Автореферат и диссертация по медицине (14.00.03) на тему:Гормональная заместительная терапия и контрацепция у женщин, больных сахарным диабетом 1 и 2 типа в период перименопаузы

На правах рукописи

Григорян Ольга Рафаэльевна

ГОРМОНАЛЬНАЯ ЗАМЕСТИТЕЛЬНАЯ ТЕРАПИЯ И КОНТРАЦЕПЦИЯ У ЖЕНЩИН, БОЛЬНЫХ САХАРНЫМ ДИАБЕТОМ 1 и 2 ТИПА В ПЕРИОД ПЕРИМЕНОПАУЗЫ.

14.00.03. - эндокринология

Автореферат диссертации на соискание учёной степени доктора медицинских наук

Москва - 2004 г.

Работа выполнена в ГУ Эндокринологический научный центр Российской академии медицинских наук

Научный консультант:

академик РАН и РАМН Дедов Иван Иванович

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор Сметник Вера Петровна

доктор медицинских наук, профессор Шестакова Марина Владимировна

доктор медицинских наук, профессор Мкртумян Ашот Мусаэлович

Ведущая организация:

ГОУ ВПО Московская Медицинская Академия им. И.М. Сеченова

Защита состоится « 26 » ноября 2004 года в « 14.00 » часов

на заседании Специализированного совета Д 001.013.01 ГУ Эндокринологический научный центр РАМН (117036, Москва, ул. Дмитрия Ульянова, д. 11).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГУ Эндокринологический научный центр РАМН (ул. Дм. Ульянова, д. 11).

Автореферат разослан « 15 » октября 2004 года

Учёный секретарь Специализированного совета, доктор медицинских наук

Семичева Т.В.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы По данным ВОЗ на период 2002 г. во всем мире насчитывалось около 150 млн. человек, больных сахарным диабетом. По современным эпидемиологическим прогнозам к 2025 году ожидается удвоение этой цифры. При этом среди больных СД около 60% приходится на женщин репродуктивного и перименопаузального возраста.

Перименопауза включает в себя окончание позднего репродуктивного периода (45 лет) до 2-х лет после последней самостоятельной менструации. Однако возможность наступления беременности в этот период остаётся достаточно высокой. Так, по данным Gray R. Н. (1972 г.) 50 % женщин старше 40 лет остаются фер-тильными, а у женщин старше 45 лет с аменореей в течение 1 года возможность восстановления менструаций, даже с овуляторными циклами равна около 10 % (Сметник В. П.,2000).

Актуальность вопросов контрацепции в перименопаузе у женщин с СД определяется высоким риском, связанным для них с наступлением беременности. Кроме того, структура гинекологических заболеваний у женщин с нарушениями углеводного обмена значительно отличается от таковой в общей популяции; а информации о подборе современных контрацептивных средств у данной категории больных, с учетом их показаний и противопоказаний, в данный возрастной период практически нет.

Современные достижения в области диагностики, лечения и профилактики СД позволили максимально отдалить сроки появления и прогрессирования сосудистых осложнений основного заболевания тем самым, увеличивая продолжительность жизни женщины. При этом у женщин с СД стало возможным использование гормональной заместительной терапии (ГЗТ) с целью коррекции ранних и средне-временных проявлений климактерического синдрома.

На современном этапе, когда стало возможным осуществлять плавный переход от контрацепции к ГЗТ, возникла необходимость в тщательном изучении данной проблемы и выработке научно-обоснованного подхода к использованию вышеуказанных методов у женщин, больных СД 1 и 2 типа в период перименопаузы.

Цель работы Изучение особенностей течения физиологического и патологического периода пери- и постменопаузы; частоты и структуры гинекологических заболеваний; влияния современных контрацептивных средств и ГЗТ на углеводный и

жировой обмены, на систему гемостаза. ВыркЙ^а tiHMWttiMWtWfcj 1ьзования и

Г БИБЛИОТЕКА

I ¿"ЗД^

оценка эффективности вышеуказанных методов у пациенток с СД в данный возрастной период.

Задачи исследования 1. Определить частоту гормонально-метаболических и клинико-диагностических особенностей течения физиологического и патологического периода пери- и постменопаузы у женщин с СД 1 и 2 типа.

2. Изучить частоту и характер гинекологических заболеваний (в том числе ретроспективно) у женщин, больных сахарным диабетом 1 и 2 типа в этот возрастной период.

3. Оценить частоту, характер, регулярность, а также эффективность использования современных контрацептивных средств у данной категории больных.

4. Определить частоту, характер, регулярность, а также эффективность использования ГЗТ с целью коррекции ранних и средне-временных проявлений климактерического синдрома у пациенток с СД.

5. Оценить влияние и эффективность современных контрацептивных средств, ГЗТ (в различных режимах) на: углеводный, жировой обмены, на систему гемостаза у женщин с нарушениями углеводного обмена в данный возрастной период.

6. Выработать алгоритм использования современных контрацептивных средств, а также гормональной заместительной терапии с учетом минимального риска для протекания основного заболевания у женщин с СД 1 и 2 типа в период перименопаузы.

Научная новизна исследования 1) В результате проведённого исследования впервые в России на большом клиническом материале проведен анализ частоты и структуры гинекологических заболеваний, а также особенностей проявления КС у женщин с нарушениями углеводного обмена в период пери- и постменопаузы.

2) Впервые в отечественной эндокринологии и гинекологии было оценено влияние современных высокоэффективных контрацептивных средств, ГЗТ в различных режимах на углеводный и жировой обмены у женщин с СД в данный возрастной период.

3) На основании данных проведенного исследования впервые в России была охарактеризована целесообразность и безопасность использования КОК и ГЗТ у женщин, больных СД 1 и 2 типа в период перименопаузы.

4) Впервые в отечественной эндокринологии был проведен комплексный анализ системы гемостаза, и фибринолиза на фоне использования различных методов контрацепции у женщин, больных СД 1 и 2 типа в данный возрастной период.

5) Впервые в отечественной гинекологии проведено прямое сравнительное исследование различных типов, доз эстрогеновых и прогестагеновых компонентов, входящих в состав современных КОК и препаратов для ГЗТ у данной категории больных на углеводный, липидный обмены, а так же систему гемостаза

6) Обобщение ряда концепций, представленных в работе позволило выработать рекомендации по использованию современных методов контрацепции и препаратов для ГЗТ у женщин, больных СД 1 и 2 типа в период пери- и постменопаузы

Практическая значимость Результаты клинико-эпидемиологического анализа распространенности и структуры гинекологических заболеваний, а также проявлений климактерического синдрома у женщин, больных СД*1 и 2 типа в период пери- и постменопаузы могут быть использованы в сфере планирования здравоохранения

1) Обоснованы дифференцированные показания для использования современных контрацептивных средств и препаратов для ГЗТ в зависимости от степени компенсации углеводного обмена, состояния липиДного спектра крови, системы гемокоагуляции и фибринолиза, а также ИМТ у женщин с СД 1 и 2 типа в период пери- и постменопаузы

2) Дополнен алгоритм обследования женщин с СД 1 и 2 типа при проведении ГЗТ с целью купирования ранних и средне-временных проявлений КС в период пери-и постменопаузы.

3) Даны практические рекомендации о принципах подбора и мониторинга при назначении современных контрацептивных средств и препаратов для ГЗТ у женщин с нарушениями углеводного обмена в данный возрастной период

4) Доказана нецелесообразность проведения ГЗТ с целью профилактики поздних обменных нарушений КС (сердечно - сосудистые заболевания, остеопо-роз) у женщин с СД 1 и 2 типа в данный возрастной период

Положения, выносимые на защиту 1. У женщин, больных СД в период пери- и постменопаузы частота и структура гинекологических заболеваний, возраст наступления менопаузы, течение климактерического синдрома отличаются от их здоровых сверстниц Наличие СД и эстрогенодефицит вносят определённый вклад, являются взаимоотягощающими состояниями, потенциируют течение друг друга, что увеличивает риск развития макрососудистых нарушений 2 Высокая частота неспецифических воспалительных заболеваний органов

малого таза, дислипидемия, нарушения со стороны системы гемокоагуляции и

3

фибринолиза приводят к крайне низкой частоте использования современных, высокоэффективных методов контрацепции, а также ГЗТ с целью купирования проявлений климактерического синдрома. При этом современные методы контрацепции и ГЗТ потенциально применимы у 38 - 50% женщин с СД в период перименопаузы в состоянии компенсации и субкомпенсации основного заболевания.

3. Представляло интерес изучить и обосновать на собственном материале дифференцированные показания для использования современных контрацептивных средств и препаратов для ГЗТ в зависимости от степени компенсации углеводного обмена, состояния липидного спектра крови, системы гемокоагуляции и .фибринолиза, а также ИМТ у женщин с СД 1 и 2 типа в период пери- и постменопаузы.

Апробация работы: Апробация диссертации состоялась «2 июля» 2004 года на базе ГУ ЭНЦ РАМН (ул. Дм. Ульянова, д. 11). Материалы диссертации доложены и обсуждены на III Всероссийском диабетоло-гическом конгрессе (2004); на III Московском съезде эндокринологов (2002); на Эндокринологическом Научном Обществе (2002); на региональных, областных, городских эндокринологических и акушерско-гинекологических конференциях.

Публикации: По материалам исследования опубликовано 24 печатные работы. Из них 2 практических руководства для врачей; 2 пособия для врачей; 2 главы в монографии; 15 оригинальных статей (среди них -15 в журналах, рекомендованных ВАК РФ).

Объем и структура работы: Диссертация изложена на 240 страницах машинописного текста и состоит из введения, 4 глав, заключения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы. Библиография содержит 195 источников, из них 29 отечественных и 166 иностранных авторов. Работа иллюстрирована 73 таблицами и 15 рисунками.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Описание изученной выборки За период 1997 - 2003г. в клинике ГУ ЭНЦ РАМН (дир. - академик РАН и РАМН Дедов И.И.) было обследовано 1352 женщин, с нарушениями углеводного обмена, находящихся в фазе пери- и постменопаузы и давших согласие на участие в исследовании. Возраст пациенток составил от 40 до 65-ти лет (средний возраст - 54,3 ± 7,8 лет). В фазе перименопаузы находились 636 (47,1%) пациенток (средний возраст - 48,7 ± 4,5 лет); в фазе постменопаузы - 716 (52,9 %) женщин в возрасте 55-58 лет (средний возраст - 58,2 ± 3,7 лет). СД 1 типа страдали 451 (33,3 %) женщин. Из них 296 (66 %) пациенток находились в фазе перименопаузы;

4

а 155 (44,0 %) - в постменопаузальной фазе. СД 2 типа был верифицирован у 620 (45,8 %) женщин. В фазе перименопаузы находились - 274 (44 %) женщин; в фазе постменопаузы - 346 (66 %) пациенток. НТГ была выявлена у 281 (20,8 %) женщин. Из них 136 (48,3 %) пациенток находились в фазе перименопаузы; а 145 (51,7 %) - в постменопаузальной фазе. Критерии исключения: больные СД 1 и 2 типа в состоянии декомпенсации, кетоацидоз; наличие в анамнезе инфаркта миокарда и/или тромбоэмболии в течение года до начала исследования; повышенный уровень креатинина и мочевины в крови; узловая форма кистозно-фиброзной мастопатии1; наличие на момент исследования каких-либо онкологических заболеваний; а также не имеющие навыков самоконтроля СД.

Эпидемиологическое обследование Для изучения частоты использования различных методов контрацепции и ГЗТ в 1997 и 2002 гг. было проведено пилотное анкетирование 386 и 495 женщин, больных СД 1 и 2 типа, проживающих в г. Москва, при помощи специально разработанного опросника, состоящего из 4 разделов. 1-ый раздел включал в себя социально-демографические показатели (возраст, семейное положение, профессия, количество детей). Во 2-ом разделе учитывались данные антропометрии, особенности течения основного заболевания и его осложнений, наличие сопутствующих заболеваний. В разделе 3 регистрировался гинекологический анамнез, овариально-менструальная и генеративная функция; виды, характер и частота используемых методов контрацепции и/или ГЗТ; дата проведения последнего маммографического исследования, УЗИ органов малого таза; регулярность посещений врача - гинеколога. В разделе 4 оценивалась частота и характер проявлений климактерического синдрома, а так же информированность пациентки о современных средствах контрацепции и ГЗТ. Характер проявлений КС и информированность пациенток оценивались по бальной системе; все остальные показатели - по критериям, предложенным ВОЗ.

Клиническое обследование включало в себя сбор анамнестических данных, общий и гинекологический осмотры. Для оценки степени избыточной массы тела или ожирения вычислялся индекс массы тела (ИМТ) по стандартной формуле [Bray G., 1998]. Ожирение диагностировалось при ИМТ 2:30. Гинекологический осмотр включал: осмотр и пальпацию молочных желёз; бимануальное гинекологическое исследование; осмотр шейки матки в зеркалах, мазок по Папаниколау, мазок из влагалища на флору и

1 Все женщины до включения в исследование, а также через 12,24,48 и 60 месяцев от начала применения контрацептивных средств или ГЗТ были консультированы по месту жительства специалистами - маммологами, с обязательным проведением маммографического исследования.

степень чистоты. Для объективной оценки степени выраженности проявлений климактерического синдрома (КС) использовался интегральный показатель - модифицированный индекс Куппермана (ИК) в модификации Уваровой Е.В. (1982г.). Максимальное значение ИК равнялось 51 баллам. Значения ИК разбивались по градациям: менее 12 баллов - отсутствие КС; 12-17 баллов - лёгкая степень КС; 18 - 34 балла - средняя степень выраженности КС; 35 баллов и выше - тяжёлая степень выраженности КС. [Информационное письмо № 6, Правительства Москвы, Комитета здравоохранения, под редакцией академика РАМН Савельевой Г.М., Москва, 2001г.]. По характеру проявлений и времени возникновения климактерические расстройства были разделены на три группы, согласно классификации предложенной проф. Сметник В.П. (1986г.). Побочные реакции контрацептивных средств и ГЗТ выяснялись при опросе. На фоне комбинированных режимов ГЗТ оценивался характер менструальноподобной реакции, и фиксировались ациклические кровянистые выделения из половых путей в менструальных календарях.

Лабораторно-инструментальное обследование. Все лабораторные исследования выполнялись в лабораториях биохимии и гормонального анализа ГУ ЭНЦ РАМН (рук. отд. - проф. Гончаров Н.П.) и ГКБ №1 им. Н.И. Пирогова (кафедра факультетской хирургии РГМУ, зав. каф. - академик РАН и РАМН - Савельев B.C.). Уровень гликиро-ванного гемоглобина (НЬА1с%) определялся с помощью жидкостной хроматографии под давлением (нормальный уровень - 4,5-6,2%). Содержание общего холестерина (ОХС) и триглицеридов в сыворотке крови определяли имунноферментными методами. Содержание ХС ЛПНП и ХС ЛПОНП рассчитывали по формуле Friedewald W.T. с соавт. (1972). Тип гиперлипидемии определялся с использованием классификации, предложенной Fredrickson D. и соавт. (1967) и одобренной ВОЗ (Beaumont J. и соавт., 1970). О состоянии коагуляционного гемостаза судили на основании показателей: времени свертывания крови по Ли-Уайту в несиликонированной и силиконированной пробирках; каолинового времени свертывания бедной тромбоцитами плазмы крови с использованием «легкой» фракции каолина; индекса активированного парциального тромбопла-стинового времени (АПТВ); количества факторов VII и VIII; протромбинового индекса; количества фибриногена в плазме крови (хронометрическим методом); тромбинового времени; прогрессивной активности антитромбина III. Состояние фибринолитической активности оценивали по спонтанному лизису эуглобулинов плазмы крови и хагеман-зависимому фибринолизу. Морфологическую оценку внутрисосудистой активации тромбоцитов проводили по методу Frojmovik М. и Milton J. (1982) в модификации Ши-тиковой А.С. (1996).

Динамику клинических проявлений микроангиопатии оценивали по результатам пробы Реберга. Микроальбуминурию определяли в начале, ежегодно и в конце исследования. Функцию почек оценивали в соответствии с классификацией стадий диабетической нефропатии, предложенной Mogensen С. и соавт. (1983). УЗИ органов малого таза проводилось в отделении функциональной диагностики ГУ ЭНЦ РАМН (зав. отдел.- д.м.н., профессор Игнатков В.Я.). Офтальмологическое исследование проводилось в условиях ГУ ЭНЦ РАМН (зав. отдел. - д.м.н. Миленькая Т.М.). Оценка минеральной плотности костной ткани в поясничном отделе позвоночника и в проксимальных отделах бедренной кости производилась методом двуэнергетической рентгеновской абсорбциометрии с использованием денситометра LUNAR EXPERT XL (США) в отделении функциональной диагностики ГУ ЭНЦ РАМН (руководитель - д.м.н., профессор Игнатков В.Я.). Минеральная плотность костной ткани (МПКТ) по денситомет-рическим показателям определялось по Т-критерию и Z-критерию в поясничных позвонках (L1, L2, L3, L4); общая минеральная плотность определялась по суммарной L2 - L4. В проксимальных отделах бедренных костей проводилась оценка МПКТ в области шейки бедра, треугольника Варда, трохантера и общая МПКТ. Костная масса выражалась в содержании костных минералов на единицу площади кости - г/см2, а так же в процентном отношении к нормативным показателям лиц соответствующего возраста и пола, и в процентном отношении к пику костной массы соответствующего пола. Композиционный состав тела изучался с помощью двуэнергетической рентгеновской абсорб-циометрии с использованием специального пакета программ на аппарате Эксперт XL фирмы «Лунар» (США). Количество висцеральной жировой ткани на уровне L4 - L5 определялось методом МРТ-томографии, разработанным группой по ожирению (Бутро-ва С.А., Плохая А.А., Савельева Л.В.) совместно с отделением МРТ - томографии ГУ ЭНЦ РАМН (Воронцов А.В., Владимирова В.П.).

Дизайн исследования Настоящее исследование состояло из 3-х этапов. На первом этапе изучалась частота и характер применения современных контрацептивных средств и ГЗТ у пациенток с СД, находящихся в периоде пери- и постменопаузы и проживающих в г. Москва с использованием специально разработанного опросника. На втором этапе определялась частота и структура гинекологических заболеваний у женщин с СД 1 и 2 типа; наблюдавшихся в ГУ ЭНЦ РАМН за период 1997- 2002 года. На третьем этапе оценивалась эффективность современных контрацептивных средств и ГЗТ; проводился сравнительный анализ их влияния на углеводный, жировой обмены, систему гемокоагуляции/фибринолиза (для контрацептивных средств), на МПКТ (для ГЗТ); изучалась частота и характер' побочных реакций, возникших при применении

вышеперечисленных средств в различных режимах. На фоне вышеуказанных методов терапии клиническое и лабораторно-инструментальное обследование проводилось исходно, через 3, 6,1 2,24,48 и 60 месяцев.

С целью контрацепции у 341 женщины с СД 1 и 2 типа (162 и 179 наблюдений, соответственно), использовались препараты: 1) Новинет® (Gedeon Richter, Венгрия) -26 женщин с СД 1 типа и 33 пациентки с СД 2 типа; 2) Марвелон® (Organon, Нидерланды) - 24 женщины с СД 1 типа и 31 - с СД 2 типа; 3) Фемоден® (Schering, Германия) - 22 женщины с СД 1 типа и 19 - с СД 2 типа; 4) Т-образная медьсодержащая ВМС T-Cu-380® (Leiras, Финляндия) - 68 женщин с СД 1 типа и 72 - с СД 2 типа; 5) ВМС Мирена® (Schering, Германия) - 22 женщины с СД 1 типа и 24 - с СД 2 типа. В зависимости от исходного уровня ОХС больные, вошедшие в 4 и 5 группы, были разделены на 2 подгруппы. Подгруппа 4: ВМС T-Cu-380® использовалась у 30 женщин с СД 1 типа и ОХС < 5,2 ммоль/л (среднее - 3,6±1,3 ммоль/л) и у 38 женщин с уровнем ОХС £ 5,2 ммоль/л (среднее - 6,81 ±0,96 ммоль/л). У 27 женщин с СД 2 типа и ОХС < 5,2 ммоль/л (среднее - 4,13 ± 0,17 ммоль/л) и 31 пациентки с уровнем ОХС 2: 5,2 ммоль/л (среднее - 6,97±0,43 ммоль/л). Подгруппа 5: ВМС Мирена® применялась у 10 женщин с СД 1 типа и ОХС < 5,2 ммоль/л (среднее - 4,63±1,13 ммоль/л) и 12 женщин с уровнем ОХС 2 5,2 ммоль/л (среднее - 6,11 ±0,97). У 12 женщин с СД 2 типа и ОХС < 5,2 ммоль/л (среднее- 3,87±1,13 ммоль/л) и 12 пациенток с уровнем ОХС > 5,2 ммоль/л (среднее-6,89±0,93 ммоль/л).

ГЗТ проводилась у 659 женщин с СД 1 и 2 типа, находившихся в фазе пери- и постменопаузы. СД 1 типа страдали 267 женщин в возрасте 41-55 лет (средний возраст - 48,4±4,7 лет); из них 102 (38,2 %) женщины находились в перименопаузальной фазе; 165 (61,8%) - в фазе постменопаузы. 130 (48,6%) из них имели ожирение (ИМТ -32,7±1,9 кг/м2). СД 2 типа страдали 392 женщины в возрасте 42-56 лет (средний возраст - 50,5±6,4 года): 95 (24,2 %) находились в фазе перименопаузы; 297 (75,8%) - в фазе постменопаузы; 199 (59,7%) пациенток имели ожирение (ИМТ - 33,14±1,8 кг). Нарушение толерантности к глюкозе (НТГ) было диагностировано у 247 женщин в возрасте 48-56 лет (средний возраст - 50,2±3,8 лет); из них 122 (49 %) находились в перименопаузальной фазе; а 125 (51 %) - в фазе постменопаузы: 139 (56,2%) имели ожирение (ИМТ -.33,4±1,6 кг/м2). Для ГЗТ использовались следующие препараты и их комбинации: 1) Фемостон® 2/10 (Solvay Pharma, Голландия), 2) Трисеквенс® (Gedeon Richter, Венгрия), 3) Ливиал® (Organon, Нидерланды), 4) Клиогест (Gedeon Richter, Венгрия), 5) Климара® (Schering, Германия), 6) Эстрофем (Gedeon Richter, Венгрия), 7) Климара® +

Дюфастон® 5 мг. и 8) Климодиен® (Sobering, Германия). Женщинам в перименопаузе методом случайной выборки назначался один из препаратов для циклической комбинированной ГЗТ («Фемостон»2/10 или «Трисеквенс»). Женщинам в естественной постменопаузе назначался один из вариантов непрерывной комбинированной ГЗТ («Ли-виал», «Клиогест», «Климара+Дюфастон» или «Климодиен»). Женщинам после гистерэктомии с нормальным уровнем триглицеридов - «Эстрофем»; с гипертриглицериде-мией - «Климара». Данные о числе женщин, получавших ГЗТ различными препаратами, представлено в табл. 1.

Контрольную группу составили 182 здоровые женщины в возрасте 49-58 лет (средний возраст - 53,5±4,1 лет). 48 (26,4%) из них в прошлом перенесли гистерэктомию и получали монотерапию эстрогенами; 68 (37,3 %) находились в фазе перимено-паузы и 114 (62,6%) в постменопаузальном периоде. 125 женщин, больных СД 1 и 2 типа, а также НТГ и не получающих ГЗТ: 1) 42 женщины с СД 1 типа (средний возраст -52,1±4,5 лет): 22 (53 %) из них находились в перименопаузальной фазе и 20 (47 %) в фазе постменопаузы. 2) 49 пациенток с СД 2 типа в возрасте 52-60 лет (средний возраст - 56,4±3,9 лет): 19 (38,7%) из них находились в фазе перименопаузы и 30 (61,3%) в постменопаузальной фазе. 3) 34 женщины с НТГ в возрасте от 49-60 лет (средний возраст - 54,2±5,3 лет): 14 (41 %) пациенток находились в перименопаузальной фазе и 20 (59 %) в фазе постменопаузы.

Таблица 1.

Препарат СД 1 типа СД 2 типа НТГ Здоровые

ИМТ< имт г зо ИМТ S имт г зо ИМТ < 29,9 ИМТ£ ИМТ< имт г

29,9 29,9 30 29,9 30

«Фемостон» 28 28 46 48 22 18 24 12

«Трисеквенс» 19 17 30 32 26 22 12 14

«Ливиал» 16 16 28 30 20 19 16 10

«Клиогест» 15 16 42 40 18 17 18 12

«Климара» 15 17 9 10 8 17 10 8

«Эстрофем» 15 12 8 9 12 15 12 6

«Клима- 10 10 10 10 6 4 5 6

ра+Дюфастон»

«Климодиен» 15 18 20 20 15 18 5 10

Статистический анализ осуществлялся с помощью пакета программ Statistics for Windows 5.5 (StatSoft Inc., 1999). Количественные показатели представлялись в виде среднего значения + стандартное отклонение. Качественные показатели представлялись в виде абсолютного числа наблюдений и доли (в %) от количества больных в соответствующей группе или от общего числа обследованных. Для изучения взаимосвязи между количественными показателями применялся метод ранговой корреляции Спир-мена. Сравнение количественных показателей в разных группах осуществлялось при

помощи критерия Краскала-Уоллиса (для трех и более групп) или критерия Манна-Уитни (для двух групп). Изменения количественных показателей в разные сроки лечения оценивались при помощи критерия Фридмана (для трех и более временных точек) или при помощи парного критерия Вилкоксона (для двух временных точек). В случае выявления достоверных различий, множественное сравнение проводилось при помощи критерия Ньюмена-Кейлса. Сравнение качественных показателей осуществлялось при помощи критерия хи-квадрат. Достоверным считался уровень значимости р<0,05. РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ Частота гинекологических заболеваний у женщин с СД 1 и 2 типа в период пери- и постменопаузы представлена в табл. 2-3.

Таблица 2. Частота и структура гинекологических заболеваний у женщин с на-

рушениями углеводного обмена в период перименопаузы

Заболевание СД 1 типа N * 296 СД 2 типа N = 274 НТГ N = 136 Здоровые N = 304

п % п % п % п %

Патология шейки матки: 188 63,5% 188 68,6% 32 24,0% 37 12,1%

Опухолевидные образования яичников 156 52,7% 17 6,2% 29 22,0% 21 6,9%

Дисфункциональные маточные кровотечения 113 38,1% 3 1,0% 25 19,0% 36 11,8%

Миома матки (множественная) больших размеров 46 15,5% 4 1,4% 47 35,0% 22 7,2%

Миома матки малых размеров 24 8,1% 7 2,5% 54 39,7% 182 59,8%

Гиперпластические процессы эндометрия 16 5,4% 41 15,0% 23 17,0% 6 1,9%

Аденомиоз 28 9,4% 2 0,7% 10 8,0% 178 58,5%

Кольпит 176 59,4% 213 78,0% 28 21,0% 52 17,1%

Вульвит 241 81,4% 189 69,0% 77 57,0% 2 0,6%

Бактериальный вагиноз 193 62,2% 208 76,0% 65 48,0% 64 21,0%

Вагинальная атрофия 14 4,7% 1 0,3% 23 17,0% | 2 0,6%

Среди женщин с СД 1 типа и интактной маткой в период перименопаузы наибо-

лее часто встречалась патология шейки матки (кисты эндоцервикса, рубцовая деформация (в т.ч. с эктропионом), эрозия шейки матки)); а также вульвит и бактериальный вагиноз. Второе место занимали опухолевидные образования яичников (кисты жёлтого тела, фолликулярные и эндометриоидные). У 38,1% женщин выявлялись дисфункциональные маточные кровотечения. В структуре гинекологических заболеваний у пациенток с СД 2 типа в данный возрастной период превалировали кольпиты, вызванные грибами рода Candida; а так же бактериальные вагинозы. На втором месте по распространенности находилась патология шейки матки (рубцовая деформация, Ovulum Nabothii, эктропион и гипертрофия её. влагалищной части). У пациенток с НТГ наиболее часто наблюдался вульвит и бактериальный вагиноз; а миома матки малых и больших размеров выявлялась в 39,7% и 35,0 % случаев, соответственно; патология шейки матки,

опухолевидные образования яичников и ДМК в 24%, 22% и 19% случаев, соответственно. Таким образом, у женщин с СД 1 типа в период перименопаузы частота встречаемости миомы матки, опухолевидных образований яичников и ДМК оказалась выше, чем у пациенток с СД 2 типа их здоровых сверстниц аналогичного возраста.

Таблица 3. Частота и структура гинекологических заболеваний у женщин с нарушениями углеводного обмена в период постменопаузы_

Заболеванис СД 1 типа (N=155) СД 2 типа (N = 346) НТГ (N=145) Здоровые (N = 296)

п % п % п % п %

Патология шейки матки: 7 4,5% 278 80,3% 32 22.0% 11 3,7%

Опухолевидные образования яичников 7 4,5% 22 6,3% 0 0% 10 3,3%

Дисфункциональные маточные кровотечения 16 10,3% 18 5,2% 2 1,3% 8 2,7%

Миома матки (множественная) больших размеров 3 1,9% 2 0,5% 1 0,6% 5 ■1.6%

Миома матки малых размеров 82 52,9% 16 4,6% 56 38,6% 114 38,5%

Гиперпластические процессы эндометрия 2 1,2% 14 4,0% 2 1,3% 6 2,0%

Аденомиоз 4 2,5% 3 0,8 % 8 5,5% 8 2,7%

Кольпит 126 81.2% 115 33,2% 40 27,5% 27 9,1%

Вульвит 134 86,4% 168 48,5% 97 66,8% 17 5,7%

Бактериальный вагиноз 129 83,2% 289 83,5% 25 17,2% 25 8,4%

Вагинальная атрофия 149 96,1% 176 50,8% 17 11,7% 56 18,9%

Среди женщин с СД 1 типа в период постменопаузы 30,9 % перенесли в прошлом надвлагалищную ампутацию матки. В структуре гинекологических заболеваний в данный возрастной период, наиболее частыми являлись: вагинальная атрофия, бактериальный вагиноз, вульвит и кандидозный кольпит. На втором месте - миома матки малых размеров (52,9%); прочие заболевания встречались лишь в единичных наблюдениях. Таким образом, у женщин с СД 1 типа в период постменопаузы (в сравнении с перименопаузальным периодом) частота опухолевидных образований яичников составила 5% против 53%; ДМК - 10% против 38%, миомы матки малых размеров - 53% против 8%. У женщин с СД 2 типа наиболее часто выявлялся бактериальный вагиноз и патология шейки матки, реже наблюдались вагинальная атрофия, вульвит и кольпит. Частота встречаемости миомы матки малых и больших размеров, опухолевидных образований яичников и ДМК оказалась значительно ниже. Лишь 0,5 % пациенток с СД 2 типа в прошлом перенесли НАМ без придатков, а среди их здоровых сверстниц данному хирургическому вмешательству подверглись 6,8 %. У женщин с НТГ в данный возрастной период наиболее распространенными заболеваниями были вульвит и миома матки малых размеров, несколько реже встречались кольпиты и патология шейки

матки. В данной группе НАМ по поводу множественной миомы матки в сочетании с ме-нометроррагией в прошлом перенесли: в лерименопаузальном периоде 2,9% женщин; в постменопаузальной фазе - 0,7% пациенток. Таким образом, у женщин с СД 1 типа в период постменопаузы патология шейки матки выявлялась реже, чем у пациенток с СД 2 типа аналогичного возраста и женщин с СД 1 типа периода перименопаузы. Физиологическое снижение уровня эстрогенов повышало клинические проявления вагинальной атрофии: для СД 1 типа с 5% до 96%; для СД 2 типа с 0,3% до 51%. Выявленная высокая частота перенесенной в прошлом НАМ на фоне низкой частоты миомы матки больших размеров (1,9%) у женщин с СД 1 типа в период перименопаузы, была обусловлена клиническими проявлениями нарушений менструального цикла в позднем репродуктивном периоде (полименорея, мено и/или метроррагия).

Особенности проявлений климактерического синдрома у женщин больных СД 1 и 2 типа изучены у 998 женщин больных СД 1 и 2 типа, обратившихся в ГУ ЭНЦ РАМН за период 1997 - 2002 г. Возраст возникновения СД 1 типа составил 14,8±4,9 лет; возраст возникновения СД 2 типа - 43,8±4,7 года. Начало климактерического синдрома у женщин с СД 1 типа - 44,1±2,6 лет; у пациенток с СД 2 типа - 47,1±4,2 лет. Начало менопаузы, определяемое ретроспективно, у пациенток с СД 1 типа приходилось на возраст от 42 до 50 лет (среднее - 46,8±3,7 лет); с СД 2 типа - от 46 до 55 лет (среднее - 51,2±2,9 года). Средняя продолжительность менструальной функции для женщин с СД 1 и 2 типа составила 32,1±3,2 года и 39,7±2,8 лет, соответственно. Длительность климактерического синдрома без лечения для пациенток с СД 1 типа составила -4,9±1,7 лет; для женщин с СД 2 типа - 3,5± 1,8 года. Таким образом, начало менопаузы (определенное ретроспективно) у женщин с СД 1 типа наступило раньше, чем у пациенток с СД 2 типа и их здоровых сверстниц (46,8±3,7лет, 51,2±2,9 лет и 53,2±3,6 лет, соответственно). Частота проявлений КС у женщин с СД 1 и 2 типа и группы контроля представлена в табл. 4. У женщин, больных СД наиболее часто выявлялись жалобы на повышенную потливость, приливы жара, учащённое сердцебиение, депрессию и раздражительность. У 187 (43 %) женщин с СД 1 типа вазомоторные проявления КС маскировали картину ночных «гипогликемических состояний»; а выраженность урогени-тальных проявлений у 232 (53 %) пациенток усугублялась наличием «диабетического вульвита», возникшего как следствие декомпенсации основного заболевания. При этом у 140 (50 %) женщин постменопаузального периода развился «рецидивирующий эрозивный вульвит», требующий длительного консервативного лечения. Таким образом, выраженность ранних и средневременных проявлений КС у женщин с СД 1 типа оказалась более значимой в сравнении с пациентками, больными СД 2 типа.

Таблица 4.Частота различных проявлений климактерического синдрома у женщин, больных сахарным диабетом 1 и 2 типа по классификации Сметник В.П. (1996).

№ группы Симптомы СД 1 типа СД 2типа Здоровые

(N=435) (N=563) (N=600)

п % п % п. %

1 Ранние симптомы

а) Вазомоторного характера:

повышенная потливость 382 87,8% 526 93,4% 414 69,0%

приливы жара 243 55,9% 495 87,9% 382 63,6%

учащённое сердцебиение 401 92,2% 275 48,8% 296 49,3%

изменения АД 414 95,2% 257 45,6% 305 50,8%

6) Эмоционально-психические

снижение либидо 402 92,4% 559 39,3% 280 46,6%

депрессия 396 91,0% 530 94,1% 164 27,3%

раздражительность 215 49,4% 261 46,4% 156 26,0%

II Средневременные симптомы

а) урогенитальные проявления:

сухость во влагалище 431 99,1% 489 86,9% 201 33,5%

зуд и жжение 434 99,8% 183 32,5% 111 18,5%

диспареуния 401 92,2% 320 56,8% 186 31,0%

цисталгия 296 68,0% 257 45,6% 124 20,6%

недержание мочи 189 43,4% 163 29,0% 38 6,3%

б) Кожа, придатки кожи:

сухость кожи, выпадение 297 68,3% 163 29,0% 188 31,3%

волос

III Поздние обменные нарушения

а) сердечно-сосудистые заболе- 414 95,2% 388 68,9% 285 , 47,5%

вания

б)остеопороз

в пременопаузальном пе- (N=280) (N=274) (N=296)

риоде

у женщин с ИМТ £ 29,9 196 70,0% 187 68,2% 101 34,1%

у женщин с ИМТ г 30 74 26,4% 28 10,2% 28 9,4%

в постменопаузальном пе- (N=155) (N=346) (N=304)

риоде

у женщин с ИМТ * 29,9 108 69,7% 287 82,9% 110 36,1%

у женщин с ИМТ г 30 32 20,6% 78 22,5% 77 25,3%

В зависимости от возраста, длительности менопаузы и типа сахарного диабета были выделены 3 группы пациенток: 1) с сохранённым или нерегулярным менструальным циклом (24 % с СД 1 типа, 26 % с СД 2 типа , 20% женщин группы контроля) - пре-менопауза; 2) с давностью прекращения менструаций менее 2 лет (18 % женщин с СД 1 типа, 28 % с СД 2 типа и 30% женщин группы контроля) - менопауза; и 3) с длительностью менопаузы более 2 лет (56 % пациенток с СД 1 типа, 46 % с СД 2 типа и 50% женщин группы контроля) - постменопауза. Результаты сравнения этих трёх групп (табл. 5-7) показывают, что индекс Куппермана (ИК) у пациенток с СД 2 типа был достоверно ниже, чем у женщин, больных СД 1 типа и достоверно не отличался от женщин контрольной группы (здоровые). При этом во всех обследуемых группах ИК достоверно возрастал параллельно увеличению длительности менопаузы (критерий Краскала-Уоллиса).

Таблица 5. Значения модифицированного ИК в группах женщин с сахарным

диабетом 1 типа в за висимости от давности прекращения менструаций.

Степень выражен- Диапазон значе- Группа 1 Группа 2 Группа 3

ности КС ний в баллах (до МП) (МП < 2 лет) (МП £ 2 лет)

Индекс Куппермана (модифицированный)

Отсутствует <12 28% 23% 46%

Слабая 12-17 34% 39% 52%

Умеренная 18-34 49% 48% 68%

Сильная Ь35 63% 65% 71 %

Среднее значение - 39,5 + 4,8"* 41,7 ±2,6' 55,78 ± 2,94

ИК

" - р< 0,01, " - р<0,001 по сравнению с группой 3; * - р< 0,01 по сравнению с группой 2 (критерий Ньюмена-Кейлса)

Таблица 6. Значения модифицированного ИК в группах женщин с сахарным диабетом 2 типа в зависимости от давности прекращения менструаций._

Степень выраженности КС Диапазон значений в баллах Группа 1 (до МП) Группа 2 (МП < 2 лет) Группа 3 (МП £ 2 лет)

Индекс Куппермана (модифицированный)

Отсутствует Слабая Умеренная Сильная < 12 12-17 18-34 2 35 16% 22% 40% 16% 11 % 14% 52% 26% 4% 20% 64% 15%

Среднее значение ИК - 22,10 ±3,23* 26,45 ± 3,52 26,00 ±1,69

* р< 0,05 по сравнению с группами 2 и 3 (критерий Ньюмена-Кейлса) Таблица 7. Значения модифицированного ИК в контрольной группе (здоровые).

Степень выраженности КС Диапазон значений в баллах Группа 1 (ДО МП) Группа 2 (МП < 2 лет) Группа 3 (МП г 2 лет)

Индекс Куппермана (модифицированный)

Отсутствует Слабая Умеренная Сильная <12 12-17 18-34 а 35 15% 21 % 47% 14% 10% 13% 52% 26% 3% 19% 62% 13%

Среднее значение ИК - 21,05 ±2,43'* 27,1 ±2,14 25,03 ±1,87"

" - р< 0,01 по сравнению с группой 3, * - р< 0,001 по сравнению с группой 2; " - р<0,05 по сравнению с группой 2 (критерий Ньюмена-Кейлса).

По данным пилотного анкетирования из 296 пациенток с СД 1 типа КС средней степени тяжести выявлялся у 198 (67 %); лёгкой - у 36 (12 %); а тяжёлой - у 62 (21%) пациенток. Среди женщин с СД 2 типа (п = 316) у 228 (72 %) проявления КС были средней степени тяжести; у 63 (20 %) - лёгкой степени тяжести и лишь у 25 (8 %) женщин отмечался КС тяжёлой степени. Несколько иная по степени тяжести климактерического синдрома тенденция была отмечена в группе контроля (п = 300), где средняя степень тяжести таких расстройств выявлялась у 50 % здоровых женщин; лёгкая степень .- у 38 %; а тяжёлая - у 12 % пациенток. Таким образом, распределение женщин, больных СД 2 типа и их здоровых сверстниц по степени тяжести КС не выявило значимых различий в обеих группах пациенток; но выявило преобладание тяжёлой формы КС в группе женщин с СД 1 типа (21% против 8% и 12%, соответственно).

У 178 (64%) женщин с НТГ и 276 (45 %) с СД 2 типа был проведён корреляционный анализ между возрастом, длительностью пери- и постменопаузы с одной стороны, и изменениями веса (масса тела, прибавка массы тела, ИМТ, ОТ, ОТ/ОБ) и первыми клиническими признаками нарушений углеводного обмена с другой. У женщин с НТГ была выявлена положительная корреляционная зависимость между возрастом и ИМТ (r=0,43; p < 0,05); между возрастом и первыми клиническими проявлениями НТГ (г=0,32; р < 0,05); между длительностью менопаузы и прибавкой массы тела (г=0,30; р < 0,05). В группе женщин с СД 2 типа достоверно значимая зависимость выявлялась лишь между длительностью пери- и постменопаузы и возникновением первых клинических проявлений СД (г=0,37; р < 0,05).

Клиника и диагностика вульвитов и вагинитов у женщин с СД 1 и 2 типа в период пери- и постменопаузы.

При обследовании 214 пациенток с СД 1 типа в возрасте 56,3 ± 10,7 лет и 356 женщин с СД 2 типа в возрасте 52,6 ± 8,9 лет жалобы на сухость, зуд и жжение во влагалище предъявляли соответственно 209 (97,6 %) и 341 (95,7 %) пациенток. На диспа-реунию жаловались 198 (92,5 %) женщин с СД 1 типа и 314 (88,2 %) пациенток с СД 2 типа; на рецидивирующие выделения из наружных половых органов некровянистого характера - 143 (66,8 %) и 186 (52,2%) женщин. Опущение стенок влагалища 0-Н степени среди женщин с СД 1 типа выявлялось в 21 (9,8 %); среди пациенток с СД 2 типа - в 286 (80,3%) случаев.

Таблица 8. Зависимость уровня рН, зрелости влагалищного эпителия, индекса вагинального здоровья от длительности основного заболевания у женщин с СД 1 типа

(N = 214)

Длительность СД (лет) РН Значение зрелости влагалищного эпителия Индекс вагинального здоровья (баллы)

Премено -пауза Постмено -пауза Премено -пауза Постменопауза Премено-пауза Постменопауза

Группа 1; До 24,9 лет (п=67) 5,8-6,5 6,9-7,6 50-60 40-50 3-4 2-3

Группа 2; 25 -39,9 лет (п=86) 6,8-7,8 7,8-8,8 35-45 30-35 2" 1-2

Группа 3; £40 лет (п=61) 8,0-9,0 >9 25-30 <25 1-2*" <1

** - р < 0,01 по сравнению с группой 1; *** - р < 0,001 по сравнению с группой 1 (критерий Нью-мена-Кейлса).

Таким образом, была выявлена прямая корреляционная зависимось между длительностью СД и рН влагалищного содержимого (г=0.45; г=0.48, соответственно; р < 0,01); а так же обратная зависимость между длительностью СД и значениями зрелости влагалищного эпителия и индекса вагинального здоровья в обеих группах женщин (г= - 0.58;

15

р < 0,01; г= - 0.49; р < 0,01); между степенью компенсации СД и вышеперечисленными показателями ( г=0.39; р < 0,01, г=-0.48; р < 0,01 и г=-0.41; р < 0,01, соответственно). Таблица 9. Зависимость уровня рН, зрелости влагалищного эпителия, индекса ваги-

нального здоровья от длительности основного заболевания у женщин с СД 2 типа (Ы = 356).

Длительность СД (лет) РН Значение зрелости влагалищного эпителия Индекс вагинального здоровья (баллы)

Премено-пауза Постменопауза Премено-пауза Постменопауза Премено-пауза Постменопауза

Группа 1; до 4,9 лет (п=214) 3,9-4,8 3,7-4,7 60-65 45-35 4-5 2-3

Группа 2; 5-9,9 лет (п=96) 5,4-5,9* 5,8-6,1* 55-45* 35-30* 3** 1-2**

Группа 3; 210 лет(п=46) 6,0-6,8* 7,0-7,8* 35-45* <25* 1-2*** < 1**

* - р < 0,05; ** - р < 0,01; *** - р < 0,001 по сравнению с группой 1 (критерий Ньюмена-Кейлса).

Таблица 10. Сравнительный анализ вышеперечисленных показателей в эависимосп

от уровня HbAiC % в изученных группах женщин (N = 570).

Уровень НЬА1С % pH Значение зрелости влагалищного эпителия Индекс вагинального здоровья (баллы)

Группа 1. НЬА,с % < 7,5 % (п = 214) 4,1-4,6 40-50 3-4

Группа 2. НЬА,с % 27,5<9 % (п = 203) 6,2-7,6" 30-40** 1-2"

Группа 3. НЬА,с % а 9 % (п = 131) 7,8-8,9* 25-30" <1~*

* р< 0,05 по сравнению с группой 1; р < 0,01 по сравнению с группой 1; р < 0,001 по сравнению с группой 1 (критерий Ньюмена-Кейлса).

Анализируя данные микробиологической диагностики у 570 женщин с клиническими проявлениями атрофического вагинита «условно нормоценоз» (Есифидзе Ж.Т., 2001 г.) имели лишь 112 (19,6 %) пациенток с СД (норма для здоровых - 43 %); бактериальный вагиноз - 62 (10,8%) пациенток (для здоровых - 15 %); атрофический кольпит - 228 (40 %) женщин (для здоровых - 1 %). В связи с жалобами больных и специфическими клиническими проявлениями со стороны урогенитального тракта мы использовали нозологическое понятие «диабетический вульвит» (ДВ). Клинически ДВ проявлялся зудом и жжением в области наружных половых органов (95% пациенток). При гинекологическом исследовании выявлялись: гиперемия (93% женщин); отечность (90%); реже - микроэрозии и трещины (26% и 41% наблюдений, соответственно). У 78% больных ДВ приводил к временному снижению трудоспособности.

Частота возникновения ДВ зависела от степени компенсации СД. Так, ДВ отмечался лишь у 2 (0.8%) из 236 больных с НЬА1с% < 7,5 %; у 176 (86,6%) из 203 больных

с НЬА1с% >7,5<9 %; и у 120 (91,6%) из 131 пациентки с уровнем НЬА1с% > 9 % (р < 0,001, критерий хи-квадрат). Изучение состава микрофлоры у 298 женщин с СД и клиническими проявлениями ДВ выявило: 1) отсутствие лактобацил в 87,6 % случаев. 2) наличие условно-патогенных микроорганизмов, в т.ч. грамм-положительных кокков в 68,7 % случаев и эпидермального стафилококка в низком (8-Ю3 КОЕ/т1) титре в 11 % наблюдений. Отмечались также высокий уровень рН (7,8-8,9) у 93 % обследуемых женщин; а так же низкое значение зрелости вагинального эпителия (25-30) в 89 % случаев и выраженный лейкоцитоз влагалищного содержимого (в среднем - 38,6 ±10 лейкоцитов в поле зрения) у 96,7% пациенток. Таким образом, специфические клинические проявления со стороны урогенитального тракта у женщин с СД имеют прямую корреляционную зависимость со степенью компенсации углеводного обмена; а ДВ является следствием и ранним маркером декомпенсации углеводного обмена.

Использование контрацептивных средств у женщин, больных СД 1 и 2 типа в период перименопаузы.

Частота применения контрацептивных средств у женщин, больных СД 1 и 2 типа в период перименопаузы. Проведенное исследование показало, что частота, вид и характер использования различных методов контрацепции у обследованного контингента женщин в репродуктивном и перименопаузальном периодах значительно различаются (табл. 11). Следует отметить крайне низкую частоту применения высокоэффективных методов контрацепции у пациенток с СД 1 и 2. типа в период перимено-паузы и относительно широкую распространенность традиционных малоэффективных методов.

Анализ мотивации отказа от использования современных высокоэффективных обратимых методов контрацепции у 105 женщин с СД 1 типа в период перименопаузы (за 1997 и 2002 годы) выявил, что 87 (82,8 %) женщин считали, что они уже не могут иметь детей; 67 (63,8 %) - использование КОК приведёт к ухудшению углеводного обмена; прибавке массы тела; 52 (49,5 %) - возникновению онкологических заболеваний. 28 (26,6 %)- мотивировали отказ «мнением» родственников и/или других врачей; а 14 (13,3 %) - затруднялись ответить. При этом из 107 женщин, использующих малоэффективные методы контрацепции, данное положение устраивало лишь 17 (15,8 %) пациенток. При прохождении клинико-лабораторного обследования с целью возможного использования высокоэффективных методов контрацепции из 105 женщин с СД 1 типа данные методы предупреждения фертильности были абсолютно возможны -у 38 (36,1 %) женщин; относительно возможны у 20 (19,0 %) пациенток.

Методы В перименопау- В репродуктив- В перименопау- В репродуктив-

контрацепции зе ном зе ном

периоде периоде

1997 год N=183 СД 1 типа N=185 N= 220 СД 2 типа N= 301

Традиционные 91 (49,7 %) 69 (37,2 %) 121 (55,0%) 66 (21,9%)

• прерванный coitus 82 10 15 20

• condom 7 37 29 20

• календарный ме- 2 10 0 20

тод

•спермициды 0 12 77 6

Современные 6 (3,2%) 102(55,1%) 19(8,64%) 235(78,0%)

• КОК 0 10 0 68

• ВМС 6 92 89 167

Хирургическая сте- 11 (6,0%) 11 (5,9%) 0 0

рилизация

Не применялись 75 (40,9 %) 3(1,6%) 80 (36,3%) 0

2002 год N= 201 СД 1 типа N= 229 N= 97 СД 2 типа N= 374

Традиционные 107 (53,2%) 62 (27,0 %), 45 (46,3%) 165(44,1%)

• прерванный coitus 68 24 46 21

• condom 27 28 10 66

• календарный ме- 5 4 28 66

тод

• спермициды 7 6 11 12

Современные 12(5,9%) 140 (61,1 %) 2 (2,0%) 209 (55,8%)

• КОК 1 107 0 107

• ВМС 11 33 2 102

Хирургическая сте- 27(13,4%) 27(11,7%) 0 0

рилизация

Не применялись 55 (27,3 %) 0 50 (51,5%) 0

Из 130 женщин с СД 2 типа основными мотивами отказа от использования контрацептивных средств были: «страх» перед онкологическими заболеваниями - 22 (16,9 %); «боязнь» прибавки массы тела - 10 (7,6 %); уверенность в том, что они уже не фертильны - 14 (10,7 %); ухудшение углеводного обмена - 22 (16,9%); обострение имеющихся хронических заболеваний - 40 (30,7 %); мнение родственников или друзей - 58 (44,6 %). При этом, использование современных контрацептивных средств было абсолютно возможным у 38 (29,2 %) женщин, а относительно возможным - у 14 (10,7 %) пациенток.

Влияние контрацептивных средств на углеводный обмен

Динамика концентрации гликированного гемоглобина на фоне применения различных методов контрацепции у пациенток с СД 1 типа представлена на рис. 1, из которого видно, что изменения данного показателя во всех подгруппах пациенток носили достоверно не значимый характер (критерий Фридмана).

Динамика инсулинопотребности у женщин, больных СД 1 типа на фоне применения различных методов контрацепции представлена на рис. 2.

Из 131 женщины с СД 2 типа до проведения контрацепции на пероральных сахаропонижающих препаратах находились 121 (92,3 %) пациенток. Оставшиеся 10 пациенток находились на терапии препаратами инсулина (среднесуточная доза - 46,6 ± 12,4 ЕД/сутки). Через 12 месяцев исследования 2 (10,5 %) женщины, принимавшие КОК «Фемоден» в связи с декомпенсацией основного заболевания были переведены на препараты инсулина со среднесуточной потребностью - 36,4 ± 4,8 ЕД/сутки. Через 48 месяцев терапии ещё 1 (5,2 %) пациентка, принимавшая КОК, была переведена на ин-сулинотерапию. Таким образом, за время исследования на препараты инсулина были переведены лишь 3 (15,7 %) женщины.

В подгруппе женщин с СД 1 типа и нормальной массой тела (Ы = 30), получавших КОК, отмечено статистически достоверное увеличение ИМТ через 6, 12 и 24 месяца: исходно: 24,2 +2,8 кг/м2; через 6 мес. - 26,4 ±2,2 кг/м2; через 12 и 24 мес. - 26,1 ±1,9 и 25,9 ±2,3 кг/м2, р<0,05, соответственно. В данной подгруппе было выявлено и статистически достоверное увеличение инсулинопотребности: на - 10,8±3,6 Ед/сутки через 6 месяцев и на - 8,4±4,2 Ед/сутки через 12 месяцев. У женщин с СД 1 типа и ожирением (Ы = 42) ИМТ достоверно не изменился, однако увеличение среднесуточных доз препаратов инсулина оказалось статистически значимым (критерий Фридмана) и составило: через 6 месяцев на 4,2±1,8 Ед/сутки; через 12 месяцев на 6,1±2,4 Ед/сутки; через 24 месяца на 5,6±1,4 Ед/сутки, р<0,05 (критерий Ньюмена-Кейлса) по сравнению с исходными данными. У женщин с СД 2 типа и нормальной массой тела (Ы = 43), принимавших КОК, также было отмечено статистически достоверное увеличение ИМТ; исходно-

27.6 ±2,1 кг/м2; через 12 мес. - 28,4 ±2,2 кг/м2; через 24 мес. - 28,2 ±2,2 кг/м2, р < 0,05). В группах женщин, находящихся на ВМС («Т-образной» и «Мирена») достоверно значимых изменений в показателях ИМТ выялено не было.

Влияние на липидный обмен Анализ показателей липидного спектра крови до использования пероральных и внутриматочных контрацептивных средств выявил следующее. У 92 (65%) женщин с СД 1 типа и у 136 (82%) пациенток с СД 2 типа была выявлена гиперлипидемия На типа (уровень ОХС - 7,01 ±1,86 ммоль/л и 7,47±1,93 ммоль/л). У женщин, больных СД 1 типа была выявлена положительная корреляционная зависимость между длительностью заболевания и уровнем ОХС в сыворотке крови (г51 = 0,46, р < 0,05; г82 = 0,48, р < 0,05, соответственно). В группе женщин с СД 2 типа также была выявлена корреляционная зависимость между длительностью СД и уровнем ОХС (г3 = 0,48, р < 0,05). Последующий анализ показателей липидного спектра у

89.7 % женщин с СД 1 типа выявил положительную корреляционную зависимость между уровнями ОХС и НЬА1 С % (г=0,53; р=0,001); а также между ХС ЛПНП и НЬА1с %

20

(г=0,62; р=0,001). Так, у женщин с НЬА,е от 7% до 9% ОХС составил в среднем -6,02±0,97 ммоль/л; а ХС ЛПНП - 3,93+0,87 ммоль/л. В группе женщин с уровнем НЬДЮ £ 9% (п = 16) уровень ОХС равнялся - 6,87+1,13 ммоль/л; при уровне ХС ЛПНП -4,17+1,27 ммоль/л (р<0.01; р<0.01, критерий Краскала - Уоллиса). Сходным образом, у 69,5 % женщин, больных СД 2 типа была выявлена достоверно значимая корреляционная зависимость между уровнями ОХС и ХС ЛПНП с одной стороны, и НЬД10%, с другой (г = 0,76, р < 0,001 и г = 0,49, р < 0,01). В группе женщин с СД 2 типа и уровнем НЬДЮ 2: от 7% до 9% уровень ОХС и ХС ЛПНП в среднем составили - 7,47+1,97 и 4,01+1,27 ммоль/л; в группе женщин с НЬА1с > 9% уровень ОХС составил - 7,93+1,11 ммоль/л при уровне ХС ЛПНП - 4,88+0,93 ммоль/л. Таким образом, степень компенсации СД положительно коррелировала с состоянием липидного спектра крови, а повышение НЬА1 С% вело к увеличению атерогенных фракций (ОХС, ХС ЛПНП). Влияние различных контрацептивных средств на липидный обмен представлено в табл. 12-14.

Таблица 12. Изменения липидного спектра крови на контрацепции препаратом «Нови-нет»

Показатель (моль/л) Группа Исходно Змее. 6 мес. 12 мес. 24 мес.

ОХС СД 1 СМ = 26) 6,86 ±0,95 7,76 ± 0,43* 7,42 ±1,14* 7,01 ±0,87 7,17 ±1,63

СД2(Ы = 33) 7,11 ±0,90 7,96 ± 1,13* 7,53 ±0,86* 7,17 ±0,43 7,29± 1,19

ТГ СД 1 0,88 ± 0,63 0,91 ±1,13 0,83 ±1,17* 0,84 ± 0,43* 0,80 ± 0.56*

СД 2 0,90 ±1,18 0,92 ±1,46 0,88 ±0,94 0,86 ± 1,86* 0,88 ± 0,53*

ХСЛПВП СД1 1,69 ±0,63 1,70 ±0,87 1,71 ±0,97 1,86 ± 0,87* 1,89 ± 1,11*

СД2 1,56 ±0,73 1,59 ±0,95 1,60 ± 1,17 1,62 ± 0,96* 1,62 ± 0,93*

ХСЛПНП СД 1 2,76 ± 0,79 2,84 ± 1,63 2,71 ±0,13 2,87 ±1,43 2,89 ±1,17

СД2 2,76 ±0,67 2,79 ±0,84 2,85 ±0,43* 2,71 ± 0,93 2,71 ±0,47

*р < 0,05 по сравнению с исходными значениями (критерий Ньюмена-Кейлса).

У женщин с СД 1 и 2 типа, на фоне приёма препарата «Новинет» отмечалось

достоверно значимое повышение уровня ОХС через 3 и 6 месяцев на 11,6% и

13,7%,соответственно по сравнению с исходными значениями; на фоне снижения

уровня ТГ через 12 и 24 месяца. В подгруппе пациенток с СД 2 типа уровень ХС ЛПНП

достоверно и однократно повысился лишь через 6 месяцев использования КОК по

сравнению с исходным значением. Таким образом, использование низкодозированного

препарата «Новинет» у женщин с СД 1 и 2 типа в период перименопаузы в течение

первого года контрацепции вызывало достоверно значимое ухудшение липидного

21

спектра крови с последующей стабилизацией последнего через 12 месяцев на несколько более высоком уровне, чем исходно.

Таблица 13. Характеристика липидного спектра крови на контрацепции препаратом «Марвелон»______

Показатель (моль/л) Группа Исходно 3 мес. 6 мес. 12 мес. 24 мес.

ОХС СД 1 (N=24) СД 2 (N=31) 7,76 ±1,87 7,82 ± 1,68 7,64 ±1,47 7,88 ± 1,94 7,74 ± 1,43

7,84 ±1,42 7,93 ±1,63 7,67 ±1,94 7,59 ±1,17 7,63 ± 0,97

ТГ СД 1 СД 2 0,84 ±0,47 0,88 ± 0,64 0,91 ± 1,17 0,85 ± 1,97 0,88 ± 0,23

0,86 ±0,23 0,88 ± 0,64 0,91 ± 1,24 0,89 ±0,54 0.87 ±1,13

ХСЛПВП СД 1 СД2 1,69 ±0,63 1,68 ±0,97 1,78 ± 0,43* 1,78 ± 0,67* 1,71 ± 0,53*

1,52 ±0,83 1,54 ±0,91 1,70 ± 0,43* 1,71 ± 0,56* 1,71 ± 0,93*

хслпнп СД 1 СД2 2,74 ±0,63 2,80 ±0,91 2,83 ±1,17 2,79 ± 0,67 2,85 ± 0,83

2,85 ±1,24 2,80 ± 1,02 2,78 ±1,63 2,76 ± 1,97 2,81 ± 1,14

*р < 0,05 по сравнению с исходными значениями (критерий Ньюмена-Кейлса).

Было выявлено достоверно значимое повышение концентрации ХС ЛПВП через 6, 12 и 24 месяца терапии препаратом «Марвелон» (по сравнению с исходом), составившее для женщин с СД 1 типа 5,1 %, 5,0% 4,0%, соответственно; для пациенток с СД 2 типа 10,6%, 10,8 % и 10,0 %, соответственно.

Таблица 14. Характеристика липидного спектра крови на контрацепции препара-

том «Фемоден»

Показатель моль/л Группа Исходно 3 мес. 6 мес. 12 мес. 24 мес.

ОХС СД 1 (Ы = 22) 7,86 ±1,87 7,76 ± 1,14* 6,93 ± 0,87* 6,97 ± 1,17* 6,86 ± 0,43*

СД2(№=19) 7,73 ± 1,94 7,65 ± 1,84 6,98 ± 1,11* 6,43 ± 1,03* 6,68 ±1,95

ТГ СД 1 0,76 ±0,23 0,78 ± 0,42 0,73 ± 1,17 0,71 ± 1,97 0,80 ± 1,93

СД 2 0,71 ± 1,17 0,76 ±1,83 0,74 ±1,92 0,72 ±1,94 0,70 ±1,97

ХСЛПВП СД 1 1,67 ±0,54 1,68 ±0,97 1,71 ±0,92 1,67 ±0,93 1,68 ±1,43

СД2 1,56 ±0,71 1,55 ±0,86 1,61 ±0,13 1,56 ± 1,08 1,56 ±1,97

хслпнп СД 1 2,98 ±0,43 2,87 ±1,17 2,64 ± 0,23* 2,61 ± 0,87* 2,42 ± 0,55*

СД2 3,19 ± 1,17 2,98 ±1,43 2,64 ± 1,14* 2,58 ± 1,86* 2,42 ± 1,25*

*р < 0,05 по сравнению с исходными значениями (критерий Ньюмена-Кейлса).

Использование препарата «Фемоден» приводило к достоверно значимому снижению ОХС и ХС ЛПНП через 6 и более месяцев приёма в обеих группах женщин, и не оказывало существенного влияния на концентрацию ТГ и ХС ЛПВП. Таким образом, у женщин с СД 1 типа и хорошей компенсацией углеводного обмена (HbAiC% < 7 %) показатели липидного спектра крови на фоне применения КОК («Марвелон», «Фемоден»)

практически не изменялись. На фоне контрацепции медь-содержащей ВМС было выявлено достоверно значимое снижение уровня ОХС во всех обследуемых группах женщин через 12 и более месяцев, составившее в среднем 9,1 %, 9,0 % и 13,4 %, соответственно. На фоне контрацепции левоноргестрел-содержащей ВМС в подгруппе женщин с СД 1 типа и уровнем ОХС < 5,2 ммоль/л уже к 3-ему месяцу использования бьло зафиксировано повышение данного показателя в среднем на 4,3 % (р < 0,05). К 48-му и 60-му месяцу уровень ОХС вернулся к исходным значениям. Снижение уровня ХС ЛПВП, составившее в среднем 1,2 %, 3,6 % и 5,9 % через 3,12 и 24 месяца применения ВМК к 48-му месяцу контрацепции так же достигло уровня исходных значений. В группе женщин с СД 2 типа и различным ОХС отмечалось незначительное, но достоверно значимое снижение уровня ХС ЛПВП к 48-му месяцу использования и повышение ХС ЛПНП к 24-му месяцу применения, но лишь в подгруппе пациенток с ОХС > 5,2 ммоль/л (р < 0,05).

Влияние на систему гемокоагуляции и фибринолиза

Сравнительный анализ показателей системы гемостаза у всех обследованных женщин до применения пероральных и внутриматочных контрацептивных средств выявил нарушения её функционального состояния в сторону повышения показателей внутрисосудистого свёртывания. У 69 (95,8 %) женщин с СД 1 типа и 74 (89,1 %) пациенток с СД 2 типа было выявлено увеличение количества фактора VII: для СД 1 типа -153,70 ± 22,80 %; для СД 2 типа - 149,85 ± 28,50 %, соответственно; и активность антитромбина III - 151,78 ± 49,7 % и 161,8 ± 46,90 %, соответственно. Среднее время свёртывания крови, каолиновое время, индекс АПТВ, количество фактора VIII, концентрация фибриногена во всех обследуемых группах находились в пределах физиологической нормы. Однако, проведённый корреляционный анализ показал умеренно выраженную связь уровня HbAiC% с содержанием фактора VII, но лишь в группе женщин с СД 1 типа (r = 0,46, р < 0,05). При сравнении показателей системы гемостаза в зависимости от уровня HbAiC% в группах женщин с СД 1 типа и его значением > 9 % отмечалось достоверно значимое повышение уровня фактора VIII (р < 0,05) и фактора VII (р < 0,001) в сравнении с пациентками с уровнем HbAiC < 7 %; и 7 < HbAiC < 9 %.

Изучение тромбоцитарного звена системы гемостаза у женщин с СД 1 типа и уровнем НЬА1с >7% показало достоверно значимое повышение функциональной активности кровяных пластинок (р < 0,05). А суммарное число активных форм тромбоцитов коррелировало с уровнем HbAiC% (r= 0,55) и содержанием ОХС (г= 0,54, р< 0,05), а также ХС ЛПНП (г= 0,46, р <0,05). На фоне приёма 30 мкг этинилэстрадиола и

150 мкг дезогестрела («Марвелон») у женщин с СД 1 типа выявлялось достоверно зна-

23

чимое изменение внутрисосудистой активации тромбоцитов в виде увеличения суммы активных форм тромбоцитов: исходно - 9,4 ± 0,9 %; через 6 мес. - 10,9 ± 1,3 %; что составило 13,8% по сравнению с исходными значениями (р < 0,05). Исследование комбинации 30 мкг этинилэстрадиола и 75 мкг гестодена («Фемоден») также ассоциировалось с повышением суммы активных форм тромбоцитов, составившее 8,7 % уже через 6 мес. приёма КОК. На фоне приёма 20 мкг этинилэстрадиола и 150 мкг дезогестрела («Новинет») повышение суммы активных форм тромбоцитов через 6 мес. использования контрацептива составило в среднем 5,4 %, (р < 0,05).

Сопоставление степени влияния различных показателей липидного и углеводного обмена на внутрисосудистую активацию тромбоцитов выявило, что в увеличении суммы активных форм тромбоцитов, повышение уровня ОХС имело большее значение, чем уровня НЬДс%. Снижение же числа тромбоцитов в большей степени связано с повышением содержания НЬА,с% в крови. При уровне НЬА,с < 7,5 % у женщин с СД 1 типа число тромбоцитов составило - 182,8 ± 64,4109/л; при уровне НЬА,с% > 7,5 % -126,7 ± 73,4-109/л (р < 0,05). Анализ показателей ускорения времени свёртывания крови, увеличения каолинового времени и протромбинового индекса не являлся клинически значимым. Снижение уровня фактора VII на фоне приёма КОК в обеих группах женщин вероятно было связано с лучшим контролем гликемии в период исследования. Сравнительный анализ показателей гемостатического гомеостаза у женщин с СД на фоне КОК и ВМС с различным уровнем НЬА1с > 7,5 % < 9 % и в 9 % так же не выявил достоверно значимых различий. Таким образом, приём пероральных контрацептивных препаратов женщинами с СД 1 типа в 68 % случаев, может являться фактором риска развития ВТ, но лишь в группе женщин с неудовлетворительной компенсацией СД и/или с наличием гиперлипидемии. Повышение внутрисосудистой активации тромбоцитов (увеличение суммы активных форм тромбоцитов) при приёме КОК у женщин с СД зависело как от типа прогестагенового компонента, так и дозы эстрогенового компонента, входящих в его состав. Использование внутриматочных контрацептивов обладало нейтральным эффектом на систему гемокоагуляции и фибринолиза и не зависило от степени компенсации СД и/или наличия или отсутствия гиперлипидемии.

Побочные эффекты различных методов контрацепции представлены в табл. 15. Среди пациенток, использующих Т-образную ВМС (Ы = 140) основными осложнениями и побочными эффектами внутриматочной контрацепции были нарушения менструального цикла (полименорея, мено- и/или метроррагия), возникшими в течение первых 2 - 6 мес. использования контрацептива; а также болевой синдром. У 4

(3,8 %) женщин с СД 1 типа и 2 (2,7 %) с СД 2 типа ВМС была удалена через 6 мес. в

24

связи с длительными, частыми межменструальными кровянистыми выделениями. Неполная экспульсия ВМС, возникшая в течение 5,6 ± 3,7 мес. была диагностирована у 5 (7,3 %) пациенток с СД 1 типа и у 18 (25 %) женщин с СД 2 типа. За период наблюдения у 42-х (61,7 %) женщин с СД 1 типа и 21 (29,1 %) пациенток с СД 2 типа в мазках влагалищного и цервикального содержимого при микроскопии были обнаружены грибы рода Candida; у 14 (33,3 %) и 8 (38 %), соответственно, без клинических проявлений. В 6-ти (42,8 %) и 4-х (50 %) случаях микотическое поражение явилось причиной эрозивных вульвова-гинитов с вторичным инфицированием. Однако, это не привело к распространению воспалительного процесса на органы малого таза. Во всех случаях комплексная патогенетическая терапия (антигрибковая) в сочетании с противорецидивными курсами дала положительный эффект. Микотические вульвовагиниты не расценивались нами как осложнения внутриматочнои контрацепции, так как их частота достоверно не отличалась от таковой до назначения контрацепции. Воспалительных заболеваний органов малого таза за весь период наблюдения диагностировано не было, несмотря на то, что 40 % пациенток с СД 1 типа и 22 % с СД 2 типа перенесли их в прошлом.

Таблица 15.

Побочные эффекты СД 1 типа (п=72) СД 2 типа (п=83)

Гормональная контрацепция

Отсутствуют 24 (33,3 %) 4 (4,8 %)

Межменструальные кровянистые выделения 13(18,0%) 8 (9,6 %).

Нагрубание и болезненность молочных желёз 32 (44,4 %) 29 (34,9 %)

Тянущие боли в нижних конечностях 5(15,6%) 11 (13,2%)

Боли в правом подреберье 2 (6,25 %) 28 (33,7 %)

Аллергические реакции 1 (1,38%) 0

Выделения из половых путей 58 (80,5 %) 37 (44,5 %)

ВМС

Нарушения менструального цикла 16(23,5%) 14(19,4%)

Болевой синдром 16% 14%

Сравнительный анализ осложнений и побочных эффектов у 46 женщин с СД, использующих в качестве контрацепции левоноргестрен-содержащую рилизинг-систему «Мирена» выявил: среди 22 женщин с СД 1 типа в 8 (36,3 %) случаев - трудности «механического» характера при её постановке; у 11 (50 %) больных - болевой синдром. Нарушения менструального цикла по типу полименореи с однократным эпизодом меноррагии был выявлен лишь у 1 женщины. У 95,4% женщин наблюдалась нормализация менструального цикла: в среднем через 31 ± 3,2 дней с длительностью кровопотери 4,6 ± 1,7 дней. Экспульсия не выявлялась ни у одной пациентки с СД 1 ти-

па Однако 2 (9,0%) женщин, использовавших ВМС «Мирена» отметили появление аспае уи!дапв в области спины и лица в первый месяц контрацепции, исчезнувшее самостоятельно через 24 ± 13 дней Среди пациенток с СД 2 типа (Ы = 24) характер, частота осложнений и побочных эффектов практически не отличались от группы женщин с СД 2 типа, но использующих Т-образную ВМС Частота экспульсии ВМС «Мирена» оказалась значительно ниже (12,3%), в сравнении с женщинами с СД 2 типа, находящимися на Т-образной ВМС, но выше в сравнении с пациентками с СД 1тила на ВМС «Мирена»

Сопоставление характеристик пациенток с СД 1 типа с осложненным (1 группа) и неосложненным (2 группа) течением внутриматочной контрацепции не выявило достоверно значимых различий в степени компенсации СД (1 группа - НЬА1с%- 9 2 ±1,6 %, 2 группа - 9,6 ± 1,3 %), и частоте диабетических микроангиопатий (92 % и 90,3 %, соответственно) Однако 84,5 % пациенток 1 группы с длиной тела матки менее 60 мм и шириной тела матки менее 50 мм (по данным ультразвуковой биометрии) вошли в группу с осложненным течением внутриматочной контрацепции Женщины 1 группы достоверно чаще имели нерегулярный менструальный цикл (84,5 %) и не имели родов в анамнезе (65 %) в сравнении с пациентками 2-й группы (18,6 % и 40,5 %, соответственно, критерий хи-квадрат, р < 0,05) На фоне ВМС беременность (маточная) наступила у 1 пациентки с СД 1 типа через 6 мес внутриматочной контрацепции, закончившаяся в 7 нед самопроизвольным выкидышем

Сопоставление характеристик пациенток с СД 2 типа с осложненным (1 группа) и неосложненным (2 группа) течением внутриматочной контрацепции так же не выявило достоверно значимых различий в степени компенсации СД и частоте микроангиопатий Однако было выявлено влияние состояния шейки матки на частоту побочных эффектов при использовании внутриматочной контрацепции Среди женщин с гипертрофией и выраженной рубцовой деформацией шейки матки частота побочных эффектов составила 94,6 %, для 2 группы - 18,6 %, соответственно (критерий хи-квадрат, р< 0 01) Кроме того, среди женщин, имевших 2-ое и более самостоятельных родов (среднее -4,1 ± 1,8) и/или весом плодов > 4000 грамм (среднее - 4600г ± 475г) осложненное течение внутриматочного контрацептива выявлялось в 83,8 % случаев, против 27,6 %, соответственно (критерий хи-квадрат, р< 0,001)

Частота и характер использования гормональной заместительной терапии (ГЗТ) у женщин, больных сахарным диабетом 1 и 2 типа в период пери- и постменопаузы.

На период с 1997 год из 635 женщин, больных СД 1 типа ГЗТ в краткосрочном режиме использовали лишь 12 (1,8 %) женщин. Среди 846 пациенток с СД 2 типа ГЗТ принимали лишь 14 (1,6 %) пациенток, а в качестве лечебного препарата использовалась монотерапия эстрогенами («Овестин» 5тд в виде крема). Данных за применение ГЗТ в долгосрочном режиме получено не было. На период 2002 года из 587 женщин с СД 1 типа ГЗТ использовали в краткосрочном режиме 69 (11,7 %); в долгосрочном -13 (2,2 %) женщин. Среди 714 пациенток с СД 2 типа данный вид терапии в краткосрочном режиме использовали 64 (8,9 %), а долгосрочный режим - 51 (7,1 %) женщин. При прохождении клинико-лабораторного обследования в возможном назначении ГЗТ из 185 женщин с СД 1 типа и 220 пациенток с СД 2 типа нуждались 49 (26,4 %) и 62 (28,1 %) пациенток, соответственно.

Влияние различных режимов ГЗТ на углеводный и липидный обмены у женщин, больных СД 1 и 2 типа в период пери - и постменопаузы.

Изменения уровня гликированного гемоглобина (%) в динамике во всех подгруппах женщин с СД 1 типа (Ы = 247) носили достоверно не значимый характер. Сравнительный анализ уровней гликемии в группе женщин с СД 2 типа (Ы = 392) и получавших ГЗТ выявил незначительное, но достоверно значимое её снижение на фоне приёма препарата «Клиогест» (в подгруппе женщин с ИМТ > 30 (п = 42) исходно: 10,3 + 0,6 ммоль/л; через 6 мес. - 8,8 + 0,4 ммоль/л; через 12 мес. - 8,9 + 0,8 ммоль/л (р< 0,05); в подгруппе пациенток с ИМТ < 29,9 (п = 40) - исходно: 8,9 + 0,4 ммоль/л; через 6 мес. 7,6 + 0,5 ммоль/л; через 12 мес. - 7,6 + 0,6 ммоль/л; (р< 0,05). Та же тенденция отмечалась в обеих группах женщин на фоне приема комбинации «Климара + Дюфастон», где достоверно значимое снижение было выявлено через 24, 48 и 60 месяцев; на фоне приема препарата «Климара» и «Эстрофем» через 12 и 24 мес. (критерий Ньюмена-Кейлса). На фоне приема препаратов «Трисеквенс», «Ливиал» и «Климодиен» уровни гликемии натощак носили достоверно не значимый характер. Анализ уровня гликированного гемоглобина у женщин с СД 2 типа на фоне ГЗТ так же не выявил достоверно значимых изменений ни в одной из подгрупп, что свидетельствовало об отсутствии значимого влияния ГЗТ на углеводный обмен.

Достоверно значимых изменений гликемии и количества гликированного гемоглобина в подгруппах женщин с НТГ (табл.16), а так же пациенток, больных СД, но без

проведения ГЗТ, выявлено не было. В то же время было выявлено достоверно значимое снижение концентрации инсулина и ППК инсулина через 6, 12 и 24 месяцана фоне приема препарата «Климара»; через 12,24, 48 и 60 месяцев приема препарата «Фемо-стон»; а также через 12 и 24 месяца приема «Эстрофем».

В группе женщин, больных СД 1 типа в лостменопаузальном периоде, принимавших препараты «Клиогест», «Ливиал» и «Климодиен», потребность в инсулине достоверно (во всех случаях - р<0,01, критерий Фридмана) увеличилась (табл. 17). ГЗТ двухфазным препаратом «Фемостон» 2/10 не сопровождалась достоверно значимыми изменениями в среднесуточной инсулинопотребности, а использование трёхфазного препарата «Трисеквенс» сопровождалось достоверным увеличением потребности в инсулине лишь в дни приёма норэтистерона ацетата (!!-ая фаза приёма препарата (р<0,01)). Монотерапия пероральным препаратом «Эстрофем», напротив, сопровождалась достоверным снижением суточной потребности в инсулине к 6-му месяцу терапии (р<0,05) по сравнению с исходом, критерий Ньюмена-Кейлса)). Использование транс-дермальной формы «Климара» как в виде монотерапии, так и в сочетании с 5 мг дид-рогестерона также не приводило к достоверно значимым изменениям в среднесуточной потребности препаратов инсулина (критерий Фридмана).

Анализ 42 женщин, больных СД 1 типа и без проведения ГЗТ, выявил достоверно значимое повышение инсулинопотребности в среднем на 8,6±4,2 ЕД/сутки через 12 месяцев наблюдения, что было связано с увеличением массы тела.

Из 392 женщин с СД 2 типа до проведения исследования на пероральных сахаропонижающих препаратах находились 363 (92,6 %) женщин. Оставшиеся 29 пациенток находились на терапии препаратами инсулина, где среднесуточная доза составила - 48,4 ± 6,8 ЕД/сутки. Через 12 месяцев исследования 2 женщины, принимавшие препарат «Клиогест», в связи с неэффективностью проводимой сахаропонижающей терапии и декомпенсацией основного заболевания, были переведены на препараты инсулина с среднесуточной потребностью - 38,4±0,6 ЕД/сутки. Через 48 месяцев терапии ещё 1 женщина была переведена на инсулинотерапию со среднесуточной дозой - 48,4 ± 0,6 ЕД/сутки. Из 257 пациенток с НТГ у 8 (3,1 %) женщин через 24 и более мес. проведения ГЗТ (в среднем - 26,8 ± 6,4 мес.) был верифицирован СД 2 типа. При этом 5 из них находились на пероральном режиме ГЗТ препаратом «Ливиал», а оставшиеся 3 -на препарате «Клиогест».

Таблица 16. Основные показатели углеводного обмена в группе женщин с НТГ в динамике (N = 257)

Группа | Исходно | 6 мес. | 12 мес. | 24 мес. [ 48 мес. | 60 мес.

«Клиогест» -

Глюкоза (ммоль/л) 5,8±0,б 5,8±0,5 5,4±0,8 5,6*0,1

ППКглюкозы (ммоль/л мин) 1099± 150,4 1084*140,8 1004*125,9 996,7*127,8

ИНСУЛИН (мкМЕ/мл)_ 29,2±8,б 28,2±7,7 24,1*7,8 23,2*6,4

ППКинсулина (мкМЕ/мл мин) 9804,8±2475,6 10530,4±3499,1 10266,9±2579,1 10238,7*1789,3

«Климара» +«Дюфастои»

Глюкоза (ммоль/л) 5,8±0,8 6,1 ±0,6 6,2*0,5 5,6*0,4 5,4*0,2 5,5*0,2

ППКглюкозы (ммоль/л мин) 1078,2*124,7 1081,3*156,8 1085,1*118,6 989,7*127,3 934,2*126,1 941,7*143,2

ИНСУЛИН (мкМЕ/мл) 31,7±9,1 33,8±6,4 34,3*7,5 29,6*4,6 26,6*5,2 24,2*4,8

ППКинсулина (мкМЕ/мл мин) 12123*2157,9 12793±1632,1 13126*1701,7 10115*2138,7 9898*1898,1 9635*1653,7

«Климара»

Глюкоза (ммоль/л) 6,3*0,8 5,2±0,7 5,1*0,6 5,2*0,4

ППКглюкозы (ммоль/л мин) 1293,8*181,2 9175,1±174,2 899*134,2 865±127,5

ИНСУЛИН (мкМЕ/мл) 28,1*7,9 16,1*6,4» 12,2*5,9» 12,1*4,6»

ППКинсулина (мкМЕ/мл мин) 9054,6±3196,2 6642,9*1943,2» 5064,7*1871,5« 5023*1653,7»

«Фемостон»

Глюкоза (ммоль/л) 6,1 ±0,5 5,8±0,9 5,2*0,6 5.3±0,4 5,4*0,4 5,6±0,2

ППКглюкозы (ммоль/л мин) 1311*162,9 1257,1±167,2 834,1*129,2 868,2*143,7 856,2*123,5 865,6*143,7

ИНСУЛИН (мкМЕ/мл) 30,3*8,1 28,4±7,6 17,9*6,7" 16,3±5,6» 16,6±8,2" 16.1*8.3"

ППКинсулина (мкМЕ/мл мин) 10245,8*3375,1 8020,1 ±2756,3 7154,8*1019,6* 7134,8*1017,5» 7236,5±1563,5* 7143,7*1234,8*

«Трисеквенс»

Глюкоза (ммоль/л) 6,4±0,8 5,8±0,6 5,3±0,б 5,2*0,4 5,4±0,6

ППКглюкозы (ммоль/л мин) 1285,7*145,8 1073,4*143,7 1080,1*163,2 898,7*156,8 1071,3*146,8

ИНСУЛИН (мкМЕ/мл) 33,4*9,2 30,1±8,б 29,2*7,3 28,7*6,3 28,2*5,8 -

ППКинсулина (мкМЕ/мл мин) 10178,2^3128,6 9876,5±2189,7 9671,1*2364,3 9017,3*1148,7 9056,2±1243,5

«Ливиал»

Глюкоза (ммоль/л) 6,1 ±0,4 6,0*0,2 5,8*0,1 5,4*0,6 5,4*0,8

ППКглюкозы (ммоль/л мин) 1123,7±146,7 1096,2*153,8 1004,3*126,8 998,7*134,5 1024,3*117,6

ИНСУЛИН (мкМЕ/мл) 29,7*6,4 28,9±5,8 26,3*6,4 27,1*5,8 26,2*8,1

ППКинсулина (мкМЕ/мл мин) 1089,7±2185,1 1004,5*3171,4 898,7*2185,3 908,8*2838,7 901,7*3864,5

«Эстрофем»

Глюкоза (ммоль/л) 6,4±0,4 5,0±0,6 5,2*0,4 5,1*0,3

ППКглюкозы (ммоль/л мин) 1187,6±173,5 989,6* 163,7 886,5*247,5 898,7*234,3

ИНСУЛИН (мкМЕ/мл) 31,4±6,6 26,8±6,2 18,7*6,8" 16,4*5,9»»

ППКинсулина (мкМЕ/мл мин) 12137,5±1897,6 8657,3*2386,2 5527,2*3838,5" 5246,5*2 763,4"

«Климодиен»

Глюкоза (ммоль/л) 5,8±0,4 5,9*0,6 5,7*0,3 5,6*0,6

ППКглюкозы (ммоль/л мин) 1127,5±183,7 1243,7±167,2 1099*183,5 1128,6*176,5

ИНСУЛИН (мкМЕ/мл) 3\,6±8,6 29,5±10,1 29,8*6,4 28,7*8,8

ППКинсулина (мкМЕ/мл мин) 11243,7*2896,5 10989,5*157,5 10246,3*146,8 10111,5*138,7

*р < 0,05; ** - р< 0,01 по сравнению с исходными значениями (критерий Ньюмена-

Кейпг.аУ

Таблица 17. Динамика среднесуточной потребности в инсулине у женщин с СД1 типа на фоне проведения ГЗТ Ш = 247)__

Препарат Потребность в инс; слине (ед/сутки)

исходно 6 мес 12 мес 24 мес 48 мес 60 мес

«Клиогест» 58,6 ±12,8 61,7± 10,4 60,6 ±14,6 68,8 ± 10,8* 76,6 ± 12,4"

«Ливиал» 59,7 ±10,6 64,3 ±12,6 66,2 ±16,4 70,6 ± 10,2* 74,8 ± 12,8"

«Климодиен» 67,6 ±14,8 69,2 ±12,8 75,8 ± 16,4* 74,6 ± 12,2"

«Фемостон»1ф 2ф 68,6 ±8,4 70,2 ± 10,8 74,8 ±10,2 76,4 ±14,6 72,2 ±12,8 78,8 ±10.6 70,6 ±14,8 78,2 ±16.2 72,4 ±8,8 78.8 ±0,4 70,8 ±6,6 74,6 ±8.2

«Трисеквенс» 2Ф 74,6 ±18,6 78,8 ±14,8 82,8 ±10,6 86.6 ±8,8* 84,2 ±12,6* 88,2 ± 6,4**

«Эстрофем» 66,4 ±8,8 60,2 ±6,4* 58,6 ±8,8* 62,6 ±4,6 60,2 ± 8,2* 58.6 ±6,2*

«Климара» 62,6 ± 10,4 60,8 ±10,2 62,6 ± 8.8 60,6 ±9.4

«Климара» +«Дюфастон» 62,8 ± 7,8 60,6 ±9,6 62,4 ±8,4

*р < 0,05; - р< 0,01 по сравнению с исходными значениями.

Влияние на индекс массы тела. В группе женщин с СД 1 типа и нормальной массой тела (Ы =137) на фоне проведения ГЗТ ИМТ исходно составил - 27,1 ±1,7 кг/м2; через 6 мес. - 29,6 ±2,3 кг/м2; через 12 и 24 мес. - 29,4 ±3,7 кг/м2 и 29,2 ±6,7 кг/м2, соответственно, (р < 0,05). То есть отмечалось достоверно значимое увеличение ИМТ в среднем на 5,1%, в сравнении с исходными значениями, что повлекло увеличение среднесуточных доз препаратов инсулина в среднем на - 8,7 ±4,6 Ед/сутки. В группе женщин с СД 2 типа и нормальной массой тела (Ы =199) на ГЗТ отмечалось достоверно значимое снижение ИМТ в сравнении с исходными значениями. Так, исходно ИМТ составил - 28,6 ±1,05 кг/м2; через 6 мес. - 26,4 ±1,03 кг/м2; через 12 мес. - 26,3 ±1,12 кг/м2; через 24 мес. - 27,3 ±1,03 кг/м2, соответственно, (р < 0,05). Снижение массы тела в данной подгруппе составило: исходно - 2,2 ±0,3 кг; через 6 мес. - 3,6 ±0,3 кг; через 12 мес. - 3,4 ±0,4 кг; через 24 мес. масса тела вернулась к исходным значениям. У женщин с НТГ и ожирением (Ы =106) было выявлено достоверно значимое снижение ИМТ: исходно - 34,3 ±1,8 кг/м2; через 6 мес. - 31,0 ±2,1 кг/м2; через 12 мес. - 30,2 ±1,3 кг/м2; через 24 мес. - 30,5 ±1,6 кг/м2, соответственно, (р < 0,05). В контрольной группе женщин с СД, а также НТГ и без ГЗТ (Ы = 125) было отмечено достоверно значимое увеличение ИМТ к 24-му месяцу наблюдения, составившее в среднем 4,9 %, 5,6% и 6,3%, соответственно от исходных значений (р < 0,05, критерий Ньюмена-Кейлса).

Влияние на липидный обмен. При первичном обследовании (до назначения ГЗТ) женщин с СД 1 и 2 типа дислипидемия была выявлена у 247 (92,5 %) женщин с СД 1 типа; у 384 (97,9 %) пациенток с СД 2 типа и у 236 (95,5 %) с НТГ. Наиболее часто

встречались На и Мб типы: для СД 1 типа 139 (56,3 %) и 59 (23,9 %), соответственно; для СД 2 типа: 105 (27,3 %) и 150 (39,1 %), соответственно; для НТГ: 84 (35,6 %) и 78 (33,1 %), соответственно. 4 тип гиперлипидемии по классификации ВОЗ (высокий уровень ТГ и ХС ЛПОНП) у женщин с СД 1 типа выявлялся в 49 (19,8 %) случаев; среди пациенток с СД 2 типа - в 129 (33,6 %); среди женщин с НТГ в 74 (31,3 %) наблюдений (табл. 18).

Таблица 18. Частота различных типов гиперлипидемии (по классификации ВОЗ, 1970г.) у женщин с нарушениями углеводного обмена в менопаузе

Типы гиперлипидемии СД 1 типа N = 247 СД 2 типа N = 384 НТГ N = 236

п % 11 % п %

I 0 0 0 0 0 0

Па 139 56,3% 105 27,3% 84 35,6%

Пб 59 23,9% 150 39,1% 78 33,1%

3 0 0 0 0 0 0

4 49 19,8% 129 33,6% 74 31,3%

5 0 0 0 0 0 0

Наиболее часто были выявлены высокие уровни ОХС и ХС ЛПНП. Высокие уровни ХС ЛПОНП выявлялись у 199 (74,5 %) женщин с СД 1 типа; у 92 % с СД 2 типа и у 86,2 % пациенток с НТГ. Гипертриглицеридемия была выявлена у 86,1 %; 86,4 %; 44,5 % женщин, соответственно. Сниженный уровень ХС ЛПВП в среднем был отмечен у 77,9 % с СД 1 типа; 90,3 % женщин с СД 2 типа; 49,7 % с НТГ.

Влияние различных режимов ГЗТ на основные показатели липидного спектра крови представлены на рис. 4-6.

Рис.4 Изменения липидного спектра крови в обследованных группах женщин на фоне приема препарата «Клиогест».

О*с;»могч/П, О1Г(1Ш0тЛ,| в«-ЛЛ*Л [швмй) ВХС-тОНП [шкни№> ■ ХСПГМ'НичмМЦ

Во всех группах женщин, находящихся на непрерывном комбинированном перо-ральном режиме ГЗТ препаратом «Клиогест» было выявлено достоверно значимое снижение уровня ОХС и ХС ЛПНП. Кроме того, в большинстве подгрупп (за исключением больных СД 2 типа и ИМТ < 29,9) достоверно вырос уровень ХС ЛПВП. У женщин с СД 1 типа и НТГ использование препарата «Клиогест» способствовало достоверно

значимому снижению содержания ТГ; а изменения концентрации ХС ЛПОНП носили достоверно не значимый характер (критерий Ньюмена-Кейлса). На фоне ГЗТ препаратом «Фемостон» у женщин с СД 2 типа, НТГ и ИМТ> 30 достоверно уменьшились концентрации ОХС и ХС ЛПНП; на фоне повышения показателя ХС ЛПВП.

В группе женщин с СД 2 типа и ИМТ £ 30 на ГЗТ «Климара» + «Дюфастон» достоверно значимо уменьшилось содержание ОХС и ХС ЛПНП; увеличилось содержание ХС ЛПВП. В группе пациенток с СД 2 типа с ИМТ < 29,9 достоверно уменьшилось содержание ОХС и ХС ЛПНП и увеличилось содержание ХС ЛПВП; уровень ТГ в ходе наблюдения не изменился. Монотерапия препаратом «Эстрофем» способствовала достоверно значимому снижению концентрации ОХС, ХС ЛПНП и ТГ через 6 и 12 месяцев во всех группах женщин (кроме пациенток с СД 1 типа и ИМТ г 30). Изменения ХС ЛПВП и ХС ЛПОНП носили достоверно не значимый характер (критерий Ньюмена-Кейлса).

Рис. 5 Изменения липидного спектра крови в обследованных группах женщин на фоне приема препарата «Климодиен».

На фоне приема препарата «Климодиен» у женщин с СД 1 и 2 типа, а также НТГ было

отмечено достоверно значимое снижение уровня ОХС (кроме подгруппы пациенток с СД 2 типа и ИМТ < 29,9) и ХС ЛПНП. ХС ЛПВП статистически достоверно увеличился в группе женщин с СД 2 типа, а также в подгруппе пациенток с НТГ и ИМТ < 29,9. У пациенток с СД 1 типа, а также НТГ и ИМТ > 30 было отмечено достоверно значимое снижение уровня триглицеридов (критерий Ньюмена-Кейлса).

У женщин с СД 1 типа и НТГ, а также у пациенток с СД 2 типа и ИМТ < 29,9 на фоне приема препарата «Ливиал» изменения в уровнях ТГ, ОХС и всех его фракций носили достоверно не значимый характер. У пациенток с СД 2 типа и ИМТ 2: 30 было выявлено достоверно значимое снижение уровней ОХС, ХС ЛПНП; а так же повышение ХС ЛПВП через 12 месяцев проведения ГЗТ. Та же динамика была отмечена и в группе женщин с

На фоне ГЗТ препаратом «Трисеквенс» отмечалось достоверно значимое снижение ОХС через 6 и 12 месяцев лечения во всех группах женщин; а также снижение ХС ЛПНП (кроме больных СД 1 типа и ИМТ > 30), достигающее уровня статистической значимости через 12 месяцев терапии. Содержание ТГ, ХС ЛПВП и ХС ЛПОНП носило достоверно не значимый характер. Монотерапия трансдермальной формой «Климара» сопровождалась достоверно значимым снижением ХС ЛПНП и ТГ во всех группах женщин, а также снижением ОХС (кроме подгруппы пациенток с СД 2 типа и ИМТ< 29,9). В контрольной группе женщин с СД и НТГ, не получавших ГЗТ через 12 месяцев наблюдения было зафиксировано небольшое, но достоверно значимое увеличение уровней ОХС, составившее 2,8 % и ХС ЛПНП (в среднем 2,7 %); а также достоверно значимое снижение уровня ХС ЛПВП, составившее 2,5 % при сравнении с исходными значениями.

Таким образом, все режимы ГЗТ заметно снижали уровни ОХС и ХС ЛПНП, но ярче этот эффект был выражен у препарата «Клиогест». В ходе исследования были выявлены некоторые различия во влиянии трансдермальных и пероральных режимов ГЗТ, а также состава прогестагенового компонента на основные показатели липидного спектра крови. Особенности трансдермального пути введения эстрогенов наиболее чётко проявились в их воздействии на уровень ТГ, ХС ЛПОНП (в виде снижения) и ХС ЛПВП (в виде повышения). Монотерапия пластырем «Климара» и непрерывный комбинированный режим «Климара» + «Дюфастон», а также монотерапия препаратом «Эст-рофем» способствовали более выраженному снижению; а пероральные режимы; «Клиогест» и «Фемостон» - умеренному (в пределах нормы) повышению концентрации ТГ и ХС ЛПОНП. На сЬоне поепаоата «Клиогест» УРОВИВ ХС ЛПВП выросли больше,

НТГ.

08 900 мт

РОС. НАЦИОНАЛЬНА] БИБЛИОТЕКА С.ПетсИУ*г

чем при ГЗТ препаратом «Фемостон». Эстрогены (как в режиме монотерапии перо-рально, так и трансдермально в комбинации с пероральным дидрогестероном) лишь незначительно повышали уровни ХС ЛПВП (критерий Ньюмена-Кейлса).

Сравнительная оценка показателей Т, ССГ, Е2 в обследованных группах женщин постменопаузального периода показала, что исходный уровень свободного Т превышал верхнюю границу возрастной нормы (кроме подгруппы женщин с СД 1 типа и ИМТ< 29,9) на фоне низких показателей ССГ и Е2, выявляемых во всех группах пациенток. На фоне проводимой ГЗТ было выявлено достоверно значимое снижение уровня Т, повышение уровня ССГ и максимальное повышение уровня Е2. Также была выявлена обратная корреляционная зависимость между уровнем Т и уровнем ССГ: чем выше уровень Т, тем ниже уровень ССГ (СД 2 типа: г = - 0,31, р < 0,05; НТГ: г = - 0,43, р < 0,05; СД 1 типа и ИМТ > 30: г = - 0,43, р < 0,05).

Влияние ГЗТ на количество висцеральной жировой ткани, композиционный состав тела и МПКТ, Сравнительный анализ количества висцеральной жировой ткани и композиционного состава тела проводился у 66 женщин с СД 2 типа в период постменопаузы. Группу 1 составили 26 женщин, принимавших препарат «Клиогест». В подгруппу 1а вошло -1 4 женщин с ИМТ - 33,8 ± 1,6 кг/м2:; в подгруппу 16-12 пациенток с ИМТ< 29,9 (среднее - 27,8 ± 1,6 кг/м2). Во вторую группу вошло 20 женщин, принимавших трансдермальную форму эстрогена «Климара» + «Дюфастон» 5 мг: подгруппу 2а составили - 12 пациенток с ИМТ - 34,6 ± 2,1 кг/м2; подгруппу 26-8 женщин с ИМТ -28,1 ± 0,8 кг/м2. Третью группу составили 20 женщин с СД 2 типа без ГЗТ. До начала терапии в подгруппах женщин с ИМТ< 29,9 было отмечено преобладание мышечной ткани над жировой. Исходно количество жировой ткани для подгруппы 16 составило — 38.10 ±3,01 г.; мышечной ткани - 42,51 ±3,14 г. Для подгруппы 1а - 50,11 ±13,08 г. и 39,14 ±3,08 г., соответственно. На фоне проведения ГЗТ достоверно значимое уменьшение жировой и мышечной ткани было отмечено лишь в подгруппе пациенток с ИМТ > 30. В 3 группе женщин количество мышечной ткани через 18 мес. наблюдения увеличилось на 4,6% (исходно - 40,24 ±3,89 г.; через 18 мес. - 42,88 ±2,12 г., р <0,05).

Анализ количества висцеральной жировой ткани в обследованных группах женщин по данным МРТ представлен в табл. 19. Достоверно значимое увеличение количества висцеральной жировой ткани было отмечено лишь в группе женщин с СД 2 типа и ИМТ > 30,-принимавших препарат «Клиогест» и составившее в среднем 12,7 % через 18 месяцев исследования в сравнении с исходными значениями (р < 0,05).

Таблица 19. Анализ количества висцеральной жировой ткани (см2) в обследуе-

Группа Исходно Через б месяцев Через 18 месяцев

1(п=2б) 1а 16 104(67-148) 84(46-102) 109(84-139) 89(45 - 96) 119(98-124)* 100(63-118)

2 (п = 20) 2а 26 102(58-126) 86(32-133) 104(65-111) 96(69-144) 103(58-112) 89(65-108)

и о 89(34-138) | 104(29-151) 100(40-112)

* р < 0,05 по сравнению с исходными показателями (критерий Ньюмена-Кейлса).

Анализ МПКТ (по данным денситометрического исследования) выявил, что в группе женщин с СД 1 типа и ИМТ в 29,9 (N=40) ВМй оказался достоверно ниже (0,721 ± 0,189 г/см2), чем у пациенток с ИМТ > 30 (N=64) - 0,822 ± 0,196 г/см2, р> 0,05, критерий Манна-Уитни). У женщин с СД 2 типа ^ = 114) в подгруппе пациенток с ИМТ > 30 кг/м2 (N=82) в 86% случаев было выявлено наличие остеопенического синдрома. У женщин с НТГ ^ = 96) достоверно значимых различий в подгруппах женщин с разным ИМТ выявлено не было, а полученные показатели укладывались в параметры нормативных значений. Анализ частоты встречаемости Т-критерия > -1,5 вй выявил следующее: в группе женщин с СД 1 типа периода перименопаузы и различным ИМТ ^ = 50) остео-пороз был выявлен в 70 % и 20 % случаев, соответственно; в период постменопаузы ^ = 54) - в 69 % и 20 %, соответственно. У женщин с СД 2 типа аналогичного периода и ИМТ < 29,9 кг/м2 ^ = 46) остеопороз был выявлен в 15 % наблюдений; при ИМТ > 30кг/м2 ^ = 32) - в 12,5 % случаев; в период постменопаузы ^ = 74) в 16,2 % и 10,8 %, соответственно. В группе женщин с НТГ и ожирением периода перименопаузы ^ = 30) МПКТ превышала средние нормативные показатели, а остеопороз был выявлен лишь в 9% случаев. В группе пациенток с ИМТ < 29,9 ^ = 20) у 10% женщин; а в период постменопаузы ^ = 46) в 26 % и 15,2 % случаев, соответственно. В контрольной группе женщин (здоровые) перименопаузального периода ^ = 52) остеопороз выявлялся у 8 (15,3 %) женщин с ИМТ < 29,9 кг/м2 и у 6 (11,5 %) пациенток с ИМТ > 30кг/м2; в период постменопаузы ^ = 58) у 12 (20,6%) и 11 (18,9%), соответственно. Таким образом, частота встречаемости остеопороза у женщин с СД 1 типа в пери- и постменопаузаль-ном периоде оказалась гораздо выше в сравнении с женщинами с СД 2 типа, НТГ и их здоровыми сверстницами. Частота встречаемости остеопенического синдрома у пациенток с СД 2 типа и НТГ превышала средние популяционные нормы только в группе женщин с ИМТ < 29,9. Сравнительный анализ влияния ГЗТ на МПКТ в группе женщин с СД 2 типа ^ = 114) проводился в зависимости от режима ГЗТ: на непрерывном комби-

нированном режиме препаратом «Клиогест»; на двухфазном препарате «Фемостон» 2/10; на трансдермальнои форме «Климара» в сочетании с дидрогестероном 5 мг и на монотерапии эстрогеновым пластырем «Климара». Сравнивались показатели МПКТ исходно и через 12 месяцев терапии.

На фоне приема препарата «Клиогест» положительная динамика отмечалась в обеих подгруппах женщин (прирост ВМй для пациенток с ИМТ < 29,9 (Ы = 12) - 4,3 %; с ИМТ > 30кг/м2 (Ы = 16) - 3,5 %, р<0,05). Изменения МПКТ на ГЗТ препаратом «Фемостон» (Ы = 30) носило аналогичный характер (увеличение ВМй через 12 месяцев терапии составило - 2,9 % и 2,6 %, соответственно). Сочетание трансдермальной формы «Климара» с дидрогестероном 5 мг (Ы = 27) составило 2,7 % и 2,4 %, соответственно. Использование монотерапии эстрогеновым пластырем «Климара» (Ы = 29) не выявило достоверно значимых изменений в вышеуказанных показателях через 12 мес. проведения ГЗТ в сравнении с исходными значениями.

В группе здоровых женщин и ИМТ > 30кг/м2 прирост МПКТ через 12 мес. терапии препаратом «Клиогест» составил 7 % от исходных значений; на препарате «Фемостон» - 5 %; на терапии «Климарой» - 1,5 %. В группе пациенток с ИМТ < 29,9 кг/м2 максимальный прирост МПКТ был выявлен в группах женщин, принимавших «Клиогест» и «Фемостон» (3,7 % и 2,8 %, соответственно). Комбинация «Климара» с дидрогестероном дала прирост на 2,5 % через 12 мес. использования; а монотерапия эстрогенами -на 1,1 % в сравнении с исходными значениями. Динамика ВМй (г/см2) имела также положительный характер и составила: на препарате «Клиогест» - 3% и 2,5% соответственно; на препарате «Фемостон» - 3 % и 3,5%, соответственно; на препаратах «Климара» и «Дюфастон» - 1,9% и 1,4%; на монотерапии эстрогенами с трансдермальным путем введения («Климара») -1,5 % и 1,7%, соответственно.

Побочные эффекты ГЗТ у женщин, больных СД 1 и 2 типа в период пери- и постменопаузы представлены на рис. 7.

Среди женщин с СД 1 типа ациклические кровянистые выделения выявлялись у 19% пациенток перименопаузального периода и 1 женщины, находящейся в фазе постменопаузы. У 10 из 18 женщин периода перименопаузы при РДВ полости матки и церви-кального канала была выявлена атрофия эндометрия; у 6 - эндометрий в стадии пролиферации и у 2-х-полип эндометрия. Среди женщин с СД 2 типа в фазе перимено-паузы ациклические кровянистые выделения выявлялись у 44 (46%) больных, и были связаны с образованиями в области шейки матки и/или гиперплазией эндометрия (у 8 -полип цервикального канала; у 23 - железистая гиперплазия эндометрия (толщина М-

эхо -12,0 ± 1,8 мм на 5-7 день менструального цикла); у 4 - полипоз эндометрия; у 9 ациклические кровянистые выделения на фоне эндометрия в стадии пролиферации)), Рисунок 7.

50% 45% 40%

Левтмаколарта Парамаиопау» Постеанамум Парямаомум Пютманмаум Ларимамопау» Постмимну» Парммакопауи |па»7) |п.М| (в»1«| ||И1») 1П-132) (п-1М) |п>М)

СД 2тапа (л*Я2) СД 1 тип» 1п-И7/ НТГ(я-М7| Кончала |п>112)

□ Вель • ■млочмой мам» ПАциклкчакиа кромиисты* |ыд«л«м<* ВБоли в прам» плдр*б*рь* ■ Боли* йогах

_ВКрапицич*_^_^_|

Среди женщин в фазе постменопаузы ациклические кровянистые выделения выявлялись в 20 (7%) случаях; у 10 из них при гистологическом исследовании были выявлены пролиферативные изменения эндометрия. Среди пациенток с НТГ частота ациклических кровянистых выделений в перименопаузе составила 28%. 31 (91%) из них имели ожирение (ИМТ - 33,7+1,8 кг/м2); а 28 (90,3%) - находились на двух- и трёхфазных препаратах. ДМК перименопаузального периода на фоне ГЗТ были обусловлены: у 21 женщины - гиперплазией эндометрия, у 6 - полипом эндометрия; у 3 - фолликулярными кистами яичников. В период постменопаузы ДМК выявлялись у 20 женщин с ИМТ £ 30 кг/м2 и были обусловлены: у 18 пациенток - полипом цервикального канала; у 2 - гиперплазией эндометрия в сочетании с цистаденомой одного из яичников.

Таким образом, мы изучили частоту и структуру гинекологических заболеваний, влияние современных контрацептивных средств и ГЗТ в различных режимах на углеводный и жировой обмены, систему гемостаза у 1352 женщин с нарушениями углеводного обмена в период пери- и постменопаузы. Результаты настоящего исследования свидетельствовали о том, что современные методы контрацепции и ГЗТ в данный возрастной период потенциально применимы у 38 - 50% женщин с СД 1 и 2 типа. Комбинированные оральные контрацептивы и ГЗТ с учетом индивидуального подбора типа и доза, входящих в их состав половых стероидов, не оказывают клинически значимого неблагоприятного влияния на углеводный и жировой обмены, тем самым повышая качество жизни пациенток с нарушениями углеводного обмена. Однако, перед назначением гормональной контрацепции женщинам с СД 1 типа с целью профилактики венозных тромбозов необходимо проводить комплексное клинико-лабораторное обследова-

37

ние, включающее обязятельный гемостазиологический скрининг (активность тромбоцитов, АТ- III, фактор - VII и др.).

Выводы.

1. Анализ структуры гинекологических заболеваний у 1352 женщин с нарушениями углеводного обмена выявил: у пациенток с СД 1 типа в период перименопаузы частота встречаемости множественной миомы матки больших размеров (15,5%); опухолей и опухолевидных образований яичников (52,7 %); дисфункциональных маточных кровотечений (38,1 %) оказалась выше, чем у женщин с СД 2 типа (1,4 %, 6,2 %, 8,3 %, соответственно) и их здоровых сверстниц (7,2 %,б,9 %, 11,8 %, соответственно). У женщин с СД 1 типа в период постменопаузы патология шейки матки была выявлена в более низком % случаев (4,5 %), чем у пациенток с СД 2 типа (80,3 %) аналогичного возраста и женщин с СД 1 типа периода перименопаузы (63,5 %).

2. У женщин, больных СД периода перименопаузы выявлялась крайне низкая частота применения современных методов контрацепции и гормональной заместительной терапии. Контрацепция: 1997 г. - 3,2 % и 8,6 %; 2002 г. - 5,9 % и 2,0 %; на фоне относительно широкой распространенности традиционных малоэффективных методов предупреждения беременности: 1997 г. - 49,7 % и 55 %; 2002 г. - 53,2 % и 46,3 % женщин. ГЗТ в период пери- и постменопаузы в краткосрочном режиме использовали: 1997 г. -1,8 % и 1,6 %; 2002 г. - 11,7 % и 8,9 % пациенток. Современные высокоэффективные методы контрацепции и ГЗТ были: абсолютно возможны - у 36,1 % женщин с СД 1 типа и 29,2 % пациенток с СД 2 типа; относительно возможны - у 19 % и 10,7 % обследованных.

3. Анализ анамнестических данных выявил высокую частоту, перенесённой в позднем репродуктивном периоде надвлагалищной ампутации матки в сочетании с одно/двусторонней овариоэктомией среди женщин с СД 1 типа в 30,9 % случаев; на фоне низкой частоты для пациенток с СД 2 типа (0,5 %) и их здоровых сверстниц (6,8 %).

•4, Возраст наступления менопаузы (определяемый ретроспективно) среди 998 женщин с СД выявил: у 89,7 % пациенток с СД 1 типа менопауза наступила раньше (средний возраст наступления - 46,8 ± 3,7 лет). У женщин с СД 2 типа возраст наступления менопаузы не отличался от их здоровых сверстниц и составил - 51,2 ± 2,9 лет.

5:-Среди.198 женщин с ранней (в том числе хирургической) менопаузой в возрасте 44,3 + 2,7 лет в 82,5 % случаев в течение 36-ти месяцев от последней менструации (в среднем - через 17,4 ± 8,6 месяцев) развился СД 2 типа.

6. Ранние проявления климактерического синдрома у 56 % женщин с СД 1 типа и 84 % пациенток с СД 2 типа наиболее выражены в первые 2 года после прекращения менструации и у 76 % и 88 % больных, соответственно достоверно значимо уменьшаются в последующие годы. Анализ средних значений индекса Куппермана у 86% пациенток с СД 2 типа оказался достоверно ниже в сравнении с СД 1 типа, и не отличался от группы контроля (здоровые). Во всех обследуемых группах индекс Куппермана возрастал параллельно увеличению длительности менопаузы. Распределение женщин, больных СД 2 типа и их здоровых сверстниц по степени тяжести климактерического синдрома не выявило значимых различий, но выявило преобладание тяжёлой формы в группе пациенток с СД 1 типа (21% против 8% и 12%, соответственно).

7. У 43 % женщин с СД 1 типа вазомоторные проявления климактерического синдрома маскировали картину «гипогликемических состояний». Выраженность проявлений со стороны урогенитального тракта в 53 % случаев усугублялись наличием «диабетического вульвита», возникшего как следствие декомпенсации углеводного обмена и являющегося его ранним маркером в 69 % случаев.

8. Физиологическое снижение уровня эстрогенов в период менопаузы повышало частоту возникновения неспецифических воспалительных заболеваний органов малого таза на фоне клинических проявлений атрофии слизистой влагалища: для женщин с СД 1 типа с 5 % до 96 %; для СД 2 типа с 0,3 % до 51 %; что гораздо выше, чем у их здоровых сверстниц (с 0,6 % до 20 %, соответственно).

9. Изучение состава микрофлоры у женщин с СД и клиническими проявлениями диабетического вульвита выявило отсутствие лактобацил у 93 % пациенток; высокий уровень рН (7,8 - 8,9) в 87,6 % случаев; низкое значение зрелости вагинального эпителия (25 - 30) у 89% женщин; выраженный лейкоцитоз содержимого влагалища (38,6 ± 10 лейкоцитов в п/зр.) у 96,6 % больных. У 98,7 % женщин с СД 1 типа и 93,4 % пациенток с СД 2 типа выявлена прямая корреляционная зависимость между длительностью СД, степенью компенсации углеводного обмена и рН содержимого влагалища.

10. У 65 % женщин с СД 1 типа и 82 % пациенток с СД 2 типа периода перименопаузы была выявлена гиперлипидемия Па типа, а так же положительная корреляционная зависимость между длительностью СД и уровнем ОХС в сыворотки крови. В период постменопаузы дислипидемия была выявлена у 92,5 % женщин с СД 1 типа и 97,9 % пациенток с СД 2 типа: при этом На тип - в 56,3 % и 27,3 % случаев; Нб тип - в 23,9 % и 39,1 % случаев, соответственно. IV тип гиперлипидемии по классификации ВОЗ (ТТГ и

ЛПОНП) у женщин с СД 1 типа выявлялся в 19,8 % случаев; среди пациенток с СД 2

типа - в 33,6 % наблюдений. У 89,7 % женщин с СД 1 типа и 69,5 % пациенток с СД 2 типа была выявлена положительная корреляционная зависимость между уровнями ОХС и НЬД1С%.

11.Анализ показателей системы гемостаза до проведения гормональной контрацепции выявил нарушения её функционального состояния в сторону повышения внутрисо-судистого свёртывания (увеличение фактора VII и активности антитромбина III) у 95,8 % женщин с СД 1 типа и 89,1 % пациенток с СД 2 типа. Неудовлетворительная компенсация углеводного обмена и/или наличие гиперлипидемии при пероральном приёме контрацептивных препаратов 48 % случаев может являться фактором риска развития венозных тромбозов. Использование внутриматочных контрацептивных средств у 88 % женщин с СД обладает нейтральным эффектом на систему гемокоагу-ляции, фибринолиза и не зависит от степени компенсации СД и/или наличия гиперли-пидемии.

12.У 67 % женщин с СД 1 типа и 88 % пациенток с СД 2 типа проведение гормональной заместительной терапии в течение 24 месяцев снижает уровни ОХС и ХС ЛПНП в среднем на 7,5 % и 8,7 %. У 78 % женщин с СД 1 типа и 92 % пациенток с СД 2 типа особенности трансдермального пути введения эстрогенов проявлялись в виде снижения уровней ТГ (для СД 1 типа - 8 %; СД 2 типа -1 1 %); ХС ЛПОНП (СД 1 типа - 7,5 %; СД 2 типа - 8,7 %); и повышения уровня ХС ЛПВП (СД 1 типа - 6,7 %; СД 2 типа -9,2 %).

13.У 84 % женщин с СД 1 типа и 62 % пациенток с СД 2 типа в период пери- и постменопаузы проведение гормональной заместительной терапии в долгосрочном режиме с целью профилактики поздних обменных нарушений (сердечно-сосудистые заболевания) является нецелесообразным вследствие незначимого её влияния на улучшение показателей липидного спектра крови.

Практические рекомендации.

1. Учитывая высокую распространенность гинекологических заболеваний у женщин с СД 1 типа в период перименопаузы в комплексное обследование необходимо включение ежегодного проведения УЗИ органов малого таза.

2. У женщин с преждевременной (в том числе хирургической) менопаузой необходимо ежегодное проведение ППТ с целью раннего выявления признаков нарушений углеводного обмена.

3. Использование высокоэффективных методов контрацепции и препаратов для гормональной заместительной терапии у пациенток с СД должно осуществляться в индивидуальном порядке, на фоне стойкой компенсации углеводного обмена

40

(НЬАЮ% < 7,5 %). Использование гормональной контрацепции должно сопровождаться проведением гемостазиологического скрининга не реже чем через каждые 3 месяца.

4. Использование низкодозированных КОК у женщин, больных СД в период пе-рименопаузы не оказывает клинически значимого влияния на показатели углеводного и липидного обмена на фоне стойкой и удовлетворительной компенсации углеводного обмена (НЬАЮ% - < 7,5 %).

5. Использование КОК является нежелательным женщинам с СД 2 типа и ИМТ > 30 кг/м2 в сочетании с дислипидемией. Использование внутриматочных контрацептивных средств, являющихся высокоэффективным и психологически адекватным методом предупреждения беременности, показано женщинам с СД в период периме-нопаузы с уровнем НЬАЮ% > 7,5 % и/или дислипидемией и/или гипертриглицери-демиеи на фоне ИМТ > 30 кг/м2-

6. Использование ВМК является нежелательным пациентками с СД 1 типа и длинной тела матки < 60 мм в сочетании с шириной тела матки < 50 мм (по данным ультразвуковой биометрии); а так же женщинам с СД 2 типа и гипертрофией и/или выраженной рубцовой деформацией влагалищной части шейки матки.

7. Профилактика тромботических осложнений в процессе проведения гормональной контрацепции у женщин с СД в период перименопаузы может быть достигнута назначением антиагрегантов в малых дозах (50 - 100 мг/сут.), купирующих ранние проявления активации системы гемостаза - гиперагрегацию тромбоцитов.

8. Женщинам с СД 1 типа и интактной маткой в период пери- и постменопаузы с целью проведения ГЗТ возможно использование различных прогестагеновых компонентов. У пациенток с СД 2 типа, НТГ и интактной маткой при проведении ГЗТ в качестве прогестагенового компонента целесообразнее использовать в краткосрочном режиме - норэтистерона ацетат, в долгосрочном режиме - дидрогестерон.

9. С целью купирования ранних и средневременных проявлений климактерического синдрома препараты «Трисеквенс», «Фемостон» 2/10 показаны женщинам с СД 1 типа и интактной маткой в период перименопаузы; «Клиогест», «Климодиен», «Ливиал»- в период постменопаузы.

10. С целью коррекции ранних проявлений климактерического синдрома женщинам с хирургической менопаузой и нарушениями углеводного обмена в сочетании с гипертриглицеридемиеи и/или ожирением использование монотерапии эстрогенами странсдермальным путём введения («Климара») является наиболее приемлемым.

Список основных научных работ, опубликованных по теме диссертации: Монографии и методические рекомендации:

1. Дедов И.И., Григорян О.Р., Чернова Т.О., Анциферов М.Б. "Заместительная гормональная терапия у женщин, больных сахарным диабетом 2 типа в климактерии."/ Практическое руководство, Москва, 1999.

2. Дедов ИИ., Григорян О.Р., Чернова Т.О., Анциферов М.Б. "Заместительная гормональная терапия у женщин, больных сахарным диабетом 2 типа в климактерии."/ Практическое руководство, 2-ое издание, Москва, 2000.

3. Григорян О.Р., Анциферов М.Б. "Использование заместительной гормональной терапии у женщин, больных сахарным диабетом в период пери- и постменопаузы.7 Пособие для врачей., Москва, 2001.

4. Григорян О.Р., Анциферов М.Б. "Заместительная гормональная терапия у женщин, больных сахарным диабетом в период пери- и постменопаузы."/ Пособие для врачей под ред. акад. И.И. Дедова, Москва, АИР-АРТ, 2003.

Статьи:

1. Григорян О.Р., Мешкова И.П., СебкоТ.В., Сергеева НА, Анциферов М.Б. "Проблемы менопаузального периода и заместительная гормональная терапия у женщин с сахарным диабетом 2 типа.7/ Проблемы репродукции, Москва 1998, № 5, с. 69-75.

2. Григорян О.Р., Стекольщикова О.Д. "Структура гинекологических заболеваний у женщин, страдающих сахарным диабетом.7/ Акушерство и гинекология, Москва, Медицина, 1998, №3, с. 41-44.

3. Григорян О.Р., Чернова Т.О., Мешкова И.П., Игнатков В.Я., Сергеева НА, Анциферов М.Б., Дедов И.И. "Частота остеопении и динамика маркера костной резорбции у женщин, больных сахарным диабетом 2 типа в период менопаузы."// Проблемы эндокринологии, Москва, 1999, № 3, с. 8-10.

4. Григорян О.Р., Санкова А.В., Козлов С.Г., Анциферов М.Б., Лякишев АА, Дедов И.И. "Применение ЗГТ в профилактике ИБС у женщин с СД 2 типа в период менопаузы.7/ Проблемы репродукции, 1999, № 5, с. 19-25.

5. Григорян О.Р., Гаврилова Е.Ф. "Климактерический синдром"./ Болезни органов эндокринной системы. Руководство по внутренним болезням под редакцией акад. - И. И. Дедова, Москва, Медицина, 2000, с. 371-375.

6. Григорян О.Р., Анциферов М.Б.. "Стратегия ЗГТ у женщин, больных сахарным диабетом 2 типа в климактерии.7/ Лечащий врач, 2000, № 5-6, с. 12-17.

7. Григорян О.Р. "Инсулинорезистентность и патофизиологические аспекты старения женщин (обзор литературы)."// Проблемы репродукции, Москва, 2001, № 1, с. 11-18.

8. Григорян О.Р., Чернова Т.О., Анциферов М.Б. "Коррекция инсулинорезистентности у женщин в постменопаузе.7/ Проблемы репродукции", 2001, № 4, с. 53-61.

9. Григорян О,Р., Анциферов М.Б. "Влияние препарата "Фемостон" на углеводный и жировой обмены у женщин с нарушениями углеводного обмена, в период постмено-паузы."//Акушерство и гинекология, 2002, № 5, с. 51-54.

10. Григорян О.Р., Чернова Т.О., Анциферов М.Б., Сергеева Н.А., Макарова Л.Д., Кошкина И.В. "Дисгемоглобинемия как компонент патогенеза сосудистых поражений при сахарном диабете."//Ангиология и сосудистая хирургия, 2002, Т. 8, № 2, с. 20-24.

11. Григорян О.Р. "Влияние ЗГТ на углеводный и жировой обмен, композиционный состав тела у женщин в период постменопаузы."// Врач, 2003, № 6, с. 51 -56.

12. Гродницкая Е.Э., Григорян О.Р., Дедов И.И. "Контрацепция у женщин, больных сахарным диабетом 1 и 2 типа.7/ Сахарный диабет 2003, № 2, с. 50-56.

13. Григорян О.Р., Чернова Т.О., Анциферов М.Б. "Сравнительный анализ влияния би-гуанидов и тиазолидиндионов на композиционный состав тела и количество висцеральной жировой ткани у женщин с нарушениями углеводного обмена в период постменопаузы."// Вопросы гинекологии, акушерства и перинатологии, 2003, Т. 2, № 5-6, с. 57-63.

14. Григорян О. Р. "Вопросы контрацепции и заместительной гормональной терапии при сахарном диабете.7 Сахарный диабет, руководство для врачей - под ред. акад. И. И. Дедова, М. В. Шестаковой, Москва, 2003, с. 373-379.

15. Григорян О.Р., Анциферов М.Б. "Коррекция климактерического синдрома у женщин, больных сахарным диабетом."//РМЖ, 2003, Т. 11, №27(199), с. 1518-1524

Список сокращений

ВТ - венозный тромбоз

ВМС - внутриматочная спираль

ГЗТ - гормональная заместительная терапия

ДВ - диабетический вульвит

ДМК-дисфункциональное маточное кровотечение

Е2-эстрадиол

ИК - индекс Куппермана

ИМТ - индекс массы тела

КОК-комбинированный оральный контрацептив

КС - климактерический синдром

ЛПВП - липопротеины высокой плотности

ЛПНП - липопротеины низкой плотности

ЛПОНП - липопротеины очень низкой плотности

МПКТ (BMD (г/см2)) - минеральная плотность костной ткани

НАМ - надвлагалищная ампутация матки

НТГ - нарушенная толерантность к глюкозе

ОХС - общий холестерин

СД - сахарный диабет

ССГ - секс-связывающий глобулин

Т-тестостерон

ТГ-триглицериды

mi9 2 зз

/

РНБ Русский фонд

2005-4 16190