Автореферат и диссертация по медицине (14.01.05) на тему:Гормон роста и инсулиноподобный фактор роста-1 у пациентов с хронической сердечной недостаточностью и их динамика в процессе лечения

На правах рукописи

005008238

Дронова Александра Владнмировна

Гормон роста н инсулиноподобный фактор роста-1

у пациентов с хронической сердечной недостаточностью и нх динамика в процессе лечения

14.01.05. - кардиология 14.01.02. - эндокринология

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

1 9 ЯНВ 2012

Санкт-Петербург

2011

005008238

Работа выполнена в Государственном бюджетном

образовательном учреждении Высшего профессионального образования Санкт-Петербургского медицинского университета им. акад. И.П. Павлова Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации

Научные руководители:

доктор медицинских наук, профессор, академик РАМН

Шляхто Евгений Владимирович

доктор медицинских наук, профессор

Гринева Елена Николаевна

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор

Хирманов Владимир Николаевич

доктор медицинских наук, профессор

Халимов Юрий Шавкатович

Ведущее учреждение:

Государственное бюджетное образовательное учреждение Высшего профессионального образования "Северо-Западный государственный медицинский университет им. И.И. Мечникова" Министерства здравоохранения и социального развития России.

Защита состоится « /6» ¿¿2012г. в часов на заседании диссертационного совета Д. 208.090.01 при ГБОУ ВПО «Санкт-Петербургский государственный медицинский университет имени академика И.П.Павлова» Минздравсоцразвития РФ (197022, Санкт-Петербург, ул. Льва Толстого, д.6/8) в зале Ученого совета.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке университета Автореферат разослан « /О » 0^ 2012 г. Ученый секретарь диссертационного совета,

доктор медицинских наук, профессор Антонова Т.В.

Актуальность исследования

Согласно теории сердечно-сосудистого континуума, хроническая сердечная недостаточность (ХСН) является исходом многих сердечнососудистых заболеваний, а также частой причиной смертности. ХСН страдает почти 1% населения земного шара. Распространенность ХСН в европейской популяции составляет около 2%, однако среди лиц старше 65 лет она достигает 6-10% (Massie В.М., Shan N.B., 1997). Клинически выраженной ХСН страдает 5,5% населения Российской Федерации, что коррелирует с распространенностью сердечно-сосудистых заболеваний (Беленков Ю.Н., 2006).

Несмотря на значительные достижения в лечении сердечнососудистых заболеваний, распространенность ХСН не только не снижается, но неуклонно возрастает. Отчасти это связано со старением населения развитых стран мира в связи с увеличением продолжительности жизни. Ожидается, что в ближайшие 20-30 лет распространенность ХСН возрастет на 40-60% (Бокарев И.Н., 2006).

Прогноз при ХСН остается крайне серьезным независимо от ее этиологии. Около 50% больных с ХСН, несмотря на использование комбинированной терапии, умирает в течение 5 лет после появления клинических симптомов ХСН. По данным Фремингемского исследования, в течение 5 лет после постановки диагноза умирает 75% мужчин с ХСН и 62% женщин. Лишь у половины больных с ХСН причиной смерти является рефракторная к терапии сердечная недостаточность. Другая половина больных с ХСН умирает внезапно, в результате желудочковых тахиаритмий. Внезапная смерть является основной причиной смерти больных с ХСН II-III функциональным классом (30-80% случаев), однако редко встречается среди больных с ХСН IV функционального класса (530%) (Callaghan P. et al., 2006). В последние годы ХСН рассматривается как множественный гормональный и метаболический дефицитный синдром (Jankowska Е.А. et al., 2006; Sacca L. et al., 2009), сопровождающийся анаболическим/ катаболическим дисбалансом (Anker S.D. et al., 1997; All-Nasser F.O. et al„ 2000; Libera L.D. et al„ 2008; Attanasio P. et al., 2011). Одним из составляющих этого дисбаланса

является изменения в оси гормон роста- инсулиноподобный фактор роста-1. В литературе получены противоречивые данные, касающиеся данного вопроса: так у нелеченых больных с ХСН было выявлено значительное повышение уровня гормона роста (Anand J. et al., 1989; Ferrari R. et al., 1996). При достижении стабилизации состояния на фоне проводимой терапии по поводу ХСН, наблюдается снижение секреции гормона роста и/или инсулиноподобного фактора роста-1 (Giustina A. et al., 1996; Broglio F. et al., 2000; Kontoleon P. E. et al., 2002; Duncan M.D. et al., 2003). Однако, у части пациентов с ХСН уровень гормона роста сохраняется повышенным и при стабилизации состояния, сопровождаясь одновременным снижением уровня инсулиноподобного фактора роста-1, что может свидетельствовать о развитии состояния резистентности к гормону роста и является прогностически неблагоприятным фактором течения заболевания (Anker S.D. et al., 2001; Hambrecht R. et al., 2002). С другой стороны, низконормальный уровень инсулиноподобного фактора роста-1 сопряжен с риском развития острого инфаркта миокарда, ишемической болезни сердца, атероскперотического поражения коронарных и каротидных артерий и инсульта (Colao A. et al., 2008; Bondanelli М. et al., 2006). При проспективном наблюдении за пациентами было выявлено, что развитие признаков ХСН ассоциировано с низким уровнем инсулиноподобного фактора роста-1 (Scheneider Н. J. et al., 2008). Вместе с тем, низкое соотношение log инсулиноподобного фактора роста-1 к гормону роста сопряжено с увеличением смертности от кардиальных причин (Petretta М. et al., 2007). Напротив, в ряде исследований было продемонстрировано, что повышенный уровень инсулиноподобного фактора роста-1 сопровождается снижением риска развития ХСН у пожилых пациентов (Anversa P. et al., 2005).

В связи с чем, представляет интерес изучение сывороточной концентрации гомона роста и инсулиноподобного фактора роста-1 у больных с ИБС с исходом в ХСН при проспективном наблюдении за пациентами на разных стадиях течения ХСН: при декомпенсации состояния, при стабилизации состояния в стационаре и при обследовании через 6 месяцев.

Цель работы: Оценить динамику уровней гормона роста и инсулиноподобного фактора роста-1 у больных хронической сердечной недостаточностью ишемнческон этиологии II-IV функционального класса и их значение для определения прогноза заболевания и эффективности проводимой терапии.

Задачи:

1. Определить уровни гормона роста, инсулиноподобного фактора роста-1 и соотношения инсулиноподобного фактора роста-1 к гормону роста в крови у больных хронической сердечной недостаточностью III - IV функционального классов ишемического генеза при декомпенсации и стабилизации состояния, и через 6 месяцев консервативного лечения.

2. Оценить и сопоставить уровни гормона роста, инсулиноподобного фактора роста-1 и их соотношения у больных хронической сердечной недостаточностью ишемического генеза различных функциональных классов.

3. Сопоставить концентрацию гормона роста, инсулиноподобного фактора роста-1 и их соотношения у пациентов с хронической сердечной недостаточностью и разными уровнями NT- фрагмента про-мозгового натрийуретического пептида в крови.

4. Оценить качество жизни больных хронической сердечной недостаточностью при дестабилизации состояния и через 6 месяцев после стабилизации состояния, сопоставить с уровнями гормона роста и инсулиноподобного фактора роста-1.

5. На основании динамического наблюдения за больными с хронической сердечной недостаточностью выявить колебания уровней гормона роста, инсулиноподобного фактора роста-1 и их соотношения в качестве возможных маркеров неблагоприятного прогноза.

Научная новизна

Установлено, что высокий уровень гормона роста свидетельствует о декомпенсации хронической сердечной недостаточности. При уменьшении функционального класса хронической сердечной недостаточности уровень гормона роста снижается, сохраняясь таковым к 6-му месяцу наблюдения. Впервые

выявлена тесная взаимосвязь уровня гормона роста с уровнем терминального промозгового натрийуретического пептида на всех этапах обследования (декомпенсация, стабилизация, через 6 месяцев). Уровень инсулиноподобного фактора роста-1 у больных хронической сердечной недостаточностью ишемического генеза был ниже, чем у пациентов без клинических проявлений хронической сердечной недостаточности. Высокий уровень гормона роста в сыворотке крови сопровождается ухудшением качества жизни у больных ишемической болезнью сердца и хронической сердечной недостаточностью. Уровень гормона роста в сыворотке крови у пациентов ишемической болезнью сердца с хронической сердечной недостаточностью, не имеющих избыточного веса, выше по сравнению с больными, имеющими избыточный вес или ожирение.

Основные положения диссертации, выносимые на защиту:

1. У больных хронической сердечной недостаточностью Ш-1У функционального класса ишемического генеза в течение первых трех суток госпитализации уровень гормона роста значимо повышен по сравнению с группой контроля. При стабилизации состояния в стационаре на фоне консервативной терапии у большинства больных уровень гормона роста снижается и сохраняется таковым к 6-му месяцу наблюдения.

2. Содержание в крови инсулиноподобного фактора роста-1 у больных хронической сердечной недостаточностью Ш-1У функционального класса ишемического генеза в течение первых трех суток от момента госпитализации значительно снижено по сравнению с группой контроля и не меняется в процессе консервативного лечения в течение 6 месяцев. Сочетание высокого уровня гормона роста и низкой сывороточной концентрации инсулиноподобного фактора роста-1 в стадии декомпенсации свидетельствует о развитии резистентности к гормону роста.

3. Низкое соотношение инсулиноподобного фактора роста-1 к гормону роста в стадии декомпенсации сопряжено с риском развития неблагоприятных событий (смерть).

4. Высокий уровень гормона роста и низкое соотношение инсулиноподобного фактора роста-1 к гормону роста при госпитализации является маркером сохранения высокого функционального класса хронической сердечной недостаточности к 6-му месяцу наблюдения.

Практическая значимость

На основании полученных результатов исследования установлено, что определение концентрации гормона роста и инсулиноподобного фактора роста-1 у больных с хронической сердечной недостаточностью является дополнительным фактором, позволяющим оценить степень тяжести пациентов и носит прогностическое значение: высокий уровень гормона роста и низкое соотношение инсулиноподобного фактора роста-1 к гормону роста, выявленные в стадии декомпенсации хронической сердечной недостаточности, свидетельствуют о сохранении высокого функционального класса к 6 месяцу наблюдения, несмотря на проводимую консервативную терапию, а более низкое соотношение инсулиноподобного фактора роста-1 к гормону роста при декомпенсации состояния является предиктором развития неблагоприятных исходов (смерти). Таким образом, повышение уровня гормона роста и нарушение соотношения инсулиноподобного фактора роста-1 к гормону роста в стадии декомпенсации свидетельствуют о наличии высокого риска неблагоприятного прогноза.

Апробация работы

Результаты диссертации представлены в виде докладов на Всероссийской научно-практической конференции с международным участием «Высокотехнологичные методы диагностики и лечения заболеваний сердца, крови и эндокринных органов» (СПб, 21 мая 2010 г.; 19 мая 2011 г.), а также на Всероссийской конференции «Кардиоваскулярная профилактика и реабилитация 2010» (М., 26-27 мая 2010 г.); III Общероссийской научной конференции «Фундаментальные и прикладные исследования в медицине» (г. Сочи, 22-25 сентября 2010 г.), II международном конгрессе «Кардиология на перекрестке наук» (г. Тюмень, 18-20 мая 2011 г.).

Реализация результатов исследования

Результаты исследования используются при обследовании больных в клинических подразделениях ФБГУ «Федеральный центр сердца, крови и эндокринологии имени В. А. Алмазова» Минздравсоцразвития РФ, на кафедре терапии факультетской с курсом эндокринологии, кардиологии и функциональной диагностики с клиникой им. акад. Г.Ф. Ланга СПбГМУ им. акад. И.П.Павлова

Личный вклад автора

Личный вклад автора состоял в обследовании пациентов, включая сбор биологического материала, проведение анкетирования пациентов, их динамическом наблюдении и коррекции проводимой медикаментозной терапии. Проведение теста с 6-минутной ходьбой.

Публикации

По теме диссертации опубликовано 5 печатных работ, в т. ч. одна статья в журнале, рекомендованном ВАК.

Структура и объем диссертации

Диссертация изложена на 123 страницах машинописного текста и включает главы обзор литературы, собственные данные, обсуждение полученных результатов, заключение, выводы, практические рекомендации, список литературы. Работа иллюстрирована 18 таблицами и 11 рисунками. Список литературы содержит 133 источника, из них 24 отечественных и 108 зарубежных.

Материалы и методы исследования

В исследование включили 53 мужчин, госпитализированных в клинику по поводу нарастания явлений ХСН ишемического генеза, которым была подобрана консервативная медикаментозная терапия (основная группа). Группа сравнения была представлена 13 мужчинами с ИБС без клинически значимых проявлений ХСН.

В исследуемых группах оценивали следующие параметры: анамнез, показатели клинического и биохимического анализа крови, определялся ФК ХСН с использованием классификации, предложенной ОССН в 2002 году, данные инструментальных исследований:

электрокардиографии, Эхо- кардиографии, Холтеровского

мониторирования ЭКГ, рентгенографии грудной клетки.

У пациентов определяли уровень ГР и ИПФР-1 иммунорадиометрическим методом с использованием набора реактивов фирмы "IRMA" (Чехия) на гамма счетчике «Гамма 12» радлоимунологическим методом, NT-фрагмента мозгового натрийуретического пептида методом электрохемилюминесцентного иммуноанализа на автоматическом анализаторе III поколения «Cobas е 411» ( США) и С-реактивного белка (СРБ) иммунотурбометрического метода на автоматическом анализаторе III поколения «AXSYM» (Abbot, США). Для выявления дополнительных характеристик, была произведена оценка соотношения ИПФР-1/ГР.

Забор крови производили в ранние утренние часы, натощак, до получения больными какой-либо терапии: у больных основной группы трижды: в стадии декомпенсации - при поступлении в клинику, при стабилизации состояния больного - через 3 недели и через 6 месяцев после выписки из стационара - амбулаторно, у группы контроля -однократно.

Дополнительно оценивали тест с 6-минутной ходьбой (ТШХ) [G.H. Guyatt et al., 1985], проведенный в основной группе после стабилизации состояния и самочувствия и при обследовании через 6 месяцев, а у группы контроля - однократно, в процессе обследования больного в стационаре; результаты анкетирования качества жизни (ЮК) с использованием Миннесотского опросника КЖ (MLHFQ) [Rector T.S. et al., 1987]. Анкетирование у пациентов больных основной группы было проведено дважды: через 2-3 дня после госпитализации в стационар и повторно - через 6 месяцев, при амбулаторном обследовании; у пациентов из группы сравнения - однократно, в процессе стационарного лечения.

Эхокардиографическое исследование проводили в двухмерном и М-модальном режимах с помощью приборов «VING MED-CFM 800» (Норвегия) и GE Vivid 7 Dimension. С использованием Эхо-КГ определялись размеры и объемы полостей сердца, наличие зон гипо/акинезии, наличие и степень клапанной регургитации, наличие

повышения давления в легочной артерии. Критерием наличия легочной гипертензии по данным Эхо - кардиографии явилось повышение давления в легочной артерии более 35 мм.рт.ст. Измерение фракции выброса левого желудочка (ФВ ЛЖ) проводилось в двухмерном режиме по формуле Simpson. Эхо-кардиографическое исследование у пациентов основной группы было выполнено дважды: при госпитализации в стационар и повторно - через 6 месяцев, у пациентов из группы сравнения - однократно.

В базу данных вносили полученные демографические, антропометрические, клинические, лабораторные показатели. Первичные данные подвергались обработке при помощи пакета программ статистической обработки «STATISTICA» ver.7.0. Поскольку показатели имели сильно асимметричное распределение (с большой положительной асимметрией), в процессе анализа они были прологарифмированы. Попарное сравнение показателей в динамике и в группах проводилось методом множественных сравнений Шеффе. Корреляции между количественными характеристиками оценивали по величине корреляции Пирсона. При описании значений показателей в подгруппах, имеющих близкое к нормальному симметричное распределение, использовали среднее значение ± стандартное отклонение (М±т), а для показателей с несимметричным распределением - среднее геометрическое значение и 67% доверительный интервал. (Xg х). Значимыми считались различия при р <0,05.

Клиническая характеристика пациентов основной группы

В основную группу пациентов были включены 53 мужчины в возрасте от 47 лет до 75 лет (средний возраст составил 62,1 ± 7,7 лет) с ИБС, которые были госпитализированы в стационар в связи с декомпенсацией ХСН. У 21 из 53 (40%) пациентов при госпитализации в стационар был диагностирован IV ФК и, соответственно, у 32 из 53 (60%) больных - III ФК ХСН. Эти пациенты были обследованы трижды: при включении в исследование - в первые 2-3 дня госпитализации в стационар по поводу нарастания явлений ХСН до III - IV ФК, при

стабилизации состояния в стационаре - через 3 недели пребывания в клинике и через 6 месяцев - амбулаторно.

Все пациенты имели ИБС, длительность которой составляла от 6,2 лет до 12,2 года (средняя продолжительность - 9,2 ± 3,4 года), с исходом в ХСН. Длительность ХСН колебалась от 6 мес. до 7 лет и в среднем составила 3,2±1,8 лет. Большинство пациентов (37 из 53, 70%) имели гипертоническую болезнь, длительность которой на момент включения в исследование составила от 8,4 года до 10,6 лет (средняя длительность - 9,5 ± 2,1 года).

У 7 больных гипертонической болезнью в анамнезе было указание на острое нарушение мозгового кровообращения. Большинство пациентов - 40 из 53 больных (75%) перенесли инфаркт миокарда с зубцом (}, причем часть из них - 11 из 53 человек (28%) - повторный ИМ. 22 из 53 пациентов (42%) перенесли тромбоэмболию мелких ветвей легочной артерии в анамнезе. Большинство пациентов страдали различными нарушениями сердечного ритма: у 29 из 53 больных (55 %) -постоянная форма фибрилляции предсердий и у 26 из 53 (49 %) -желудочковые нарушения ритма высоких градаций по Лауну. У 21 из 53 (40%) сопутствующая патология была представлена хронической обструктивной болезнью легких, на момент включения в исследование -вне обострения. 41 из 53 пациентов (77 %) курили: 21 пациент прекратил курение, 20 (38 %) - продолжали курить на время включения в исследование. Индекс массы тела (ИМТ) при исходном обследовании -при госпитализации пациентов в стационар - варьировал от 21,5 кг/м2 до 35 кг/м2 и составил в среднем 28,5± 4,5 кг/м2.

В стационаре на фоне проводимой медикаментозной терапии и достижении стабилизации состояния отмечалось снижение ИМТ до 26,68 ±4,3 кг/м2, преимущественно, за счет уменьшения проявлений сердечной недостаточности. Индекс массы тела практически не изменился через 6 месяцев наблюдения и составил в среднем 26,7± 4,3 кг/м2.

При первичном осмотре все пациенты, (53 человека), предъявляли жалобы на одышку (100%), быструю утомляемость (100%) и

большинство - 46 человек (86%) - на наличие сердцебиения, а также 48 человек (90%) - на наличие отеков нижних конечностей.

При объективном осмотре у всех больных (100 %) определялись отеки нижних конечностей, у большинства - 50 из 53 человек (94%) -одышка, а также наличие цианоза - 42 человека из 53 (79%), застойных хрипов в легких - 48 человек из 53 (90%) и наличие гепатомегалии - 29 человек из 53 (54%).

При госпитализации в стационар всем включенным в исследование пациентам была произведена коррекция получаемой терапии в связи с нарастанием явлений ХСН. Всем пациентам была назначена парентеральная терапия петлевыми диуретиками, с последующим переводом при стабилизации состояния на их пероральный прием. В качестве второго диуретика 50 из 53 (94%) пациентам назначили верошпирон, третьим диуретическим препаратом у 31 из 53 (58%) больных были назначены тиазидовые диуретики. В случае недостаточной эффективности 3-х компонентной диуретической терапии у 17 из 53 (32 %) пациентов был добавлен диакарб, а 4 из 53 (8%) пациента получали урегит. Таким образом, 17 из 53 (32%) больных принимали одновременно более 3 препаратов из группы диуретиков. Все пациенты получали р-блокаторы, а также ИАПФ или АРА, дезагреганты или/и антикоагулянты, 12 из 53 (23%) больных принимали дигоксин и 14 из 53 (26%) пациентов - кордарон. Часть из них - статины - 33 (62%) человека. 14 (26%) больным были назначены нитраты.

Через 6 месяцев схема терапии сохраняла прежний характер, при этом дозы ИАПФ/АРА были оттитрованы до 40-50% от рекомендованной дозы, а р-адреноблокаторов - до 50-60%) от рекомендованной дозы (ОССН, 2009); у 26% пациентов удалось снизить дозу диуретиков.

Клиническая характеристика пациентов группы сравнения

В группу сравнения включили 13 мужчин в возрасте от 49 года до 69 лет (средний возраст составил 55,9±7,3 лет). Все включенные в группу сравнения имели ИБС в виде стенокардии напряжения II - III функционального класса, без указания в анамнезе на перенесенный ИМ и

без значимых проявлений ХСН, с сохраненной по данным Эхо-КГ фракции выброса левого желудочка (ФВ ЛЖ >60%). Длительность ИБС у пациентов варьировала от 4,5 до 10,1 года и в среднем составила 7,3 ±3,2 года. У 12 из 13 (92%) больных была диагностирована гипертоническая болезнь, продолжительность которой составляла от 7,2 лет до 10,6 года, в среднем - 8,9 ± 1,7 лет. Из 13 пациентов 5 (46 %) человек были курильщиками. Из сопутствующей патологии у 1 из 13 (42%) пациентов диагностирована хроническая обструктивная болезнь легких, на момент включения в исследование вне обострения.

Все пациенты группы контроля получали терапию ß-блокаторами и ИАПФ или АРА, дезагрегантами, практически все - 12 из 13 (93%) пациентов принимали статины, часть из них - 7 из 13 (47%) человек -получали тиазидовые диуретики в составе комбинированной гипотензивной терапии. Четырем из 13 (27%) пациентам были назначены нитраты (по показаниям), 1 пациент из 13 (7%) получал препарат из группы антагонистов кальциевых каналов недигидропиридинового ряда.

Динамика состояния пациентов основной группы в процессе наблюдения (декомпенсация, стабилизация, через 6 месяцев)

При госпитализации в стационар все включенные в исследование пациенты (53 человека) имели нарастание проявлений хронической сердечной недостаточности: у 32 пациентов был диагностирован III ФК, а у 21 пациента - IV ФК. Через 3 недели на фоне проводимой медикаментозной терапии уменьшение ФК ХСН получили у 50 (94%) из 53 включенных в исследование пациентов. У 3 больных самочувствие улучшилось, но функциональный класс (III) сердечной недостаточности оставался прежним. У 3 из 21 (86%) пациентов, госпитализированных в стационар с IV ФК ХСН, была достигнута стабилизация состояния на уровне II ФК ХСН, у 3 (14%) пациентов - на уровне III ФК. У 29 из 32 (91 %) пациентов, имевших при госпитализации признаки ХСН III ФК, хроническая сердечная недостаточность регрессировала до II ФК. У 3 из 32 пациентов (9%) сохранялся III ФК ХСН.

Повторное, через 6 месяцев, обследование выполнили 39 пациентам, (13 пациентов на момент включения в исследование был

диагностирован IV ФК, и у 26 пациентов - III ФК ХСН). 9 пациентов отказались от повторного исследования, 5 пациентов -умерли.

У 13 пациентов с IV ФК ХСН на момент включения с достижением стабилизации состояния через 3 недели, обследование через 6 месяцев показало, что у 7 из них (54%) ХСН соответствовала II ФК, а у остальных 6 (46%) - сохранялся III ФК ХСН. Из 26 пациентов с 111 ФК ХСН на момент включения, стабилизацию ХСН на уровне II ФК через 3 недели получили у 23 (88 %). В трех случаях (3 из 26, 12 %), несмотря на проводимую терапию, сохранялся III ФК ХСН. Через 6 месяцев лечения у 24 из них (92 %) был диагностирован II ФК ХСН, а у 2 из 26 (8 %) пациентов степень хронической сердечной недостаточности соответствовала 111 ФК ХСН.

В течение 6 месяцев наблюдения у 10 из 53 (19%) пациентов было по одной госпитализации по поводу нарастания явлений ХСН с коррекцией получаемой терапии. Госпитализаций по поводу острых сердечно-сосудистых событий не было.

Уровнн гормона роста н инсулиноподобного фактора роста-1 и их соотношения в основной группе пациентов на момент включения в исследование и их динамика в процессе лечения

Поскольку показатели имели сильно асимметричное распределение (с большой положительной асимметрией), они были прологарифмированы и для их описания использовали среднее геометрическое значение с указанием 67% доверительного интервала (ДИ).

При первичном обследовании уровень гормона роста у больных на фоне декомпенсированной ХСН варьировал от 0,1 до 5,4 мМЕ/JI, но не превышал нормальные значения (нормальная величина менее 20 мМЕ/л), составляя в среднем 1,23; 67% ДИ [0,34-4,42] мМЕ/Л. Однако, сывороточная концентрация ГР у больных ХСН в стадии декомпенсации (1,23; 67% ДИ [0,34-4,42] мМЕ/Л) была значимо выше, чем у больных группы сравнения (0,22; 67% ДИ [0,12-0,41] мМЕ/Л), р <0,01 (табл. 1). Уровень ИПФР-1 у больных при первичном обследовании также

колебался в широких пределах (51,2 нг/мл и до 544 нг/мл), не превышая нормальных значений, характерных для данного возраста, составляя в среднем 222; 67% ДИ [98+502] нг/мл и был значимо ниже, чем у пациентов группы сравнения (415; 67% ДИ [263+601] нг/мл, р < 0,01). Оценка соотношения ИПФР-1/ГР показала, что у пациентов с ХСН в стадии декомпенсации оно было значимо ниже (542; 67% ДИ [ 144+2044]) данного показателя группы сравнения (5623; 67% ДИ [2818+11220]), р<0,01). При стабилизации состояния пациентов с ХСН через 3 недели проводимой терапии отмечалось повышение соотношения ИПФР-1/ГР до 1570; 67% ДИ [400+ 616], которое сохранялось таковым через 6 месяцев лечения - 1629; 67% ДИ [382+6945] (табл. 1).

Таблица 1

Динамика исследуемых показателей пациентов хронической сердечной недостаточностью на разных этапах обследования

Показатель Декомпенсация Стабилизация Через 6 мес. Р

(п=53) (п=53) (п=39)

№ группы 1 2 3

ГР*, мМЕ/л 1,23 0,45 0,49 Р 1,2:1.3

[0,34;4,42] [0,14; 1,46] [0,12;2,05] <0,0001

ГР**, мМЕ/л 0,1-5,4 0,05 - 4,7 0,2-2,8

ИПФР-1*, 222 226 246 Р 1.2; 1.3

нг/мл [98;502] [112;457] [114;531] ПБ

ИПФР- 51,2-544 54-614 95 - 682

1**,нг/мл

ИПФР-1/ГР 548 1545 1576 Р1,2;],3

[144; 2043] [390; 6015] [369; 2194] <0,0001

*- величины представлены в виде среднего геометрического значения + доверительный интервал [Х8+х]; ш - незначимые различия;

**- минимальные - максимальные значения.

К моменту стабилизации состояния у пациентов с ХСН выявлено значимое снижение уровня ГР до 0,45; 67% ДИ [0,14;],46] мМЕ/л , р<0,0001 по сравнению с первичным обследованием

(1,23; 67% ДИ [0,34;4,42] мМЕ/л) (табл. 1). При обследовании через 6 месяцев уровень ГР сохранял прежние значения - 0,49; 67% ДИ [0,12;2,05] мМЕ/л, р<0,0001.

Уровень ИПФР-1 практически не менялся как к моменту стабилизации состояния в стационаре, через 3 недели лечения - 229; 67% ДИ [116-454] нг/мл, так и через 6 месяцев - 259; 67% ДИ [118-566] нг/мл (табл 1.).

Соответственно, соотношение ИПФР-1/ГР у больных с ХСН значимо повышалось к моменту стабилизации состояния - до 1545; 67% ДИ [369-2194] по сравнению с первичным обследованием - 548; 67% ДИ [144-2043], р<0,0001, сохраняясь таковым к моменту обследования через 6 месяцев - 1576; 67% ДИ [369- 2194], р<0,0001.

Ни один из включенных пациентов не имел клинические признаки кахексии. При распределении обследуемых пациентов на группы, в зависимости от наличия избыточного веса по индексу массы тела (ИМТ): имеющих ИМТ<25 кг/м2 и ИМТ>25кг/м2 соответственно, было выявлено значимое повышение уровня ГР в крови у пациентов, не имеющих избыточного веса, (1,02 67% ДИ [0,30-3,49], р=0,0008) по сравнению с больными с ИМТ>25кг/м2(0,47 67% ДИ [0,12-1,82] мМЕ/л).

Использование определения уровня гормона роста и инсулиноподобного фактора роста-1 и их соотношения у больных основной группы для оценки прогноза заболевания и эффективности проводимой терапии.

При первичном обследовании не было выявлено разницы в уровне ГР (1,15; 67% ДИ [0,35- 3,80] мМЕ/л - III ФК, 1,33; 67% ДИ [0,32- 5,52] мМЕ/л, р=0,70 - IV ФК) и ИПФР-1 (230; 67% ДИ [107-497] нг/мл - III ФК, 210; 67% ДИ [86-514] нг/мл - IV ФК) у больных с разными ФК ХСН). Через 3 недели лечения на фоне стабилизациии состояния уровень ГР и ИПФР-1 у лиц с различными ФК ХСН также значимо не отличались, однако была выявлена тенденция к повышению уровня гормона роста у пациентов с III ФК - 0,66; 67% ДИ [0,17-2,50] мМЕ/л по сравнению с данным показателем у пациентов II ФК - 0,35; 67% ДИ [0,13-0,97] мМЕ/л, р= 0,06. Уровень ИПФР-1 у пациентов с

ШФК составил 236; 67% ДИ [113-495] нг/мл, со II ФК ХСН -222; 67% ДИ [115-428] иг/мл. Обследование через 6 месяцев выявило значимые различия сывороточной концентрации ГР у обследованных пациентов: у больных, имевших II ФК она составила - 0,35; 67% ДИ [0,09-1,27] мМЕ/л по сравнению с данным показателем у пациентов с III ФК- 1,91; 67% ДИ [0,81- 4,51] мМЕ/л, р= 0,001. Степень снижения ГР к 6 месяцу наблюдения была значимо выше у пациентов с II ФК ХСН: уровень ГР снижался почти в 3 раза по сравнению с исходными величинами, то есть градиент ГР составил 0,84 [0,31;2,23], по сравнению с пациентами с III ФК ХСН, у которых снижение уровня ГР было менее, чем в 2 раза по сравнению с исходными величинами, то есть градиент ГР -0,35 [0,12; 1,0], р=0,04. Значимых различий в сывороточной концентрации ИПФР-1 выявлено не было: у пациентов с III ФК данный показатель составил 347; 67% ДИ [132-915] нг/мл, со II ФК ХСН - 230; 67% ДИ [116-455] нг/мл.

При первичном обследовании оценка соотношения ИПФР-1/ГР показала более низкие показатели (545; 67% ДИ [97;3060]) у пациентов, имевших к 6 месяцу наблюдения III ФК по сравнению с пациентами, у которых к 6 месяцу наблюдения был диагностирован II ФК ХСН (1998; 67% ДИ [561;7113], р=0,02). К 6 месяцу наблюдения было выявлено значимое повышение уровня ГР до 1,91; 67% ДИ [0,81 ;4,51 ] мМЕ/л у больных, имевших III ФК ХСН по сравнению с пациентами, которые при повторном обследовании имели II ФК (0,35 ; 67% ДИ [0,09;1,27] мМЕ/л, р=0,001).

5 из 53 (6%) включенных в исследование пациентов с тяжелой хронической сердечной недостаточностью умерли. При включении в исследование у 4 из 5 (80%) из них был диагностирован IV ФК ХСН, у одного из 5 (20%) человек - Ш ФК. У всех 5 пациентов на фоне проводимой медикаментозной терапии была достигнута стабилизация состояния на уровне III ФК. Соотношение ИПФР-1/ГР у умерших пациентов при включении в исследование (в стадии декомпенсации) (133; 67% ДИ [46;386], р=0,01) было значимо ниже по сравнению с этим показателем у пациентов, остающихся под наблюдением (636; 67% ДИ [179;2258]). Значимые различия

в соотношении ИПФР-1/ГР сохранялись и после стабилизации состояния, через 3 недели пребывания в стационаре: у умерших пациентов данный показатель составил 422; 67% ДИ [77;2295], у пациентов, остающихся под наблюдением - 1757; 67% ДИ [491 ;6284], р=0,03.

Используя метод логистической регрессии, выявлены предикторы неблагоприятного прогноза у больных хронической сердечной недостаточностью ишемического генеза:

- сохранение высокого функционального класса ХСН к 6 месяцу наблюдения (уровень гормона роста более 1,9 мМЕ/л; соотношение инсулиноподобного фактора роста-1 к гормону роста менее 320);

- риск развития неблагоприятного исхода (смерти) (соотношение инсулиноподобного фактора роста-1 к гормону роста менее 130).

ВЫВОДЫ

1. У больных ишемической болезнью сердца и хронической сердечной недостаточностью Ш-1У функциональных классов концентрация гормона роста в сыворотке крови была выше, а уровень инсулиноподобного фактора роста-1 - ниже по сравнению со значениями этих показателей у больных с ишемической болезнью сердца без клинических проявлений хронической сердечной недостаточности, что свидетельствует о развитии резистентности к гормону роста.

2. При стабилизации состояния - при снижении функционального класса хронической сердечной недостаточности у больных ишемической болезнью сердца на фоне консервативной терапии, концентрация гормона роста в сыворотке крови снижалась, сохраняясь таковой к 6 месяцу терапии, уровень инсулиноподобного фактора роста-1 в сыворотке крови оставался неизменным в течение 6 месяцев.

3. Выявлена прямая взаимосвязь концентрации гормона роста в сыворотке крови и соотношения инсулиноподобного фактора роста-1 к гормону роста с уровнем N1- фрагмента про - мозгового натрийуретического пептида у больных хронической сердечной недостаточностью в стадии декомпенсации, стабилизации состояния и при обследовании через 6 месяцев.

4. Высокий уровень гормона роста и низкое соотношение инсулиноподобного фактора роста-1 к гормону роста при декомпенсации хронической сердечной недостаточности у больных ишемической болезнью сердца, является маркером сохранения высокого функционального класса хронической сердечной недостаточности к 6-му месяцу наблюдения. Низкое соотношение инсулиноподобного фактора роста-1 к гормону роста, выявленное в стадии декомпенсации, свидетельствует о риске неблагоприятного исхода.

5. Высокий уровень гормона роста в сыворотке крови сопровождается ухудшением качества жизни у больных ишемической болезнью сердца и хронической сердечной недостаточностью.

6. Уровень гормона роста в сыворотке крови у пациентов ишемической болезнью сердца с хронической сердечной недостаточностью, не имеющих избыточного веса, выше по сравнению с больными, имеющими избыточный вес или ожирение, что свидетельствует о появлении признаков периферической резистентности к гормону роста.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Определение концентрации гормона роста и инсулиноподобного фактора роста-1 в сыворотке крови является дополнительным фактором, позволяющим оценить тяжесть хронической сердечной недостаточности и выделить категорию наиболее тяжелых пациентов

2. У больных хронической сердечной недостаточностью в стадии декомпенсации ишемического генеза уровень гормона роста более 1,9 МмЕ/л и соотношение инсулиноподобного фактора роста-1 к гормону роста ниже 320 свидетельствует о сохранении тяжелого функционального класса к 6 месяцу наблюдения. Соотношение инсулиноподобного фактора роста-1 к гормону роста ниже 130, выявленное в стадии декомпенсации, является предиктором неблагоприятного прогноза (летальности).

Список работ, опубликованных по теме диссертации:

1. Дроиова A.B., Грннева E.H., Снтникова М.Ю., Шляхто Е.В. Система гормон роста - ннсулиноподобный фактор роста-1 на разных этапах течения хронической сердечной недостаточности // Артериальная гипертензня. - 2010.- Том 16, № 3. - С. 299-304.

2. Дронова A.B., Гринева Е. Н., Малышева В. А. Состояние системы гормон роста - ннсулиноподобный фактор роста-1 у больных с ИБС с исходом в ХСН//Материалы Всероссийской конференции «Кардиоваскулярная профилактика и реабилитация» (Москва, Май 24-25, 2010). Приложение 1 к журналу «Кардиоваскулярная терапия и профилактика»,- 2010. - №9(4) - С. 5.

3. Дронова A.B., Гринева Е. Н., Малышева В. А. Взаимосвязь динамики сывороточной концентрации гормона роста и инсулиноподобного фактора роста -1 с качеством жизни пациентов на разных стадиях течения хронической сердечной недостаточности//Материалы 111 Общероссийской научной конференции «Фундаментальные и прикладные исследования в медицине» (Сочи, Сентябрь 22-25, 2010). Международный журнал прикладных и фундаментальных исследований. - 2010,- № 10.- С. 29-30.

4. Гринёва E.H., Дронова А. В., Малышева В. А. Сопоставление уровней гормона роста и NT-фрагмента - pro-BNP с данными Эхо-кардиографии у больных с ИБС с исходом в ХСН//Тезисы докладов II Международного конгресса «Кардиология на перекрестке наук» совместно с V Международным симпозиумом по эхокардиографии и сосудистому ультразвуку, XVIII ежегодной научно-практической конференцией «Актуальные вопросы кардиологии». (Тюмень, Май 18-20, 2011). - С. 110.

5. Гринева E.H., Дронова A.B., Солнцев В.Н. Клиническое значение определения уровня гормона роста и инсулиноподобного фактора роста-1 у больных с ИБС//Тезисы Всероссийской научно-практической конференции с международным участием «От фундаментальных исследований - к инновационным медицинским технологиям». (Санкт-Петербург, Май 19-21, 2011). Официальный сайт ФБГУ ФЦСКиЭ им. В.А.Алмазова www. a I m azo у. centre .ru. - С. 60-61.

Список использованных сокращений

АРА- антагонисты к рецепторам ангиотензина ГБ - гипертоническая болезнь ГР - гормон роста ДИ - доверительный интервал

ИАПФ - ингибиторы ангиотензин-превращающего фермента

ИБС - ишемическая болезнь сердца

ИМ - инфаркт миокарда

ИМТ - индекс массы тела

ИПФР-1 - ннсулиноподобный фактор роста-1

КЖ - качество жизни

ТШХ - тест с 6-минутной ходьбой

ФВ лж - фракция выброса левого желудочка

ФК - функциональный класс

ХСН - хроническая сердечная недостаточность

Р-АБ - бета-адреноблокаторы

MLHFQ - Minnesota Living with Heart Failure Questionnaire (Миннесотский опросник качества жизни)

NT-pro-BNP- NT- фрагмент мозгового натрпйуретического пептида

Подписано в печать 28.12.2011. Формат 30x42 И Бумага офсетная. Усл. печ. Листов 1,39. Тираж 100 экз. Заказ № 2045

Отпечатано в типографии ООО «Префикс-Принт» 191014, Санкт-Петербург, Виленский пер., 8 лит. А Тел. (812) 272-24-71, 273-22-27