J. Immunol. 1995. - V.155 -P. 4143-4146.
136. Regan L. The designed metal binding sites in proteins // Annu. Rev. Biophys. Biomol. Struct. 1993. - V.32.-P.257-281.
137. Regan L., Clarke N.D. A tetrahedral zinc(II)-binding site introduced into a designed protein // Biochemistry. 1990. - V.29, N49. - P.10878-10883.
138. Renoux G., Renoux M., Guillaumin J.M. Immunopharmacology and immunotoxicity of zinc diethyldithiocarbamate // Int. J. Immunopharmacol. — 1988. — V.10, N4. -P.489-493.
139. Rice W.G., Schaeffer C.A., Harten B. Inhibition offflV-l infectivity by zinc-ejecting aromatic C-nitroso compounds 11 Nature. — 1993. V.361. -P.473-475.
140. Rink L., Kirchner H. Zinc-altered immune function and cytokine production // J. Nutrition. 2000. - V.130, N5, suppl. - P. 1407-1411.
141. Rink L., Haase H. Zinc homeostasis and immunity // Trends Immunol. -2007. V.28, N1. — P.1-4.
142. Ripa S., Ripa R. Zinc and immune function // Minerva Med. 1995. -V.86, N7-8. — P.315-318.
143. Ruhl H., Kirchner H., Borchert G. Kinetics of the Zn -stimulation of human peripheral lymphocytes in vitro // Proc. Soc. Exp. Biol. Med. 1971. — V.137. —P.1089-1092.
144. Sakano H., Rogers J.H., Hiippi K., Brack C., Traunecker A., Maki R., Wall R., Tonegawa S. Domains and the hinge region of an immunoglobulin heavy chain are encoded in separate DNA segments // Nature. 1979. - V.277, N5698. - P.627-632.
145. Salas M., Kirchner H. Induction of interferon-y in human leukocyte cultures stimulated by Zn" // Clin. Immunol. Immunopathol. 1987. - V.45. -P.139-142.
146. Scuderi P. Differential effects of copper and zinc on human peripheral blood monocyte cytokine secretion // Cell. Immunol. 1990. - V.126. -P.391-405.
147. Shankar A.H., Prasad A.S. Zinc and immune function: the biological basis of altered resistance to infection // Amer. J. Clin. Nutrition. 1998. - V.68, suppl. -P.447-463.
148. Shimizu Y., Mobley J.L. Distinct divalent cation requirements for integrin-mediated CD4+ T lymphocyte adhesion to ICAM-1, fibronectin, VCAM-1, and invasin // J. Immunol. 1993. - V. 151, N8. - P.4106-4115.
149. Shuster A.M., Gololobov G.V., Kvashuk O.A., Bogomolova A.E., Smirnov I.V., Gabibov A.G. DNA hydrolyzing autoantibodies // Science. — 1992. V.256, N5057. - P.665-667.
150. Steller H. Mechanisms and genes of cellular suicide // Science. 1995.- V.267, N5203. P.1445-1449.
151. Vallee B.L., Williams R.J. Metalloenzymes: the entatic nature of their active sites // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1968. - V.59, N2. - P.498-505.
152. Van Miert A.S., Van Duin C.T., Wensing T. Fever and changes in plasma zinc and iron concentrations in the goat. The effects of interferon inducers and recombinant IFN-alpha 2a // J. Сотр. Pathol. 1990. - V.l03, N3.- P.289-300.
153. Ventura M.T., Crollo R., Lasaracina E. In vitro zinc correction of natural killer (NK) activity in the elderly 11 Clin. exp. Immunol. 1986. - V.64.- P.223-224.
154. Wackett L., Dodge A., Ellis L. Microbial genomics and the Periodic table // Appl. Environm. Microbiology. 2004. - V.70, N2. - P.647-655.
155. Warner G.L., Lawrence D.A. The effect of metals on IL-2-related lymphocyte proliferation // Int. J. Immunopharmacol. 1988. - V.10, N5. -P.629-637.
156. Williams T.M., Moolten D., Burlein J., Romano J. // Identification of a zinc finger protein that inhibits IL-2 gene expression // Science. — 1991. V.254, N5039. —P.1791-1794.
157. Winchurch R.A. Activation of thymocyte responses to interleukin-1 by zinc // Clin. Immunol. Immunopathol. 1988. - V.47. - P. 174-180.
158. Zalewski P.D., Forbes I.J., Giannakis C., Cowled P.A., Betts W.H. Synergy between zinc and phorbol ester in translocation of protein kinase С to cytoskeleton // FEBS Letters. 1990. - V.273, N1-2. - P. 131-134.1. Благодарности.