Автореферат диссертации по медицине на тему Гормональное и лучевое лечение больных локализованным и местнораспространенным раком предстательной железы
КАРЯКИН Алексей Олегович
ГОРМОНАЛЬНОЕ И ЛУЧЕВОЕ ЛЕЧЕНИЕ БОЛЬНЫХ ЛОКАЛИЗОВАННЫМ И МЕСТНОРАСПРОСТРАНЕННЫМ РАКОМ ПРЕДСТАТЕЛЬНОЙ ЖЕЛЕЗЫ
14.01.12 - онкология
АВТОРЕФЕРАТ
диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук
,1 8 АВГ 2011
Москва-2011
4852110
Работа выполнена в Федеральном государственном бюджетном учреждении «Медицинский радиологический научный центр» Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации
Научный руководитель
Доктор медицинских наук, профессор Матвеев В.Б.
Официальные оппоненты:
Доктор медицинских наук, профессор Алексеев Б.Я. Доктор медицинских наук, профессор Ткачёв С.И.
Ведущая организация - Федеральное Государственное учреждение «Российский научный центр рентгенорадиологии Минздравсоцразвития РФ»
Защита диссертации состоится " а?.» оа
2011 года
на заседании диссертационного совета (Д.001.017.02) Российского онкологического научного центра им.H.H. Блохина РАМН (115478, Москва, Каширское шоссе, 24)
С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Российского онкологического научного центра им.H.H. Блохина РАМН
04 оЯ
Автореферат разослан "......." 2011г.
Ученый секретарь диссертационного совета
доктор медицинских наук
профессор
Барсуков Ю.А.
Актуальность проблемы. Рак предстательной железы (РПЖ) - наиболее частая патология среди опухолей мочеполовой системы. Отмечается постоянный рост этого заболевания в Западном полушарии, странах ЕС и в Российской Федерации. В 2009 году зарегистрировано 25215 новых случаев рака предстательной железы в РФ. Несмотря на наличие и внедрение теста по определению простат-специфического антигена (ПСА), остается низкой выявляемость этого заболевания при профилактических осмотрах — 17,5%. Ежегодный прирост РПЖ в РФ составляет 8,7%. За последние годы наметилась положительная тенденция в сторону выявления локализованного рака. По данным статистики, в 2009 году в I-II стадии выявлено 44,8%, в III - 34,9%, в IV - 18,5% (Чиссов В.И., Старинский В.В., Петрова Г.В., 2011). Остается высокой летальность на 1 году жизни с момента установления диагноза - 14%. Высокая смертность в течение первого года связана в первую очередь с тем, что более 50% больных поступают на лечение в Ш-IV стадии. В связи с распространенностью процесса значительно меньшему количеству больных удается провести радикальное лечение, что в последующем приводит к инвалидизации и снижению качества жизни.
Дистанционная лучевая терапия (ДЛТ) используется длительное время в лечении рака предстательной железы. Несколько рандомизированных исследований III фазы, проведенных научными обществами, такими как Онкологическая группа лучевой терапии (Radiation Therapy Oncology Group -RTOG) и Европейская организация по исследованию и лечению рака (European Organization for Research and Treatment for Cancer - EORTC), изучили эффективность комбинированного использования ДЛТ и гормональной терапии [Bolla М. et al„ 2009; D'Amico A.V. et al., 2006; Horwitz E.M. et al., 2008]. Выбор тактики лечения основывается на оценке распространенности опухоли, индекса Глисона, исходного уровня ПСА, возраста пациента, сопутствующих заболеваний, факторов прогноза.
Не менее важной проблемой является лечение рецидивов после радикальных методов лечения, таких как радикальная простатэктомия (РПЭ) и ДЛТ. Известно, что частота рецидивов после РПЭ может достигать 50% [American Society for Therapeutic Radiology and Oncology Consensus Panel, 1997]. В зависимости от данных патологоанатомического исследования препарата, динамики ПСА, факторов прогноза решается вопрос о проведении лучевой терапии. По своим целям и задачам проводится адъювантная или спасительная дистанционная лучевая терапия.
Таким образом, гормональная и лучевая терапия является предметом постоянного изучения у больных местнораспространенным РПЖ, а также в лечении рецидивов заболевания после радикального лечения.
Цель исследования: улучшение результатов лечения локализованного и местнораспространенного рака предстательной железы.
Задачи исследования:
1. Изучить эффективность различных видов гормонолучевого лечения с учетом длительности гормональной терапии.
2. Определить клиническую значимость факторов прогноза при использовании различных видов комбинированной терапии.
3. Изучить эффективность адъювантной лучевой (гормонолучевой) терапии после радикальной простатэктомии.
4. Оценить эффективность спасительной лучевой терапии в лечении рецидивов после РПЭ.
5. Изучить частоту побочных эффектов гормонолучевого лечения в самостоятельном варианте лечения, а также в случае рецидивов после РПЭ. Научная новизна. Впервые в отечественной литературе проведен анализ
различных вариантов гормонолучевого лечения больных локализованным и местнораспространенным раком предстательной железы. Изучено сочетание различных по длительности режимов гормонального лечения и дистанционной лучевой терапии. Определена прогностическая значимость при использовании
этой терапии, таких факторов как ПСА, индекс Глисона, степень распространения опухоли. Изучены побочные эффекты гормонолучевого лечения со стороны мочеполовой системы и желудочно-кишечного тракта. Предложены критерии эффективности гормонолучевого лечения и прогрессирования в различные сроки наблюдения. На основании полученных результатов произведена оценка эффективности адъювантной и спасительной лучевой терапии при рецидивах после РПЭ.
Практическая значимость. В проведенном исследовании показана клиническая эффективность сочетания ДЛТ и различных по длительности режимов гормональной терапии. В зависимости от вида комбинированного лечения оценена частота рецидивов, выживаемость, а также лучевые реакции и лучевые повреждения. Эффективность гормонолучевого лечения оценивалась по динамике ПСА и на основании клинических факторов. Выяснено, что наиболее благоприятным с точки зрения прогноза и ответа на лечение является снижение ПСА менее чем 0,5 нг/мл. Практическое значение также имеют следующие факторы: длительность гормональной терапии, возраст, показатель Глисона. Показано, что в случае прогрессирования после РПЭ использование ДЛТ позволяет добиться безрецидивного периода у 30-50% больных и в последующем приводит к увеличению продолжительности жизни. У всех больных проведение ДЛТ не вызвало серьезных побочных эффектов со стороны мочеполовой системы и желудочно-кишечного тракта.
Апробация работы. Апробация диссертации состоялась 27 апреля 2011г. на научно-практической конференции клинического сектора ФГБУ МРНЦ Минздравсоцразвития России.
Публикация результатов исследования. По теме диссертации опубликовано 5 печатных работ, из них 3 журнальных статьи и 2 тезисов докладов.
Личное участие автора в получении результатов, изложенных в диссертации. Автор непосредственно участвовал в наборе, анализе, оценке
отдаленных результатов и статистической обработке материала.
Объем и структура работы. Диссертация состоит из введения, 4 глав, заключения, выводов, списка литературы. Работа изложена на 131 странице машинописного текста, иллюстрирована 20 рисунками и 27 таблицами. Список литературы содержит 113 источников, в том числе 9 отечественных и 104 зарубежных авторов.
Общая характеристика собственного материала. Всего в работу включено 167 больных, которые, исходя из задач, распределены на 2 группы. Первая — это комбинированная гормонолучевая терапия, где всем пациентам проводили гормональное и лучевое лечение сочетанно с момента начала лучевой терапии. В зависимости от длительности гормональной терапии в адъювантном режиме сформировано 3 группы: ДЛТ + адъювантная гормональная терапия длительностью 6 месяцев, ДЛТ + адъювантная гормональная терапия длительностью 12 месяцев, ДЛТ + длительная гормональная терапия (36 месяцев и более).
Другая группа - это больные, которым проводили дистанционную лучевую (гормонолучевую) терапию после радикальной простатэктомии; здесь распределение было в зависимости от вида лучевой терапии - адъювантная или спасительная.
В группе гормонолучевой терапии проанализировано 132 больных с гистологически подтвержденным раком предстательной железы -аденокарциномой различной степени дифференцировки. В работу включены пациенты в стадии Т2с-Т4М0-1М0.
Методика самостоятельного гормонолучевого лечения во всех группах была идентичной: всем пациентам проводили ДЛТ в СОД 70Гр и одновременно начинали гормональную терапию, которая продолжалась в адъювантном режиме различной длительности. В таблице 1 представлена характеристика всех 3 групп.
Таблица 1. Характеристика больных, которым проводилось гормонолучевое лечение.
Характеристика ДЛТ+ГТбмес. ДЛТ+ГТ 12 мес. ДЛТ+длительная ГТ
% " Ж % ■ .. ■ № %
Количество 30 34 68
больных Возраст, годы
медиана 67 67 64,5
40-75 54-76 50-81
Стадия Т
Т2с 17 56,7 16 47 12 17,6
ТЗ 12 40 18 53 46 67,7
Т4 1 3,3 - - 10 14,7
N0 28 90 31 91,2 68 100
ЙНН^НШНШННмНв
ПСА, нг/мл
медиана 16,6 16,1 25,8
диапазон 3,05-127,6 3,17-199 0,5-178
• < 10 * 4 13,3 9 26,5 вВ - i 9: 13,2
10-20 14 46,7 12 35,3 17 25
20-40 6 20 3 8,8 23 33,8
40-100 5 16,7 6 17,6 15 22,1
>100 1 3,3 4 11,8 4 5,9
Показатель Глисона
6 13 43,3 4 11,8 23 33,8
7 9 30 19 55,9 30 44,1
8 6 20 8 23,5 10 14,7
9 2 6,7 3 8,8 5 7,3
Средний срок наблюдения с момента начала лечения в группе составил 48,6 месяца (от 7 до 139).
Таким образом, в обобщенную группу, где проведено гормонолучевое лечение, вошли пациенты в основном с местнораспространённым характером опухоли (стадия ТЗ-Т4 была в 65,9%), 56,8% имели начальный ПСА в диапазоне от 10 до 40 нг/мл и у 74,2% больных показатель Глисона был 6 и 7. Все больные имели неблагоприятный прогноз течения заболевания.
Для оценки распространения опухоли нами использовалась классификация РПЖ TNM (Tumor-Node Metastasis) пересмотра 2002 года. Клинический диагноз
формировался на основании жалоб, анамнеза, проведенных лечебных и диагностических процедур, уровня ПСА в сыворотке крови, морфологического исследования. Для определения распространения опухолевого процесса основное значение имели лучевые методы диагностики — трансректальное ультразвуковое исследование (ГРУЗИ), магнитно-резонансная томография (МРТ), сцинтиграфия скелета.
Гормональную терапию проводили с помощью 2-сторонней орхэктомии или использования аналогов лютеинезирующего гормон-рилизинг гормона (ЛГРГ). Чаще других из аналогов ЛГРГ использовали два препарата - Золадекс и Диферелин.
Дистанционную лучевую терапию у больных раком предстательной железы проводили тормозным излучением линейных ускорителей (SL - 20, SL -75). Применяли методику ротационного облучения (одноосевая или двухосевая ротация с углами качания от 180° до 240° или 100° - 120° соответственно). В объем облучения обязательно включается предстательная железа, парапростатическая клетчатка, семенные пузырьки и шейка мочевого пузыря.
Облучение больных раком предстательной железы проводили 2 раза в день. Разовая очаговая доза (РОД) составляла 1 Гр и 1,5 Гр. Интервал между фракциями 4-5 часов. Суточная доза была равна 2,5 Гр. Лечение проводили 5 дней в неделю. Суммарная очаговая доза (СОД) в очаге поражения составляла 70 Гр.
Таким образом, гормонолучевое лечение проведено 132 больным локализованным и местнораспространенным РПЖ. Всем больным проведена дистанционная лучевая терапия в СОД — 70 Гр сочетанно с гормональной терапией и ее продолжением в последующем в адъювантном режиме различной длительности (6 мес., 12 мес., 36 мес. и более).
Побочные эффекты дистанционной лучевой терапии оценивались с помощью таблиц токсичности острых лучевых реакций и поздних лучевых
повреждений Радиотерапевтической онкологической группы (RTOG).
6
Результаты лечения
Результаты лечения оценивались по нескольким основным показателям: снижение уровня ПСА, частота рецидивов, пятилетняя ПСА-безрецидивная выживаемость. В таблице 2 представлены результаты в зависимости от стадии Т, первичного значения ПСА, показателя Глисона, надира ПСА.
Таблица 2. Частота рецидивов в результате гормонолучевого лечения.
Харакггеристи ДЛТ+ГТ бмес. ДЛТ+ГТ 12мес. ДЛТ+длительная ГТ
ка
% больных с рецидивом
% больных с 43,3 14,7 11,7
рецидивом в каяадой группе Г ?Й1|1ЙЗ 1 1 ННнбнВвВВННИВВЯ
Стадия Т
Т2с 17,6 0 8,3
ТЗ 75,0 100,0 6,5
Т4 100,0 __________()................... 40,0
ПСА <10 10-20 0 35,7 0 16,7 11,1 5,9
20-40 40-100 >100 66,7 60,0 ■я нн 33,3 0 |Д п^ТгЖШМ! 13,0 13,3 ¿5,0
Показатель Глисона
<7 23,1 0 4,3
7 55,6 15,8 13,3
>7 62,5 18,2 20,0
Надир ПСА
<0,5 нг/мл 37.0 100,0 10,5
>0,5 нг/мл 100,0 - 100,0
шшшщр
37.0
100,0
'штт
ШШ
-
Основным методом оценки эффективности лечения было определение выживаемости. Приводим сводную таблицу (№3) выживаемости в зависимости от различных сроков адъювантной гормонотерапии.
Таблица 3. Выживаемость больных после гормонолучевого лечения.
Виды выживаемости ДЛТ+ГТбмес п=30 ДЛТ+ГТ12мес п=34 ДЛТ+длительная ГТ, п=68 Во всей группе, п=132
Общая (%) 86,7±7,3 96,7±3,3 94,1±4,1 91,8±3,4
ПСА-безрецидивная (%) 41,9±12,8 66,7±15 88,7±4,1 73,7±5,5
ПСА-безрецидивная от распространённости процесса (%): локализованный местнораспространён ный 76,9 0(57мес.) 100 50,8 (Т2) 85,7 (ТЗ) 85,0 (Т4) 58,3 84,1 68,0
ПСА-безрецидивная от индекса Глисона (%) <7 7 >7 60,0 37,5 0 (44 мес) (<7) 68,2 (>7)64,3 92,3 75,2 74,2 85,5 66,4 70,2
Изучены результаты лечения в зависимости от местного распространения
опухоли, надира ПСА, уровня Глисона и длительности гормональной терапии. На результаты лечения оказывали влияние совокупность вышеперечисленных факторов.
Стадия заболевания имела существенное значение в ответе на проводимое лечение, непосредственные и отдаленные результаты и, следовательно, продолжительность жизни больного. Выживаемость без биохимического рецидива при локализованном процессе составила 84,1%, а при местно-распространенном - 68,0%. Хотя полученные различия не достоверны (р = 0,0515), отмечается тенденция к более высокой выживаемости у больных локализованным РПЖ. Исходный уровень ПСА также влиял на частоту рецидивов. Количество рецидивов возрастало в диапазоне исходного показателя от 20 до 40 нг/мл. Другим важным показателем, характеризующим биологический потенциал опухоли, является степень дифференцировки аденокарциномы -индекс Глисона. Анализ частоты рецидивов показал, что 86,4% всех биохимических рецидивов выявлены при показателе Глисона > 7.
Анализ выживаемости в зависимости от перечисленных прогностических факторов показал, что наиболее важным показателем, влияющим на продолжительность жизни, была длительность гормональной терапии (ГТ). Наиболее высокая 5-летняя ПСА-безрецидивная выживаемость достигнута при длительной (36 мес. и более) гормональной терапии - 88,7%, а в группе 12 мес. ГТ - 66,7%. Наиболее низкая выживаемость при длительности гормонотерапии 6 мес. - 41,9%. Различия в продолжительности жизни между группами длительной и 6-месячной ГТ статистически достоверны (р < 0,00001).
Статистический анализ результатов гормонолучевого лечения
Для определения силы и корреляционной связи изучаемых признаков с биохимическим рецидивом, использовали корреляционный метод по Спирмену. Проведен анализ следующих признаков: возраст на момент постановки диагноза, стадия Т, стадия N. ПСА, показатель Глисона, длительность гормональной терапии, значение надира ПСА и срок его достижения. Данные приведены в таблице 4.
Таблица 4. Корреляционный анализ (по Спирмену) исследуемых признаков с
биохимическим рецидивом.
Признак Значение Р Коэффициент корреляции
Возраст <0,001 -0,288
Стадия Т 0,053 0,141
Стадия N 0,016 0,187
ПСА 0,018 0,183
Показатель Глисона 0,050 0,144
Длительность гормональной терапии <0,001 -0,343
Надир ПСА <0,001 0,478
Срок надира ПСА 0,330 0,039
Данные в таблице 4 показывают, что достоверно значимыми признаками в развитии биохимического рецидива оказались: возраст на момент постановки диагноза (р < 0,001), поражение лимфатических узлов (р = 0,016), ПСА (р = 0,018), длительность гормональной терапии (р < 0,001) и надир ПСА (р <
0,001). Важно отметить, что возраст и длительность гормональной терапии имели обратно пропорциональные коэффициенты корреляции. Следовательно, практически все из перечисленных признаков имеют связь с рецидивом, кроме сроков достижения надира ПСА.
Однофакторный анализ (использовалась модель пропорциональных интенсивностей Кокса) показал, что значимыми факторами явились: возраст на момент постановки диагноза, надир ПСА и длительность гормонотерапии. Показатель Глисона более или равный 7 показывает тенденцию к достоверности - р=0,054. Недостоверными факторами явились стадия Т, стадия N и значение ПСА (табл. 5).
Таблица 5. Однофакторный анализ зависимости биохимического рецидива
заболевания.
Признак Значение Р ни* 95% Доверительный интервал
Возраст
>70 Референтное значение
60-69 0.200 2.6 0.6-11.9
<60 0.008 7.8 1.7-35.8
Стадия Т
Т2 Референтное значение
ТЗ-4 0.118 2.36 0.8-6.9
Стадия N
N0 Референтное значение
N1 0.120 4.8 1.4-16.5
Показатель Глисона
6 Референтное значение
7-9 0.054 3.3 0.98-11.1
ПСА
0-19,9 нг/мл Референтное значение
20,0-39,9 нг/мл 0.160 2.1 0.7-5.7
>40,0 нг/мл 0.100 2.3 0.8-6.5
Надир ПСА
<0,5 нг/мл Референтное значение
>0,5 нг/мл <0.001 12.7 4.2-38.0
Длительность ГТ
длительная ГТ Референтное значение
12 месяцев 0.240 4.5 1.2-16.4
6 месяцев <0.001 8.9 3.1-25.2
* - НЯ - отношение рисков.
Для исследования зависимости биохимического рецидива заболевания одновременно от многих факторов так же использовалась регрессионная модель пропорциональных интенсивностей Кокса. В таблице 6 приводятся количественные оценки коэффициентов для представленных параметров. Таблица 6. Многофакторный анализ зависимости биохимического рецидива
заболевания.
Признак Значение Р НИ* 95% Доверительный интервал
Возраст
>70 Референтное значение
60-69 0.035 6.5 1.1-37.6
<60 <0.001 31.8 4.6-219.6
Показатель Глисона
6 Референтное значение
7-9 0.003 15.2 2.6-89.7
Надир ПСА
<0,5 нг/мл Референтное значение
>0,5 нг/мл <0.001 85.6 13.3-551.1
Длительность ГТ
длительная ГТ Референтное значение
12 месяцев 0.007 7.5 1.7-32.4
6 месяцев <0.001 17.8 4.8-65.8
* - НЯ - отношение рисков.
Таким образом, были исключены следующие факторы, которые оказались недостоверными в результате идентификации модели: стадия Т, стадия N и показатель ПСА.
Комментируя данные, представленные в таблице 6, следует подчеркнуть, что проведенный многофакторный анализ выявил зависимость биохимического рецидива от следующих признаков. Достоверное значение имели возраст < 70 лет, показатель Глисона 7-9, надир ПСА > 0,5 нг/мл, длительность гормонотерапии в течение 6 и 12 месяцев. Следовательно, эти факторы оказывали негативное влияние, и частота биохимического рецидива при их наличии была выше.
Таким образом, проведенный анализ клинических результатов гормонолучевого лечения, статистический анализ определили следующие результаты. Показано, что наиболее высокая выживаемость без прогрессирования выявлена при длительности адъювантной гормонотерапии не менее 36 месяцев и
составила 88,7%. Стадия заболевания играла важную роль, однако достоверных различий на нашем материале не получено. Надир ПСА также играл существенную роль в продолжительности безрецидивной выживаемости.
Адъювантная лучевая терапия после радикальной простатэктомии
В исследование включено 14 больных. Показания для проведения адъювантной лучевой терапии были следующие: экстракапсулярное распространение опухоли, инвазия в семенные пузырьки, положительный хирургический край, инвазия опухоли в шейку мочевого пузыря. Средний возраст на момент гистологической верификации диагноза составил 61,1 ± 5,8 (от 51 до 70) лет. Большинство пациентов имели показатель Глисона 7, то есть опухоли средней степени дифференцировки. Показатель ПСА до проведения лучевой терапии не превышал 0,2 нг/мл и перед началом был в диапазоне от 0,01 до 0,13 нг/мл. Средний срок наблюдения от даты проведения простатэктомии составил 35±19,5 месяца (от 8 до 69). Средний срок наблюдения с момента окончания дистанционной лучевой терапии составил 31,5±19,8 месяца (от 4 до 65).
Лучевая терапия проводилась в адъювантном режиме, то есть в первые месяцы после операции и при отсутствии признаков клинического и биохимического прогрессирования заболевания. Размеры полей облучения индивидуальны для каждого больного. Суммарная очаговая доза была не менее 60 Гр — от 60 до 66 (средняя - 61,5±2,4). Показанием для проведения такой терапии являлся местнораспространённый характер опухоли, который устанавливался по гистологическому исследованию удалённого материала после простатэктомии. Десять пациентов в последующем получали гормональную терапию аналогами ЛГРГ, средняя длительность лечения составила 12,1 месяца (от 1 до 36).
Безрецидивная выживаемость за трёхлетний период наблюдения составила 69,3±14,9 %.
Со стороны мочеполовой системы, частота острых лучевых реакций 1-2 степени составила 35,7% (чаще это проявлялось умеренными дизурическими явлениями), 3 степени не отмечалось; поздних лучевых повреждений не выявлено. Острые лучевые реакции со стороны гастроинтестинальной системы отмечались только 1 степени в 7,1% в области прямой кишки (реакции проявлялись дискомфортом, диареей).
Спасительная лучевая терапия после радикальной простатэктомии
Проанализированы результаты лечения больных, которым проводилась спасительная лучевая терапия после радикальной простатэктомии на ложе удалённой предстательной железы или выявленный местный рецидив, который подтверждался морфологическим исследованием биопсии ложа простаты. Чаще местный рецидив предполагался на основании морфологических характеристик опухоли (экстрапростатическое распространение, положительный хирургический край, инвазия в семенные пузырьки) и послеоперационной динамике ПСА. В группу включен 21 больной с учётом показаний для проведения спасительной лучевой терапии. Средний возраст на момент постановки диагноза составил 57,5±8,3 года (от 35 до 70), медиана - 58 лет. Среднее значение ПСА до операции составило 23,1 нг/мл (от 6 до 110), медиана - 14,7 нг/мл. Средний срок до установления рецидива после простатэктомии составил 9,8 месяца (от 2 до 47), медиана - 5 месяцев. Биохимический рецидив заболевания после операции устанавливался при росте ПСА более 0,2 нг/мл, который подтверждён двумя измерениями. Средний срок с момента оперативного лечения до начала спасительной лучевой терапии составил 24,1±16,5 месяцев (от 2 до 58). Средний ПСА непосредственно перед лучевой терапией 1,21 ±1,17 нг/мл (от 0,01 до 3,85), медиана-0,88 нг/мл.
После завершения дистанционной лучевой терапии среднее время наблюдения за больными составило 11,1±6,9 месяца (от 1 до 25). За этот период наблюдения выявлено 5 биохимических рецидивов (23,8%).
На рисунке 1 представлена выживаемость без биохимического рецидива (ПСА-рецидива).
1,0 0,9 0,8 0,7 0,6 0,5 0,4 0,3 0,2 0,1 0,0
О 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30
Время наблюдения, мес.
Рисунок 1. Выживаемость без биохимического рецидива
При максимальном сроке наблюдения 25 месяцев безрецидивная выживаемость составила 69,9±11,4 %.
Лучевые реакции и повреждения Со стороны мочеполовой системы частота острых лучевых реакций 1-2 степени составила 42,8% (чаще это проявлялось умеренными дизурическими явлениями), 3 степени не отмечалось; поздние лучевые повреждения выявлены только 1 степени в 4,7% (это 1 пациент, у которого отмечалась интермиггирующая макрогематурия). Острые лучевые реакции со стороны гастроинтестинальной системы выявлены только 1 степени в 14,3% (реакции чаще проявлялись дискомфортом, диареей, как правило, требующие медикаментозной коррекции).
Следовательно, роль лучевой терапии, как адъювантной, так и спасительной при рецидиве после РПЭ продолжает активно изучаться. Этот
О заверш наблюдение 4- цензурировэнное
а1
с
метод следует рассматривать как следующий этап лечения после РПЭ. Данные исследований показывают, что он может успешно использоваться у 30-50% больных с биохимическим рецидивом. Больные с высоким риском по данным клинического и морфологического исследования после РПЭ должны быть под постоянным наблюдением уролога, онколога, радиолога, т.е. в случае рецидива заболевания тактику лечения должна вырабатывать мультидисциплинарная команда. Задача специалистов - адекватно информировать о возможностях терапевтического выбора. В обсуждении плана лечения должна быть информация о предполагаемых результатах лечения, токсичности и учтен выбор пациента.
Полученные данные в нашем исследовании, результаты рандомизированных исследований, проведенный мета-анализ подтверждают эффективность сочетанного использования дистанционной лучевой терапии и гормональной терапии. Адъювантное гормональное лечение в течение последующих 2-3 лет после окончания ДЛТ увеличивает общую и безрецидивную выживаемость. Следует подчеркнуть целесообразность и необходимость такого лечения у больных с неблагоприятным прогнозом течения заболевания. Дальнейшие исследования с использованием новых технологий лучевой терапии, оптимизации последовательности и длительности гормональной терапии позволяют надеяться на улучшение результатов лечения и улучшение качества жизни больных раком предстательной железы. Выводы
1. Лучевая терапия с адъювантной гормонотерапией является эффективным методом лечения больных раком предстательной железы с неблагоприятным прогнозом, 5-летняя безрецидивная выживаемость составляет 73,7+5,5%.
2. Длительность гормонотерапии является одним из наиболее важных факторов, влияющих на результаты лечения. При адъювантной
гормонотерапии 6, 12 и 36 мее. 5-летняя безрецидивная выживаемость, соответственно, составила 41,9%, 66,7%, 88,7% (р<0,001).
3. Важным прогностическим фактором ответа на проводимое лечение является наибольшее снижение ПСА (надир). В результате гормонолучевой терапии у 81,1% снижение ПСА ниже 0,5 нг/мл отмечено в течение 1 года наблюдения, что является благоприятным прогностическим фактором.
4. Статистический многофакторный анализ с использованием регрессионной модели Кокса показал, что наиболее значимыми неблагоприятными признаками в развитии рецидива при проведении гормонолучевого лечения являются: возраст менее 70 лет, индекс Глисона 7 и более, надир ПСА > 0,5 нг/мл, непродолжительная гормонотерапия в течение 6-12 месяцев.
5. Адъювантная лучевая (гормонолучевая) терапия является одним из эффективных методов лечения после РПЭ. Трехлетняя безрецидивная выживаемость после ее проведения, как второй линии лечения, составляет 69,3%.
6. Спасительная лучевая (гормонолучевая) терапия в случае местного прогрессирования после РПЭ обеспечивает последующий безрецидивный период наблюдения в течение 2 лет у 69,9% больных.
7. Гормонолучевое лечение удовлетворительно переносится больными. Частота ранних лучевых реакций со стороны мочеполовой системы 1-П степени не превышала 30-55%, Ш-1У - 2-4%, со стороны гастроинтестинальной системы - 1-П степени не более 30%.
Список опубликованных работ
1. Свиридова Т.В. Лечение больных локализованным и местнораспространённым раком предстательной железы комбинацией гормональной и дистанционной лучевой терапии / Т.В. Свиридова, Ю. В. Гуменецкая, А.О. Карякин // Материалы 3 конгресса Российского общества онкоурологов. - 2008. - С. 69.
2. Карякин А.О. Комбинированное лечение локализованного и местнораспространённого рака предстательной железы / А.О. Карякин, Т.В. Свиридова, H.A. Горбань, Ю.В. Гуменецкая, Н.Г. Минаева // Материалы 4 конгресса Российского общества онкоурологов. - 2009. - С. 48.
3. Карякин А.О. Адъювантная лучевая терапия после радикальной простатэктомии // Онкоурология. - 2010. - № 1. - С.63-67.
4. Горбань H.A. Факторы прогноза при раке предстательной железы / H.A. Горбань, А.О. Карякин // Онкоурология. -2010. - № 4. - С.47-53.
5. Карякин А.О. / Дистанционная лучевая терапия и длительная гормонотерапия у больных раком предстательной железы / А.О. Карякин, В.Б. Матвеев, Т.В. Свиридова, H.A. Горбань, Ю.В. Гуменецкая // Онкоурология. - 2011. - № 2. - С. 73-77.
Подписано к печати 28.06.2011. Формат 60x84/16. Печать офсетная. Печ. л. 1,0. Тираж 100 экз. Заказ № 20. Отпечатано в ФГБУ «ВНИИГМИ-МЦД», г. Обнинск, ул. Королева, 6
Оглавление диссертации Карякин, Алексей Олегович :: 2011 :: Москва
СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ.4:
ВВЕДЕНИЕ
Глава 1 .ГОРМОНОЛУЧЕВОЕ ЛЕЧЕНИЕ РАКА ПРЕДСТА
ТАТЕЛБНОЙ ЖЕЛЕЗЫ (ОБЗОР ЛШБРА1^РЬ1) .9/
Глава 2. ХАРАКТЕРИСТИКА БОЛЬНЫХ, МЕ'ГОДОВ ДИАГНОСТИКИ
И> ЛЕЧЕНИЯ!.
2.1. Характеристика больных раком предстательной железы.
2.2. Характеристика методов диагностики и лечения.
Глава 3. РЕЗУЛЬТАТЫ.;.:.;.
3.1. Рецидивы заболевания после гормонолучевого лечения:.
3.2. Результаты лечения ДЛТ и адъювантной гормонотерапии длительностью 6 месяцев. —.
3.3. Результаты лечения ДЛТ*и адъювантной гормонотерапии длительностью 12 месяцев. —.
3.4. Результаты лечения ДЛТ и длительной адъювантной гормонотерапии;.
3:5. Выживаемость больных после гормонолучевого лечения.
3.6. Выживаемость после дистанционной лучевой терапии и адъювантной гормонотерапии 6 месяцев.
3.7. Выживаемость после дистанционной лучевой терапии в сочетании с адъювантной гормонотерапией 12'месяцев.
3.8. Выживаемость больных после дистанционной лучевой терапии в сочетании с длительной гормонотерапией.
3.9. Обсуждение.
3.10. Статистический анализ.
Глава 4. ЛУЧЕВАЯ (ГОРМОНОЛУЧЕВАЯ) ТЕРАПИЯ ПОСЛЕ
РАДРИСАЛЬНОЙ ПРОСТАТЭКТОМИИ.
4.1. Адъювантная лучевая терапия после радикальной простатэктомии.
4.1.1. Характеристика больных, методов диагностики и лечения
4.1.2. Результаты лечения адъювантной лучевой терапии.
4.2. Спасительная лучевая терапия после радикальной простатэктомии.
Введение диссертации по теме "Онкология", Карякин, Алексей Олегович, автореферат
Актуальность темы
Рак предстательной железы — наиболее частая патология среди опухолей мочеполовой системы. Отмечается постоянный рост этого заболевания как в Западном полушарии, странах ЕС, так и в Российской Федерации. Так в 2009 году зарегистрировано 25215 новых случаев рака предстательной железы в РФ. Несмотря на наличие и внедрение теста по определению простат-специфического антигена (ПСА), остается низкой выявляемость этого заболевания при профилактических осмотрах - 17,5%. Ежегодный прирост РПЖ в РФ составляет 8,7%. За последние годы наметилась положительная тенденция в сторону выявления локализованного рака. Так, по данным статистики, в 2009 году 1-П стадии выявлено 44,8%, III — 34,9%, IV - 18,5%. Остается высокой летальность на 1 году жизни с момента установления диагноза — 14%. Высокая смертность в течение первого года связана в первую очередь с тем, что более 50% больных поступают на лечение в Ш-1У стадии. Очень важен социальный аспект такой структуры заболеваемости. В связи с распространенностью процесса значительно меньшему количеству больных удается провести радикальное лечение, что в последующем приводит к инвалидизации и снижению качества жизни. Кроме того, из 25215 с вновь выявленным раком предстательной железы 3471 мужчин были трудоспособны [1]. Известно, что пик заболеваемости РПЖ приходится на 6-е и 7-е десятилетия жизни. Как правило, у многих мужчин в этом возрасте имеются сопутствующие заболевания, что не позволяет провести радикальное хирургическое вмешательство. Альтернативными методами служат лучевая терапия или сочетание лучевой и гормональной терапии.
Дистанционная лучевая терапия используется длительное время в лечении рака предстательной железы. В 1988 году на согласованном заключении Национальных институтов здравоохранения США было определено: «наружное облучение обеспечивает такую же продолжительность выживаемости, как и хирургическая операция; более того, качество жизни после ДЛТ, по крайней мере, не хуже, чем после РПЭ» [32, 43]. Несколько рандомизированных исследований III фазы, проведенных научными обществами, такими как Онкологическая группа лучевой терапии (Radiation Therapy Oncology Group - RTOG) и Европейская организация по исследованию и лечению рака (European Organization for Research and Treatment for Cancer — EORTC), изучили эффективность комбинированного использования ДЛТ и гормональной терапии [20, 36, 53]. Выбор тактики лечения основывается на оценке распространенности опухоли, индекса Глисона, исходного уровня ПСА, возраста пациента, сопутствующих заболеваний, факторов прогноза. Несомненно, должно учитываться желание пациента, который должен быть полностью ознакомлен с технологией лечения, ожидаемыми результатами и возможными побочными явлениями. Наибольшую сложность представляют пациенты с местнораспространенным РПЖ. Так помимо облучения предстательной железы необходимо обсуждать целесообразность облучения лимфатических узлов, учитывать качество мочеиспускания и факторы, которые упоминались выше.
При местнораспространенном раке отмечается инвазия в семенные пузырьки, выход за пределы капсулы, прорастание в соседние органы. Следовательно, возрастает угроза диссеминации заболевания, возникновения отдаленных метастазов. В связи с этим оправдано сочетанное использование гормональной и лучевой терапии. Данные литературы свидетельствуют о различных подходах сочетанного использования дистанционной лучевой терапии и гормонального лечения. В большинстве случаев показано, что комбинированное гормонолучевое лечение обеспечивает более высокие результаты, чем только лучевая терапия. Однако предметом дискуссии является длительность гормональной терапии, режимы, последовательность использования обоих методов, критерии эффективности и другие.
Не менее важной проблемой является лечение рецидивов после радикальных методов лечения, таких как РПЭ и ДЛТ. Известно, что частота рецидивов после РПЭ может достигать 50% [12]. В зависимости от данных патологоанатомического исследования препарата, динамики ПСА, факторов прогноза решается вопрос о проведении лучевой терапии. По своим целям и задачам проводится адъювантная или спасительная дистанционная лучевая терапия. За рубежом накоплен определенный опыт по использованию такого лечения в случае рецидива РПЖ [66, 95, 108]. В связи с тем, что РПЭ все шире*используется в лечении локализованного и местнораспространенного рака предстательной железы, изучение эффективности этого метода (РПЭ+ЛТ)< и рекомендации по его внедрению представляют несомненный научный и практический интерес.
Цель исследования
Целью исследования является улучшение результатов лечения локализованного и местнораспространенного рака предстательной железы.
Задачи исследования
1. Изучить эффективность различных видов гормонолучевого лечения с учетом длительности гормональной терапии.
2. Определить клиническую значимость факторов прогноза при использовании различных видов комбинированной терапии.
3. Изучить эффективность адъювантной лучевой (гормонолучевой) терапии после радикальной простатэктомии.
4. Оценить эффективность спасительной лучевой терапии в лечении рецидивов после РПЭ.
5. Изучить частоту побочных эффектов гормонолучевого лечения в самостоятельном варианте лечения, а также в случае рецидивов после РПЭ.
Научная новизна
Впервые в отечественной литературе проведен анализ различных вариантов гормонолучевого лечения больных локализованным и местнораспространенным раком предстательной железы. Изучено сочетание различных по длительности режимов гормонального лечения и дистанционной лучевой терапии. Определена прогностическая значимость при использовании этой терапии, таких факторов как ПСА, индекс Глисона, степень распространения опухоли. Изучены побочные эффекты гормонолучевого лечения со стороны мочеполовой системы и желудочно-кишечного тракта. Предложены критерии оценки эффективности гормонолучевого лечения и прогрессирования в различные сроки наблюдения. На основании полученных результатов произведена оценка эффективности адъювантной и спасительной лучевой терапии при рецидивах после РПЭ.
Связь темы диссертации с планом научных работ МРНЦ
Кандидатская диссертация выполнена в рамках научно-исследовательской тематики ФГБУ МРНЦ Минздравсоцразвития России: усовершенствование методов диагностики и лечения локализованного, местнораспространенного рака предстательной железы. Государственная регистрация № 01201051162.
Практическая значимость
В проведенном исследовании показана клиническая эффективность сочетания ДЛТ и различных по длительности режимов гормональной терапии. В зависимости от вида комбинированного лечения оценена частота рецидивов, выживаемость, а так же лучевые реакции и лучевые повреждения. Эффективность гормонолучевого лечения оценивалась по динамике ПСА на основании клинических факторов. Выяснено, что наиболее благоприятным с точки зрения прогноза и ответа на лечение является снижение ПСА менее чем 0,5 нг/мл. Практическое значение также имеют следующие факторы: длительность гормональной терапии, возраст, показатель Глисона. Показано, что в случае прогрессирования после РПЭ использование ДЛТ позволяет добиться безрецидивного периода у 30-50% больных и в последующем приводит к увеличению продолжительности жизни. У всех больных проведение ДЛТ не вызвало побочных эффектов 3-4 степени.
Заключение диссертационного исследования на тему "Гормональное и лучевое лечение больных локализованным и местнораспространенным раком предстательной железы"
выводы
1. Лучевая терапия с адъювантной гормонотерапией является эффективным методом лечения больных раком предстательной железы с неблагоприятным прогнозом, 5-летняя безрецидивная выживаемость составляет 73,7+5,5%.
2. Длительность гормонотерапии является одним из наиболее важных факторов, влияющих на результаты лечения. При адъювантной гормонотерапии 6, 12 и 36 мес. 5-летняя безрецидивная выживаемость соответственно составила 41,9%, 66,7%, 88,7% (р<0,001).
3. Важным прогностическим фактором ответа на проводимое лечение является наибольшее снижение ПСА (надир). В результате гормонолучевой терапии у 81,1% снижение ПСА ниже 0,5 нг/мл отмечено в течение 1 года наблюдения, что является благоприятным прогностическим фактором.
4. Статистический многофакторный анализ с использованием регрессионной модели Кокса показал, что наиболее значимыми неблагоприятными признаками в развитии рецидива при проведении гормонолучевого лечения являются: возраст менее 70 лет, индекс Глисона 7 и более, надир ПСА > 0,5 нг/мл, непродолжительная гормонотерапия в течение 6-12 месяцев.
5. Адъювантная лучевая (гормонолучевая) терапия является одним из эффективных методов лечения после РПЭ. Трехлетняя безрецидивная выживаемость после ее проведения, как второй линии лечения, составляет 69,3%.
6. Спасительная лучевая (гормонолучевая) терапия в случае местного прогрессирования после РПЭ обеспечивает последующий безрецидивный период наблюдения в течение 2 лет у 69,9% больных.
7. Гормонолучевое лечение удовлетворительно переносится больными. Частота ранних лучевых реакций со стороны мочеполовой системы 1-Ц степени не превышала 30-55%, Ш-1У — 2-4%, со стороны гастроинтестинальной системы — 1-П степени не более 30%.
ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ
В проведенном исследовании показана клиническая эффективность сочетания ДЛТ и различных по длительности режимов гормональной терапии. Выяснено, что наиболее благоприятным с точки зрения прогноза и ответа на лечение является снижение ПСА менее чем 0,5 нг/мл. Практическое значение также имеют следующие факторы: длительность гормональной терапии, возраст, показатель Глисона. Адъювантная лучевая (гормонолучевая) терапия является дальнейшим видом лечения после радикальной простатэктомии. Показано, что в случае прогрессирования после РПЭ использование ДЛТ позволяет добиться безрецидивного периода у 30-50% больных и в последующем приводит к увеличению продолжительности жизни. У всех больных проведение ДЛТ не вызвало поздних лучевых повреждений 3-4 степени.
Список использованной литературы по медицине, диссертация 2011 года, Карякин, Алексей Олегович
1. Злокачественные новообразования в России в 2009 году /Под ред. В.И.Чиссова, В.В.Старинского, Г.В.Петровой. М., 2011.
2. Канаев C.B. Радикальная лучевая терапия локализованного рака предстательной железы //Практическая онкология. 2001. № 2(6). С.32-37.
3. Клиническая онкоурология /Под ред. Б.П.Матвеева. М., 2003. С.538 539; там же С.550-552.
4. Клинические рекомендации. Онкоурологические заболевания /EAU, РООУ. 2009. Раздел 14.5. С. 122.
5. Любимова Н.В., Кушлинский Н.Е., Стогова Э.В. и др. Клиническое значение общего и свободного простатичесокго специфического антигена при раке предстательной железы //Клин. лаб. диагн. 1998. № 2. С.6-9.
6. Матвеев В.Б., Волкова М.И. Роль гормонотерапии у больных локализованным и местно-распространенным раком предстательной железы при использовании радикальных методов лечения //Онкоурология. 2005. № 2. С.54-58.
7. Русаков И.Г., Алексеев Б .Я. Адъювантная терапия после радикальной простатэктомии //Материалы международной научно-практической конференции «Актуальные вопросы диагностики и лечения рака предстательной железы», Москва, 2006. С.78-87.
8. Степанов В.Н., Франк Г.А., Джиоев P.P. Диагностика ранних стадий рака предстательной железы //Материалы пленума правления Российского общества урологов. М., 1999. С. 132.
9. Чуприк-Малиновская Т.П., Матякин Г.Г., Малофиевская Е.В. и др. Отдаленные результаты консервативного лечения больных раком предстательной железы II-III стадии //Онкоурология. 2005. № 3. С.26-31.
10. AJCC. Cancer Staging Handbook. From the AJCC cancer staging manual /Sixth Edition. Springer. 2002. P.341-345.
11. American Society for Therapeutic Radiology and Oncology Consensus Panel. Consensus statement: guidelines for PSA following radiation therapy //Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. 1997. V.37(5). P. 1035-1041.
12. Antonarakis E.S., Blackford A.L., Garrett-Mayer E., Eisenberger M.A. Survival in men with nonmetastatic prostate cancer treated with hormone therapy: a quantitative systematic review//J. Clin. Oncol. 2007. V.25(31). P.4998-5008.
13. Bagshaw M.A., Cox R.S., Ray G.R. Status of radiation treatment of prostate cancer at Standford University /NCI Monogr. 1988. V.7. P.47-60.
14. Bangma C.N., Kranse R., Blijenberg B.G. et al. The value of screening test in the detection of prostate cancer: part I results of a retrospective evaluation of 1726 men // Urology. 1995. V.46(Suppl.6). P.773-778.
15. Boccon-Gibod L., Djavan W.B., Hammerer P. et al. Management of prostate-specific antigen relapse in prostate cancer: a European Consensus // Int. J. Clin. Pract. 2004. V.58(4). P.382-390.
16. Bolla M., de Reijke T.M., van Tienhoven G. et al. Duration of androgen suppression in the treatment of prostate cancer // N. Engl. J. Med. 2009. V.360. P.2516-2527.
17. Bolla M., van Poppel H., van Cangh P.J. et al. Acute and late toxicity of postoperative external irradiation in pT3N0 prostate cancer patients treated within EORTC trial 22911 // Int. J. Rad. Oncol. Biol. Phys. 2002. V.54(Suppl.2). P.62(abstr. 103).
18. Bott S.R.J. Management of recurrent disease after radical prostatectomy // Prostate Cancer Prostatic Dis. 2004. V.7(3). P.211-216.
19. Briganti A., Gallina A., Suardi N. et al. Patients with pT2 prostate cancer and positive surgical margins do not benefit from adjuvant radiation therapy // Eur. Urol. Suppl. 2009. abstr.746.
20. Cadeddu J.A., Partin A.W., DeWeese T.L., Walsh P.C. Long-term results of radiation therapy forprostate cancer recurrence following radical prostatectomy //J. Urol. 1998. V.159(l). P.173-177. discuss. 177-178.
21. Carroll P. Rising PSA after a radical treatment // Eur. Urol. 2001. V.40(Suppl.2). P.9-16.
22. Carter H.B., Pearson J.D. Prostate-specific antigen velocity and repeated measures of prostate-specific antigen // Urol. Clin, of N. Am. 1990. V.24. P.333-338.
23. Carvalhal G.F., Smith D.S., Mager D.E. et al. Digital rectal examination for detecting prostate cancer at prostate specific antigen levels o 4 ng/ml or less // J. Urol. 1999. V.161. P.835-839.
24. Catalona W.J., Smith D.S. 5-year tumor recurrence rates after anatomical radical retropubic prostatectomy for prostate cancer // J. Urol. 1994. V.152. P. 18371842.
25. Christensson A., Bjork T., Nilsson O. et al. Serum prostate specific antigen complexed to alpha 1-antichymotrypsin as an indicator of prostate cancer // J. Urol. (Baltimore). 1993. V.150. P.100-105.
26. Consensus statement: the management of clinically localized prostate cancer. National Institutes of Health Consensus Development Panel (no authors listed) // NCI Monogr. 1988. V.7. P.3-6.
27. Crane C.H., Rich T.A., Read P.W. et al. Preirradiation PSA predicts biochemical disease-free survival in patients treated with postprostatectomy external beam irradiation //Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. 1997. V.39. P.681-686.
28. D'Amico A.V., Manola J., Loffredo M. et al. 6-Month androgen suppression plus radiation therapy versus radiation therapy alone for patients with clinically localized prostate cancer: a randomized controlled trial // JAMA. 2004. V.292. P.821-827.
29. Do T., Parker R.G., Do C. et al. Salvage radiotherapy for biochemical and clinical failures following radical prostatectomy // Cancer J. Sci. Am. 1998. V.4. P.324-330.
30. Egewa S., Matsumoto K., Suyama K. et al. Limited suppression of prostate specific antigen after salvage radiotherapy for its isolated elevation after radical prostatectomy//Urology. 1999. V.53(l). P.148-155.
31. Forman J.D., Meetze K., Pontes E. et al. Therapeutic irradiation for patients with an elevated postprostatectomy prostate specific antigen level // J. Urol. 1997. V.158(4). P.1436-1439. discuss.1439-1440.
32. Fowler F.J. Jr., Barry M.J., Lu-Yao G.L. et al. Patient-reported complications and follow-up treatment after radical prostatectomy. The National Medicare Experience: 1988-1990 (updated June 1993) // Urology. 1993. V.42(6). P.622-629.
33. Fowler F J., Barry M.J., Lu-Yao G.L. et al. Outcomes of external beam radiation therapy for prostate cancer: a study of Medical beneficiaries in three surveillance epidemiology and end results areas // J. Clin. Oncol. 1996. V.14(8). P.2258-2265.
34. Garg M.K., Tekyi-Mensah S., Bolton S. et al. Impact of postprostatectomy prostate-specific antigen nadir on outcomes following salvage radiotherapy // Urology. 1998. V.51. P.998-1002.
35. Gleason D.F., Mellinger G.T. Prediction of prognosis for prostatic adenocarcinoma by combined histological grading and clinical staging // J. Urol. 1974. V.lll(l). P.58-64.
36. Grossfeld G.D., Stier D.M., Flanders S.C. et al. Use of second treatment following definitive local therapy for prostate cancer: data from the CaPSURE database //J. Urol. 1998. V. 1609(4). P.1398-1404.
37. Haab F., Meulemans A., Boccon-Gibbod L. et al. Effect of radiation therapy after radical prostatectomy on serum prostate-specific antigen measured by an ultrasensitive assay//Urology. 1995. V.45(6). P.1022-1027.
38. Han M., Partin-A.W., Pound C.R. et al. Long-term biochemical disease-free and cancerspecific survival following anatomic radical retropubic prostatectomy. The 15-year Johns Hopkins experience // Urol. Clin. North. Am. 2001. V.28(3). P.555-565.
39. Hanks G.E. External-beam radiation therapy for clinically localized prostate cancer: patterns of care studies in the United States // NCI Monogr. 1988. V.7. P.75-84.
40. Hashine K., Numata K., Azuma K. et al. Long-term outcomes of 60 Gy conventional radiotherapy combined with androgen deprivation for localized or locally advanced prostate cancer // Jpn. J. Clin. Oncol. 2005. V.35. P.655-659.
41. Higgins G.S., McLaren D.B., Kerr G.R. et al*. Outcome analysis of 300 prostate cancer patients treated with neoadjuvant androgen deprivation and hypofractionated radiotherapy // Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. 2006. V.65. P.982-989.
42. Hsu C.Y., Joniau S., Oyen R. et al. Detection of clinical unilateral T3a prostate cancer by digital rectal examination or transrectal ultrasonography? // BJU Int. 2006. V.98(5). P.982-985.
43. Hsu C.Y., Joniau S., Oyen R. et al. Outcome of surgery for clinical unilateral T3a prostate cancer: a single-institution experience // Eur. Urol. 2007. V.51(l). P.121-128. discuss.128-129.
44. Joon D.L., Hasegawa M., Sikes C. et al. Supraadditive apoptotic response of
45. R3327-G rat prostate tumours to androgen ablation and radiation // Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. 1997. V.38(5). P. 1071-1077.
46. Lange P.H., Lightner D.J., Medini E. et al. The effect of radiation therapy after radical prostatectomy in patients with elevated prostate specific antigen levels // J. Urol. 1990. V.144. P.927-932.
47. Laverdiere J., Gomez J.L., Cusan L. et al. Beneficial effect of combination hormonal therapy administered prior and following external beam radiation therapy in localized prostate cancer // Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. 1997. V.37. P.247-252.
48. Leibel S.A., Fuks Z., Zelefsky M.J., Whitmore W.F. Jr. The effects of local and regional treatments on the metastatic outcome in prostatic carcinoma with pelvic lymph node involvement // Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. 1994. V.28(l). P.7-16.
49. Leventis A.K., Shariat S.F., Kattan M.W. et al. Prediction of response to salvage radiation therapy in patients with prostate cancer recurrence after radical prostatectomy // J. Clin. Oncol. 2001. V.19(4). P.1030-1039.
50. Lu-Yao G.L., Potosky A.L., Albertsen P.C. et al. Follow-up prostate cancer treatments after radical prostatectomy: a population-based study // J. Natl. Cancer Inst. 1996. V.88(3-4). P. 166-173.
51. Ludgate C.M., Lim J.T., Wilson A.G. et al. Neoadjuvant hormone therapy and external beam radiation for localized prostate cancer: Vancouver Island Cancer Centre experience // Can. J. Urol. 2000. Y.7. P.937-943.
52. MacDonald O.K., Schild S.E., Vora S. et al. Salvage radiotherapy for men with isolated rising PSA or local palpable recurrence after radical prostatectomy: do outcomes differ? // Urology. 2004. V.64(4). P.760-764.
53. Management of Prostate Cancer / Edited by Eric A.Klein. 2000. Humana Press. P.166-167.
54. Messing E.M. Disease progression and survival of patients with positive lymph nodes after radical prostatectomy. Is there a chance of cure? // J. Urol. 2003. V. 170(5). P.1955. author repl. 1955-1956.
55. Morris M.M., Dallow K.C., Zietman A.L. et al. Adjuvant and salvage irradiation following radical prostatectomy for prostate cancer // Int. J. Radial. Oncol. Biol. Phys. 1998. V.38. P.731-736.
56. Moul J.W. Prostate specific antigen only progression of prostate cancer // J. Urol. 2000. V.163(6). P. 1632-1642.
57. Partin A.W., Pearson J.D., Landis P.K. et al. Evaluation of serum- prostate-specific antigen velocity after radical prostatectomy to distinguish local recurrence from distant metastases // Urology. 19941. V.43(5). P.649-659.
58. Pilepich M.V., Winter K., Lawton C.A. et al. Androgen suppression adjuvant to definitive radiotherapy in prostate carcinoma-long-term results of Phase III RTOG 85-31 // Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. 2005. V.61. P.1285-1290.
59. Polascik TJ., Oesterling J.E., Partin A.W. Prostate specific antigen: a decade of discovery what we have learned and where we' are going // J. Urol. 1999. V. 162(2). P.293-306.
60. Raymond J.F., Vuong M., Russell K.J. Neutron beam radiotherapy for recurrent prostate cancer following radical prostatectomy // Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. 1998. V.41.P.93-99.
61. Roach M., Bae K., Speight J. et al. Short-term neodajuvant androgen deprivation therapy and external-beam radiotherapy for locally advanced prostate cancer: long term results of RTOG 8610 // J. Clin. Oncol. 2008. V.26(4). P.585-591.
62. Rogers R., Grossfeld G.D., Roach M. III. et al. Radiation therapy for the management of biopsy proved local recurrence after radical prostatectomy // J. Urol. 1998. V.160. P.1748-1753.
63. Rosser C.J., Chichakli R., Levy L.B. et al. Biochemical disease-free survival in men younger than 60 years with prostate cancer treated with external beam radiation//J. Urol. 2002. V.168(2). P.536-541.
64. Saito T., Kitamura Y., Komatsubara S. et al. Outcomes of locally advanced prostate cancer: A single institution study of 209 patients in Japan // Asian J. Androl. 2006. V.8. P.555-561.
65. Schild S.E., Buskirk S.J., Wong W.W. et al. The use of radiotherapy or patients with isolated elevation of prostate specific antigen following radical prostatectomy//J. Urol. 1996. V.156(5). P.1725-1729.
66. Schild S.E., Wong W.W., Cirado G.L. et al. Radiotherapy for isolated increases in serum prostate-specific antigen levels after radical prostatectomy // Mayo. Clin. Proc. 1994. V.69. P.613-619.
67. Spahn M., Joniau S., Gontero P. et al. The role of adjuvant treatment strategies after surgery for high-risk localized prostate cancer // Eur. Urol. Suppl. 2009. abstr.521.
68. Stamey T.A., Kabalin J.N., McNeal J.E. et al. Prostate specific antigen in the diagnosis and treatment of adenocarcinoma of the prostate. II. Radical prostatectomy treated patients // J. Urol. 1989.' V.141(5). P.1076-1083.
69. Stephenson A.J., Kattan M.W., Eastham J.A. et al. Defining biochemical recurrence of prostate cancer after radical prostatectomy: a proposal for a standardized definition // J. Clin. Oncol. 2006. V.24(24). P.3973-3978.
70. Stephenson A.J., Scardino P.T., Kattan M.W. et al. Predicting outcome of salvage radiation therapy for recurrent prostate cancer after radical prostatectomy // J. Clin. Oncol. 2007. V.25(15). P.2035-2041.
71. Stephenson A.J., Shariat S.F., Zelefsky MJ. et al. Salvage radiotherapy for recurrent prostate cancer after radical prostatectomy // JAMA. 2004. V.291(ll). P.1325-1332.
72. Swanson G.P., Hussey M.A., Tangen C.M. et al. Predominant treatment failure in postprostatectomy patients is local: analysis of patterns of treatment failure in SWOG 8794 // J. Clin. Oncol. 2007. V.25(16). P.222-229.
73. Swanson G.P., Thompson I.M., Tangen C. et al. Update of SWOG 8794: adjuvant radiotherapy for pT3 prostate cancer improves metastasis free survival // Int. J. Rad. Oncol. Biol. Phys. 2008. V.72. P.31.
74. Taylor J.A. Ill, Koff S.G., Dauser D.A., McLeod D.G. The relationship of ultrasensitive measurements of prostate-specific antigen levels to prostate cancer recurrence after radical prostatectomy // BJU Int. 2006. V.98(3). P.540-543.
75. Track B.J., Han M., Freedland S.J. et al. Prostate cancerspecific survival following salvage radiotherapy vs observation in men with biochemical recurrence after radical prostatectomy // JAMA. 2008. V.299. P.2760-2769.
76. Trapasso J.G., deKernion J.B., Smith R.B., Dorey F. The incidence and significance of detectable levels of serum prostate specific antigen after radical prostatectomy // J. Urol. 1994. V. 152(5 Pt.2). P. 1821-1825.
77. Van Cangh P.J., Denayer P., Sauvage P. et al. Free to total prostate-specific antigen (PSA) ratio is superior to total-PSA in differentiating benign prostate hypertrophy from prostate cancer//Prostate. 1996. Suppl.7. P.30-34.
78. Van Cangh P.J., Richard F., Lorge F. et al. Adjuvant therapy does not cause urinary incontinence after radical prostatectomy: results of a prospective randomized study // J. Urol. 1998. V.159(l). P.164-166.
79. Van der Kooy M.J., Pisansky T.M., Cha S.S. et al. Irradiation for locally recurrent carcinoma of the prostate following radical prostatectomy // Urology. 1997. V.49. P.65-70.
80. Vicini F.A., Ziaja E.L., Kestin L.L. et al. Treatment outcome with adjuvant and salvage irradiation after radical prostatectomy for prostate cancer // Urology. 1999. V.54(l). P.lll-117.0/77
81. Ward J.F., Slezak J.M., Blute M.L. et al. Radical prostatectomy for clinically advanced (cT3) prostate cancer since the advent of prostate-specific antigen testing: 15-year outcome // BJU Int. 2005. V.95(6). P.751-756.
82. Whitmore W.F. Jr. Natural history and staging of prostate cancer // Urol. Clin. North. Am. 1984. V.ll(2). P.205-220.
83. Wilder R.B., Hsiang J.Y., Ji M. et al. Preliminary results of three-dimensional conformal radiotherapy as salvage treatment for. a rising prostate-specific antigen level post-prostatectomy // Am. J. Clin. Oncol. 2000. V.23(2). P. 176180.
84. Wu J.J., King S.C., Montana G.S. et al. The efficacy of postprostatectomy radiotherapy in patients with an isolated elevation of serum prostate-specific antigen // Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. 1995. V.32(2). P.317-323.
85. Zietman A.L., Prince E.A., Nakfoor B.M., Park J J. Androgen deprivation and radiation therapy: sequencing studies using the Shionogi in vivo tumor system //Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. 1997. V.38(5). P.1067-1070.
86. Zincke H., Oesterling J.E., Blute M.L. et al. Long-term (15 years) results after radical prostatectomy for clinically localized (stage T2c or lower) prostate cancer//J. Urol. 1994. V.152. P. 1850-1857.