Автореферат и диссертация по медицине (14.01.01) на тему:ГОРМОНАЛЬНАЯ КОНТРАЦЕПЦИЯ У ЖЕНЩИН С АУТОИММУННЫМ ТИРЕОИДИТОМ

ДИССЕРТАЦИЯ
ГОРМОНАЛЬНАЯ КОНТРАЦЕПЦИЯ У ЖЕНЩИН С АУТОИММУННЫМ ТИРЕОИДИТОМ - диссертация, тема по медицине
АВТОРЕФЕРАТ
ГОРМОНАЛЬНАЯ КОНТРАЦЕПЦИЯ У ЖЕНЩИН С АУТОИММУННЫМ ТИРЕОИДИТОМ - тема автореферата по медицине
Мгерян, Анна Нерсесовна Москва 2010 г.
Ученая степень
кандидата медицинских наук
ВАК РФ
14.01.01
 
 

Автореферат диссертации по медицине на тему ГОРМОНАЛЬНАЯ КОНТРАЦЕПЦИЯ У ЖЕНЩИН С АУТОИММУННЫМ ТИРЕОИДИТОМ

0034Э0578

На правах рукописи

МГЕРЯН Анна Нерсесовна

ГОРМОНАЛЬНАЯ КОНТРАЦЕПЦИЯ У ЖЕНЩИН С АУТОИММУННЫМ ТИРЕОИДИТОМ

14.01.01 - акушерство и гинекология

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Москва-2010

1 4 ЯНВ 2010

003490578

Работа выполнена в научно-поликлиническом отделении и лаборатории клинической иммунологии Федерального Государственного Учреждения «Научный центр акушерства, гинекологии и перинатологии имени академика. В.И. Кулакова Росмедтехнологий»

Научные руководители:

доктор медицинских наук Межевитинова Елена Анатольевна

доктор медицинских наук

профессор, академик РАМН Сухих Геннадий Тихонович

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор Серова Ольга Федоровна

(ГУЗ «МОПЦ»)

доктор медицинских наук, профессор Назаренко Татьяна Алексеевна

Ведущая организация: Российский университет дружбы народов

Защита диссертации состоится «_9_» февраля_2010 г. в_13.00_часов

на заседании диссертационного совета Д 208.125.01 при ФГУ «Научный центр акушерства, гинекологии и перинатологии имени академика В.И. Кулакова Федерального агентства по высокотехнологичной медицинской помощи» по адресу: 117997, г. Москва, ул. Академика Опарина, д. 4.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ФГУ «Научный центр акушерства, гинекологии и перинатологии имени академика В.И. Кулакова». Автореферат разослан « »_2010 г.

Ученый секретарь диссертационного совета,

(ФГУ «НЦАГиП им. акад. В.И. Кулакова)

доктор медицинских наук

Калинина Елена Анатольевна

Ученый секретарь диссертационного совета доктор медицинских наук

Е.А. Калинина

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность темы исследования. Сохранение репродуктивного здоровья женщин, в том числе и с аутоиммунными заболеваниями, является одной из главных задач современной медицины. Согласно данным литературы, аутоиммунные заболевания встречаются у 3 - 8 % населения Земли (Belniak Е. et al., 2007), значительно чаще у женщин, чем у мужчин, и отличаются длительным хроническим течением. Известно, что одним из наиболее часто встречаемых аутоиммунных заболеваний у женщин является аутоиммунный тиреоидит (АИТ) (Whitacre С.С., 2001; Friedrich N. et al., 2008), нередко сочетающийся с гинекологической и акушерской патологией (Никонова С.И., 2003; Abramson J., 2001, Lebovic D.I., 2004).

АИТ - это органоспецифическое, Т-клеточноопосредованное аутоиммунное заболевание (Дедов И.И. и соавт., 2002; Wilder R.L.,1998; Olsen N.J. et al., 2002), характеризующееся образованием аутоантител к ткани щитовидной железы с последующим снижением ее функции. Учитывая тот факт, что в основе всех аутоиммунных заболеваний лежат схожие патогенетические механизмы, можно вполне объяснить нередкое сочетание различных аутоиммунных процессов. Не вызывает сомнений, что такое сочетание не только ухудшает течение заболеваний, но и оказывает негативное влияние на репродуктивную функцию женщины. Вместе с тем, большинство пациенток с АИТ сексуально активны, фертильны, и в этой связи нуждаются не только в высокоэффективных, но и безопасных и приемлемых методах контрацепции, не оказывающих отрицательного влияния на основное заболевание.

В настоящее время гормональная контрацепция считается одним из наиболее высокоэффективных методов контрацепции, обладающих не только контрацептивным, но и лечебным эффектом при таких гормонозависимых гинекологических заболеваниях как: эндометриоз, миома матки, гиперандрогения, предменструальный синдром, ДМК, дисменорея и др. (Прилепская В.Н., 2006). Этот аспект весьма важен для женщин с АИТ, так как у них выявлены высокая частота таких заболеваний и их сочетание (Никонова С.И., 2003). Доказано, что, кроме лечебного, гормональная контрацепция обладает и профилактическим эффектом, снижая риск развития рака эндометрия и яичников, доброкачественных

новообразований молочной железы, железодефицитной анемии, колоректального рака и др. (Прилепская В.Н., 2006).

Анализ данных литературы свидетельствует об отсутствии исследований, посвященных влиянию различных методов контрацепции на течение АИТ у женщин. До настоящего времени не изучено влияние гормональной контрацепции на клиническое течение АИТ, а именно, на иммунологические показатели данного заболевания. Существуют единичные сообщения, свидетельствующие об отрицательном действии гормональной контрацепции на гуморальный иммунитет (Опта1Ш С.М., 2002, БеН Е. е1 а1 2002, Beagley КЖ, 2003). Однако некоторые авторы считают, что гормональная контрацепция, обладая иммуносупрессивным действием, не оказывает отрицательного влияния на уровень антител к щитовидной железе(Ви1о\у Рескгееп I. 2006). Не изучены особенности репродуктиного здоровья женщин с АИТ, эффективность и приемлемость гормональных контрацептивов у них. Не определена тактика ведения пациенток с АИТ в процессе контрацепции.

В этой связи целью исследования явилась разработка тактики ведения пациенток с АИТ в процессе применения гормональной контрацепции, учитывая влияние различных гормональных контрацептивов на параметры иммунной системы и течение основного заболевания.

Задачи исследования:

1. Изучить особенности репродуктивного поведения и репродуктивного здоровья (частота гинекологических заболеваний, абортов и т.д.) у женщин с аутоиммунным тиреоидитом.

2. Определить выявляемость и значимость скрининговых антител (к ДНК, АНФ), антител к фосфолипидам и характеристика содержания клеток лимфоцитарного звена иммунной системы у женщин с АИТ и у женщин без аутоиммунной патологии в сравнительном аспекте.

3. Оценить влияние гормональных контрацептивов на функцию щитовидной железы посредством определения содержания в сыворотке крови ТТГ и Т4св., антител к тиреопероксидазе, к тиреоглобулину, к фосфолипидам, антител к ДНК, антинуклеарного фактора, клеток лимфоцитарного звена иммунной системы и на

некоторые параметры гемостаза в сравнении с аналогичными показателями женщин без АИТ.

4. Оценить эффективность и приемлемость эстроген-гестагенных (30 мкг этинилэстрадиола и 150 мг дезогестрела) и гестагенных (75 мг дезогестрела) контрацептивов у женщин с АИТ, а также частоту и характер побочных реакций при их применении в сравнительном аспекте.

5. На основании полученных данных разработать тактику обследования и ведения пациенток с АИТ в процессе контрацепции с обоснованием принципов их динамического наблюдения

Научная новизна. В данном исследовании проведен анализ репродуктивного поведения женщин с аутоиммунным тиреоидитом. Выявлена высокая частота абортов, низкая частота использования современных методов гормональной контрацепции и высокая частота встречаемости патологии менструального цикла: предменструальный синдром (38,3%), первичная дисменорея (25,0%), овуляторные боли (23,3%) и генитапьные инфекции, преимущественно уреаплазмоз, хламидиоз (у 32,5% женщин), оказывающих негативное влияние на иммунную систему.

На основании проведенного исследования установлен благоприятный неконтрацептивный эффект комбинированных пероральных и чистопрогестиновых контрацептивов (регулируют менструальный цикл, оказывают положительное влияние на первичную дисменорею и симптомы предменструального синдрома) у женщин с АИТ. В результате оценки динамики лабораторных показателей выявлено, что гормональные контрацептивы не оказывают негативного влияния на содержание в сыворотке крови ТТГ и Т4св., на лимфоцитарное звено иммунной системы и антитела к фосфолипидам, при этом оказывают иммуносупрессивное действие на уровни антител к ТПО, ТГ, ДНК, что может являться благоприятным фактором для течения АИТ.

В работе показано, что чистопрогестиновые контрацептивы обладают более выраженным иммуносупрессивным эффектом по сравнению с комбинированными пероральными контрацептивами. Выявлено, что скрининговые антитела (к ДНК и АНФ) не являются абсолютным маркером аутоиммунных процессов, так как с такой же частотой встречаются у здоровых женщин(без аутоиммунных заболеваний), однако могут быть критерием другого аутоиммунного процесса у женщин с АИТ.

Установлен иммуносупрессивный эффект эстроген-гестагенных и гестагенных контрацептивов на содержание в сыворотке крови АТ ТПО, АТ ТГ, антител к ДНК у женщин с аутоиммунным тиреоидитом, что свидетельствует о благоприятном влиянии гормональной контрацепции на течение основного заболевания.

Практическая значимость. На основании проведенного исследования была разработана тактика ведения пациенток с аутоиммунным тиреоидитом при применении эстроген-гестагенных и гестагенных контрацептивов. Изучено репродуктивное поведение женщин с АИТ. Показано неконтрацептивное влияние применяемых препаратов на патологию менструального цикла (предменструальный синдром, первичную дисменорею, овуляторные боли) у пациенток с АИТ. Дана оценка роли антител к ДНК и АНФ в диагностике аутоиммунных заболеваний.

Разработана тактика ведения пациенток с АИТ, которая позволит использовать современные эффективные методы контрацепции для профилактики абортов, уменьшения выраженности патологических симптомов менструального цикла и улучшения течения основного заболевания у данного контингента женщин.

Положения, выносимые на защиту:

1. У большинства женщин с аутоиммунным тиреоидитом репродуктивная функция не нарушена, о чем свидетельствует наличие беременностей и родов у каждой 2-ой пациентки, большое число абортов - 30%, и невысокий процент(29,2%) использования современных методов контрацепции при высокой частоте патологии менструального цикла: предменструальный синдром, первичная дисменорея, овуляторные боли и генитальные инфекции (32,0%).

2. Скрининговые антитела (к ДНК и АНФ) не являются абсолютным маркером аутоиммунных процессов и выявляются с такой же частотой как у женщин без аутоиммунной патологией, так и у пациенток с АИТ(р>0,05). Иммунный статус пациенток с АИТ характеризуется достоверно высокими значениями антител к фосфолипидам: к фосфатидилсерину, кардиолипину, протромбину, ^М - к р-2 гликопротеину,; низкими - к Р-2 гликопротеину и аннексину V по сравнению с их значениями в контрольной группе(р<0,05). В связи с этим необходим более тщательный контроль этих показателей у женщин с АИТ, что позволит предупредить возможное развитие антифосфолипидного синдрома.

3. Пероральные комбинированные и чистопрогестиновые контрацептивы обладают регулирующим эффектом на менструальный цикл и оказывают положительное влияние на первичную дисменорею и симптомы предменструального синдрома. Типичными побочными реакциями при применении препарата, содержащего 30 мкг ЕЕ и 150 мкг дезогестрела, являются аллергическая сыпь, тошнота, снижение либидо, отеки(у 33,3% женщин с АИТ), при приеме же чистопрогестинового препарата, содержащего 75 мкг дезогестрела, межменструальные кровянистые выделения, обусловленные выраженным гестагенным действием на эндометрий.

4. Комбинированные и чистопрогестиновые гормональные контрацептивы не оказывают негативного влияния на уровень ТТГ и Т4св., проявляя иммуносупрессивное действие на гуморальный иммунитет (антитела к ДНК, антинуклеарный фактор, антитела к тиреопероксидазе и тиреоглобулину), что в известной мере может свидетельствовать об их позитивном воздействии на клиническое течение АИТ.

Чистопрогестиновый контрацептивный, по сравнению с комбинированным, обладает более выраженным иммуносупрессивным эффектом (р<0,05).

Апробация работы. Основные положения и результаты диссертации доложены на IX Российском научном форуме «Мать и Дитя» (Москва, 2007), на X Европейском конгрессе по контрацепции (Прага, 2007), на VI Европейском конгрессе иммунологов (Москва, 2008), обсуждены на конференции научно-поликлинического отделения ФГУ «НЦАГиП им. В.И.Кулакова Росмедтехнологий» (18 июня 2009 г.) и на заседании апробационной комиссии ФГУ «НЦАГиП им. В.И.Кулакова Росмедтехнологий» (3 июля 2009 г.).

Внедрение результатов исследования в практику здравоохранения

Результаты работы внедрены в практическую деятельность сотрудников научно-поликлинического отделения ФГУ «НЦАГиП им. В.И. Кулакова Росмедтехнологий», а также используются в работе Российского общества по контрацепции, в учебном процессе курсов повышения квалификации врачей и на семинарах для врачей России и СНГ.

По теме диссертации опубликовано 10 научных работ.

Структура и объем диссертации. Диссертация состоит из введения, обзора литературы, характеристики материала и методов исследования, глав, отражающих результаты собственных исследований, обсуждения полученных результатов, выводов, рекомендаций для внедрения в практику здравоохранения, списка использованной литературы. Диссертация изложена на 201 страницах компьютерного текста, иллюстрирована 16 рисунками и 38 таблицами. Список литературы включает 212 источников (41 на русском языке и 171 на иностранных языках).

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ Материал и методы исследования. После детального обследования из 134 женщин, обратившихся для подбора контрацепции в научно-поликлиническое отделение ФГУ «НЦАГиП им. В.И. Кулакова Росмедтехнологий», нами были отобраны 60 женщин репродуктивного возраста (от 18 до 49 лет) с АИТ(1 группа) и 40 здоровых женщин(2 группа), не имевших противопоказаний к назначению гормонального метода контрацепции в соответствии критериям приемлемости и безопасности ВОЗ (2008).

Критерии включения: фертильные женщины репродуктивного возраста от 18 до 49лет, на эутиреоидной стадии аутоиммунного тиреоидита, находящиеся на заместительной гормональной терапии Ь-тироксином, с нормальными показателями гемостаза, не планирующие беременность в течение 1 года и не имеющие противопоказаний к приему гормональных контрацептивов

Критерии исключения: тяжелые заболевания сердечно-сосудистой системы, злокачественные новообразования, болезни крови, тромбоэмболия в анамнезе, беременность, заболевания печени, тяжелая форма сахарного диабета, индивидуальная непереносимость, тромбофилии, кровотечения из половых путей неясной этиологии, артериальная гипертония( 160/100мм рт. ст. и выше), мигрень с неврологической симптоматикой, наличие волчаночного антикоагулянта.

Все пациентки были обследованы с помощью комплекса современных и информативных методов исследования: анкетирование, общее и гинекологическое обследование, определение индекса массы тела, параметров артериального давления; определение Волчаночного антикоагулянта, параметров гемостаза,

содержания в сыворотке крови ТТГ, Т4св., AT ТПО, AT ТГ, антител к фосфолипидам, АНФ, антител к одноцепочечной и двуспиральной ДНК; характеристика субпопуляционного состава лимфоцитов, цитологического исследования мазков шейки матки (РАР-тест), расширенной кольпоскопии, УЗИ исследования органов малого таза. Определение антител Ig G и lg М к кардиолипину, фосфатидилсерину, р-2 гликопротеину, аннексину V, протромбину, антител к ДНК, АНФ проводилось с использованием наборов для количественного определения антител методом непрямого твердофазного иммуноферментного анализа(ИФА) фирмы ORGENTEC Diagnostika (Германия). Содержание лимфоцитов разных фенотипов исследовано с помощью проточной цитофлюрометрии.

Динамическое наблюдение проводилось до назначения контрацептива, через 3, 6, 9 и 12 месяцев. Все женщины с аутоиммунным тиреоидитом до и на протяжении исследования находились под наблюдением врачей акушера-гинеколога и эндокринолога и были в состоянии эутиреоза.

Специально разработанные анкеты позволили установить особенности соматической патологии, длительность аутоиммунного тиреоидита, применение заместительной гормональной терапии(Ь-тироксин) на период исследования, характер менструальной функции, наличие патологических симптомов, ассоциированных с менструальным циклом (предменструальный синдром, первичная дисменорея, овуляторные боли), репродуктивный анамнез, контрацептивный анамнез.

Пациентки были информированы о применяемых гормональных контрацептивах и подробно оповещены о возможных побочных реакциях. Всеми пациентками было подписано информированное согласие о применении гормональной контрацепции.

Методы статистической обработки

Статистическая обработка данных выполнена на индивидуальном компьютере с помощью электронных таблиц «Microsoft Excel» и пакета прикладных программ «Statistica for Windows» v. 7.0, StatSoft Inc. (США). Для сравнения числовых данных (после проверки количественных данных по нормальному распределению) использовали метод дисперсионного анализа ANOVA (для нескольких групп) и t-критерий Стьюдента для 2-х независимых выборок. Анализ количественных

данных, изменяющихся в динамике, осуществлялся с помощью ^критерия Стъюдента для 2-х зависимых выборок или непараметрических критериев Вилкоксона и Фридмена. Статистически значимыми считались отличия при Р<0,05 (95%-й уровень значимости) и при Р<0,01 (99%-й уровень значимости). Связь между изучаемыми показателями оценивалась по результатам корреляционного анализа с вычислением коэффициента корреляции Пирсона (г) или Спирмена (Л) и последующим установлением его значимости по критерию I.

Результаты исследования и их обсуждение

В исследование были включены 60 пациенток с АИТ, которые составили 1 группу и 40 здоровых женщин - 2 группу.

Анамнез. Средний возраст пациенток с АИТ составил - 28,03±1,01лет, здоровых женщин - 29+2,1 лет. Пациентки 2-х групп были сопоставимы по всем основным параметрам.

26,7% женщин с АИТ к периоду наблюдения находились на заместительной гормональной терапии Ь-тироксином, назначенной индивидуально каждой пациентке врачом-эндокринологом. Заболевания желудочно-кишечного тракта, выявленные у 29(48,3%) женщин с АИТ являлись наиболее часто встречаемой соматической патологией.

Менструальная функция всех обследуемых женщин характеризовалась своевременным менархе (средний возраст составил - 13,0±1,2 и 12,2±1,5 года соответственно); у большинства пациенток менструальный цикл был регулярный. Все женщины жили регулярной половой жизнью, средний возраст начала половой жизни составил в основной группе 19,0±1,34, в контрольной - 20,0+1,1 года(р>0,05). У 38(63,3%) пациенток с АИТ в анамнезе было от 1 до 7 беременностей: из них срочными родами закончились у 12 (20%), абортами - 21% беременностей, самопроизвольными выкидышами - 6,7%. В контрольной группе беременностей было у 20(50%) женщин, родов у 18(45%), что достоверно выше по сравнению с аналогичными показателями основной группы(р<0,05).

Многократные аборты (от 2 до 7) были в анамнезе у каждой 3-ей пациентки с АИТ. В контрольной группе по 1 аборту было в анамнезе у 15(37,5%) женщин(р>0,05).

Оценка контрацептивного анамнеза показала, что ранее различными современными методами контрацепции пользовались всего 28,3% женщин с АИТ и

25% женщин без аутоиммунной патологии. При этом преимущественно использовались различные низкодозированные пероральные гормональные контрацептивы, 6,6% пациенткам с АИТ были введены ВМС. Большинство (71,7%) женщин с АИТ применяли барьерные методы контрацепции (презерватив).

Объективное исследование. Репродуктивное здоровье у большинства женщин с АИТ было отягощено патологией менструального цикла: - первичной дисменореей страдали 25,0% женщин(в контрольной группе 22,5%), предменструальным синдромом (преимущественно психоневрологические симптомы) - 38,3%(в контрольной группе 17,5%), овуляторными болями - 23,3%(в контрольной группе 10%). Характерным было наличие в анамнезе большого числа генитальных инфекций (уреаплазмоз, хламидиоз) - у 32,0% пациенток с АИТ.

Лабораторные методы исследования. Все пациентки с АИТ были включены в исследование после тщательного консультирования врачом-эндокринологом. 16 (26,7%) женщин находились на заместительной гормональной терапии L-тироксином.

Изучение уровня антител к ткани щитовидной железы показало высокую вариабельность этих параметров. Так, показатели AT ТПО колебались в пределах от 364 до 3149МЕ/л ( при норме до 60 МЕ/л) и в среднем составили 550,8+121,9 МЕ/л, ATТГ - от 97 до 10945 МЕ/л, среднее значение-641,4+433,1 МЕ/л.

Учитывая то, что АИТ представляет собой Т-клеточноопосредованное аутоиммунное заболевание, становится ясным большой интерес ученых к изучению особенностей лимфоцитарного звена иммунной системы при этом заболевании. По данным зарубежных авторов, в преобладающем большинстве случаев у пациенток с АИТ отмечается повышение уровней Т-киллеров, NK (Hidaka Y. et al., 1992), Т-хелперов (Ohashi Н. et al., 1991) и снижение соотношения Тх/Тс (иммунорегуляторный индекс - ИРИ) (Covas M.I. et al., 1992). Однако, Colin I.N. et al. (2004) отмечает практически одинаковое содержание Т-хелперов, Т-супрессоров, естественных киллерных клеток, B-клеток, как у пациентов с АИТ, так и у здоровых женщин. Что касается результатов нашего исследования, то они в этой части совпадают с мнением Colin I.N. et al. (2004). Нами не были выявлены достоверные различия между перечисленными выше показателями у пациенток с АИТ по сравнению со здоровыми женщинами(р>0,05). В целом, их средние значения соответствовали норме.

Оценка уровня антител к фосфолипидам у женщин с АИТ на наш взгляд является весьма важным и необходимым исследованием, в связи с нередким развитием у них вторичного антифосфолипидного синдрома. В результате анализа доступной нам литературы, мы не встретили публикаций, касающихся исследования антител к фосфолипидам у данного контингента женщин. Вместе с тем Момот А.П. (2006) в своей работе подчеркивает возможность развития вторичного антифосфолипидного синдрома у женщин с АИТ.

В нашей работе при изучении иммунологических показателей у двух группах пациенток были выявлены достоверно более высокие, чем у здоровых женщин, значения уровней антител: IgG к ФС, к кардиолипину, IgM к ß-2 гликопротеину, протромбину и низкие IgG к ß-2 гликопротеину и аннексину V, что свидетельствует о возможном риске развития антифосфолипидного синдрома у женщин с АИТ.

Известно, что в основе патогенеза аутоиммунных заболеваний лежат по существу единые аутоиммунные процессы (Mecacci F. et al., 2007), в связи с чем нередко аутоиммунные заболевания сочетаются друг с другом ( Pyne D., 2002; Innocencio R.M., 2004; Trbojevic В., 2005; Jara L.J., 2007).

В настоящее время полагают, что выявление антител к ss-ДНК, ds-ДНК и АНФ является показателем наличия аутоиммунных заболеваний, и их, в известной мере, можно рассматривать как «скрининговые антитела» (Коликова Ю.О., 2003; Aboyussef М., 2004). Необходимо подчеркнуть, что АНФ и анти-ДНК представляют собой также показатели активности и генерализации аутоиммунных процессов. Известно, что выявление анти-ДНК при любом аутоиммунном заболевании может свидетельствовать не только о его тяжелом течении, но нередко и о развитии системной красной волчанки (СКВ) (Pedro A.B. et al., 2006). Это, безусловно, подчеркивает необходимость определения этих антител у женщин с АИТ.

Результаты нашего исследования показали, что уровень ss-ДНК соответствовал норме у всех обследуемых женщинах, как в основной, так и в контрольной группе, и их средние значения у пациенток с АИТ не отличались от таковых у здоровых женщин (р>0,05). При индивидуальном анализе уровень антител к двуспиральной ДНК у женщин с АИТ был достоверно более низким по сравнению с аналогичными показателями контрольной группы (р<0,05).

Высокий уровень антител к ds-ДНК был выявлен у 10 (16,7%) пациенток с АИТ. Из них у 8(13,3%) были сопутствующие аутоиммунные заболевания: у

2(3,3%) пациенток - сахарный диабет, у 2 (3,3%) пациенток - витилиго, у 1 -миастения, у 3(4,98%) - склеродермия. Следует отметить, что эти пациентки в течение длительного времени страдали сопутствующей аутоиммунной патологией и находились под динамическим наблюдением специалистов, однако на период исследования были в стадии компенсации. У 2 (3,3%) остальных женщин другой аутоиммунной патологии не было выявлено, а высокий уровень ДНК у них, скорее всего, был связан с активностью АИТ. В контрольной группе высокий уровень антител к ёв-ДНК был установлен у 4(10%) женщин без аутоиммунной патологии. Все женщины с высоким уровнем (Ь-ДНК были консультированы в Институте Ревматологии РАМН на предмет отсутствия противопоказаний к применению гормональных контрацептивов, и только после этого были включены в исследование.

Значение антинуклеарного фактора находилось в пределах нормы и достоверно не различалось в обеих группах пациенток (р>0,05).

Следовательно, выявления АНФ и антител к ДНК не являются достоверными показателями аутоиммунных заболеваний, и могут выявляться у женщин без аутоиммунных процессов.

Ввиду установленной положительной корреляционной связи между длительностью АИТ и уровнем антитиреоидных и скрининговых антител, мы полагаем, что женщины с высокими значениями АТ ТПО и АТ ТГ являются группой риска по развитию других аутоиммунных заболеваний (таблица 1).

Таблица 1

Взаимосвязь между некоторыми лабораторными параметрами АИТ и уровнем _скриниговых антителами_

Параметры Корреляция Свдининговые антитела

Длительность АИТ г=+0,461 <к-днк

АТ ТПО г=+0,301 (к-ДНК

АТ ТПО г=+0,420 АНФ

АТ ТГ г=+0,326 Бв-ДНК

АТ ТГ г=+0,455 АНФ

Анализируя данные мировой литературы, необходимо отметить, что в

некоторых работах подчеркивается негативное влияние гипотиреоза на систему

гемостаза. По мнению Акта В. с! а1. (2007), недостаток тиреоидных гормонов

может сопровождаться как повышением, так и снижением фибринолитической

активности крови. По данным РгапсЫш М. (2006), гиперкоагуляция (тромбозы)

12

чаще всего сочетается с субклиническим гипотиреозом, в то время как манифестный гипотиреоз сопряжен с высоким риском развития тромботических осложнений.

Следует отметить в этой связи, что в наше исследование были включены компенсированные пациентки с АИТ на стадии эутиреоза и именно после консультации эндокринолога.

Таблица 2

Показатели параметров гемостаза в 2-х группах пациенток_

Параметры гемостаза Средние значения

I группа п=60 II группа п=40

Концентрация фибриногена 3,59±1,19г/л 3,01±0,27г/л

АЧТВ 35,29±1,77сек 36±1,22сек

ПИ 101,58+2,44% 103,4+4,15%

ТЭГ Я+к, та И.Т.П. 19,67±0,71 42,42±0,52 10,87±0,36 19,8+1,36 42,8±1,2 9,86±0,9 9

АДФ 1x10-3 м 55,87 ±1,5%* 39±7,48%*

Количество тромбоцитов 331±11,4x107л 309±17,9x107л

*Р<0,05

Таким образом, как видно из данных таблицы 2, средние показатели АДФ 1х 10-3 м достоверно выше(р<0,05) в группе пациенток с АИТ по сравнению со здоровыми женщинами, что определяет необходимость более тщательного обследования и наблюдения за пациентками с АИТ, особенно на фоне контрацепции.

После проведения комплексного обследования все пациентки, в зависимости от метода контрацепции были разделены на 4 подгруппы:

- 1 подгруппа - 30 пациенток с АИТ, которым был назначен препарат, содержащий 30 мкг ЕЕ и 150 мкг дезогестрела (Регулон);

- 2 подгруппа - 30 пациенток с АИТ, которым был назначен препарат, содержащий 75 мкг дезогестрела (Чарозетга);

Контрольную группу составили 40 здоровых женщин, которые также в зависимости от применяемых методов контрацепции были разделены на 2 подгруппы: - 3 подгруппа- 20 женщин, которые принимали Регулон

- 4 подгруппа - 20 женщин, которые использовали Чарозепу

Эффективность и приемлемость эстроген-гестагенных и гестагенных контрацептивов у женщин с аутоиммунным тиреоидитом

При оценке эффективности и приемлемости применяемых методов контрацепции во всех 4-х подгруппах, нами не было зарегистрировано ни одного случая беременности (индекс Перля = 0), таким образом, эффективность контрацептивных препаратов составила 100%. Не было выявлено достоверных изменений индекса массы тела и параметров артериального давления в обеих группах пациенток.

В результате изучения характера побочных реакций на фоне приема эстроген-гестагенных контрацептивов у 33,3% пациенток с АИТ и 35% женщин без аутоиммунных заболеваний были установлены такие побочные эффекты, как снижение либидо, аллергическая сыпь, отеки нижних конечностей, которые возникали преимущественно во 2-3 циклах приема, однако не являлись причиной отмены или отказа от препарата.

Специфическими побочными реакциями на фоне приема «Чарозетта» являлись межменструальные кровянистые выделения, выявленные у 56% пациенток из основной группы и 65% - из контрольной(через 3 месяца от начало приема Чарозетгы), обусловленные специфическим антипролиферативным действием гестагенного компонента на эндометрий с образованием участков обратимой атрофии. Однако к 12 месяцу от начала контрацепции межменструальные кровянистые выделения отмечались лишь у 6,7% пациенток с АИТ и 10% женщин без аутоиммунной патологии(р>0,05). Наличие межменструальных выделений не снизило приверженности к применению препарата «Чарозетта» в виду тщательного предварительного консультирования пациенток.

Чистопрогестиновые препараты переносятся в целом лучше, в связи с отсутствием эстрогензависимых побочных реакций.

Лечебные эффекты эстроген-гестагенных и гестагенных гормональных контрацептивов у женщин с аутоиммунным тиреоидитом

В процессе динамического наблюдения, проводимого через каждые 3 месяца, нами установлено позитивное влияние обоих контрацептивов на симптомы предменструального синдрома, первичную дисменорею и овуляторные боли как в основной, так и в контрольной группах.

При этом наибольший эффект наблюдался у женщин, применявших «Регулон». Так, до приема «Регулона» в I подгруппе пациенток первичная дисменорея была установлена у 12 (40%) женщин, предменструальный синдром у 9 (30%), овуляторные боли у 5 (17%) пациенток с АИТ. К 12 месяцу от начала приема контрацептива ни у одной пациентки с АИТ не было выявлено вышеперечисленных симптомов в противовес контрольной подгруппе, где у 2 (10%) сохранялись симптомы ПМС и у 1(5%) овуляторные боли. Что касается пациенток, применявших «Чарозетга», то необходимо отметить, что до приема гестагенного контрацептива первичная дисменорея была выявлена у 9 (30%) пациенток, ПМС у 6(20%) и овуляторные боли у 11(37%) женщин с АИТ.

К 12 месяцу от начала контрацепции патология менструального цикла отмечалась лишь в группе женщин, применявших Чарозетгу: первичная дисменорея - у 6% пациенток с АИТ, симптомы предменструального синдрома у 3% женщин. В контрольной группе у 2 (10%) женщин сохранялась первичная дисменорея и у 1 (5%) - ПМС.

Необходимо подчеркнуть, что более выраженный лечебный эффект препарата «Регулон» связан с более ингибирующим действием комбинированных пероральных контрацептивов на центральные звенья репродуктивной системы по сравнению с чистопрогестиновыми контрацептивами.

Динамика уровней ТТГ и Т4 свободного при применении эстроген-гестагенных и гестагенных контрацептивов

Одной из основных задач исследования было изучение влияния гормональных контрацептивов на уровень гормонов щитовидной железы - ТТГ и Т4св.

Несмотря на большое количество исследований, посвященных изучению динамики ТТГ и Т4св. при применении гормональных контрацептивов, на настоящее время единого мнения ученых не существует. Известно, что эстрогены увеличивают синтез тироксин-связывающего глобулина в печени (Arafah В.М., 2001; 71лтап 1М., 2003), и тем самым снижают уровень Т4св. Однако, I. Биукеге е1 а1.( 2004) в своем наблюдении подчеркивает отсутствие существенных изменений уровня Т4св. (Бицкеге I. е1 а!., 2004) при применении гормональных контрацептивов. Согласно другим исследованиям, уровень ТТГ повышается под

влиянием эстрогенов, в связи с увеличением при этом чувствительности тиретрофов к тиреолиберину и увеличением соответственно секреции ТТГ (Варламова Т.М., 2005; Вогщеге-БсЬокк^ и., 2000). В то же время Моисеева О.М. (1987) и Алиева Д.А. и соавт. (2002) в своих исследованиях не выявили негативного влияния гормональных контрацептивов на уровень ТТГ и Т4св.

Результаты нашего исследования совпадают с данными большинства авторов об отсутствии негативного влияния гормональных контрацептивов на уровень ТТГ и Т4св. и свидетельствуют о безопасности применяемых контрацептивов в отношении функции щитовидной железы.

Нами не выявлено достоверно значимых изменений уровней гормонов щитовидной железы при приеме препаратов «Регулон» и «Чарозетга». Незначительные колебания изучаемых показателей на протяжении всего периода наблюдения не выходили за пределы нормативных значений. Ни в одном случае в соответствии с заключением врача-эндокринолога не была изменена доза Ь-тироксина.

Динамика антител к щитовидной железе - АТ ТПО, АТ ТГ на фоне приема гормональных контрацептивов

Высокий уровень антител к ткани щитовидной железы - АТ ТПО и АТ ТГ является неотъемлемым диагностическим критерием для постановки диагноза -аутоиммунный тиреоидит (Дедов И.И., 2003). Известно, что АТ ТПО играют важную патогенетическую роль в развитии АИТ и обладают цитотоксическим действием на ткань щитовидной железы (Кагашказ Б. е1 а1., 2005), в связи с чем повышение уровня АТ ТПО является показателем аутоиммунного воспаления щитовидной железы. В отличие от АТ ТПО, АТ ТГ не оказывают цитотоксического влияния на ткань щитовидной железы, так как не связывают комплемент, но при этом обладают способностью гидролизировать молекулы тиреоглобулина на мелкие фрагменты, которые могут оказаться устойчивыми к действию ТПО. Следствием этого может быть обнаружено снижение синтеза ТГ, характерное для поздних стадий АИТ (Кандрор В.И., 1999).

Касаясь данных литературы о возможных изменениях уровня АТ ТПО и АТ ТГ при применении гормональных контрацептивов, необходимо подчеркнуть, что существуют единичные работы, свидетельствующие об

отрицательном(стимулирующем) влиянии эстрогенов на уровень AT к ТПО (Thea G.A. et al., 2003). Однако, по данным Bulow Pedersen I. (2006) прием гормональных контрацептивов подавляет аутоиммунные процессы, но не влияет на уровень антител к щитовидной железе.

В результате изучения влияния гормональных контрацептивов на уровень антител к ткани щитовидной железы, нами получены данные о достоверном снижении AT ТПО и AT ТГ в процессе их использования. Следовательно, гормональные контрацептивы обладают иммуносупрессивным влиянием на уровень антител к щитовидной железе (таблица 3,4).

Таблица 3

Динамика AT ТПО и AT ТГ при применении «Регулона» у пациенток

сАИТ

Динамика наблюдения в мес.

Антитиреоидные антитела до приема Регулона 3 6 9 12

Средние значения показателей в МЕ/л

AT ТПО(МЕ\л) 597,21±259,1 548,7± 226,4 131,26± 36,85 296± 145,1* 485,3 + 405,3

AT ТГ(МЕ/л) 1091,7±899,9 609,4±512 43,5±13,86 45,7± 13,2 26,2± 6,2**

Примечание: *Р<0,05 ** Р<0,01

Как видно из таблицы 3, на фоне приема Регулона отмечалось статистически значимое снижение уровня антител к тиреоглобулину, на фоне Чарозетты - антител к тиреопероксидазе.

Таблица 4

Динамика AT ТПО и AT ТГ при применении «Чарозетта» _у женщин с АИТ_

Показатели Динамика наблюдения в мес.

Антитиреоидные антитела до 3 6 9 12

Средние значения показателей в МЕ\л

AT ТПО(МЕ\л) 706,0±294* 511,3+91,11 178,5+ 21,5* 191,0+ 27* 254,0± 136*

AT ТГ(МЕ\л) 58,27+18,14 62,5±21,42 68,0+48 55,4+ 35,4 76,5±55,5

Примечание: *Р<0,05_

Таким образом, снижение уровня AT ТПО под влиянием препарата «Чарозетга» можно рассматривать как позитивный фактор в отношении основного заболевания. Это, на наш взгляд, связано в целом с иммуносупрессивным влиянием гормональных контрацептивов на иммунную систему, что в свою очередь снижает аутоагрессию клеточного иммунитета к ткани щитовидной железы и обеспечивает уменьшение синтеза аутоантител.

Согласно поставленной задаче, с целью изучения влияния гормональной контрацепции на уровень АНФ и анти-ДНК, было исследовано влияние применяемых контрацептивов на перечисленные показатели. Многие работы, посвященные влиянию гормональных контрацептивов на уровень АНФ и антител к ДНК, были проведены у женщин с системной красной волчанкой, и в преобладающем большинстве случаев отмечено стимулирующее влияние, в частности, эстрогенного компонента КОК, на уровень анти-ДНК у женщин с АИТ (Moinuddin, A.A., 1998; Kanda N., 1999).

Анализируя полученные данные, необходимо подчеркнуть, что на протяжении всего периода наблюдения, на фоне приема Регулона мы не выявили существенных изменений уровней ss и ds ДНК. Более того, при приеме Чарозетгы отмечалось достоверное снижение значений антител ds-ДНК в обеих группах (таблица 5).

Таблица 5

Динамика уровней ss- ДНК и ds- ДНК на фоне приема «Чарозетта»

у женщин с АИТ

Показатели Динамика наблюдения в мес.

Антитела к до 3 6 9 12

ДНК/группы

58- ДНК

(МЕ\л) 2,0±0,58* 1,2+0,2** 1,0±0,1 4,3±0,9 1,7±0,7

основная 4,33+1,45 5,53+2,15** 4±3 4,1±1,6 4,1±1,8

контрольная

ds- ДНК

(МЕ\л) 10,97+6,02* 36,53± 18,4±10,6 16,6±13,1** 1,15+3,15**

основная 21,83+ 32,24** 12,15±7,75 13,2±4,3** 14±3,1**

контрольная 12,33* 7,28+3,62**

*Р<0,05, **Р<0,05

При этом, уровень антител к flHK(ds и ss) в основной группе к концу наблюдения был достоверно ниже по сравнению с контрольной. Уровень АНФ не менялся на протяжении всего периода наблюдения, как при приеме КОК, так и ЧПТ.

Следовательно, полученные данные еще раз подчеркивают не только отсутствие негативного действия гормональных контрацептивов на иммунную систему, но и наличие иммуносупрессивного их влияния, особенно на показатели гуморального иммунитета, что вероятно можно расценить, как положительный эффект применительно к снижению активности аутоиммунного процесса.

Касаясь динамики показателей клеточного иммунитета на фоне приема гормональных контрацептивов, необходимо подчеркнуть, что существуют разноречивые данные.

В экспериментальных исследованиях, проведенных на животных, было показано, что под влиянием эстрогенов повышается уровень как Th 1типа так и Th 2 типа иммунного ответа (Olsen N.J., 1996). В то же время по мнению Gitlay E.J. (2000) существенных изменений количества как Т-хелперов, так и Т- супрессоров при этом не происходит. Кроме того, в своем исследовании Auerbach I., et al (2002) показал, что низкодозированные гормональные контрацептивы повышают уровень Т- цитотоксических лимфоцитов и NK-кпеток.

Однако в нашей работе мы не выявили существенных изменений в значениях клеток лимфоцитарного звена иммунной системы на фоне приема Регулона. При применении Чарозетты было выявлено снижение уровня естественных киллерных клеток, что еще раз подчеркивает иммуносупрессивный эффект и положительное влияние гестагенов на течение АИТ, так как известна патогенетическая роль NK-клеток в поражении ткани щитовидной железы.

Характеризуя динамику антител к фосфолипидам на фоне приема гормональных контрацептивов, необходимо отметить, что в доступной нам литературе мы не выявили исследований, касающихся изменений антифосфолипидных антител у пациенток с АИТ.

В нашей работе была установлена тенденция к повышению индивидуальных значений антифосфолипидных антител у пациенток с АИТ, применявших Регулон, однако, средние показатели не превышали нормативных значений.

Следовательно, как пациенткам с АИТ, так и женщинам без аутоиммунных заболеваний показано тщательное динамическое наблюдение с интервалом в 3

месяца с определением уровней антител к фосфолипидам и параметров гемостаза, с целью предупреждения возможного развития антифосфолипидного синдрома. Что касается динамики антител к фосфолипидам на фоне приема Чарозетгы, то мы не выявили достоверно значимых изменений в обеих исследуемых группах.

Таким образом, результаты данного исследования, основанные на изучении репродуктивного поведения и исходных «ключевых» иммунологических показателей при аутоиммунном тиреоидите и их динамике (при применении эстроген-гестагенных и гестагенных контрацептивов у женщин с АИТ), позволили установить не только высокую эффективность и приемлемость, но и многосторонние лечебные эффекты гормональной контрацепции у женщин с АИТ.

Комбинированные гормональные и чистопрогестиновые контрацептивы обладают протективным действием по отношению к клеткам щитовидной железы в виду их иммуносупрессивного влияния на некоторые показатели клеточного и гуморального иммунитета, играющие важную патогенетическую роль в развитии АИТ.

ВЫВОДЫ

1. Особенностью репродуктивного поведения и репродуктивного здоровья женщин с АИТ является высокая частота артифициальных абортов (у 21% женщин), низкий процент использования контрацептивных средств и плохая информированность о них, высокая частота гинекологической патологии, ассоциированной с менструальным циклом: дисменорея - у 25,0%, ПМС - у 38,3%, овуляторные боли - у 23,3%.

2. При АИТ высокие показатели скрининговых антител(антител к ДНК и АНФ) встречаются с такой же частотой, как и у женщин контрольной группы, и не могут являться основным критерием аутоиммунного процесса.

3. Пациенток с АИТ следует относить к группе риска по развитию антифосфолипидного синдрома в связи с выявлением высоких уровней АТ: к кардиолипину, ^М к 0-2 гликопротеину, к протромбину. Содержание клеток лимфоцитарного звена иммунной системы идентично таковому у здоровых женщин(р>0,05).

4. Комбинированные гормональные и чистопрогестиновые контрацептивы являются высокоэффективными и приемлемыми методами контрацепции - индекс Перля = 0, обладающими выраженным лечебным эффектом при дисменорее,

овуляторных болях и симптомах предменструального синдрома у женщин с АИТ. Побочные реакции при их применении у пациенток с АИТ аналогичны таковым у здоровых женщин(р>0,05), спонтанно исчезают в течение первых 3-х циклов и достоверно не снижают приемлемости препаратов у большинства пациенток.

5. У женщин с АИТ, комбинированные пероральные(Регулон) и чистопрогестиновые контрацептивы(Чарозетта) не оказывают отрицательного влияния на основные параметры гемостаза и содержание в сыворотке крови гормонов щитовидной железы, но оказывают супрессивное действие на антител к тиреопероксидазе и тиреоглобулину: снижение уровней АТ ТГ с 1091,7±899,9 до 26,2 ±6,2ЕД/мл на фоне приема КОК, и АТ ТПО с 706,0±294,0 до 254,01136,0 ЕД/мл на фоне ЧПТ.

6. Комбинированный пероральный контрацептив существенно не влияет на показатели клеточного и гуморального иммунитета в обеих группах пациенток, тогда как гестагенный - снижает уровень антител сЬ -ДНК и естественных киллерных клеток(р<0,05), что свидетельствует о более значительном супрессивном влиянии чистых прогестинов на клеточный и гуморальный иммунитет, обеспечивающий лечебный эффект у пациенток с АИТ при патологии менструального цикла.

7. Тактика ведения пациенток с АИТ в процессе контрацепции состоит в обязательном совместном участии в диагностическом процессе гинеколога и эндокринолога. Оценка функции щитовидной железы предусматривает определение содержания в сыворотке крови ТТГ, Т4св., антител к фосфолипидам и ДНК, антинуклеарного фактора и параметров гемостаза, высокие показатели которых могут свидетельствовать о наличии у пациенток другого, сопутствующего аутоиммунного заболевания и необходимости их дообследования. Вопрос о выборе контрацептивного средства(КОК или ЧПТ) решается индивидуально с учетом влияния на имеющуюся патологию менструального цикла.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Аутоиммунный тиреоидит (АИТ) - это органоспецифическое, Т-клеточноопосредованное аутоиммунное заболевание, характеризующееся образованием аутоантител к ткани щитовидной железы с последующим снижением ее функции. АИТ в 13,3% случаев сочетается с другими аутоиммунными заболеваниями. Для пациенток с АИТ характерно наличие абортов в анамнезе,

высокая частота нарушений менструального цикла, плохая информированность о современных методах контрацепции.

2. Гормональная контрацепция с применением комбинированных (Регулон) и чистопрогестиновых (Чарозетта) препаратов у пациенток с АИТ является эффективным и приемлемым методом контрацепции, оказывающим положительное влияние на течение основного заболевания. Эффективность препаратов, аналогична таковым у здоровых женщин и при правильном их применении составляет 100%.

3. Побочные реакции при приеме Регулона (аллергическая сыпь, небольшие отеки нижних конечностей) возникают у 33,3% пациенток, в I цикле приема и исчезают, как правило к 3-ему месяцу применения препарата. Межменструальные кровянистые выделения при применении Чарозетгы у 56% женщин связаны с особенностью действия гестагенов на эндометрий. В большинстве случаев они уменьшаются или прекращаются с увеличением длительности приема и не являются причиной отмены препарата.

4. Применение гормональных контрацептивов у женщин с АИТ должно быть дифференцированным: Регулон более предпочтителен у пациенток с патологией менструального цикла (симптомы ПМС, первичная дисменорея, овуляторные боли) в виду большей его эффективности, обусловленной более выраженным тормозящим влиянием на различные звенья репродуктивной системы; чистопрогестиновый препарат «Чарозетта» предпочтителен для пациенток с высокими значениями аутоантител (АТ ТПО, АТ ТГ, антител к ДНК), в виду выраженного иммуносупрессивного влияния на гуморальный иммунитет.

5. Комплексное обследование пациенток с АИТ как перед назначением гормональных контрацептивов, так и в процессе контрацепции должно включать в себя, помимо общепринятых методов обследования, совместную консультацию гинекологом и эндокринологом для установления стадии АИТ; определение уровней ТТГ, Т4св, антител к фосфолипидам, антител к ДНК и антинуклеарного фактора, параметров гемостаза, которые рекомендуется проводить 1 раз в 3 месяца. При высоких значениях антител к ДНК, к фосфолипидам, антинуклеарного фактора необходимо дообследование пациентки для исключения или подтверждения другого сопутствующего аутоиммунного заболевания. В случае его выявления пациентку следует проконсультировать в Институте ревматологии РАМН, после чего решить вопрос о дальнейшей тактике ее ведения.

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

• АДФ - аденозиндифосфат

• АНФ - антинуклеарный фактор

• AT ТПО - антитела к тиреопероксидазе

• AT ТГ - антитела к тиреоглобулину

• AT н-ДНК^-ДНК) - антитела к нативной дезоксирибонуклеазе

• AT д-ДНК(сЬ-ДНК) - антитела к двуспиральной дезоксирибонуклеазе

• АЧТВ - активное частичное тромбопластиновое время

• ВА - волчаночный антикоагулянт

• ДМК - дисфункциональное маточное кровотечение

• ИЛ-4 - интерлейкин 4

• ПИ - протромбиновый индекс

• Т4св. - тироксин

• ТТГ - тиреотропный гормон

• Th 1, Th2 - Т-хелперы 1 и 2 типа

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Изменения уровня скрининговых антител (к н-ДНК, д-ДНК, АНФ) и антител к фосфолипидам (антитела к р-2 гликопротеину, к фосфатидилсерину, к аннексину V) под влиянием регулона у женщин с аутоиммунными заболеваниями щитовидной железы / Е.А. Межевитинова, Г.Т. Сухих, А.Н. Акопян(А.Н. Мгерян), Н.М. Назарова, И.В. Менжинская // Мать и дитя: материалы VIII Рос. науч. форума. -М., 2007.-С. 301

2. The change of CD4+, CD8+, NK-cells, B-cells level at the women with autoimmune thyroiditis against a background of oral contraceptives / E.A. Mejevitinova, G.T. Sukhih, A.N. Akopyan(A.N. Mheryan), M.M. Ziganshina, L.V Krechetova //9th ESC Seminar(Romania, Bucharest, 21-22 September 2007). - Bucharest, 2007. - P. 23.

3. Поздний репродуктивный период, перименопауза и гормональная контрацепция. Опыт применения препарата Новинет / А.Н. Акопян(А.Н. Мгерян), Е.А. Межевитинова, Т.Н. Бебнева, Н.М. Назарова // Гинекология. - 2007,- Т. 9, №2. -С. 31-35.

4. Применение контрацептивного препарата «Новинет» у женщин в позднем репродуктивном возрасте/ Межевитинова Е.А., А.Н. Акопян(А.Н. Мгерян), Менжинская И.В., Сухих Г.Т.// Мать и дитя: материалы VIII Рос. науч. форума. - М., 2007. - с. 316-317

5. Иммунологические аспекты аутоиммунного тиреоидита и дефицит магния у женщин репродуктивного возраста на фоне гормональной контрацепции/ Г.Т. Сухих, Е.А. Межевитинова, А.Н. Акопян(А.Н. Мгерян), JI.B. Кречетова, М.М. Зиганшина // Вопросы гинекологии, акушерства и перинатологии.- 2007. - Т. 6, №5,-С. 97-101.

6. Influence of progestogen-only pill Cerazette on humoral immunity of women with autoimmune thyroiditis / E.A. Mejevitinova, A. N. Akopyan (A.N. Mheryan), I.V. Menjinskaya // The 10-th Congress of the European Society of Contraception. Abstracts -Prague, 2007. - p. 97-98

7. Функция репродуктивной системы и гормональная контрацепция у женщин с аутоиммунным тиреоидитом / А.Н. Акопян(А.Н. Мгерян) // Гинекология. - 2008. - Т. 10, №5. - С. 8-15.

8. Контрацепция у женщин с аутоиммунной патологией / А.Н. Акопян(А.Н. Мгерян), М.М. Зиганшина, JI.B. Кречетова, И.В. Менжинская, Г.Т. Сухих, Е.А. Межевитинова // Акушерство и гинекология. -2009. - №5.- С. 48-51

9. Влияние эстроген-гестагенных и чистопрогестиновых таблеток на некоторые параметры гуморального иммунитета и гемостаз у женщин с аутоиммунным тиреоидитом / Е.А. Межевитинова, А.Н. Мгерян, Н.М. Назарова, Е.С. Чернышева, A.B. Тагиева, И.В. Менжинская // Амбулаторно-поликлиническая практика - платформа женского здоровья: материалы Всерос. научно-практ. конференции. -М., 2009.-С.10.

10. Лечебные аспекты эстроген-гестагенннх и гестагенных контрацептивов у женщин с аутоиммунным тиреоидитом / А.Н. Мгерян, В.Н. Прилепская, Е.А. Межевитинова, A.B. Тагиева., Е.С. Чернышева // Мать и дитя: материалы X Рос. науч. форума,- М., 2009. - С. 362

Формат 60x90 '/к. Тираж 100 экз. Заказ 81/бп. 1.п.л. Подписано в печать 21.12.2009

 
 

Оглавление диссертации Мгерян, Анна Нерсесовна :: 2010 :: Москва

Список сокращений

Введение

Глава 1. Гормональная контрацепция у женщин с 12 аутоиммунным тиреоидитом (обзор литературы)

Г. 1. Аутоиммунные процессы. Современные представления 12 об аутоиммунном тиреоидите и место его в структуре аутоиммунных заболеваний

1.2. Репродуктивная функция у женщин с аутоиммунным 28 тиреоидитом

1.3. Гормональная контрацепция у женщин с АИТ

Глава 2. Материалы и методы исследования v

2.1. Характеристика назначаемых гормональных 47 контрацептивов

2.2. Методы исследования

2.3. Статистическая обработка данных

Глава 3. Результаты собственных исследований

3.1. Общая клиническая характеристика пациенток с 64 аутоиммунным тиреоидитом

3.2. Клиническая характеристика пациенток I подгруппы

3.3. Клиническая характеристика пациенток II подгруппы

3.4. Клиническая характеристика пациенток III подгруппы

3.5. Клиническая характеристика пациенток ГУподгруппы

Глава 4 Клиническая оценка эффективности и приемлемости применяемых гормональных контрацептивов(собственные результаты)

4.1. Эффективность и приемлемость перорального гормонального контрацептива Регулон у пациенток I и III подгруппы

4.2. Эффективность и приемлеь чистопрогестиновых 139 таблеток Чарозетта у пациенток II и IV подгруппы

Глава 5. Обсуждение результатов собственных исследований

Выводы

 
 

Введение диссертации по теме "Акушерство и гинекология", Мгерян, Анна Нерсесовна, автореферат

Актуальность темы исследования. Сохранение репродуктивного здоровья женщин, в том числе и с аутоиммунными заболеваниями является одной из главных задач современной медицины. Согласно данным литературы, аутоиммунные заболевания встречаются у 3 - 8 % населения Земли [61], значительно чаще у женщин, чем у мужчин, и отличаются длительным хроническим течением. Известно, что одним из наиболее часто встречаемых аутоиммунных заболеваний у женщин является аутоиммунный тиреоидит (АИТ) [88, 201], нередко сочетающийся с гинекологической и акушерской патологией [18, 25, 44, 126, 132].

АИТ - это органоспецифическое, Т-клеточноопосредованное аутоиммунное заболевание, характеризующееся образованием аутоантител к ткани щитовидной железы с последующим снижением ее функции [11, 151, 156, 204]. Учитывая тот факт, что в основе всех аутоиммунных заболеваний лежат схожие патогенетические механизмы, вполне объяснимо нередкое сочетание различных аутоиммунных процессов.

Не вызывает сомнений, что такое сочетание не только ухудшает течение заболеваний, но и оказывает негативное влияние на репродуктивную функцию женщины.

Вместе с тем большинство пациенток с АИТ сексуально активны, фертильны, и в этой связи нуждаются не только в высокоэффективных, но и безопасных и приемлемых методах контрацепции, не оказывающих отрицательного влияния на основное заболевание.

В настоящее время гормональная контрацепция считается одним из наиболее высокоэффективных методов контрацепции, обладающих не только контрацептивным, но и лечебным эффектом при таких гормонзависимых гинекологических заболеваниях как: эндометриоз, миома матки, гиперандрогения, предменструальный синдром, ДМК, дисменорея и др. [30]. Этот аспект весьма важен для женщин с АИТ, так как у них выявлена высокая частота таких заболеваний и их сочетание [25]. Доказано, что кроме лечебного, гормональная контрацепция обладает и профилактическим эффектом, снижая риск развития рака эндометрия и яичников, доброкачественных новообразований молочной железы, железодефицитной анемии, колоректального рака и др. [30].

Анализ литературных данных свидетельствует об отсутствии исследований посвященных влиянию различных методов контрацепции на течение АИТ у женщин. До настоящего времени не изучено влияние гормональной контрацепции на клиническое течение АИТ, на состояние разных звеньев иммунитета. Существуют единичные сообщения, свидетельствующие об отрицательном действии гормональной контрацепции на гуморальный иммунитет [58, 98, 183]. Однако некоторые авторы считают, что гормональная контрацепция обладает иммуносупрессивным действием и не оказывает отрицательного влияния на уровень антител к щитовидной железе [65]. Не изучены особенности репродуктиного здоровья женщин с АИТ, эффективность и приемлемость гормональных контрацептивов у них. Не определена тактика ведения пациенток с АИТ в процессе контрацепции.

В этой связи целью исследования явилась разработка тактики ведения пациенток с АИТ в процессе применения гормональной контрацепции, учитывая влияние различных гормональных контрацептивов на параметры иммунной системы и течение основного заболевания.

Задачи исследования:

1. Изучить особенности репродуктивного поведения и репродуктивного здоровья (частота гинекологических заболеваний, абортов и т.д.) у женщин с аутоиммунным тиреоидитом.

2. Определить выявляемость и значимость скрининговых антител (к ДНК, АНФ), антител к фосфолипидам и характеристика содержания клеток лимфоцитарного звена иммунной системы у женщин с АИТ и у женщин без аутоиммунной патологии в сравнительном аспекте.

3. Оценить влияние гормональных контрацептивов на функцию щитовидной железы посредством определения содержания в сыворотке крови ТТГ и Т4св., антител к тиреопероксидазе, к тиреоглобулину, к фосфолипидам, антител к ДНК, антинуклеарного фактора, клеток лимфоцитарного звена иммунной системы и на некоторые параметры гемостаза в сравнении с аналогичными показателями женщин без АИТ.

4. Оценить эффективность и приемлемость эстроген-гестагенных (30 мкг этинилэстрадиола и 150 мг дезогестрела) и гестагенных (75 мг дезогестрела) контрацептивов у женщин с АИТ, а также частоту и характер побочных реакций при их применении в сравнительном аспекте.

5. На основании полученных данных разработать тактику обследования и ведения пациенток с АИТ в процессе контрацепции с обоснованием принципов их динамического наблюдения.

Научная новизна. В данном исследовании проведен анализ репродуктивного поведения женщин с аутоиммунным тиреоидитом, Выявлена высокая частота абортов, низкая частота использования современных методов гормональной контрацепции и высокая частота встречаемости патологии менструального цикла: предменструальный синдром (25,0%), первичная дисменорея (35,0%), овуляторные боли (26,7%) и генитальные инфекции, преимущественно уреаплазмоз, хламидиоз (у 32,0% женщин), оказывающих негативное влияние на иммунную систему.

На основании проведенного исследования установлен благоприятный неконтрацептивный эффект комбинированных пероральных и чистопрогестиновых контрацептивов (регулируют менструальный цикл, оказывают положительное влияние на первичную дисменорею и симптомы предменструального синдрома) у женщин с АИТ.

В результате оценки динамики лабораторных показателей выявлено, что гормональные контрацептивы не оказывают негативного влияния на содержание в сыворотке крови ТТГ и Т4св., на лимфоцитарное звено иммунной системы и антитела к фосфолипидам, при этом оказывают иммуносупрессивное действие на уровни антител к ТПО, ТГ, ДНК, что может являться благоприятным фактором для течения АИТ.

В работе показано, что чистопрогестиновые контрацепивы обладают более выраженным иммуносупрессивным эффектом по сравнению с комбинированными пероральными контрацептивами. Выявлено, что скрининговые антитела (к ДНК и АНФ) не являются абсолютным маркером аутоиммунных процессов, так как с такой же частотой встречаются у здоровых женщин(без аутоиммунных заболеваний), однако могут быть критерием другого аутоиммунного процесса у женщин с АИТ.

Установлен иммуносупрессивный эффект эстроген-гестагенных и гестагенных контрацептивов на содержание в сыворотке крови AT ТПО, AT ТГ, антител к ДНК у женщин с аутоиммунным тиреоидитом, что свидетельствует о благоприятном влиянии гормональной контрацепции на течение основного заболевания.

Практическая значимость. На основании проведенного исследования была разработана тактика ведения пациенток с аутоиммунным тиреоидитом при применении эстроген-гестагенных и гестагенных контрацептивов. Изучено репродуктивное поведение женщин с АИТ. Показано неконтрацептивное влияние применяемых препаратов на патологию менструального цикла (предменструальный синдром, первичную дисменорею, овуляторные боли) у пациенток с АИТ. Дана оценка роли антител к ДНК и АНФ в диагностике аутоиммунных заболеваний.

Разработана тактика ведения пациенток с АИТ, которая позволит использовать современные эффективные методы контрацепции для профилактики абортов, уменьшения выраженности патологических симптомов менструального цикла и улучшения течения основного заболевания у данного контингента женщин.

Положения, выносимые на защиту:

1. У большинства женщин с аутоиммунным тиреоидитом репродуктивная функция не нарушена, о чем свидетельствует наличие беременностей у каждой 2-ой и родов у каждой 5-ой пациентки, большое число абортов — 30%, и невысокий процент (28,3%) использования современных методов контрацепции при высокой частоте патологии менструального цикла: предменструальный синдром, первичная дисменорея, овуляторные боли и генитальные инфекции (32,0%).

2. Скрининговые антитела (к ДНК и АНФ) не являются абсолютным маркером аутоиммунных процессов, и выявляются с такой же частотой как у женщин без аутоиммунной патологией, так и у пациенток с АИТ (р>0,05). Иммунный статус пациенток с АИТ характеризуется достоверно высокими значениями антител к фосфолипидам: IgG к фосфатидилсерину, кардиолипину, протромбину, IgM - к (3-2 гликопротеину; низкими IgG - к (3-2 гликопротеину и аннексину V по сравнению с их значениями в контрольной группе(р<0,05). В связи с чем необходим более тщательный контроль этих показателей у женщин с АИТ, что позволит предупредить возможное развитие антифосфолипидного синдрома.

3. Пероральные комбинированные и чистопрогестиновые контрацептивы обладают регулирующим эффектом на менструальный цикл и оказывают положительное влияние на первичную дисменорею и симптомы предменструального синдрома. Типичными побочными реакциями при применении препарата, содержащего 30 мкг ЕЕ и 150 мкг дезогестрела, являются аллергическая сыпь, тошнота, снижение либидо, отеки (у 33,3% женщин с АИТ), при приеме же чистопрогестинового препарата, содержащего 75 мкг дезогестрела -межменструальные кровянистые выделения, обусловленные их выраженным гестагенным действием на эндометрий.

4. Комбинированные и чистопрогестиновые гормональные контрацептивы не оказывают негативного влияния на уровень ТТГ и Т4св., проявляя иммуносупрессивное действие на гуморальный иммунитет (антитела к ДНК, антинуклеарный фактор, антител к тиреопероксидазе и тиреоглобулину), что в известной мере может свидетельствовать об их позитивном воздействии на клиническое течение АИТ.

Чистопрогестиновый контрацептивный препарат, по сравнению с комбинированным, обладает более выраженным иммуносупрессивным эффектом (р<0,05).

Апробация работы. Основные положения и результаты диссертации доложены на IX Российском научном форуме «Мать и Дитя» (Москва, 2007), на X Европейском конгрессе по контрацепции (Прага, 2007), на VI Европейском конгрессе иммунологов (Москва, 2008), обсуждены на конференции научно-поликлинического отделения ФГУ «НЦАГиП им. В.И.Кулакова Росмедтехнологий» (18 июня 2009 г.) и на заседании апробационной комиссии ФГУ «НЦАГиП им. В.И.Кулакова Росмедтехнологий» (3 июля 2009 г.).

Внедрение результатов исследования в практику здравоохранения

Результаты работы внедрены в практическую деятельность сотрудников научно-поликлинического отделения ФГУ «НЦАГиП им. В.И. Кулакова Росмедтехнологий», а также используются в работе Российского общества по контрацепции, в учебном процессе курсов повышения квалификации врачей и на семинарах для врачей России и СНГ.

По теме диссертации опубликовано 10 научных работ.

Структура и объем диссертации. Диссертация состоит из введения, обзора литературы, характеристики материала и методов исследования, глав, отражающих результаты собственных исследований, обсуждения полученных результатов, выводов, рекомендаций для внедрения в практику здравоохранения, списка использованной литературы. Диссертация изложена на 201 страницах компьютерного текста, иллюстрирована 16 рисунками и 38 таблицами. Список литературы включает 212 источников (41 на русском языке и 171 на иностранных языках).

 
 

Заключение диссертационного исследования на тему "ГОРМОНАЛЬНАЯ КОНТРАЦЕПЦИЯ У ЖЕНЩИН С АУТОИММУННЫМ ТИРЕОИДИТОМ"

ВЫВОДЫ

1. Особенностью репродуктивного поведения и репродуктивного здоровья женщин с АИТ является высокая частота артифициальных абортов (у 30% женщин), низкий процент использования контрацептивных средств и плохая информированность о них, высокая частота гинекологической патологии, ассоциированной с менструальным циклом: дисменорея - у 35,0%, ПМС - у 25,0%, овуляторные боли - у 26,7%.

2. При АИТ высокие показатели скрининговых антител(антител к ДНК и АНФ) встречаются с такой же частотой, как и у женщин контрольной группы, и не могут являться основным критерием аутоиммунного процесса.

3. Пациенток с АИТ следует относить к группе риска по развитию антифосфолипидного синдрома в связи с выявлением высоких показателей AT: к кардиолипину, IgM к Р-2 гликопротеину, IgG к протромбину. Содержание клеток лимфоцитарного звена иммунной системы идентично таковому у здоровых женщин(р>0,05).

4. Комбинированные гормональные и чистопрогестиновые контрацептивы являются высокоэффективными и приемлемыми методами контрацепции — индекс Перля = 0, обладающими выраженным лечебным эффектом при дисменорее, овуляторных болях и симптомах предменструального синдрома у женщин с АИТ.

Побочные реакции при их применении у пациенток с АИТ аналогичны таковым у здоровых женщин((р>0,05), спонтанно исчезают в течение первых 3-х циклов и достоверно не снижают приемлемости препаратов у большинства пациенток.

5. У женщин с АИТ, комбинированные пероральные(Регулон) и чистопрогестиновые контрацептивы(Чарозетта) не оказывают отрицательного влияния на основные параметры гемостаза и содержание в сыворотке крови гормонов щитовидной железы, но проявляют супрессивное действие на антител к тиреопероксидазе и тиреоглобулину: снижение AT ТГ с 1091,7±899,9 до 26,2 ±6,2ЕД/мл на фоне приема КОК, и AT ТПО с 706,0±294,0 до 254,0±136,0 ЕД/мл на фоне ЧПТ.

6. Комбинированный пероральный контрацептив существенно не влияет на показатели клеточного и гуморального иммунитета в обеих группах пациенток, тогда как гестагенный - снижает уровень антител ds -ДНК и естественных киллерных клеток(р<0,05), что свидетельствует о более значительном супрессивном влиянии чистых прогестинов на клеточный и гуморальный иммунитет, обеспечивающий лечебный эффект у пациенток с АИТ при патологии менструального цикла.

7. Тактика ведения пациенток с АИТ в процессе контрацепции состоит в обязательном участии в диагностическом процессе гинеколога и эндокринолога в первую очередь, для установления стадии АИТ. Оценка функции щитовидной железы предусматривает определение содержания в сыворотке крови ТТГ, Т4св., антител к фосфолипидам и ДНК, антинуклеарного фактора и параметров гемостаза, высокие показатели которых могут свидетельствовать о наличии у пациенток другого, сопутствующего аутоиммунного заболевания и необходимости их дообследования. Вопрос о выборе контрацептивного средства(КОК или ЧПТ) решается индивидуально с учетом влияния на имеющуюся патологию менструального цикла.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Аутоиммунный тиреоидит (АИТ) - это органоспецифическое, Т-клеточноопосредованное аутоиммунное заболевание, характеризующееся образованием аутоантител к ткани щитовидной железы с последующим снижением ее функции. АИТ в 13,3% случаев сочетается с другими аутоиммунными заболеваниями. Для пациенток с АИТ характерно наличие абортов в анамнезе, высокая частота нарушений менструального цикла, плохая информированность о современных методах контрацепции.

2. Гормональная контрацепция с применением комбинированных (Регулон) и чистопрогестиновых (Чарозетта) препаратов у пациенток с АИТ является эффективным и приемлемым методом контрацепции, оказывающим положительное влияние на течение основного заболевания. Эффективность препаратов, аналогична таковым у здоровых женщин и при правильном их применении составляет 100%.

3. Побочные реакции при приеме Регулона (аллергическая сыпь, небольшие отеки нижних конечностей) возникают у 33,3% пациенток в I цикле приема и исчезали, как правило к 3-ему месяцу применения препарата. Межменструальные кровянистые выделения при применении Чарозетты у 56% женщин связаны с особенностью действия гестагенов на эндометрий. В большинстве случаев они уменьшаются или прекращаются с увеличением длительности приема и не являются причиной отмены препарата.

4. Применение гормональных контрацептивов у женщин с АИТ должно быть дифференцированным: Регулон более предпочтителен у пациенток с патологией менструального цикла (симптомы ПМС, первичная дисменорея, овуляторные боли) в виду большей его эффективности, обусловленной более выраженным тормозящим влиянием на различные звенья репродуктивной системы; чистопрогестиновый препарат «Чарозетта» предпочтителен для пациенток с высокими значениями аутоантител (AT ТПО, AT ТГ, антител к ДНК), в виду выраженного иммуносупрессивного влияния на гуморальный иммунитет.

5. Комплексное обследование пациенток с АИТ как перед назначением гормональных контрацептивов, так и в процессе контрацепции должно включать в себя, помимо общепринятых методов обследования, совместную консультацию гинекологом и эндокринологом для установления стадии АИТ; определение уровней ТТГ, Т4св, антител к фосфолипидам, антител к ДНК и антинуклеарного фактора, параметров гемостаза, которые рекомендуется проводить 1 раз в 3 месяца. При высоких значениях антител к ДНК, к фосфолипидам, антинуклеарного фактора необходимо дообследование пациентки для исключения или подтверждения другого сопутствующего аутоиммунного заболевания. В случае его выявления пациентку следует проконсультировать в Институте ревматологии РАМН, после чего решить вопрос о дальнейшей тактике ее ведения.

 
 

Список использованной литературы по медицине, диссертация 2010 года, Мгерян, Анна Нерсесовна

1. Александров, Ю.К. Пункционные методы в диагностике и лечении заболеваний щитовидной железы. Ярославль, 1996.

2. Алиева, Д.А. Гормональная контрацепция в программе предгравидарной подготовки женщин с нарушением репродуктивной функции, обусловленной заболеваниями щитовидной железы / Д.А. Алиева, М.Ш. Садыкова // Проблемы репродукции. 2002. - №5. - С. 65-68.

3. Балаболкин, М.И. Дифференциальная диагностика и лечение эндокринных заболеваний: руководство / М.И. Балаболкин, Е.М. Клебанова, В.М. Креминская. М.: Медицина, 2002. - 752 с.

4. Балаболкин, М.И. Состояние и перспективы изучения физиологии и патологии щитовидной железы // Терапевтический архив.-1997.-№ ю.-С. 5-11.

5. Баралова, О.В. Сравнительная клинико-морфологическая характеристика узлового зоба, аденомы щитовидной железы аутоиммунноготиреоидита: дис. . канд. мед. наук. — М., 1999.

6. Болезни щитовидной железы / Под. ред. Л.И. Браверманна. М.: Медицина, 2000. - 432 с.

7. Ветшев, B.C. Заболевания щитовидной железы / B.C. Ветшев, Г.А. Мельниченко, Н.С. Кузнецов и др.. М., 1996.

8. Виноградова, Ю.Е. Аутоиммунный тиреоидит при заболеваниях системы крови / Ю.Е. Виноградова, А.П. Шинкаркина, A.M. Поверенный // Терапевтический архив. 2003. - Т. 75, № 12. - С. 83-92.

9. Воробьева, А.А. Иммунология и аллергология: учебное пособие для вузов / А.А. Воробьева, А.С. Быкова, А.В. Караулова. -М.: Практическая медицина, 2006. 288 с.

10. Герасимов, Г.А. Мифы отечественной тиреоидологии и аутоиммунный тиреоидит / Г.А. Герасимов, Г.А. Мельниченко, В.В. Фадеев // Consilium Medicum. 2001. - Т. 3, №1. - С. 525-530.

11. Дедов И.И. и др. // Проблемы эндокринологии. 2002. -Т. 48.- №2. - С. 6-13.

12. Клинические рекомендации Российской ассоциации эндокринологов по диагностике и лечению аутоиммунного тиреоидита у взрослых / И.И. Дедов и др. // Клиническая тиреоидология. 2003. - Т. 1, №1. - С. 24-27.

13. Калинин, А.П. Иммунологические аспекты аутоиммунного тиреоидита / А.П. Калинин, Е.Е. Потемкина, В.Н. Пешева // Проблемы эндокринологии. 1994. - №1. - С. 56-58.

14. Кандрор, В.И. Современные проблемы тиреоидологии / В.И. Кандрор // Проблемы эндокринологии. 1999. - Т. 45, №1. - С. 3-8.

15. Коваленко М.А. Роль АИТ и функционального состояния щитовидной железы в генезе невынашывания беременности. Дисс. на соискание уч. степени канд. мед. наук. Москва 2001

16. Коликова, Ю.О. Аутоантитела к ДНК в сыворотке крови здоровых лиц: дис. . канд. биол. наук. Казань, 2003.

17. Крюкова И.В. и др. // Проблемы эндокринологии. 1998. -Т. 35, №4.-С. 19-22.

18. Махмутходжаев, А.Ш. Клеточный иммунитет у беременных с аутоиммунным тиреоидитом и гестозом / А.Ш. Махмутходжаев и др. // Бюллетень сибирской медицины. 2002. - №1. - С. 57-63.

19. Межевитинова, Е.А. Репродуктивное здоровье и контрацепция у женщин с сахарным диабетом 1 типа. : дис. . д-ра мед. наук. — М., 2006.

20. Момот, А.П. Диагностика антифосфолипидного синдрома и выявление аутоантител, обладающих свойствами волчаночного антикоагулянта / А.П. Момот // Патология гемостаза. Принципы и алгоритмы клинико-лабораторной диагностики. Санкт-Петербург, 2006.-С. 66-76.

21. Моргунов, Л.Ю. Влияние отдельных внутренних болезней на течение аутоиммунного тиреоидита: дис. . канд. мед. наук. М., 2004.

22. Мурашко, JI.E. Гипофункция щитовидной железы и беременность / JI.E. Мурашко и др. // Проблемы беременности. -2000. -№2. — С. 3-11.

23. Никонова, С.И. Особенности гинекологических заболеваний у женщин репродуктивного возраста с аутоиммунным тиреоидитом: дис. . канд. мед. наук. М., 2003.

24. Павлов, А.А. Наиболее распространенные заболевания щитовидной железы в общей врачебной практике / А.А. Павлов, Т.И. Алексеева, А.А. Стремоухов // Вестник семейной медицины. 2006. -№4.-С. 12-19.

25. Перминова, С.Г. Гипотиреоз и нарушения репродуктивной функции женщины / С.Г. Перминова // Гинекология. 2006. - Т. 8,1.- С. 21-26.

26. Петунина, Н.А. Аутоиммунный тиреоидит: современные представления об этиологии, патогенеза, диагностики и лечения / Н.А. Петунина, Г.А. Герасимов // Проблемы эндокринологии. 1997. - Т. 43, №4. -С. 30-35.

27. Прилепская, В.Н. Различные аспекты применения нового низкодозированного контрацептива Жанин / В.Н. Прилепская и др. // Гинекология. 2003. - Т. 5. - С. 24-27.

28. Прилепская, В.Н. Контрацепция у женщин с патологией щитовидной железы // Руководство по контрацепции / Под. ред. В.Н. Прилепской. -М.:МЕДпресс-информ, 2006. С. 307-312.

29. Рафинбеков, Д.С. Аутоиммунный тиреоидит / Д.С. Рафинбеков, А.П. Калинин. Бишкек, 1996. - 157 с.

30. Сметанина, Л.И. Ультразвуковая диагностика щитовидной железы / Л.И. Сметанина // Лечащий врач. 1998. - №2. - С. 18-19.

31. Старкова, Н.Т. Руководство по клинической эндокринологии / Н.Т. Старкова. Санкт-Петкрбург, 1996. - 540 с.

32. Старкова, Н.Т. Структурные изменения щитовидной железы / Н.Т. Старкова // Проблемы эндокринологии. 2002. - Т. 48, №1. - С. 3-6.

33. Старкова, Н.Т. Клиническая эндокринология: руководство для врачей / Под. ред. Н.Т. Старковой. -М.: Медицина, 1991. 512 с.

34. Татарчук, Т.Ф. Эндокринная гинекология (клинические очерки) / Т.Ф. Татарчук, Я.П. Сольский. Киев: Заповит, 2003. - Часть 1.-303 с.

35. Фадеев, В.В. Аутоиммунные заболевания щитовидной железы и беременность / В.В. Фадеев, С.В.Лесникова // Проблемы эндокринологии. 2003. - Т. 49, №2. - С. 23-31.

36. Ширинский, B.C. Современные методы лабораторной диагностики аутоиммунных заболеваний: методические рекомендации для врачей / B.C. Ширинский. Красноярск, 2002. — 46 с.

37. Шлыкова, В.Г. Взаимосвязь этиологии и патогенеза аутоиммунных заболеваний щитовидной железы и некоторых нарушений функции яичников / В.Г. Шлыкова, А.А. Пищулин, Г.Ф. Александрова // Проблемы репродукции. 1996. — № 4. - С. 13-20.

38. Щеплягина, J1.A. и др. // Рос. педиатр, журнал. 2002. - №2. -С. 38-40.

39. Яворовская, К.А. Роль нарушений функции щитовидной железы в реализации программы экстракорпорального оплодотворения и переноса эмбрионов / К.А. Яворовская, Р.Н. Щедрина, Е. Петрович // Акушерство и гинекология. 2004. - № 6. -С. 9-13.

40. Abalovich, М. Overt and subclinical hypothyroidism complicating pregnancy / M. Abalovich et al. // Thyroid. 2002. - Vol. 12. — P. 63.

41. Aboyussef, M. The Value of the Anti-nuclear Antibodies // ASJOG. 2004. - Vol. l.-P. 68-71.

42. Abramson, J. Thyroid antibodies and fetal loss: an evolving story / J. Abramson, A. Stagnaro-Green // Thyroid. 2001. - Vol. 11. - P. 57.

43. Akinci, B. Elevated thrombin activatable fibrinolysis inhibitor (TAFI) antigen levels in overt and subclinical hypothyroid patients were reduced by levothyroxine replacement / В Akinci et al. // J. Endocrinol. 2007.-Vol. 54, №1.-P. 45-52.

44. Alexander, E.K. Timing and magnitude of increases inlevothyroxine requirements during pregnancy in women with hypothyroidism / E.K. Alexander et al. 11 N. Engl. J. Med. 2004. - Vol. 15, №351.-P. 241-249.

45. Al-Awadhi, A.M. Frequency of abnormal thyroid function tests in Kuwaiti Arabs with autoimmune diseases / A.M. Al-Awadhi et al. // Med. Princ. Pract. 2008. - Vol. 17, №1. - p. 61-65.

46. Allan, W.C. Maternal thyroid deficiency and pregnancy complications: implications for population screening / W.C. Allan et al. // J. Med. Screen. 2000. - Vol. 7. - P. 127-129.

47. Amsterdam, L.L. Anastrazole and oral contraceptives: a novel treatment for endometriosis / L.L. Amsterdam // Fertil Steril. 2005. - №2. - P. 300-304.

48. Arafah, B.M. Increased need for thyroxine in women with hypothyroidism during estrogen therapy / B.M. Arafah // N. Engl. J. Med. 2001.-Vol. 344, №1.-p. 1743-1745.

49. Arojoki, M. Hypothyroidism among infertile women in Finland / M.Arojoki et al. // Gynecol. Endocrinol. 2000. - Vol. 14, № 2. -P. 127-131.

50. Askanase, A.D. Estrogen therapy in systemic lupus erythemasosus // Treat Endocrin. 2004. - Vol. 3, №1. - P. 19-26.

51. Auerbach, I. Influence of low-dose oral contraception on peripheral blood lymphocyte subsets at particular phases of the hormonal cycle /1 Auerbach et al. // Fertil. Steril. 2002. - Vol. 78, №1. - p. 83-89.

52. Bakimer, R. What really happens to fecundity in autoimmune diseases? / R. Bakimer, J.R. Cohen, Y. Shoenfeld // Immunol. Allergy Clin. N. Am. 1994. -Vol. 14. - P. 701-703.

53. Bals-Pratsch, M. Episodic variations of prolactin, thyroid-stimulating hormone, luteinizing hormone, melatonin and Cortisol ininfertile women with subclinical hypothyroidism / M.Bals-Pratsch et al. // Hum. Reprod. 1997. - Vol. 12, № 5. - P. 896-904.

54. Banga, J.P. Immunological and molecular characteristics of the thyroid peroxidase autoantigen / J.P. Banga, P.S. Barnett, A.M. McGregor // Autoimmunity. 1991. - Vol. 8. - P. 335-343.

55. Barclay, L. Excessive Iodine Supplementation May Lead to Hypothyroidism and Thyroiditis / L. Barclay, P. Murata // N. Engl. Med. -2006. Vol. 354. - P. 2783-2793.

56. Beagley, K.W. Regulation of innate and adaptive immunity by the female sex hormones oestradiol and progesterone / K.W. Beagley, C.M. Gockel // FEMS Immunol. Med. Microbiol. 2003. - Vol. 38. - P. 13-22.

57. Bebo, B.F. Androgens alter the cytokine profile and reduce encephalitogenicity of myelin- reactive T cells / B.F. Bebo et al. // Immunol. 1999.-Vol. 162.-P. 35.

58. Bech, K. Thyroid function in insulin-dependent diabetes mellitus during and after pregnancy / K. Bech et al. // Acta Endocrinol. -1991.-Vol. 124.-P. 534.

59. Belniak, E. Multiple sclerosis and other autoimmune diseases / E. Belniak, Z. Stelmasiak, E. Papuc // Neurol. Neurochir. Pol. 2007. -Vol. 41, №3. - P. 259-266.

60. Bemben, D.A. Thyroid disease in the elderly. Part 1. Prevalence of undiagnosed hypothyroidism / D.A. Bemben et al. // J. Fam Pract. 1994. - Vol. 38. - P. 89-91.

61. Boey, M.L. Autoimmune thyroid disorders in SLE in Singapore / M.L. Boey et al. // Lupus. 1993. - Vol. 2, №1. - P. 51-54.

62. Blazer, S. Maternal hypothyroidism may affect fetal growth and neonatal thyroid function / S. Blazer et al. // Obstet. Gynecol. 2003. - Vol. 102.-P. 232-235.

63. Bussen, S. Thyroid autoantibodies in euthyroid non-pregnant women with recurrent spontaneous abortions / S. Bussen, T. Steck // Hum. Reprod, 1995. - Vol. 10, №11. - P. 2938-2940.

64. Casey, B.M. Subclinical hypothyroidism and pregnancy outcome/ B.M. Casey et al. // Obstet. Gynecol. 2005. - Vol. 105. - P. 239-242.

65. Chistiakov, D.A. Immunogenetics of Hashimoto's Thyroiditis / D.A. Chistiakov // J. Autoimm. Dis. 2005. - Vol. 2. - P. 1-5.

66. Colin, I.M. Functional lymphocyte subset assessment of the Thl/Th2 profile in patients with autoimmune thyroiditis by glowcytometric analysis of peripheral lympocytes / I.M. Colin et al. //J. Biol. Regul Homeost Agents. 2004. - Vol. 18, №1. - P. 72-76.

67. Confavreux, C. Rate of pregnancy-related relapse in multiple sclerosis. Pregnancy in Multiple Sclerosis Group / C. Confavreux et al. // Engl. J. Med. 1998. - Vol. 339, № 5. - P. 285-291.

68. Courihar, K.A. Anti-estrogen antibodies in systemic lupus erythemasosus: a quantative evaluation of serum levels / K.A. Courihar, F.T. Vertosick, R.H. Kelly // Immunol. Invest. 1991. - Vol. 20, №3. - P. 317-331.

69. Covas, M.I Peripheral blood T-lymphocyte subsets in autoimmune thyroid disease / M.I Covas et al. // J. Investig. Allergol. Clin. Immunol. 1992. - Vol. 2, №3. - P. 131-135.

70. Czaja, A. Patterns of nuclear immunofluorescence and reactivities to recombinant nuclear antigens in autoimmune hepatitis / A.

71. Czaja et al. // Gastroenterology. 1994. - Vol. 107. - P. 200-204.

72. Davis, A. Triphasic norgestimate-ethinyl estradiol for treating dysfunctional bleeding / A. Davis et al. // Obstet. Gynecol. 2000. - Vol. 96.-P. 913-920.

73. Dayan, C.M. Chronic autoimmune thyroiditis / C.M. Dayan, G.H. Daniels // N. Engl. J. Med. 1996. - Vol. 335. - P. 99-107.

74. Deborah J. Anderson. Immunologic aspects of menopause. Menopause. Biology and Pathology / Ed. R.A. Lobo, J. Kelsey, R. Marcus. -2000.-P. 353-356.

75. Dendrinos, S. Thyroid autoimmunity in patients with recurrent spontaneous abortion / S. Dendrinos et al. // Gynecol. Endocrinol. 2000. -Vol. 14.-P. 270-274.

76. Doria, A. Th2 immune deviation induced by pregnancy: the two faces of autoimmune rheumatic disease/ A. Doria et al. // Reprod. Toxic. 2006. - Vol. 22, №2. - P. 234-241.

77. Dosiou, C. Natural killer cells in pregnancy and recurrent pregnancy loss: endocrine and immunologic perspectives / C. Dosiou, L.C. Giudice // Endocrine Rev. 2005. - Vol. 26, №1. - P. 44-48.

78. Druckmann, R. Female sex hormones, autoimmune diseases and immune response/ R. Druckmann // Gynecol. Endocrinol. 2001. -Vol. 15, №6.-P. 69-76.

79. Faussett, M.B. Autoimmunity and pregnancy loss / M.B. Faussett, D.W. Branch // Semin. Reprod. Med. 2000. - Vol. 18, №4. - P. 379-392.

80. Fisfalen, M.E. Molecular Endocrinology. Basic Concepts and Clinical Correlation / M.E. Fisfalen, L.J.Degroot / Ed. B.D. Weintraub. -New York, 1995. P. 319-370.

81. Fisfalen, M.E. Evaluating role of ThO and Thl clones inautoimmune thyroid disease by use of Hu-SCID chimeras / M.E. Fisfalen et al. 11 Clin. Immunol. Immunopathol. 1997. - Vol. 85, № 3. - P. 253264.

82. Formby, B. Immunologic response in pregnancy. Its role in endocrine disorders of pregnancy and influence on the course of maternal autoimmune diseases / B. Formby // Endocrinol. Metab. Clin. North. Am. 1995.-Vol. 24, №1.-P. 187-205.

83. Francesco, L. Autoimmune Hypothyroidism / L. Francesco , P. Aldo // Autoimmune Diseases in Endocrinology / Ed. A.P. Weetman. -2007. Chapter 2. - P. 137-176.

84. Franchini, M. Hemostatic changes in thyroid diseases: haemostasis and thrombosis / M. Franchini // Hematology. 2006. - Vol. 11, №3. - P. 203-208.

85. Frati, R. Vitiligo, autoimmune thyroiditis: a rare thyroid cancer arising with bone metastases on maxillofacial area / R. Frati et al. // Exp. Clin. Res. 1999.-Vol. 18, №1.-P. 85-87.

86. Friedrich, N. Association between parity and autoimmune thyroiditis in a general female population / N. Friedrich et al. // Autoimmunity. 2008. - Vol. 41, №2. - P. 174-180.

87. Furlanetto, T.W. Estradiol increase proliferation and down-regulates the sodium/iodide symporter gene in FRTL-5 cells / T.W. Furlanetto, L.Q. Nguyen, J.L. Jameson // Endocrinology. 1999. - Vol. 140, №12.-P. 5705-5711.

88. Garber, J. Thyroid disorders and reproduction / J. Garber // Infertility: A Comprehensive Text / Ed. M. Seibel. Stanford, Appleton & Lange, 1997.-P. 171-185.

89. Geva, E Autoimunity and reproduction / E. Geva et al. . // Fertil. Steril. 1997. - Vol. 67, №4. - P. 599-611.

90. Ghazeeri, G. Autoimmune factors in reproductive failure / G. Ghazeeri, W. Kutteh 11 Cur. Opin. Obstet. Gynecol. 2001. - Vol. 13, №3. -P. 287-291.

91. Giltay, E.J. In Vivo Effects of Sex Steroids on Lymphocyte Responsiveness and Immunoglobulin Levels in Humans / E.J. Giltay et al. // J. Clin. Endocrinol. Metab. 2000. - Vol. 85, №4. - P. 1648-1657.

92. Girolami, A. Thromboembolic disease developing during oral contraceptive therapy in young females with antiphospholipid antibodies /

93. A. Girolami et al. // Blood Coagul. Fibrinolysis. 1996. - Vol. 7, №4. -P. 497-501.

94. Glinoer, D. Pregnancy in patients with mild thyroid abnormalities: Maternal and neonatal repercussions / D. Glinoer et al. // J. Clin. Endocrinol. Metab. 1991. - Vol. 73. - P. 421-425.

95. Glinoer, D. Risk of subclinical hypothyroidism in pregnant women with autoimmune thyroid disorders / D. Glinoer et al. // J. Clin. Endocrinol. Metab. 1994. - Vol. 79. - P. 197-200.

96. Glinoer, D. Thyroid immunity, thyroid dysfunction, and the risk of miscarriage / D. Glinoer // Am. J. Reprod. Immunol. 2000. - Vol. 43.-P. 202-205.

97. Grimaldi, C.M. Estrogen alters thresholds for В cell apoptosis and activation / C.M. Grimaldi // J. Clin. Invest. 2002. - Vol. 109, №12. -P. 1625-1633.

98. Guha, B. The diagnosis and Management of Hypothyroidism /

99. B. Guha, G. Krishnaswamy // South Med. J. 2002. - Vol. 95, № 5. - P. 475-480.

100. Hidake, Y. Increase in peripheral natural killer cell activity in patients with autoimmune thyroid disease / Y. Hidake et al. // Autoimmunity. 1992. - Vol. 11, №4. - P. 239-246.

101. Hollowell, J.G. Serum TSH, T4 and thyroid antibodies in the United States population (1988-1994) National Health and Nutrition Survey (NHANESM) / J.G. Hollowell et al. // J. Clin. Endocrinol. Metab.- 2002. Vol. 87. - P. 486-488.

102. Ian S. Fraser. The efficiancy of non-contraceptive uses for hormonal contraceptives/ Ian S. Fraser, Gabor T. Kovacs // MJA. 2003. -Vol. 178, №12.-P. 621-623.

103. Idris, I. Maternal hypothyroidism in early and late gestation: effects on neonatal and obstetric outcome / I. Idris et al. // Clin. Endocrinol. 2005. - Vol. 63. - P. 560-563.

104. Imaizumi, M. Pregnancy and murine thyroiditis: thyroglobulin immunization leads to fetal loss in specific allogeneic pregnancies / M. Imaizumi et al. // J. Clin. Endocrinol. Metab. 2001. - Vol. 142, № 2. -P. 823-829.

105. Innocencio, R.M. Thyroid autoantibodies in autoimmune diseases / R.M. Innocencio, J.H. Romaldini, L.S. Ward // Medicina. 2004.- Vol. 64, №3. P. 227-230.

106. Janssen, O.E. High prevalence of autoimmune thyroiditis in patients with polycystic ovary syndrome/ O.E. Janssen et al. // Eur. J. Endocrinol. 2004. - Vol. 150, №3. - P. 363-369.

107. Jara, L.J. Thyroid disease in Sjogren's syndrome / L.J. Jara et al. // Clin. Rheumatol. 2007. - Vol. 26, №10. - P. 1601-1606.

108. Kaider, A. Immunodiagnostic evaluation in women with reproductive failure / A. Kaider et al. // Am. J. Reprod. Immunol. 1999. -Vol. 42.-P. 335-346.

109. Kakehasi, A.M. Involuntary movement disorders as first manifestation of systemic lupus erythematosus: case report / A.M. Kakehasi et al. // Arq. Neuropsiquiatr. 2001. - Vol. 59, №3. - P. 609

110. Kamran, S.M. Diagnostic and therapeutic options / S.M. Kamran // Women's health in Primary Care. 2005. — Vol. 8, №5. - P. 249- 252.

111. Karanikas, G. Relation of anti-TPO autoantibody titre and T-lymphocyte cytokine production patterns in Hashimoto's thyroiditis / G. Karanikas et al. // Clin. Endocrinol. 2005. - Vol. 63, №2. - P. 191-196.

112. Keye, W.R. Premenstrual syndrome / W.R. Keye // Estrogen and progestogens and clinical practice / Ed. I.S. Fraser, R.P.S. Janssen, R.A. Lobo, M.J. Whitehead. London: Churchill Livingstone, 1998. - P. 387-403.

113. Kikuchi, K. Antinuclear antibody reduces the pregnancy rate in the first IVF-ET treatment cycle rate without specific medication / К Kikuchi et al. /Am. J. Reprod. Immunol. 2003. - Vol. 50, №4. p. 363367.

114. Kincade, P.W. Pregnancy: a clue to normal regulation of В lymphopoiesis / P.W. Kincade et al. // Immunol. Today. 1994. - Vol. 15.-P. 539-542.

115. Kiuttu, J. Occurrence of antinuclear antibodies in an unselected pregnancy population / J. Kiuttu, A. Hartikainen-Sorri, R. Makitalo // Gynecol. Obstet. Invest. 1992. - Vol. 33. - P. 21-25.

116. Knudsen, N. Risk factors for benign thyroid disease / N. Knudsen // Dan. Med. Bull. 2005. - Vol. 52. - P. 160-185.

117. Komi, J. Nonsteroidal anti-estrogens inhibit the functional differentiation of human monocyte-derived dendritic cells / J. Komi, O. Lassila // Blood. 2000. - Vol. 95. - P. 2875-2880.

118. Krysiak, R. Postpartum thyroiditis current views on unappreciated disease / R. Krysiak, В. Marek, B. Okopien // Endokrynol Pol. - 2008. - Bd. 159, №2. - S. 180-190.

119. Kuijpens, J.L. Prediction of post partum thyroid dysfunction: can it be improved? / J.L. Kuijpens et al. // Eur. J. Endocrinol. 1998. -Vol. 139, №1.-P. 36-43.

120. Kutteh, W.H. Autoimmune factors in assisted reproduction / W.H. Kutteh / Minerva Gynecol. 2000. - Vol. 54, №3. - P. 217-224.

121. Krassas, G.E. Disturbances of menstruation in hypothyroidism / G.E. Krassas et al. // Clin. Endocrinol. 1999. - Vol. 50, №5. - P. 655659.

122. Krassas, G.E. Thyroid disease and female reproduction / G.E. Krassas // Fertil. Steril. 2000. - Vol. 74, № 6. - P. 1063-1070.

123. Lazarus J.H. et al. // 71-st Meeting of the American Thyroid Association. 1998,-Abstr. 16.

124. Lazarus, J.H. Clinical manifestations of postpartum thyroid disease / J.H. Lazarus // Thyroid. 1999. - Vol. 9, №7. - P. 685-689.

125. Lebovic, D.I. Premature ovarian failure: Think «autoimmune disorder» / D.I. Lebovic // Sex Reprod. Menopause. 2004. - Vol. 2, №4. -P. 230-233.

126. Leung, A.S. Perinatal outcome in hypothyroid pregnancies / A.S. Leung et al. // Obstet. Gynecol. 1993. - Vol. 81. - P. 349-352.

127. Li, L. Catalytic activity of anti-thyroglobulin antibodies / L. Li et al. // J. Immunol. 1995. - Vol. 154, №1. - P. 3328-3332.

128. Li, T.C. Recurrent miscarriage: aetiology, management andprognosis/ T.C. Li et al. // Eur. Soc. Hum. Reprod. Embryol. 2002. -Vol. 8.-P. 463-467.

129. Lindsay, S. Sex Hormones and the Genesis of Autoimmunity / S. Lindsay, M.D. Ackerman // Arch Dermatol. 2006. - Vol. 142. - P. 371376.

130. Liu, H. Maternal hypothyroidism during early pregnancy and intellectual development of progeny / H. Liu et al. // Arch. Intern. Med. -1994.-Vol. 154. P. 785-788.

131. Lucena, E. Immune abnormalities in endometriosis comprising in IVF patients / E. Lucena, J. Cubillos // J. Reprod. Med. 1999. - Vol. 44.-P. 458-464.

132. Mariotti, S. Antithyroid peroxidase autoantibody in thyroid disease / S. Mariotti et al. // Clin. Endocrinol. Metab. 1990. - Vol. 71. -P. 661-669.

133. Matalon, S.T. The association between anti-thyroid antibodies and pregnancy loss / S.T. Matalon et al. // Am. J. Reprod. Immunol. -2001.-Vol. 45.-P. 72-75.

134. Maruna, P. Gynecological aspects of thyroid disorders / P. Maruna // Ceska Gynecol. 2006. - Bd. 71, № 4. - S. 332-338.

135. Marzi, M. Characterization of type 1 and 2 cytokine production profile in physiologic and pathologic human pregnancy / M. Marzi et al. //Clin. Exp. Immunol. 1996. - Vol. 106. - P. 127-133.

136. Matthiesen, L. Lymphocyte subsets and mitogen stimulation of blood lymphocytes in normal pregnancy / L. Matthiesen et al. // Am. J. Reprod. Immunol. 1996. - Vol. 35. - P. 70-79.

137. Mattson, R. Maintained pregnancy levels of oestrogen afford complete protection from pos-partum exacerbation of collagen induced arthritis / R. Mattson et al. // Exp. Immunol. - 1991. - Vol. 85. - P. 45-47.

138. Mc Kenzie, J.M. Fetal and neonatal hyperthyroidism and hypothyroidism due to maternal TSH receptor antibodies / J.M. Mc Kenzie, M. Zakarija // Thyroid. 1992. - Vol. 2. - P. 155-157.

139. Mecacci, F. The impact of autoimmune disorders and adverse pregnancy outcome / F. Mecacci et al. // Semin Perinatal. 2007. - Vol. 31, №4.-P. 223-226.

140. Mihailova, D Autoimmune thyroid disorders in juvenile chronic arthritis and systemic lupus erythemasosus / D. Mihailova et al. // Adv. Exp. Med. Biol. 1999. - Vol. 455. - P. 55-60.

141. Miller, L. Sex steroid hormones and macrophage function / L. Miller, J.S. Hunt // Life Sci. 1996. - Vol. 59. - P. 1-4.

142. Moinuddin, A.A. Binding of naturally occurring anti DNA antibodies to estradiol / A.A. Moinuddin // Biochem. Mol. Biol. Int. 1998. -Vol. 45, №3.-P. 511-518.

143. Molad, Y. Maternal and fetal outcome of lupus pregnancy: a prospective study of 29 pregnancies / Y. Molad et al. // Lupus. 2005. — Vol. 14, №2.-P. 145-151.

144. Muller, A.F. Thyroid autoimmunity and abortion: a prospective study in women undergoing in vitro fertilization / A.F. Muller et al. // Fertil. Steril. 1999. - Vol. 71. - P. 30-34.

145. Nagataki, S. Thyroid diseases among atomic bomb survivors in Nagasaki / S. Nagataki et al. // JAMA. 1994. - Vol. 272, №5. - P. 364-370.

146. Nalbandian, G. Estrogen, Immunity and Autoimmune Disease / G. Nalbandian, S.Ко vats // Curr. Med. Chem. Immun. Endocrin. Metab. Agents. -2005.-Vol. 5,№1.-P. 85-91.

147. Neepa, Y. Role of Thyroid Hormones in Human and Laboratory Animal Reproductive Health / Y.C. Neepa et al. // Bearth Defects Research (Part B). 2003. - Vol. 68. - P. 479-491.

148. Nelson, J.L. Pregnancy immunology and autoimmune disease / J.L. Nelson // J. Reprod. Med. -1998. Vol. 43, №4. - P. 335-340.

149. Netto, S. Thyroid autoimmunity is a risk factor for miscarriage / S.Netto et al. // Am. J. Reprod. Immunol. 2004. -Vol. 52. - P. 312315.

150. Ohashi, H. Circulating T cell subsets in autoimmune thyroid disease differences between untreteated and treated patients / H. Ohashi, T. Okugawa, M. Itoh // Acta Endocrinol. (Copenh). 1991. - Vol. 125, №5. -P. 502-509.

151. Olsen, N.J. Gonadal steroids and immunity / N.J. Olsen, W.J. Kovacs // Endocrinol. Rev. 1996. - Vol. 17. - P. 369-384.

152. Olsen, N.J. Effects of androgens on T and В lymphocyte development / N.J. Olsen, W.J. Kovacs // Immunol. Res. 2001. - Vol. 23, №2-3.-P. 281-288.

153. Olsen, N.J. Hormones, pregnancy, and rheumatoid arthritis / N.J. Olsen, W.J. Kovacs // J. Gend. Specif. Med. 2002. - Vol. 5. - P. 28.

154. Parle, J.V. Prevalence and follow up of abnormal thyrotropin (TSH) concentrations in the elderly in the United Kingdom / J.V. Parle etal. // Clin. Endocrinol. (Oxf). 1991. - Vol. 34. - P. 77-83.

155. Perez, B. Autoimmune thyroid disease in primary Sjogren's syndrome / B. Perez et al. // Am. J. Med. 1995. - Vol. 99, №5. - P. 480484.

156. Petri, M. Autoantibody tests in autoimmune thyroid disease: a case control study / M. Petri et al. // J. Rheumatol. - 1991. - Vol. 18. -P. 1529-1533.

157. Petri, M. Combined oral contraceptives in women with systemic lupus erythemasosus / M. Petri // N. Engl. J. Med. 2005. - Vol. 353, №24. -P. 2550-2558.

158. Pop, V.J. Low maternal free thyroxine concentrations during early pregnancy are associated with impaired psychomotor development in infancy / V.J. Pop et al. //Clin. Endocrinol. 1999. - Vol. 50, №2. - P. 149-155.

159. Poppe, K. Thyroid disorders in infertile women / К. Poppe, B. Velkeniers // Ann. Endocrinol. 2003. - Vol. 64, № 1. - P. 45-50.

160. Poppe, K. Assisted reproduction and thyroid immunity: an unfortunate combination? / K. Poppe et al. // J. Clin. Endocrinol. Metab. 2003.-Vol. 88.-P. 41-49

161. Poppe, K. Thyroid autoimmunity and female infertility / K. Poppe et al. // Verh. K. Acad Geneeskd Belg. 2006. - Bd. 68, №5-6. -S. 357-377.

162. Poppe, K. Thyroid autoimmunity and hypothyroidism before and during pregnancy / K. Poppe, D. Glinoer // Hum. Reprod. Update.2003.-Vol. 9.-P. 149-153.

163. Poverenny, A.M. Sings of autoimmune thyroiditis in children and juveniles affected by the Chernobyl accident / A.M. Poverenny et al. / Radiat. Protect. Dosimetry 1995. - Vol. 62, №1/2. - P. 75-76.

164. Pratt, D.E. The association of antithyroid antibodies in euthyroid nonpregnant women with recurrent first trimester abortions in the next pregnancy / D.E. Pratt et al. // Fertil. Steril. 1993. - Vol. 60, №6. -P. 1001-1005.

165. Prentice, A. Endometriosis / A. Prentice // Br. Med. J. 2001. -Vol. 323.-P. 93-95.

166. Prummel M.F. Thyroid autoimmunity and miscarriage / M.F. Prummel, W.M. Wiersinga // Eur. J. Endocrinol. 2004. - Vol. 150. - P. 751-754.

167. Prummel, M.F. Thyroid peroxidase autoantibodies in euthyroid subjects / M.F. Prummel, W.M. Wiersinga // Best Pract. Res. Clin. Endocrinol. Metab.-2005.-Vol. 19, № 1.-P. 1-15.

168. Pyne, D. Autoimmune thyroid disease in systemic lupus erythemasosus / D. Pyne, D.A. Isenberg // Am. Rheum. Dis. 2002. - Vol. 61, №1. -P. 70-72.

169. Ramos-Casals, M. Thyroid disease in primary Sjogren syndrome. Study in a series of 160 patients / M. Ramos-Casals et al. // Medicine (Baltimore). 2000. - Vol. 79, №2. - P. 103-108.

170. Redmond, G.P. Thyroid dysfunction and womens reproductive health / G.P. Redmond // Thyroid. 2004. - Vol. 14. - P. 5-15.

171. Rosen, LB. Thyroid nodular disease in pregnancy: current diagnosis and management / I.B. Rosen, F.M. Korman, P;G. Walfish // Clin. Obstet. Gynecol. -1997. Vol. 40, №1. - P. 81-89.

172. Roti, E. Postpartum thyroiditis / E. Roti, C.H. Emerson // J.

173. Clin. Endocrinol. Metab. 1992. - Vol. 74. - P. 3-7.

174. Rumsey, T.S. Roasted soybeans and estrogenic growth promoter affect the thyroid status of beef steers / T.S. Rumsey, Т.Н. Elsasser, S.J. Kahl //Nutrition. 1997. - Vol. 127, № 2. - P. 352-358.

175. Sakaihara, M. Postpartum thyroid dysfunction in women with normal thyroid function during pregnancy / M. Sakaihara et al. // Clin. Endocrinol. 2000. - Vol. 53. - P. 487^92.

176. Sacks, G. An innate view of human pregnancy / G. Sacks, I. Sargent, C. Redman // Immunol. Today. 1999. - Vol. 20. - P. 114-117.

177. Sanches-Guerrero, J. A trial of contraceptive methods in women with systemic lupus erythemasosus / J. Sanches-Guerrero et al. // N. Engl. J. Med. 2005. - Vol. 353, №24. - P. 2539-2549.

178. Scheider, A.B. Radiation-induced thyroid tumors / A.B. Scheider // Endocrinol. Metab. Clin. N Am. 1990. - Vol. 19. - P. 495508.

179. Seli, E. Sex steroids and the immune system / E. Seli, A. Arici // Immunol. Allergy Clin. North Am. 2002. - Vol. 22. - P. 407-433.

180. Sex Differences in Immunology and Autoimmunity // Scientefic advisory meeting. Longwood Medical Boston, 2001.

181. Stagnaro-Green, A. Detection of at-risk pregnancy by means of highly sensitive assays for thyroid autoantibodies / A. Stagnaro-Green et al. //JAMA . 1990.-Vol. 264, №11.-P. 1422-1425.

182. Stagnaro-Green, A. Thyroid autoimmunity and the risk of miscarriage // Best Pract. Res. Clin. Endocrinol. Metab. / A. Stagnaro

183. Green, D. Glinoer // The Thyroid and Pregnancy / Ed. D. Glinoer. 2004. -Vol. 18.-P. 167.

184. Stagnaro-Green, A. A prospective study of lymphocyte-initiated immunosuppression in normal pregnancy: evidence of a T-cell etiology for postpartum dysfunction / A. Stagnaro-Green et al. // J. Clin. Endocrinol. Metab. 1992. - Vol. 74. - P. 645-649.

185. Slatosky, J. Thyroiditis: differential diagnosis and management / J. Slatosky, B. Shipton , H. Wahba // Am. Fam. Physician. 2000. - Vol. 61.-P. 1047-1052.

186. Smithson, G. The role of estrogen receptors and androgen receptors in sex steroid regulation of В lymphopoiesis / G. Smithson et al. //J. Immunol. 1998.-Vol. 161, № 1.-P. 27-34.

187. Strieder, T.G. Risk factors and prevalence of thyroid disorders in a cross-sectional study among healthy female relatives of patients with autoimmune thyroid disease/ T.G. Strieder et al. // Clin. Endocrinol (Oxf). 2003. - Vol. 59, № 3. - P. 396-401.

188. Taylor, S. Primary autoimmune cholangitis: An alternative to anti-mitochondrial antibody-negative primary biliary cirrhosis / S. Taylor, P. Dean, C. Riely // Am. J. Surg. Pathol. 1994. - Vol. 18. - P. 91-94.

189. Tektonidou, M.G. Presence of systemic autoimmune disorders in patients with autoimmune thyroid diseases / M.G. Tektonidou et al. // Ann. Rheum. Dis. 2004. - Vol.63, №9. - P. 1159-1161.

190. Thea, G.A. Risk factors for and prevalence of thyroid disorders ina cross-sectional study among healthy female relatives of patients with autoimmune thyroid disease / G.A. Thea et al. // Clin. Endocrin. 2003. -Vol. 59.-P. 396.

191. Trbojevic, B. Diagnosis of thyroid disease/ B. Trbojevic, S. Djurica // Srp. Arh. Celok. 2005. - Vol. 133 (Suppl. 1). - P. 25-33.

192. Vanderprump, M.PJ. The incidence of thyroid disorders in the community: a twenty-year follow-up of the Whickham survey / M.P.J. Vanderprump et al. // J. Clin. Endocr. 1995. - Vol. 43. - P. 55-68.

193. Volpe, R. Diseases of the Thyroid / Ed. L. E. Braverman. -Totowa, 1997.-P. 125-154.

194. Wang, R. Accuracy of free thyroxine measurements across natural ranges of thyroxine binding to serum proteins/ R. Wang et al. // Thyroid. 2000. - Vol. 10, № 1. - P. 31 -39.

195. Weetman, A.P. Autoimmune thyroiditis: predisposition and pathogenesis / A.P. Weetman // Clin. Endocrinol. — 1992. Vol. 36. - P. 307-323.

196. Whitacre, C.C. Sex differences in autoimmune disease / C.C. Whitacre //Nat. Immunol. 2001. -Vol. 2, № 9. - P. 777-780.

197. Wier, F.A. Clinical controversies in screening women for thyroid disorders during pregnancy / F.A. Wier, C.L. Farley // J. Midwifery Womens Health.-2006.-Vol. 51.-P. 152-158.

198. Wilder, R.L. Adrenal and gonadal steroid hormone deficiency in the pathogenesis of rheumatoid arthritis / R.L. Wilder // J. Rheumatol. -1996. Vol. 44 (Suppl.). — P. 10-12.

199. Wilder, R.L. Hormones, pregnancy, and autoimmune diseases / R.L. Wilder // Ann. N. Y. Acad. Sci. 1998. - Vol. 840. - P. 45-50.

200. Yamamoto, T. Anti-ssDNA and dsDNA antibodies inpreeclampsia / T.Yamamoto et al. // Asia Oceania Obstet. Gynecol. -1994.-Vol 20, №1.- P. 93-99.

201. Young, R. Diagnosis and Management of Thyroid Disease and the Critically 111 Patient / R.Young, L.I.G. Worthley // Critical Care & Resuscitation. 2004. - Vol. 6. - P. 295-305.

202. Zahn, C.M. Low dose oral contraceptive effects on tromboelastogramm criteria and relationship / C.M. Zahn et al. // Am. Obstetr. Gynecolog. 2003. - Vol. 189. - P. 43-47.

203. Zakarija, M. Characteristics and clinical correlates of novel thyroid-stimulating antibody / M. Zakarija et al. //Autoimmunity. 1992. -Vol. 19, №1.-P. 31-37.

204. Zantut-Wittmann, D.E. Autoimmune and non-autoimmune thyroid diseases have different patterns of cellular HLA class II expression / D.E. Zantut-Wittmann et al. // S. Paulo Med. J.- 1999. Vol. 117, № 4. -P. 161-164.

205. Zettinig, G. Autoimmune diseases in vitiligo: do anti-nuclear antibodies decrease thyroid volume? / G. Zettinig et al. // Clin. Exp. Immunol. -2003. Vol. 131, №2. - P. 347-354.

206. Zigman, J.M. Impact of thyroxine-binding globulin on thyroid hormone economy during pregnancy / J.M. Zigman, S.E. Cohen, J.R. Garber // Thyroid. 2003. - Vol. 13. - P. 1169-1174.

207. Zukowski, Т.Н. Autoimmune conditions associated with primary biliary cirrhosis response to ursodeoxycholic acid therapy / Т.Н. Zukowski et al. // Am. J. Gastroenterol. 1998. - Vol. 93, №6. - P. 958961.