Автореферат и диссертация по медицине (14.00.39) на тему:Гонартроз ранних стадий: клинико-инструментальная, лабораторная характеристика и болезнь-модифицирующая терапия

На правах рукописи

СВЕТЛОВА Марина Станнславовна

ГОНАРТРОЗ РАННИХ СТАДИЙ: КЛИНИКО-ИНСТРУМЕНТАЛЬНАЯ, ЛАБОРАТОРНАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА И БОЛЕЗНЬ-МОДИФИЦИРУЮЩАЯ

ТЕРАПИЯ

14.00.39 - ревматология

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук

□□3476357

Ярославль - 2009

003476357

Работа выполнена в Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Петрозаводский государственный университет Федерального агентства по образованию»

Научный консультант

доктор медицинских наук, профессор Мач Эвелина Семеновна Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор Коршунов Николай Иванович доктор медицинских наук, профессор Цурко Владимир Викторович доктор медицинских наук, доцент Хитров Николай Аркадьевич

Ведущая организация Государственное образовательное учреждение дополнительного профессионального образования «Санкт-Петербургская медицинская академия последипломного образования Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию»

Защита состоится___октября 2009 г. в 14.00 на заседании диссертационного совета Д 208.119.01 при Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Ярославская государственная медицинская академия Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию» по адресу: 150000 г. Ярославль, ул. Революционная, 5.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГОУ ВПО ЯГМА Росздрава по адресу: 150000, г. Ярославль, ул. Революционная, 5.

Автореферат разослан «___»____________2009 г.

Ученый секретарь диссертационного совета

Чижов П.А.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы

Остсоартроз (ОА) - наиболее распространенная форма суставной патологии. До 70 % всех ревматических заболеваний приходится на долю ОА. Мониторинг этого контингента больных позволяет причислить ОА к крайне тяжелому недугу, существенно ухудшающему качество жизни и поражающему суставной хрящ и субхондральную кость людей уже в 40-50-летнем возрасте, имеющему склонность к хронизации и про-грессированию (Алексеева Л.И., 2000; Насонова В.А., 2001).

Усиливающиеся неблагоприятные воздействия урбанизированной среды на организм человека, демографические изменения, вызванные быстрым старением населения, привели к росту заболеваемости ОА. Актуальные вопросы ранней диагностики, профилактики, лечения и прогнозирования ОА являются уже сегодня не только медицинскими, экономическими, но и социально-экологическими (Насонова В.А., 2001; Попов A.A., 2007; Brandt K.D., 1999).

Из всех локализаций ОА, гонартроз (ГА) привлекает к себе особое внимание исследователей. ГА проявляется инвалидизирующей симптоматикой приблизительно у 10 % населения старше 55 лет. Риск утраты трудоспособности вследствие развития ГА также велик, как при сердечно-сосудистой патологии, и выше, чем при любых других заболеваниях у лиц пожилого возраста. Ежегодные расходы, связанные с ГА огромны, что обусловлено высокой распространенностью заболевания и большими затратами на лечение (Насонова В.А., 2003; Altman R., 1986; Karachalios Т., 2004). В этой связи изучение особенностей ранних стадий заболевания, на которых структурные изменения в коленных суставах еще минимальны, а также влияния на течение патологического процесса препаратов, возможно обладающих болезнь-модифицирующим эффектом, способных замедлить темпы прогрессирования ГА, представляется весьма актуальным.

В современной зарубежной и отечественной литературе данные изучения клинических показателей на ранних стадиях ГА представлены крайне ограничено (Алексеева Л.И., 2000; Abel К., 2006; Englund М., 2004). Актуальной и дискутабельной остается проблема влияния прогрессирования структурных изменений в коленных суставах на выраженность симптомов ГА на ранних стадиях процесса. Мало изучены вопросы взаимосвязи клинических показателей с демографическими

признаками (полом, возрастом, конституциональными особенностями) пациента.

Как известно, диагностика ГА основывается помимо характерных клинических признаков на данных рентгенологического исследования, но начальная рентгенологическая стадия не является критерием раннего диагноза заболевания. Рентгенологический метод дает представление об изменениях субхондральной кости, характерных для OA. Однако начальные изменения в хряще, являющемся эпицентром при OA, имеют место еще до появления рентгенологических, а в ряде случаев, и клинических признаков заболевания. Вышесказанное должно определять лечебную тактику при ГА.

Метод артросонографии все шире используется в целях ранней диагностики ГА, позволяя оценить состояние хряща, синовии, костных структур, наличие и выраженность синовита, ширину суставной щели (Букина И.Е., 2002; Майко О.Ю., 2005; Grassi W., 1998; Wakefield R. J., 2003). Однако следует отметить, что особенности артросонографичес-ких признаков у больных ГА ранних стадий, их взаимосвязь с демографическими показателями, выраженностью симптомов заболевания изучены недостаточно.

Роль воспаления в развитии и прогрессировании OA в настоящее время является общепризнанной. Доказано, что при OA воспаление захватывает все структуры хряща. Активация матриксных металлопроте-иназ и гиперэкспрессия провоспалительных цитокинов, в первую очередь ИЛ-ip, в сочетании с дефицитом антивоспалительных цитокинов инициируют процессы деградации хряща, приводят к развитию синовита (Вальд М., 2004; Королев А.П., 2004; Mastbergen S.C., 2002; Saxne Т., 2003). Исследования, посвященные изучению особенностей цитоки-нового профиля, оценке уровней провоспалительных цитокинов (ИЛ-ф, ИЛ-6, рецепторного антагониста ИЛ-ф) в крови больных ГА ранних стадий единичны (Benito M.J., 2005).

Синовит выявляется на всех стадиях ГА, в том числе и на самых ранних, усиливает процессы деградации суставного хряща. Успех патогенетической терапии определяется ранней диагностикой локального воспаления в коленных суставах, нередко протекающего субклиничес-ки. В последние годы помимо методов визуализации, ведется активный поиск биологических маркеров синовита при OA. Данной проблеме посвящено ряд проведенных в последние годы исследований (Anastassiade Т., 2005; Elliot A.L., 2005; Senolt L., 2005; Sharif M„ 2004). Однако диа-

гностическая значимость при ГА С-реактивного протеина, олигомерно-го матриксного протеина хряща, одного из биологических маркеров метаболизма хрящевой ткани, продукция которого синовией значительно возрастает в условиях воспаления, изучены недостаточно.

Оценка качества жизни больного весьма распространена в современной ревматологии, дополняет клинические данные о характере воздействия болезни и процесса лечения на жизнедеятельность пациента, является независимым прогностическим фактором, представляя данные об общих закономерностях реакции больного на патологический процесс, позволяет оценить эффективность лечения у конкретного больного и использовать эти данные для коррекции программ терапии (Амирджанова

B.Н., 2003; Новик A.A., 2000; Сизова Л.В., 2003; Kosinski М., 1993). Проблеме качества жизни больных ГА было посвящено ряд исследований последних лет (Михайлова A.B., 2005; Онущенко И.А., 2000; Burckhardt

C.S., 2003; Rabenda V., 2005). Однако вопросы оценки качества жизни больных ГА на ранних стадиях процесса, влияние синовита, прогрес-сирования структурных изменений в суставах на физическое, эмоциональное и психологическое функционирование больного в современной зарубежной и отечественной литературе освещены недостаточно.

Новейшие достижения в изучении патогенеза ОА наметили определенный прогресс в лечении заболевания. Терапия ОА, назначенная на ранних стадиях патологического процесса, должна быть направлена на решение следующих задач: уменьшение боли и воспаления, снижение частоты обострений и поражения новых суставов, замедление прогрессирования и предотвращение инвалидности, улучшение качества жизни больного.

Наиболее широкое применение в лечении ОА в последние годы нашли структурные аналоги хряща, к которым относятся хондроитин-сульфат и глюкозамин, рекомендации по использованию которых имеют высокий уровень доказательности (1А-1В). В многочисленных исследованиях, проведенных в период 1984-2008 годов был продемонстрирован не только симптом- модифицирующий, но и возможный болезнь-моди-фицирующий эффект хондроитинсульфата и глюкозамина (Насонова В.А., 2004; Рудин Г.А., 2005; Цветкова Е.С., 2007; Derfoul А., 2007; Gouze J-N, 2006; Pavelka К., 2002).

Принимая во внимание данные о том, что хондроитинсульфат и глюкозамин оказывают разнообразное фармакологическое воздействие на метаболизм хряща, относительно недавно появились исследования по сочетанному применению этих препаратов при ОА, показавших

перспективность такого их использования (Алексеева Л.И., 2005; Беневоленская Л.И., 2004; Елисеева Л.Н., 2006). Однако исследования, посвященные изучению влияния длительной терапии комбинацией хондрои-тинсульфата и глюкозамина, назначенной на ранних стадиях процесса, на симптомы ГА, выраженность синовита, рентгенологическое прогрес-сирование, показатели качества жизни больных единичны.

К препаратам, способным не только уменьшить болевой синдром, но и, возможно, замедлить прогрессирование ОА, относится Алфлутоп. Алфлутоп - антиартрозный препарат, способный одновременно увеличивать синтез гиалуроновой кислоты и уменьшать ее деградацию путем снижения активности гиалуронидазы. В проведенных исследованиях препарат продемонстрировал отчетливое влияние на симптомы ГА, противовоспалительный и хондропротективный эффекты (Гроппа Л., 1995; Коршунов Н.И., 2003; Лукина Г. В., 2001; Ходырев В.Н., 2003). Следует отметить, что исследования по изучению влияния длительной, многолетней терапии препаратом, назначенной на ранних стадиях ГА, на течение заболевания не проводились.

С учетом вышеизложенного, требуют изучения клинические симптомы, артросонографические признаки воспалительных и структурных изменений в суставах на ранних стадиях ГА, влияние тяжести структурных изменений и местного воспаления на клинические проявления заболевания, качество жизни пациентов, во многом определяющие лечебную тактику. Малоизученными представляются методы лабораторной диагностики синовита и особенности цитокинового профиля на ранних стадиях ГА. Требуют изучения вопросы влияния длительно проводимой терапии комбинацией хондроитинсульфата и глюкозамина, Алфлутопом, назначенной на начальных стадиях заболевания, на симптомы ГА (боль, скованность, функциональные нарушения), активность локального воспаления, процессы деградации суставного хряща, рентгенологическое прогрессирование патологического процесса, а следовательно, качество жизни больного.

Цель исследования

Обосновать необходимость раннего начала болезнь-модифици-рующей терапии у больных гонартрозом.

Задачи исследования

1. Изучить клинические показатели больных гонартрозом ранних стадий.

2. Оценить размеры суставного хряща и выраженность локального воспалительного процесса в коленных суставах у больных гонартрозом ранних стадий с использованием метода артросонографии.

3. Изучить уровни ИЛ-ф, ИЛ-6, рецепторного антагониста ИЛ-ф у больных гонартрозом ранних стадий.

4. Оценить диагностическую значимость С-реактивного протеина и олигомерного матриксного протеина хряща на ранних стадиях го-нартроза.

5. Изучить качество жизни больных гонартрозом ранних стадий.

6. Оценить влияние длительной (на протяжении 5 лет) терапии Алф-лутопом, назначенной на ранних стадиях гонартроза, на симптомы и течение заболевания с использованием клинических, инструментальных показателей.

7. Оценить влияние длительной (на протяжении 3 лет) терапии Тераф-лсксом, назначенной на ранних стадиях гонартроза, на симптомы и течение заболевания с использованием клинических, инструментальных показателей.

8. Выявить факторы риска рентгенологического прогрессирования гонартроза на фоне болезнь-модифицируюхцей терапии.

Научная новизна работы

В ходе исследования впервые изучены клинические показатели больных ГА ранних стадий, продемонстрирована их корреляция с тяжестью структурных изменений в коленных суставах. Показана высокая частота выявления синовита и признаков «потери хряща» при артросонографии на ранних стадиях патологического процесса.

В проведенном исследовании впервые оценены уровни ИЛ-ф и его рецепторного антагониста в крови больных ГА ранних стадий. Показано, что на ранних стадиях процесса имеет место гиперпродукция ИЛ-ф и снижение в крови больных уровня рецепторного антагониста ИЛ-ф, наиболее выраженные на «дорентгенологической» стадии ГА.

В ходе исследования показано, что С-реактивный протеин не отражает активность локального воспаления в суставах на начальных стадиях ГА. Впервые изучена диагностическая значимость олигомерного мат-риксного протеина хряща, как возможного маркера синовита у больных ГА ранних стадий.

Впервые оценены показатели качества жизни больных на ранних стадиях ГА в сравнении со здоровым контролем, их взаимосвязь с рентгенологической стадией ГА и выраженностью локального воспаления в суставах.

С использованием клинических, артросонографических, рентгенологических показателей впервые продемонстрировано положительное влияние длительной терапии препаратами Алфлутоп (на протяжении 5 лет), Терафлекс (на протяжении 3 лет), назначенной на ранних стадиях ГА, на симптомы и течение (процессы деградации хряща, выраженность локального воспаления, рентгенологическое прогрессирование) заболевания, качество жизни больных.

Практическая значимость работы

На основании оценки клинических, артросонографических, лабораторных показателей больных ГА ранних стадий обоснована необходимость раннего (в том числе на «дорентгенологической» стадии процесса) начала болезнь-модифицирующей терапии, направленной на уменьшение выраженности симптомов заболевания, локального воспаления в коленных суставах, сдерживание процессов деградации хряща, темпов рентгенологического прогрессировать ГА, а, следовательно, улучшение качества жизни больных.

Показано, что определение уровня С-реактивного протеина в крови больных на ранних стадиях ГА не имеет диагностической значимости, тогда как уровень олигомерного матриксного протеина хряща коррелирует с синовитом, что создает предпосылки для использования данного маркера в качестве маркера локального воспаления на начальных стадиях ГА.

В ходе исследования продемонстрировано, что назначенная на ранних стадиях ГА терапия препаратами Алфлутоп или Терафлекс, проводимая в течение длительного времени (повторные курсы лечения препаратами), уменьшает выраженность симптомов заболевания, снижает частоту выявления синовита, оказывает положительное влияние на процессы деградации суставного хряща (по данным артросонографии), замедляет темпы рентгенологического прогрессирования ГА, а, следовательно, улучшает качество жизни больных. В ходе исследования показано, что наилучшие

результаты терапии достигаются у больных с 0 и I стадиями патологического процесса (на момент включения в исследование). Длительная терапия Алфлутопом, Терафлексом безопасна, не оказывает неблагоприятного влияния на функции жизненно-важных органов и систем.

Показано, что рентгенологическое прогрессирование ГА на фоне бо-лезнь-модифицирующей терапии возможно ожидать у пациентов с избыточной массой тела, рецидивирующим синовитом коленных суставов, а также у женщин в менопаузальном периоде.

Положения, выносимые на защиту

1. На ранних стадиях ГА имеет место: достаточно выраженная клиническая симптоматика, снижение высоты хряща мыщелков бедренной кости, высокая частота выявления синовита (по данным артро-сонографии), гиперпродукция ИЛ-lß, сниженное по сравнению со здоровым контролем качество жизни пациентов.

2. Назначенная на ранних стадиях ГА (в том числе и на «дорентгено-логической») болезнь-модифицирующая терапия, должна быть направлена на уменьшение выраженности симптомов заболевания, воспалительного процесса в суставах, снижение темпов деградации суставного хряща и рентгенологического прогрессирования патологического процесса.

3. Длительная терапия Алфлутопом (на протяжении 5 лет), Терафлексом (на протяжении 3 лет), назначенная на ранних стадиях ГА, оказывает положительное влияние на симптомы и течение заболевания, улучшает качество жизни больных.

Структура диссертации

Диссертация изложена на 265 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, методов исследования, собственных исследований, представленных в 7 главах, обсуждения, выводов, библиографического указателя литературы, включающего 83 отечественные и 198 иностранных научных работ. Диссертация иллюстрирована 64 таблицами и 71 рисунком.

Реализация результатов работы

Материалы исследования нашли отражение в центральной медицинской печати, представлялись на IV, V съездах и конгрессах ревматологов России (г. Рязань, г. Москва, г. Нижний Новгород, г. Казань), II, III, V, VI, VIII Северо-Западных конференциях по ревматологии (г.Петрозаводск,

г.Санкт-Петербург, г.Псков) республиканских конференциях. Результаты исследования (лабораторная диагностика синовита, длительное лечение препаратами Терафлекс, Алфлутоп больных ГА) внедрены в практику работы ревматологов Карелии и ревматологического отделения Республиканской больницы им. В.А. Баранова. Полученные материалы используются в учебном процессе для студентов 5-6 курсов медицинского факультета и врачей, проходящих специализацию по программе повышения квалификации на кафедре госпитальной терапии.

По материалам исследования опубликовано 34 печатных работы, в том числе 7 статей - в журналах, рецензируемых ВАК.

ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Материалы и методы исследования

В исследование включено 308 амбулаторных больных с достоверным диагнозом ГА, давших письменное согласие на участие в исследовании. Диагностика заболевания осуществлялась на основе критериев ГА Американской Коллегии Ревматологов. В случае отсутствия рентгенологических критериев, диагноз устанавливался при сочетании клинических симптомов (боль механического характера, скованность в суставах < 30 минут, ограничение функции) и выявленной при артросонографии (АСГ) неровности контура суставных поверхностей костей, образующих сустав. Рентгенологическая стадия ГА оценивалась по классификации Келлгрена-Лоуренса.

Необходимо отметить, что к ранним принято относить 0, I н II рентгенологические стадии ГА (с отсутствием изменений на рентгенограммах, с сомнительными рентгенологическими признаками и минимальными рентгенологическими изменениями по классификации Келлгрена-Лоуренса соответственно).

Критериями включения в исследование были: длительность симптомов ГА не менее 2, но не более 36 месяцев; 0, I, II рентгенологические стадии ГА; первичный ГА; отсутствие других заболеваний суставов. Критерии исключения: наличие тяжелой сопутствующей патологии, способной повлиять на результаты лабораторных исследований; применение препаратов симптоматического действия в течение 3 месяцев до момента включения в исследование (в том числе внутрисуставное введение глюкокортикостероидов); терапия препаратами с возможным бо-лезнь-модифицирующим эффектом в анамнезе.

Таким образом, под ГА ранних стадий в проведенном исследовании подразумевалось сочетание у больного клинических симптомов ГА (длительность симптомов на протяжении не менее 2, но не более 36 месяцев) и О, I или II рентгенологической стадии процесса.

Среди исследованных пациентов преобладали женщины - 241 (78,2 %), мужчин было 67 (21,8 %). Средний возраст больных на момент включения в исследование составил 46,2 ± 11,5 лет, а длительность заболевания - 12,5 ± 8,1 месяцев. Рентгенологические стадии ГА (по Келлгрену-Лоуренсу) в исследуемой группе на момент включения в исследование были представлены следующим образом: 0 стадия имела место у 64 (20,9 %), I - у 150 (48,8 %), II - у 94 (30,3 %) пациентов. У 204 (66,3 %) больных поражение коленных суставов было двусторонним, у 104 (33,7 %) - односторонним.

С целью изучения влияния длительной терапии Алфлутопом, Те-рафлексом, назначенной на ранних стадиях процесса, на симптомы и течение ГА пациенты были разделены на основную и контрольную группы. В основную группу вошли 168 пациентов с ГА ранних стадий (РГА) из числа исследованных больных: 134 (79,7 %) женщины и 34 (20,3 %) мужчины со средним возрастом 47,4 ±11,6 лет и средней длительностью ГА 11,5 ± 6,7 месяцев. В соответствии с классификацией Келлгрена-Лоуренса 0 стадия ГА имела место у 35 (20,8 %) больных, I - у 83 (49,4 %), II - у 50 (29,8 %) исследованных. Контрольную группу составили 140 пациентов - 107 (76,4 %) женщин и 33 (23,6 %) мужчины со средним возрастом 46,7 ± 10,4 лет и средней длительностью ГА 11,7 ± 5,9 месяцев. В соответствии с классификацией Келлгрена- Лоурснса 0 стадия ГА имела место у 29 (20,7 %) больных, I - у 67 (47,9 %), II - у 44 (31,4 %) исследованных. Основная и контрольная группы были сопоставимы по параметрам суставного синдрома на момент включения в исследование.

64 пациента основной группы лечились повторными курсами Алф-лутопа (А), Терафлекс (Т) (комбинация хондроитинсульфата (ХС) и глю-козамина (ГАм)) на ранних стадиях ГА был назначен 104 пациентам основной группы. Как показали проведенные в последние годы исследования, ХС, ГАм и их комбинации, а также Алфлутоп обладают не только симптом-модифицирующим, но и, возможно, болезнь-мо-дифицирующим действием при ОА.

А вводился в суммарной дозе 20 мл на курс лечения. Использовалась комбинированная схема введения А: на фоне внутримышечных инъекций препарата по 1 мл через день, А вводился внутрисуставно, по 2 мл на одно введение с интервалом 2-3 дня, по 5 инъекций в сустав, пораженный ГА. Подобные курсы А повторяли с интервалом 6 месяцев

в течение 5 лет. При усилении болей в коленных суставах (КС) больным разрешался прием диклофенака в суточной дозе 100 мг. Т назначался по 1 капсуле 3 раза в сутки на протяжении 1 месяца, далее - по 1 капсуле 2 раза в сутки в течение последующих 5 месяцев. Повторные курсы лечения Т в дозе 2 капсулы препарата в сутки в течение 2 месяцев повторяли с интервалом 1 месяц. Общая длительность приема Т на момент окончания исследования составила 3 года. При усилении болей в КС больным разрешался прием диклофенака в суточной дозе 100 мг.

В ходе исследования изучалось влияние назначенной на ранних стадиях длительной терапии А или Т, на симптомы, артросонографические показатели, показатели КЖ, а также на рентгенологическое прогресси-рование ГА на различных сроках наблюдения: для А - через 6 месяцев, 1, 2, 3 года и 5 лет терапии (оценку проводили перед очередным курсом терапии А), для Т - через 6 месяцев, 1, 2 и 3 года терапии.

Больным контрольной группы с момента включения в исследование был рекомендован прием 100 мг диклофенака в сутки в сочетании с различными видами физиолечения. При достижении положительного эффекта лечения, диклофенак принимался больными лишь при усилении болей в суставах в суточной дозе 100 мг.

Все больные на момент включения в исследование обследовались и лечились в ревматологическом кабинете МУЗ «Городская поликлиника № 5» г.Петрозаводска или Отделенческой клинической больницы на станции Петрозаводск ОАО РЖД.

Клинические методы исследования 1. Оценка выраженности болевого синдрома, функциональной активности суставов проводилась определением:

• суммарного альго-функционалыюго индекса Лекена (ФИЛ) для ГА в баллах. Тест Лекена представляет собой вопросник для самостоятельного заполнения больным, вопросы разделены на три группы: боль или дискомфорт, максимальная дистанция ходьбы и повседневная активность;

• выраженности боли в суставах по визуально-аналоговой шкале (ВАШ) в мм. ВАШ представляет собой прямую линию длиной 10 см, конечные точки которой приняты за крайности оцениваемого показателя;

• индексов WOMAC (Western Ontario and McMAster Universities Osteorthritis Index) боли, скованности, функции и суммарного гло-

бального в мм по ВАШ. Индекс WOMAC представляет собой вопросник для самостоятельного заполнения больным, состоит из 24 вопросов, характеризующих выраженность боли (5 вопросов), скованность (2 вопроса), функциональную способность (17 вопросов) у больных ГА.

2. Определялась окружность коленных суставов для оценки выраженности местного воспаления в см.

3. Потребность в НПВС оценивалась в мг в сутки диклофенака для оценки влияния терапии на течение заболевания.

4. Качество жизни (КЖ) больных оценивалось с использованием общего вопросника SF-36, который содержит 36 вопросов, 8 шкал. Опрос больных проводился при непосредственном контакте, без посторонней помощи ими заполнялась анкета с вопросами. Ответы на вопросы с помощью специальных алгоритмов выражались в баллах от О до 100 (более высокому уровню КЖ соответствовал более высокий балл шкалы вопросника).

Лабораторные методы исследования

1. Уровни ИЛ-ip и рецепторного антагониста ИЛ-1(3 (РАИЛ) в сыворотках крови определялись методом твердофазного иммуноферментно-го анализа (ИФА) с использованием лабораторного счетчика WALLAC 1420 MULTILABEL COUNTER (VICTOR-2) фирмы Pribori Оу, программы МУЛТИКАЛК и иммуноферментных наборов фирмы ООО «Цито-кин» (г. Санкт- Петербург).

2. Уровень ИЛ-6 в сыворотке крови определялся методом твердофазного хемилюминесцентного иммуноанализа с использованием твердофазного теста IMMULITE IL-6 (компания ОМБ, г.Москва) и автоматического анализатора IMMULITE.

3. Уровень С-реактивного протеина (СРП) определялся высокочувствительным методом (hsCPn), в основе которого лежал иммунометри-ческий тест с использованием иммунохсмилюминесцентной автоматической системы IMMULITE, а также набора IMMULITE High Sensitivity CRP компании ОМБ (г. Москва).

4. Уровень олигомерного матриксного протеина хряща (СОМР) в сыворотке крови определялся методом твердофазного ИФА с использованием лабораторного счетчика WALLAC 1420 MULTILABEL COUNTER (VICTOR-2) фирмы Pribori Оу, программы МУЛТИКАЛК и иммуноферментных наборов с человеческими моноклональными антителами к СОМР Biovendor Human Cartilage Oligomeric Matrix Protein ELISA (Чешская Республика).

Дополнительно к перечисленным методам исследования выполнялись ЭКГ, ЭхоКГ, рентгенологическое исследование органов грудной клетки, УЗИ органов брюшной полости, общий анализ мочи, клинический анализ крови, определялись уровни фибриногена, билирубина, АСАТ, AJIAT, креатинина, мочевой кислоты, холестерина, общего белка, глюкозы, калия крови для оценки влияния длительной терапии А, Т на функции жизненно важных органов и систем. Количество общего белка определялось с помощью прецизионного рефрактометра, электрофорез сыворотки осуществлялся по методу Гурвича с последующей эволюцией в растворе щелочи и определением концентрации с помощью фотоколориметра, фибриногена по методу Рутберга, билирубина - унифицированным методом Ендрашека, креатинина - реакцией Иоффе, мочевой кислоты — уриказным методом, глюкозы - глюкозооксидантным методом, калия - электродным методом с использованием наборов фирмы «Renem», уровень холестерина - энзиматическим методом, уровни АСАТ, AJIAT - кинетическим методом.

Инструментальные методы исследования

Для оценки влияния проводимой терапии на рентгенологические показатели (степень сужения РСЩ и остеофитоз) всем больным на момент включения в исследование и в контрольные сроки наблюдения проводилась рентгенография коленных суставов в прямой, боковой и аксиальной проекциях в положении максимального разгибания колена с целью наилучшей визуализации передних отделов РСЩ, изучения латерального и медиального отделов ТФО.

1. РСЩ измерялась в наиболее суженном участке медиального отдела ТФО с использованием лупы с ценой деления 0,1 мм. Степень сужения РСЩ определялась полуколичественным методом в баллах: 0 - отсутствие сужения РСЩ; 1 балл - РСЩ 4,5-5 мм; 2 балла - РСЩ 4-4,5 мм; 3 балла - РСЩ < 4 мм.

2. Выраженность остеофитоза оценивалась полуколичественным методом в баллах: 0 - ОФ отсутствуют; 1 балл - заострение суставных поверхностей; 2 балла - не более 2 мелких ОФ; 3 балла - 3 и более мелких ОФ.

Рентгенограммы оценивались одним врачом - рентгенологом.

Всем пациентам на момент включения в исследование и в контрольные сроки наблюдения выполнялась АСГ на аппарате «Logiq-400 pro» широкополосным линейным датчиком частотой 5-11 МГц. Исследование проводилось спереди в верхней (супрапателлярной) продольной

проекции, нижней (инфрапателлярной) продольной, боковых (латеральной и медиальной) продольных проекциях, поперечной (супрапателляр-ной и инфрапателлярной) проекциях, сзади - в задней поперечной и продольной проекциях. При АСГ оценивались следующие параметры:

1. Высота хряща (латерального и медиального) мыщелков бедренной кости в мм (оценивалась в задней поперечной проекции).

2. Наличие экссудата в полости сустава полуколичественным методом в баллах, определяемое при продольном супрапателлярном сканировании по средней линии надколенника с оценкой площади супрапа-теллярной сумки.

3. Наличие ОФ и их размер полуколичественным методом в баллах: О - ОФ отсутствуют; 1 балл - мелкие ОФ, размером не > 1 мм; 2 балла -ОФ, размером 1-2 мм; 3 балла - ОФ, размером > 2 мм.

4. Толщина синовиальной оболочки в мм, измеренная по наиболее гипертрофированному участку при поперечном супрапателлярном сканировании.

5. Выраженность сужения суставной щели в баллах: 0 - отсутствие сужения суставной щели, 1 балл - суставная щель 5-3 мм, 2 балла - суставная щель 3-1 мм, 3 балла - размеры суставной щели < 1 мм и отсутствие суставной щели.

6. Вовлечение в воспалительный процесс околосуставных тканей: наличие либо отсутствие отека сухожилий портняжной, двуглавой, полусухожильной мышц бедра.

7. Наличие кист Бейкера.

Статистическую обработку полученных данных проводили с помощью статистического пакета 8ТАТ15Т1СА. Для описания характера распределения количественных признаков определялись средние величины (М), стандартное отклонение (БО), для ряда величин также медиана, межквартильный интервал (от 25% до 75% квартиля). Характер распределения количественных признаков оценивали по Колмогорову-Смирнову. Достоверность различий оценивалась с использованием ^критерия Стьюдента при нормальном распределении признака и с помощью 11-критерия Манна-Уитни при ненормальном распределении. Различия считались достоверными при р<0,05. Корреляционный анализ осуществлялся с помощью коэффициента корреляции Пирсона (г).

Влияние отдельных признаков (количественных и качественных) на результаты лечения определялось методом регрессионного анализа по величине риска рентгенологического прогрессирования ГА.

Работа выполнена на кафедре госпитальной терапии Петрозаводского государственного университета.

Результаты и обсуждение

Клинические показатели больных гонартрозом ранних стадий

Самым ранним и важным симптомом ГА является боль, к которой нередко присоединяются скованность и функциональные расстройства. Были изучены клинические показатели больных РГА. В исследованной группе больных РГА ФИЛ в среднем составил 12,52 ± 5,41 баллов, (медиана 12 баллов), у четверти больных его значения не превысили 8,25 баллов, у 50% пациентов ФИЛ колебался в пределах 8,25-15,75 баллов. Аналогичные тенденции выявлены и для шкал индекса \VOMAC (\VOMAC глобальный составил 871,94 ± 258,53 мм (медиана 890 мм)), выраженности боли при ходьбе и в покое по ВАШ - 60,13 ± 15,62 мм (медиана 60 мм) и 40,74 ± 12,0 мм (медиана 40 мм) соответственно. Симптомы РГА достоверно коррелировали с ИМТ (г= 0,350, р=0,05 для ФИЛ) и возрастом больного (г=0,295, р=0,05 для ФИЛ). Полученные данные свидетельствуют о том, что уже на ранних стадиях ГА симптомы заболевания достаточно выражены, что оказывает отрицательное влияние на КЖ больного. В таблице 1 представлены клинические показатели больных РГА.

Таблица 1

Клинические показатели больных РГА

Показатель Больные РГА, п=308

ВАШ ходьбы, мм 60,13 ± 15,62; 60; 51,3-69,81

ВАШ покоя, мм 40,74 ± 12,0; 40; 35-45

ФИЛ, баллы 12,52 ±5,41; 12; 8,25-15,75

\VOMAC боли сум., мм 199,13 ± 76,22; 200; 150-250

WOMAC скованности сум., мм 60,0 ± 32,72; 50; 40-60

\VOMAC функции сум., мм 619,72 ± 178,52; 650; 460-753,62

\VOMAC глобальный сум., мм 871,94 ± 258,53; 890; 650-1027,51

Результаты представлены в виде М ± SD, медианы, 25-75 % меж-квартильного интервала.

В зарубежной и отечественной литературе данные о связи выраженности боли в суставах при ГА с рентгенологической стадией процесса весьма противоречивы.

В проведенном исследовании достоверные различия отсутствовали в значениях клинических показателей в группах больных с 0 и I стадией ГА. Статистически достоверные различия выявлены в значениях ФИЛ (р<0,01), выраженности боли по ВАШ в покое (р<0,05) и при ходьбе (р<0,05), индексов \VOMAC боли, скованности, функции и глобального (р<0,05) между больными 0 и I по сравнению с больными со II стадией процесса. Таким образом, по мере прогрессирования структурных изменений в суставах, утяжелялись и клинические проявления РГА.

Артросопографические показатели болышх гонартрозом ранних стадий

Применение АСГ в ревматологии - относительно новое и перспективное направление. В последнее десятилетие методика АСГ получила широкое распространение, как техника визуализации при обследовании пациентов с ревматическими заболеваниями суставов, а также контроля за лечением.

Изучены АСГ-ие показатели 512 КС, пораженных ГА, у больных ранними стадиями патологического процесса. В качестве контроля выступили данные АСГ 50 здоровых добровольцев. Группа контроля была сопоставима с исследуемой группой по возрасту и полу. Во всех исследованных суставах больных РГА выявлено снижение высоты хряща мыщелков бедренной кости (латерального и медиального). Высота хряща в исследованной группе больных была достоверно меньше, чем в здоровом контроле (р<0,05). У 50 % больных РГА размеры хряща не превышали 1,2-1,4 мм. Таким образом, признаки «потери хряща» были выявлены на ранних, в том числе на «дорентгенологической», стадиях ГА.

Возраст пациентов и длительность ГА не коррелировали с высотой хряща. Была выявлена отрицательная связь рентгенологической стадии ГА (г=- 0,345, р=0,05) и ИМТ с размерами суставного хряща (г=- 0,356, р=0,05). Клинические показатели мало коррелировали с высотой хряща мыщелков бедренной кости.

В развитии и прогрессировании ГА важная роль отводится синови-ту. По результатам АСГ синовит отсутствовал в 361 (70,5 %) КС, выпот в полость сустава имел место в 151 (29,5 %) КС больных РГА. Преобладали суставы с незначительным и умеренным выпотом. Воспалительный

процесс различной степени выраженности при АСГ был выявлен в 21 (21,9 %) КС с 0 стадией ГА, в 48 (20 %) - с I стадией и в 82 (50,1 %) - со II стадией патологического процесса. Таким образом, частота выявления синовита нарастала по мере увеличения рентгенологической стадии ГА.

Частота выявления синовита коррелировала с возрастом больных и ИМТ. Выявлена достоверная положительная связь между синови-том и длительностью ГА (г=0,425, р=0,01), достоверная положительная корреляционная связь между выпотом в полость КС и ФИЛ, индексом WOMAC (всеми его шкалами), выраженностью боли по ВАШ при ходьбе. Наиболее тесная связь имела место между синовитом и индексом WOMAC скованности (г=0,427, р=0,01). Синовит отрицательно коррелировал с высотой хряща мыщелков бедренной кости (г=- 0,345, р=0,05), положительная корреляционная связь была выявлена между синовитом и рентгенологической стадией ГА (г=0,383, р=0,05).

Лабораторные показатели больных гонартрозом ранних стадий

Провоспалительные цитокины, в первую очередь ИЛ-ip, отвечают за повышенный синтез матриксных металлопротеиназ (ММП) в суставных тканях, разрушающих хрящ при OA, инициируют процессы воспаления в пораженных суставах.

В проведенном исследовании оценены уровни ИЛ-ip, ИЛ-6, РАИЛ, а также диагностическая значимость СРП и СОМР у больных РГА. В качестве контроля выступили 20 здоровых доноров (12 женщин и 8 мужчин) со средним возрастом 44,7 ± 5,4 года.

При анализе полученных результатов выявлены достоверно более высокие уровни ИЛ-ip и соответственно более низкие уровни РАИЛ в крови больных РГА по сравнению со здоровым контролем (273,4 0 ± 130,43 пкг/ мл и 64,83 ± 33,91 пкг/мл, 71,88 ± 29,11 пкг/мл и 155,5 ± 22,42 пкг/мл для ИЛ-ip и РАИЛ соответственно, р<0,01). Средний уровень ИЛ-6 в исследованной группе достоверно не отличался от контроля. Полученные данные подтверждают важную роль ИЛ-ip в патогенезе OA, инициации и поддержании воспаления и процессов деградации хряща. ИЛ-6, возможно, усиливает эффекты ИЛ-ip в отношении повышения синтеза ферментов, разрушающих хрящ.

При сравнительной оценке уровней ИЛ-ip, РАИЛ и ИЛ-6 в зависимости от стадии ГА выявлено, что наиболее высокие уровни ИЛ-ip и низкие РАИЛ (445,61 ± 33,25 пкг/мл и 31,24 ± 5,63 пкг/мл соответственно, р<0,05) выявлены в группе больных с 0 стадией ГА. Далее, по мере

нарастания стадии ГА, уровень ИЛ-lß имел тенденцию к снижению при нарастании уровня РАИЛ. Наиболее низкие значения ИЛ-lß и высокие РАИЛ (138,52 ± 88,14 пкг/мл и 99,0 ± 21,33 пкг/мл соответственно, р<0,05) были отмечены у больных со II стадией ГА. Уровни ИЛ-6 не имели достоверных различий у больных различными стадиями ГА.

Достоверных различий в значениях уровней ИЛ-lß, РАИЛ и ИЛ-6 не было выявлено у пациентов без синовита и с синовитом различной степени выраженности. Таким образом, на ранних стадиях ГА уровни ИЛ-lß, РАИЛ и ИЛ-6 не отражают активности локального воспалительного процесса.

Проведенный корреляционный анализ выявил статистически достоверную отрицательную связь индекса WOMAC глобального и ФИЛ с уровнем ИЛ-lß (г= - 0,3 и г = - 0,237 соответственно, р=0,01 для индекса WOMAC глобального и р=0,05 для ФИЛ).

Синовит различной степени выраженности сопровождает течение ГА на всех стадиях патологического процесса. В последние годы ведется активный поиск возможных биомаркеров (БМ) воспаления (синовита) при данном заболевании. Большой интерес исследователей вызывает диагностическая значимость СРП при ОА. Данной проблеме были посвящены исследования последних лет, однако, вопрос до сих пор остается дискутабельным.

В проведенном исследовании достоверных различий в уровнях hsCPn у больных РГА по сравнению со здоровыми донорами выявлено не было (1,57 ± 2,09 мг/л и 1,61 ± 0,90 мг/л соответственно). Статистически достоверные различия в уровнях hsCPn отсутствовали у пациентов без синовита и с синовитом, а также с различными рентгенологическими стадиями ГА.

Результаты проведенного исследования свидетельствуют о том, что у больных РГА СРП не отражает активность воспалительного процесса в КС, и, по-видимому, не может служить лабораторным маркером локального воспаления. Этот факт, возможно, объясняется отсутствием системного воспаления при ОА, маркером которого является СРП.

Проведенный корреляционный анализ выявил статистически достоверную положительную связь между уровнем hsCPn и длительностью РГА (г=0,380, р=0,01). Других статистически значимых корреляций выявлено не было.

COMP - один из наиболее широко экспрессируемых белков как в нормальном хряще, так и при ОА. Предположительно COMP является

маркером катаболизма хряща. Известно, что COMP продуцируется практически всеми тканями сустава - сухожилиями, связками, менисками, синовией. Последнее послужило поводом для изучения диагностической значимости COMP при ГА, как возможного маркера локального воспаления. В ряде немногочисленных исследований, посвященных изучению диагностической и прогностической значимости COMP, были получены весьма противоречивые данные.

Оценка полученных результатов выявила достоверно более высокие уровни COMP в крови больных РГА по сравнению со здоровым контролем (р=0,038). У 50 % больных уровни COMP колебались в пределах 167,50-894,37 иг/мл, в то время как у 50 % здоровых лишь в пределах 210,2-428,7 нг/мл. Средние значения уровней COMP у больных без си-новита и с синовитом составили 493,54 ± 107,56 нг/мл и 771,15 ± 287,76 нг/мл соответственно, различия статистически достоверны (р=0,033). Уровень COMP мало зависел от степени выраженности синовита, статистически значимые различия отсутствовали (таблица 2). Необходимо отметить, что уровень COMP не коррелировал с выраженностью воспаления в суставах. Причинами повышения уровня COMP у больных с синовитом могут быть: гиперпродукция COMP синовиальной мембраной, повреждение и деструкция хряща на фоне воспалительного процесса в суставе, могут «работать» оба механизма.

Проведенный корреляционный анализ не выявил статистически достоверной связи уровня COMP с возрастом больных, длительностью заболевания, ИМТ. Уровень COMP достоверно положительно коррелировал с клиническими показателями (г=0,422, г=0,521 для индекса WOMAC глобального и ФИЛ соответственно, р=0,01) и стадией ГА (г=0,543, р=0,01). Между уровнем ИЛ-lß и уровнем COMP была выявлена слабая отрицательная, с уровнем РАИЛ - положительная корреляционная связь (р=0,01). Уровни СРП и ИЛ-6 не коррелировали с уровнем COMP.

Таким образом, полученные в ходе исследования результаты делают возможным использование метода определения COMP в диагностике синовита на ранних стадиях ГА.

Таблица 2

Уровни СОМР в крови больных РГА без синовита и с синовитом различной степени выраженности

Группы Уровень СОМР нг/мл

Больные РГА Синовит (-) п=48 493,54 ± 107,56; 550,25; 245,76 - 624,77

Синовит (+) п=40 Клинически выраженный синовит п=13 Субклинический синовит п=27 771,15 ±287,76; 718,65; 675,98 - 954,98* 795,16 ± 265,78; 798,43; 689,54 - 1006,98* 695,10 ± 244,42; 712,46; 639,51 - 943,33*

Здоровые п=20 324,51 ±41,77; 321,45; 210,25-428,73**

Результаты представлены в виде М ± SD, медианы, 25 - 75 % меж-квартильного интервала. Достоверность различий между больными РГА без синовита и с синовитом, а также между больными РГА с синовитом и здоровыми: * - р<0,05, ** - р<0,01

Качество жизни больных гонартрозом ранних стадий

В последние годы изучение КЖ все чаще становится предметом клинических исследований в силу более адекватной оценки состояния здоровья пациентов и эффективности применяемых методов лечения с помощью разработанных вопросников. В качестве инструмента оценки КЖ больных РГА в проведенном исследовании был использован общий вопросник SF-36. В качестве контроля выступили 50 здоровых жителей г. Петрозаводска, сопоставимые по возрасту и полу с исследуемой группой. Анализ полученных результатов выявил более низкие значения показателей всех шкал вопросника SF-36 в группе больных РГА по сравнению со здоровыми добровольцами. Среди показателей, характеризующих физическое здоровье, достоверно сниженными по сравнению с контролем оказались физическое функционирование (ФФ), ролевое ФФ (РФФ) и боль (Б) на 34 %, 38 % и 39 % соответственно (р<0,05). Оценка общего

здоровья (03) больными РГА была на 14 % ниже по сравнению со здоровыми лицами (р=0,045). Показатели социального функционирования (СФ) и ролевого эмоционального функционирования (РЭФ) больных РГА также достоверно отличались от контроля (р<0,05), они оказались наиболее сниженными - на 42 % и 38 % соответственно по сравнению с контрольной группой. Оценка психологического здоровья (Г13) не имела достоверных различий в группах больных РГА и здоровых лиц (рис. 1).

фф

100 ;

больные РГА — - -здоровые

Рис. 1. Профили КЖ больных РГА и здорового контроля. Р<0,05

Полученные результаты демонстрируют более низкую оценку своего здоровья больными ранними стадиями процесса в сравнении со здоровым контролем. Уже в дебюте ГА состояние здоровья ограничивает больного в выполнении многих видов физической активности, вызывает проблемы на работе и при выполнении ежедневных обязанностей. Физические и эмоциональные расстройства нарушают нормальное социальное функционирование, снижают уровень социальной активности пациента.

При оценке КЖ в группах больных с синовитом и без синовита, а также с различными рентгенологическими стадиями патологического процесса отмечено отрицательное влияние локального воспаления и нарастающей тяжести структурных изменений в суставах на КЖ пациентов с РГА.

Таким образом, проведенный анализ клинико-инструментальных, лабораторных показателей больных РГА, указывает на необходимость начала терапии, направленной на уменьшение выраженности симптомов, локального воспаления, снижение темпов деградации суставного хряща, рентгенологического прогрессирования ГА, улучшение КЖ больных, на ранних (в том числе и «дорентгенологической») стадиях патологического процесса.

В последние годы достигнуты большие успехи в лечении ОА. Рекомендации Американской Коллегии Ревматологов и ЕиЬА11 классифицируют все препараты для лечения ОА как симптом-модифицирующие, либо как структурно-модифицирующие в зависимости от их способности влиять на прогрессирование заболевания. Оценить влияние лекарственных препаратов на сохранность симптом-модифицирующего, противовоспалительного эффекта, а также на рентгенологическое прогрессирование ГА возможно лишь при длительном наблюдении за больными. В проведенном исследовании изучено влияние длительной терапии препаратами Алфлутоп (повторные курсы в течение 5 лет), Терафлекс (курсовое лечение в течение 3 лет), назначенной на ранних стадиях ГА, на симптомы и течение заболевания.

Влияние длительной терапии Алфлутопом, назначенной на ранних стадиях гопартроза, на симптомы и течение заболевания А - антиартрозный препарат, способный одновременно увеличивать синтез гиалуроновой кислоты и уменьшать ее деградацию путем снижения активности гиалуронидазы. Положительное влияние на симптомы ГА было отмечено через 6 месяцев после первого курса А. Выраженность боли по ВАШ в покое и при ходьбе снизилась от исходных значений 36,12 ± 13,23 мм и 55,41 ± 13,25 мм до 20,55 ± 8,45 мм и 34,67 ± 12,89 мм соответственно (р<0,01). Достоверно отличались от исходных и значения ФИЛ (исходно 9,62 ± 3,82 баллов), всех шкал индекса \VOMAC (боли, скованности, функции, глобальный: исходно 168,65 ± 54,13 мм, 45,74 ± 12,44 мм, 564,72 ± 148,75 мм, 728,64 ± 170,55 мм), составив через 6 месяцев после первого курса 5,12 ± 3,44 баллов, 118,98 ± 43,87 мм, 25,76 ± 12,65 мм, 387,99 ± 129,65 мм, 533,98 ± 154,43 мм соответственно (р<0,01). Достоверность различий выраженности боли по ВАШ, ФИЛ, индекса \VOMAC (всех его шкал) с исходными значениями сохранялись через 1, 2, 3 года наблюдения. Через 5 лет лечения А положительный эффект терапии по-прежнему сохранялся, однако, такие клинические показатели, как выраженность боли по ВАШ в покое и при ходьбе, ФИЛ, \VOMAC скованности, функции утратили до-

стоверность различий с исходными значениями. Значения \VOMAC боли и \VOMAC глобального по-прежнему достоверно отличались от исходных через 5 лет наблюдения (145,67 ± 36,12 мм и 609,32 ± 167,22 мм соответственно, р<0,05). На фоне лечения А значительно снизилась потребность пациентов в НПВС, которая достоверно отличалась от исходной на всех сроках наблюдения за больными. После 6 месяцев лечения 21 % пациентов основной группы смогли полностью отказаться от приема НПВС, через 1 год - 25 %, через 2 года - 23,5 %, через 3 года - 22,7 %, через 5 лет - 19,9 % больных не испытывали потребности в приеме небезопасных НПВС. В контрольной группе также наблюдалась положительная динамика всех клинических показателей через 6 месяцев, 1, 2 и 3 года наблюдения. Однако уже через 2 года достоверность различий с исходным значением сохранялась лишь для выраженности боли по ВАШ. Через 3 года наблюдения значения всех клинических показателей приблизились к исходным. Через 5 лет лечения была отмечена отрицательная динамика как выраженности боли по ВАШ, ФИЛ, так и всех составляющих индекса \VOMAC. Уже через 3 года терапии пациенты контрольной группы принимали НПВС в тех же дозах, что и на момент включения в исследование, а через 5 лет суточные дозы НПВС превышали исходные.

Положительные результаты терапии были достигнуты на фоне лечения А через 6 месяцев наблюдения - у 96 % пациентов, через 1 год -у 95,8 %, через 2 года - у 94,3 %, через 3 года - у 89,1 %, через 5 лет - у 75,7 % больных. В контрольной группе положительные результаты лечения были достигнуты через 6 месяцев - у 90, 5 %, через 1 год - у 83,7 %, через 2 года - у 76,4 %, через 3 года - у 52,7 % и через 5 лет - у 46,4 % больных (р<0,05) (рис. 2).

Влияние длительной терапии А на размеры суставного хряща, динамику остеофитоза, ширины суставной щели и выраженность локального воспаления оценивалось по результатам АСГ в контрольные сроки наблюдения.

На фоне терапии А была выявлена стабилизация размеров хряща мыщелков бедренной кости через 1 год наблюдения. Через 2, 3 года и 5 лет лечения препаратом не было отмечено статистически значимых различий в размерах хряща по сравнению с их исходными значениями.

В контрольной группе снижение высоты хряща мыщелков бедренной кости было отмечено уже через 1 год наблюдения, которое, однако, не было статистически достоверным. С максимальной скоростью признаки «потери хряща» в этой группе больных нарастали через 3 года и 5 лет наблюдения (р<0,05) (рис. 3).

3 года 5 лет контрольная группа

100 80 60 40 20 0

6 мес. В больны

1 год 2 года е, лечившиеся А

Рис. 2. Процент положительных результатов в группе больных, лечившихся А, и в контрольной. Р<0,05 (через 2, 3 года и 5 лет наблюдения)

1,6 1,5 1,4 1,3 1,2 1,1 1

-лат. хрящ, осн. группа — - ■ мед. хрящ, осн. группа

■ - - лат, хрящ, контр, группа--мед. хрящ, контр, группа

Рис. 3. Динамика высоты хряща мыщелков бедренной кости в группе больных, лечившихся А, и в контроле (по данным АСГ). Р<0,05 (через 3 года и 5 лет наблюдения)

По данным АСГ динамика остеофитоза отсутствовала в основной группе через 1 год лечения А. Отрицательная динамика имела место через 2, 3 года, однако, статистически достоверные различия выраженности остеофитоза с исходными значениями были отмечены лишь через 5 лет наблюдения. На фоне повторных курсов А через 1 год наблюдения отрицательная динамика остеофитоза имела место в 2 КС (1(1,6 %) больной), через 2 года - в 9 КС (6 (10 %) пациентов), через 3 года - в 18 КС (14 (22 %) пациентов), через 5 лет - в 25 КС (19 (29 %) пациентов).

Ширина суставной щели по данным АСГ у больных, получавших терапию А, оставалась стабильной через 1, 2, 3 года наблюдения, различия с исходными значениями ширины суставной щели стали статистически достоверными через 5 лет лечения (р<0,05). Уменьшение ширины суставной щели по данным АСГ, статистически достоверное через 5 лет наблюдения, при стабильных средних значениях высоты хряща, с одной стороны, по-видимому, отражает снижение высоты хряща у ряда больных основной группы на фоне лечения А, кроме того, уменьшение ее размеров возможно при сохраняющейся в течение длительного времени нагрузке на суставные поверхности КС у больных ГА.

На фоне терапии А через 1 год отрицательная динамика ширины суставной щели имела место в 2 КС (1 (1,6 %) больной), через 2 года - в 10 КС (7 (11,3 %) пациентов), через 3 года - в 19 КС (14 (21,7 %) пациентов), через 5 лет - в 22 КС (18 (28,5 %) пациентов).

Статистически достоверные различия значении выраженности остеофитоза и ширины суставной щели с исходными были выявлены в контрольной группе уже через 3 года (р<0,05) и усугубились через 5 лет наблюдения.

Отрицательная динамика остеофитоза имела место через 1 год - в 4 КС (2 (1,2 %) пациента), через 2 года - в 20 КС (17 (12,7 %) пациентов), через 3 года - в 57 КС (38 (27,9 %) пациентов), через 5 лет - в 75 КС (50 (38,1 %) больных контрольной группы).

Отрицательная динамика ширины суставной щели в контрольной группе через 1 год наблюдения имела место в 4 КС (2 (1,7 %) больных), через 2 года - в 30 КС (26 (18,9 %) пациентов), через 3 года - в 86 КС (51 (37,4 %) пациент), через 5 лет - в 102 КС (65 (49,4 %) пациентов контрольной группы).

Противовоспалительный эффект А был предметом изучения ряда проведенных ранее исследований. При длительном назначении препарата через 6 месяцев после первого курса А было отмечено уменьшение объема выпота в суставах (0,65 ± 0,76 баллов и 1,14 ± 0,84 баллов исходно, 0,37 ± 0,70 баллов и 0,54 ± 0,80 баллов через 6 месяцев для правого и ле-

вого КС соответственно, р<0,05). При последующем наблюдении за больными не было отмечено нарастания объема выпота в пораженных суставах, за исключением незначительного его увеличения через 5 лет лечения повторными курсами А, не достигшее статистической достоверности. На всех сроках наблюдения в основной группе больных значения объема выпота статистически достоверно отличались от исходных (р<0,05).

На момент включения в исследование синовит различной степени выраженности был диагностирован при АСГ в 21 КС (16 (25,5 %) пациентов). Через 6 месяцев после первого курса А признаки воспаления были выявлены в 10 КС (7 (10,7 %) пациентов), через 1 год - в 7 КС (5 (8,3 %) больных), через 2 года - в 6 КС (5 (8,3 %) пациентов), через 3 года - в 5 КС (5 (8,2 %) пациентов) и через 5 лет - в 8 КС (6 (9,1 %) пациентов).

В контрольной группе через 2 и 3 года терапии имела место отрицательная динамика объема выпота в КС, наиболее выраженная через 5 лет наблюдения (р<0,05). Синовит различной степени выраженности был выявлен на момент включения в исследование в 42 КС (36 (25,8 %) пациентов контрольной группы). По данным АСГ в контрольной группе признаки си-новита были выявлены при АСГ через 6 месяцев - в 20 КС (16 (11,5 %) пациентов), через 1 год- в 19 КС (16 (11,5 %) пациентов), через 2 года- в 29 КС (2! (15,4 %) пациентов), через 3 года -в 33 КС (23 (17,2 %) пациентов) и через 5 лет - в 41 КС (31 (23,7 %) пациентов контрольной группы) (рис. 4).

исходно 6 мес. 1 год 2 года 3 года 5 лет ® бол ьны е, лечившиеся А 0 контрол ьная группа

Рис. 4. Процент больных с синовитом в группе, лечившейся А, и в контроле (по данным АСГ). Р<0,05 (через 2, 3 года и 5 лет наблюдения)

В ряде немногочисленных исследований последних лет были получены данные о положительном влиянии А на структуру суставного хряща, подтвержденное МРТ, а также о возможном сдерживающем влиянии препарата на темпы рентгенологического прогрессирования ОА.

В проведенном исследовании размеры РСЩ в медиальном отделе ТФО и выраженность остеофитоза оценивались на момент включения в исследование, далее - на фоне длительной терапии Айв контроле в различные сроки наблюдения.

В основной группе отрицательная динамика высоты РСЩ была выявлена через 1 год - у 1 (1,6 %), через 2 года - у 4 (5,7 %), через 3 года -у 10 (15,7 %), через 5 лет - у 13 (21,7 %) пациентов. В контрольной группе отрицательная динамика высоты РСЩ имела место через 1 год - у 4 (2,9 %), через 2 года - у 15 (10,7 %), через 3 года - у 37 (26,4 %), через 5 лет

- у 54 (38,6 %) больных (р<0,05).

По мнению ряда авторов именно ОФ, а не размеры РСЩ в большей степени ответственны за выраженность симптомов при ГА. На фоне повторных курсов А отрицательная динамика остеофитоза была выявлена через 1 год - у 3 (4,7 %) , через 2 года - у 9 (14 %), через 3 года - у 15 (23,4 %), через 5 лет - у 22 (34,4 %) пациентов. В контрольной группе отрицательная динамика остеофитоза имела место через 1 год - у 12 (8,6 %), через 2 года - у 28 (20 %), через 3 года - у 36 (25,7 %), через 5 лет

- у 78 (55,7 %) больных (р<0,05).

Таким образом, рентгенологическое прогрессирование ГА по Кел-лгрену-Лоуренсу на >1 рентгенологическую стадию на фоне терапии А было констатировано у 5 (7,8 %) пациентов - через 1 год терапии, у 11 (17,2 %) - через 2 года, у 18 (28, 1 %) - через 3 года, у 25 (39,1 %) - через 5 лет наблюдения. В контрольной группе утяжеление рентгенологической стадии ГА было выявлено через 1 год лечения - у 13 (9,2 %) пациентов, у 26 (18,3 %) - через 2 года наблюдения, у 46 (32,7 %) - через 3 года и у 92 (65,4 %) - через 5 лет терапии (р<0,05) (рис. 5).

При оценке КЖ больных ГА, длительно лечившихся повторными курсами А, был отмечен рост всех показателей КЖ, сохранившийся на всех сроках наблюдения. Выявлен рост ФФ, достигшего своих максимальных значений через 2 года лечения А (р<0,05). Через 1 год терапии ФФ улучшилось на 25,7 %, через 5 лет лечения - на 23,1 % (р<0,05). РФФ через год наблюдения было выше исходного значения на 35,5 %, через 5 лет - на 28,2 % (р<0,05). Наиболее выраженный рост по сравнению с исходным значением отмечен для Б. Через год наблюдения этот пока-

1 год 2 года 3 года 5 лет

больные, лечившиеся А Ш контрольная группа

Рис. 5. Процент больных с рентгенологическим прогрессированием ГА в группе, лечившейся А, и в контроле. Р<0,05 (через 5 лет наблюдения)

загель вырос на 52,5 %, а через 5 лет был все еще выше исходного значения на 33,9 % (р<0,01). Длительная терапия А оказала менее значимое влияние на РЭФ и ПС. Данный факт, по-видимому, объясняется сохраняющейся даже на фоне лечения неуверенностью пациента, отсутствием в его сознании ощущения «полного здоровья» (пациент «привязан» к необходимости постоянного лечения, повторным курсам сложных лечебных манипуляций) без медицинского вмешательства.

Некоторая положительная динамика показателей КЖ отмечена в контрольной группе через 6 месяцев и 1 год лечения, которая, однако, не была статистически достоверной за исключением ФФ и РФФ (рост на 18,3 % и 21,9 % через 1 год наблюдения соответственно, р<0,05). Практически отсутствовала какая-либо динамика Ж, СФ, ОЗ, РЭФ и ПЗ. В последующие сроки наблюдения показатели КЖ в этой группе больных приблизились к исходным, а через 5 лет - большинство из них имели отрицательную динамику.

Необходимо отметить, что А при длительном лечении не оказал неблагоприятных воздействий на функции жизненно важных органов и систем.

Таким образом, в проведенном исследовании длительная терапия А, назначенная на ранних стадиях ГА, оказала положительное влияние на симптомы заболевания, показатели КЖ больных, сохранявшееся на всех сроках наблюдения за пациентами. По данным АСГ было отмечено сдерживающее влияние повторных курсов А на процессы деградации суставного хряща, прогрессирование остеофитоза, сужение суставной щели, констатировано уменьшение объема выпота в пораженных суставах. Противовоспалительный эффект терапии сохранялся на всех сроках наблюдения. На фоне длительного лечения А имело место замедление темпов рентгенологического прогрессирования ГА.

Влияние длительной терапии Терафлексом, назначенной на ранних стадиях гонартроза, на симптомы и течение заболевания

Эффективность при ОА ХС и ГАм доказана в многочисленных рандомизированных клинических исследованиях. Оба препарата характеризуются патогенетической направленностью действия при данном заболевании и, возможно, обладают болезнь-модифицирующим эффектом при ОА. Доказанная эффективность ГАм и ХС в виде монотерапии создала предпосылки для создания комбинированных препаратов. Сочетание этих фармакологических синергистов вызывает эффект потенцирования (усиления лечебного действия), поскольку положительный результат при лечении ОА достигается за более короткий период времени и является более выраженным, чем при монотерапии.

В проведенном исследовании изучено влияние длительной терапии Т (в течение 3 лет), назначенной на ранних стадиях ГА, на клинические показатели, КЖ, выраженность локального воспаления, процессы деградации суставного хряща, размеры суставной щели, прогрессирование остеофитоза (с использованием метода АСГ), а также рентгенологическое прогрессирование патологического процесса в суставах.

Через 6 месяцев постоянного приема Т была отмечена положительная динамика всех клинических показателей. Так, выраженность боли по ВАШ в покое и при ходьбе снизилась по сравнению с исходными значениями с 31,44 ± 7,12 мм и 52,82 ± 12,48 мм до 20,89 ± 7,44 мм и 30,65 ± 12,42 мм соответственно (р<0,01). Достоверно отличались от исходных и значения ФИЛ (исходно 10,12 ± 2,98 баллов), всех шкал индекса \VOMAC (боли, скованности, функции, глобальный: исходно 172,48 ± 47,54 мм, 48,91 ± 12,75 мм, 554,75 ± 158,97 мм, 785,65 ± 160,51 мм), составив 5,20 ± 2,42 баллов, 98,65 ± 40,32 мм, 25,26 ± 12,69 мм, 376,86 ± 131,34 мм, 528,91 ±

145,21 мм соответственно (р<0,01) через 6 месяцев непрерывного приема Т. Положительная динамика клинических показателей сохранялась в течение всего срока наблюдения за больными основной группы. Достоверность различий выраженности боли по ВАШ (в покое и при ходьбе), ФИЛ, индекса \VOMAC (всех его шкал) с исходными значениями сохранялась через 1, 2 и 3 года наблюдения. Так ФИЛ составил 5,72 ± 2,16 баллов, 6,08 ± 2,75 баллов, 6,27 ± 2,81 баллов, а индекс \VOMAC глобальный - 513,18 ± 156,71 мм, 544,20 ± 151,78 мм, 558,61 ± 153,12 мм через 1, 2 и 3 года лечения Т соответственно (р<0,05). После 6 месяцев лечения 22 % пациентов смогли полностью отказаться от приема НПВС, через 1 год - 26,4 %, через 2 года — 27,5 %, через 3 года - 27,7 % совсем не принимали НПВС. Достоверность различий в значениях клинических показателей в группе пациентов, лечившихся Т, и в контрольной отсутствовали через 6 месяцев и 1 год наблюдения. Однако через 2 и 3 года лечения все клинические показатели, за исключением выраженности боли по ВАШ в покое в исследуемой группе, были достоверно лучше, чем в контрольной (р<0,05). Положительные результаты лечения были достигнуты на фоне лечения Т через 6 месяцев наблюдения - у 96,8 % пациентов, через 1 год - у 95,7 %, через 2 года - у 93,5 %, через 3 года - у 89,7 % больных (р<0,05) (рис. 6).

100 80 60 40 20 о

6 мес. 1 год 2 года 3 года

Ш больные, лечившиеся Т Ш контрольная группа

Рис. 6. Процент положительных результатов в группе больных, лечившихся Т, и в контроле в различные сроки наблюдения.

Р<0,05 (через 2 и 3 года наблюдения)

На фоне лечения Т отмечена стабилизация размеров суставного хряща у больных основной группы (статистически значимые различия с исходными значениями отсутствовали на всех сроках наблюдения). Статистически достоверные различия с контрольной группой в значениях высоты хряща латерального и медиального мыщелков бедренной кости были достигнуты к 3 году наблюдения (1,52 ± 0,44 мм и 1,25 ± 0,37 мм, 1,54 ± 0,37 мм и 1,25 ± 0,42 мм для правого КС, 1,48 ± 0,30 мм и 1,27 ± 0,38 мм, 1,48 ± 0,34 мм и 1,25 ± 0,34 мм для левого КС, (р<0,05) в основной и контрольной группах соответственно) (рис. 7).

исходно 1 год 2 года 3 года

-лат. хрящ, осн. группа — - - мед. хрящ, осн. группа

— - -лат. хрящ, контр, группа--мед. хрящ, контр, группа

Рис. 7. Динамика высоты хряща мыщелков бедренной кости в группе больных, лечившихся Т, и в контроле. Р<0,05 (через 3 года наблюдения)

Отрицательная динамика остеофитоза и ширины суставной щели отсутствовала через 1 год наблюдения, была отмечена через 2 и 3 года терапии Т, однако, значения вышеназванных АСГ-их показателей так и не достигли статистически значимых различий с исходными за весь период наблюдения за больными, в отличие от контрольной группы, в которой статистически значимые различия выраженности остеофитоза и значений ширины суставной щели с исходными были выявлены через 3 года наблюдения (р<0,05).

Как известно, противовоспалительный эффект ХС и ГАм осуществляется за счет инактивации супероксидных радикалов, снижения ак-

тивности лизосомальных ферментов, гиперэкспрессии N0, подавления И Л-1-зависимого синтеза простагландинов, подавления активности таких ферментов воспаления, как эластаза, коллагеназа, аггрекиназа.

В ходе исследования продемонстрировано положительное влияние длительной терапии Т, назначенной на ранних стадиях ГА, на локальный воспалительный процесс в КС. По данным АСГ через 6 месяцев терапии Т была отмечена положительная динамика объема выпота в КС по сравнению с исходными значениями (р<0,05). Через 1, 2 и 3 года наблюдения статистически достоверные различия объема выпота по сравнению с исходными значениями сохранялись (р<0,05).

На момент включения в исследование синовит различной степени выраженности был диагностирован при АСГ в 33 КС (33 (31,3 %) пациента основной группы). Синовит был выявлен при АСГ через 6 месяцев лечения Т в 17 КС (14 (13 %) пациентов), через 1 год - в 13 КС (11 (10,2 %) пациентов), через 2 года - в 9 КС (9 (9 %) пациентов), через 3 года - в 11 КС (10 (9,2 %) пациентов).

Через 2 и 3 года наблюдения процент больных с синовитом был достоверно более низким на фоне лечения Т по сравнению с контролем (р<0,05) (рис. 8).

30 25 20 15 10 5 0

исходно I бол ьны

е,

6 мес. 1 год лечившиеся Т

2 года 3 года контрольная группа

Рис. 8. Процент больных с синовитом в группе, лечившейся Т, и в контроле. Р<0,05 (через 2 и 3 года наблюдения)

Влияние длительной терапии Т на прогрессирование структурных изменений в КС оценивалось через 1, 2 и 3 года наблюдения. Через 1 год лечения Т отрицательная динамика высоты РС1Д в медиальном отделе ТФО практически отсутствовала. Через 2 и 3 года различия в высоте РСЩ с исходными значениями не достигли статистической достоверности, в отличие от контрольной группы, где статистически достоверные различия в значениях высоты РСЩ с исходными имели место через 3 года наблюдения (р<0,05). Отрицательная динамика высоты РСЩ была выявлена в группе больных, лечившихся Т, через I год - у 2 (2,1 %), через 2 года - у 7 (7,3 %), через 3 года - у 16 (16,6 %) пациентов (достоверность различий с контрольной группой - р<0,05).

Незначительное прогрессирование остеофитоза через 1 год наблюдения констатировано на фоне лечения Т. Через 2 и 3 года статистически значимые различия с исходными значениями этого показателя отсутствовали у больных основной группы. В контрольной группе отрицательная динамика имела место через 1, 2 года наблюдения. Через 3 года лечения были выявлены статистически значимые различия этого показателя с исходными значениями (р<0,05). Отрицательная динамика остеофитоза имела место в группе больных, лечившихся Т, через 1 год - у 4 (4,2 %), через 2 года - у 13 (13,5 %), через 3 года - у 18 (18,7 %) пациентов (достоверность различий с контрольной группой - р<0,05).

Таким образом, рентгенологическое прогрессирование по Келлгре-ну-Лоуренсу на >1 рентгенологическую стадию на фоне терапии Т было констатировано у 9 (8,6 %) пациентов - через 1 год, у 15 (15,4 %) - через 2 года, у 25 (24,1 %) - через 3 года наблюдения (достоверность различий с контрольной группой - р<0,05) (рис. 9).

Длительное лечение Т оказало положительное влияние на показатели КЖ всех шкал вопросника БР-Зб. Необходимо отметить, что наиболее высокие значения показателей КЖ были достигнуты через 1, 2 года, а для ряда показателей - через 3 года терапии. Так, ФФ выросло по сравнению с исходным значением на 35,3 % через 1 год и на 35, 2 % -через 3 года наблюдения (р<0,05), РФФ - на 27,4 % через 1 год (р<0,05) и на 35 % - через 3 года (р<0,01), Б - на 48,8 % и 41,4 % (р<0,01), 03 - на 23,8 % (р<0,05) и 4 %, Ж - на 0,4 % и 6,5 %, СФ - на 36,3 % и 39,1 % (р<0,05), РЭФ - на 6,8 % и 3,4 %, ПС - на 14,5 % и 12,1 % через 1 год и 3 года наблюдения соответственно. Отмечен более значительный рост показателей ФФ, РФФ, Б, в меньшей степени длительное лечение Т оказало влияние на самоощущение пациента в целом, его эмоциональную

1 год 2 года 3 года

И больные, лечившиеся Т Ш контрольная группа

Рис. 9. Процент больных с рентгенологическим прогрессированием ГА в основной группе и в контроле. Р<0,05 (через 3 года наблюдения)

и психическую сферы, что, по-видимому, можно объяснить отсутствием у больного ощущения «полноты здоровья», связанное с необходимостью постоянного приема препаратов для его улучшения и поддержания. При сравнении основной и контрольной групп через 1 год терапии отмечен рост ФФ, РФФ, Б, однако, более выраженный в основной группе (р<0,05 для РФФ и р<0,01 для Б). При росте значений 03, СФ, ПС у пациентов, лечившихся Т, в контроле имела место отрицательная динамика вышеназванных показателей (р<0,01). Через 3 года наблюдения все показатели КЖ вопросника 8Р-36, за исключением 03, РЭФ и Ж, были достоверно выше у больных, лечившихся Т (р<0,01 для ФФ, РФФ, Б, СФ и р<0,05 для ПС) по сравнению с контролем.

Длительный прием Т не был сопряжен с какими бы то ни было сторонними эффектами, потребовавшими отмены препарата, нарушением функции жизненно важных органов и систем.

Таким образом, длительная терапия Т, назначенная на ранних стадиях ГА, оказала положительное влияние на симптомы заболевания. Эффект терапии сохранялся на всех сроках наблюдения. По данным АСГ Т при длительном приеме повторными курсами оказал сдерживающее влияние на процессы деградации суставного хряща, уменьшение ширины суставной щели, прогрессирование остеофитоза, было констати-

ровано уменьшение частоты выявления синовита. Длительный прием Т замедлил темпы рентгенологического прогрессирования ГА. Лечение Т улучшило КЖ больных.

Оценка факторов риска прогрессирования ГА на фоне длительной болезнь-модифицирующей терапии путем изучения отношения шансов показала, что наиболее значимыми факторами риска прогрессирования являются ИМТ >25 кг/м2 (0111=4,721), рецидивирующий синовит (0Ш=5,452), менопауза у женщин (ОШ=3,563).

Выводы

1. На ранних стадиях гонартроза симптомы заболевания достаточно выражены, коррелируют с рентгенологической стадией процесса.

2. На ранних стадиях гонартроза снижение высоты хряща мыщелков бедренной кости констатируется при артросонографии во всех пораженных суставах, коррелирует с рентгенологической стадией процесса (г=-0,345, р=0,05). Синовит различной степени выраженности выявляется в 29,5 % суставов больных гонартрозом ранних стадий, коррелирует с выраженностью клинических симптомов (г=0,498, р=0,05 для выраженности боли по ВАШ при ходьбе и г=0,345, р=0,05 для индекса \VOMAC глобального). Частота выявления синовита нарастает по мере утяжеления рентгенологической стадии гонартроза.

3. Уровень ИЛ-ф в крови больных гонартрозом ранних стадий в 4 раза превышает здоровый контроль (р=0,0065), рецепторного антагониста ИЛ-1р - имеет в 2 раза более низкие значения (р=0,0083), а ИЛ-6 - не отличается от контроля. Уровень ИЛ-1Р отрицательно коррелирует с рентгенологической стадией гонартроза (г=-0,689, р=0,01) и не зависит от выраженности локального воспаления в суставах.

4. Уровень С-реактивного протеина в крови больных гонартрозом ранних стадий не отражает активности локального воспаления и не зависит от рентгенологической стадии процесса. Уровень олигомерно-го матриксного протеина хряща в 1,6 раза превышает здоровый контроль (р=0,038), коррелирует с синовитом (г=0,675, р=0,01). Данный биологический маркер может быть использован в качестве маркера синовита на ранних стадиях гонартроза.

5. Качество жизни больных гонартрозом ранних стадий достоверно ниже, чем в здоровом контроле. Наиболее снижены показатели таких шкал вопросника 8Р-36, как ролевое физическое функциониро-

вание (на 38 %, р<0,05), боль (на 39 %, р<0,05), социальное функционирование (на 42 %, р<0,05).

6. Назначенная на ранних стадиях гонартроза терапия Алфлутопом (повторные курсы па протяжении 5 лет), оказывает положительное влияние на выраженность симптомов заболевания. Эффект терапии сохраняется во все сроки наблюдения за больными (процент положительных результатов - 95,8 %, 94,3 %, 89,1 %, 75,7 % - через 1, 2,3 года и 5 лет лечения соответственно).

7. Длительная терапия Алфлутопом, назначенная на ранних стадиях гонартроза, оказывает сдерживающее влияние на процессы деградации суставного хряща, сужение суставной щели, прогрессирование осте-офитоза, снижается частота выявления синовита (р<0,05) (по данным артросонографии). Повторные курсы Алфлутопа снижают темпы рентгенологического прогрессирования гонартроза (через 5 лет наблюдения рентгенологическое прогрессирование на >1 стадию констатировано у 39,1 % больных, лечившихся Алфлутопом, и у 65,4 % пациентов контрольной группы (р<0,05)).

8. Назначенная на ранних стадиях гонартроза терапия Тсрафлексом (повторные курсы на протяжении 3 лет), оказывает положительное влияние на выраженность симптомов заболевания. Эффект терапии сохраняется во все сроки наблюдения за больными (процент положительных результатов - 96,8 %, 95,7 %, 93,5 %, 89,7 % - через 6 месяцев, 1, 2 и 3 года лечения соответственно).

9. Повторные курсы Терафлекса оказывают сдерживающее влияние на процессы деградации суставного хряща, сужение суставной щели, прогрессирование остеофитоза, снижается частота выявления синовита (р<0,05) (по данным артросонографии). Терапия Терафлексом сдерживает темпы рентгенологического прогрессирования гонартроза (через 3 года лечения прогрессирование на >1 стадию констатировано у 24,1 % пациентов, лечившихся Терафлексом, и у 32,7 % пациентов контрольной группы (р<0,05).

10. Длительная терапия Алфлутопом или Терафлексом, назначенная на ранних стадиях патологического процесса, улучшает качество жизни больных гонартрозом. Более выраженный положительный эффект терапии достигается в отношении показателей физического, в меньшей степени - эмоционального и психологического здоровья.

11. Факторами риска рентгенологического прогрессирования гонарт-роза на фоне болезнь-модифицирующей терапии являются: индекс массы тела >25 кг/м2 (ОШ=4,721), менопауза у женщин (ОШ=3,563) и рецидивирующий синовит (ОШ=5,452).

Практические рекомендации

1. Метод определения олигомерного матриксного протеина хряща может быть использован в комплексной диагностике синовита у больных гонартрозом ранних стадий.

2. Артросонографическое исследование показано всем пациентам с болью в коленных суставах с целью выявления ранних ультразвуковых признаков гонартроза (неровность суставного контура, мелкие остеофиты, снижение высоты хряща мыщелков бедренной кости), а также локального воспалительного процесса.

3. Болезнь-модифицирующая терапия у больных гонартрозом должна начинаться на ранних стадиях процесса (в том числе и на «дорент-генологической»),

4. Длительная терапия Алфлутопом (сочетание внутрисуставного введения препарата с внутримышечным, повторные курсы не реже 2 раз в год) показана при гонартрозе с целью уменьшения выраженности симптомов, синовита, замедления темпов прогрессирования структурных изменений в пораженных суставах, улучшения качества жизни больных.

5. Длительная терапия Терафлексом (непрерывный прием препарата на протяжении первых 6 месяцев, далее повторными курсами по 2 месяца с интервалами 1 месяц) показана при гонартрозе с целью уменьшения выраженности симптомов, синовита, замедления темпов прогрессирования структурных изменений в пораженных суставах, улучшения качества жизни больных.

Список работ, опубликованных по теме диссертации

1. Радиомодифицирующий эффект ОБТ больных остеоартрозом / Варга О.Ю., Игнатьев В.К., Светлова М.С., Везикова H.H., Хейфец И.В. // Научно-практическая ревматология. - 2001. - № 3. - С. 33.

2. Эффективность препарата алфлутоп у больных остеоартрозом / Светлова М.С., Игнатьев В.К., Везикова H.H., Варга О.Ю. // Научно-практическая ревматология. - 2001. - № 3. - С. 103.

3. Современные подходы к лечению остеоартроза / Игнатьев В.К., Ве-зикова H.H., Светлова М.С., Марусенко И.М. // Материалы Республиканской научно- практической конференции терапевтов. - Петрозаводск, 2001. - С. 12.

4. Ультразвуковое исследование суставов как метод контроля эффективности терапии остеоартроза препаратом алфлутоп / Светлова М.С., Хейфец И.В., Игнатьев В.К. // Материалы научной конференции с международным участием "Интервенционная радиология." -Петрозаводск, 2001. - С. 22-23.

5. Эффективность алфлутопа и глюкозамина в лечении остеоартроза / Светлова М.С., Везикова H.H., Герасимов A.A., Марусенко И.М., Варга О.Ю., Игнатьев В.К. // Материалы Второй Северо-Западной научно-практической конференции по ревматологии. - Петрозаводск, 2002. - С. 34-35.

6. Эффективность глюкозамина гидрохлорида в лечении остеоарторо-за / Светлова М.С., Везикова H.H., Игнатьев В.К. // Научно-практическая ревматология. - 2002. - № 4. - С. 122.

7. Эффективность Алфлутопа в зависимости от локализации остеоартроза / Светлова М.С., Игнатьев В.К. // Материалы Третьей СевероЗападной конференции по ревматологии. - Псков, 2003. - С. 63-64.

8. Статистический анализ эффективности терапии остеоартроза / Светлова М.С., Кручек М.М. // Обозрение прикладной и промышленной математики. - 2003. - том 10. - выпуск 1. - С. 177-179.

9. Распространенность остеоартроза в Республике Карелия и эффективность симптом-модифицирующих препаратов замедленного действия в терапии заболевания / Везикова H.H., Игнатьев В.К., Светлова М.С. // Медицинский академический журнал. - № 4. - том 3. - 2003. - С. 71-76.

10. Комплексный подход к лечению остеоартроза / Светлова М.С., Игнатьев В.К. // Научно-практическая ревматология. - 2004. - № 2. - С. 85-86.

11. Флостерон и глюкамин удешевляют лечение ревматоидного артрита и остеоартроза /Светлова М.С. // Научно-практическая ревматология.-2004,-№2.-С. 112.

12. Цель Т в лечении остеоартроза / Светлова М.С. // Научно-практическая ревматология. - 2004. - № 2. - С. 113.

13. Траумель С в лечении плече-лопаточного периартрита и остеоартроза / Светлова М.С., Игнатьев В.К. // Научно-практическая ревматология. - 2004. - № 2. - С. 114.

14. Применение препарата алфлутоп в лечении больных остеоартрозом / Светлова М.С., Игнатьев В.К. // Клиническая медицина. - 2004. -№ 6. - С. 52-55.

15. Хондропротекторы в терапии остеоартроза / Везикова H.H., Игнатьев В.К., Марусенко И.М., Светлова М.С., Варга О.Ю., Герасимов

A.A. // Экономический вестник фармации. - 2003. - № 4. — С. 43-48.

16. Светлова М.С. Возможности внутрисуставного введения ксефокама при остеоартрозе // Научно-практическая ревматология. - 2005. - № З.-С. 111.

17. Дебют остеоартроза / Светлова М.С., Игнатьев В.К. // Научно-практическая ревматология. -2005. -№ 3. - С. 112.

18. Данные артросонографии в дебюте остеоартроза / Светлова М.С., Игнатьев В.К. // Научно-практическая ревматология. - 2005. - № 3. -С. 113.

19. Применение инъекционной формы хондроитинсульфата (препарат хондролон) в лечении остеоартроза / Светлова М.С., Игнатьев

B.К. // Медицинский академический журнал. - 2005. - № 2. - том 5. -С. 208-211.

20. Динамика индекса WOMAC при остеоартрозе на фоне терапии алфлу-топом / Везикова H.H., Марусенко И.М., Светлова М.С., Варга О.Ю. // Материалы Пятой Северо-Западной конференции по ревматологии.

- Санкт-Петербург, 2005. - С. 32- 34.

21. Применение глюкозамина гидрохлорида при лечении больных остеоартрозом / Светлова М.С., Игнатьев В.К. // Терапевтический архив.

- 2005. - №12. - том 77. - С. 64-67.

22. Эффективность препарата «Артра» в лечении остеоартроза / Светлова М.С. // Научно-практическая ревматология. - 2006. - № 2. -

C. 109.

23. Препарат «Хондролон» в локальной терапии остеоартроза / Светлова М.С. // Научно-практическая ревматология. - 2006. -№ 2. - С. 110.

24. Оценка качества жизни больных с ранними стадиями остеоартроза коленных суставов с использованием вопросника SF-36 / Светлова М.С., Везикова H.H. // Научно-практическая ревматология. - 2007. -№5.-С. 29-32.

25. Зависимость выраженности болевого синдрома от стадии процесса у больных ранним гонартрозом / Светлова М.С. // Научно-практическая ревматология. - 2008. - № 2. - С. 38.

26. Уровень СРБ у больных ранним гонартрозом / Светлова М.С. // Научно- практическая ревматология. - 2008. - № 2. - С. 39.

27. Роль С-реактивного белка как маркера синовита при раннем гонар-трозе /Светлова М.С. // Материалы научно-практической конференции «Петрозаводские педиатрические чтения - V: избранное». -Петрозаводск, 2008.-С. 117-118.

28. Оценка выраженности боли в суставах у больных с различными стадиями гонартроза / Светлова М.С. // Материалы научно-практической конференции «Петрозаводские педиатрические чтения - V: избранное». - Петрозаводск, 2008. - С. 119-120.

29. Динамика клинических показателей на фоне длительной терапии препаратом терафлекс у больных ранними стадиями гонартроза / Светлова М.С. // Материалы Восьмой Северо-Западной научно-практической конференции по ревматологии. - Санкт-Петербург, 2008.-С. 130-132.

30. Артросонографические показатели у больных ранними стадиями гонартроза / Светлова М.С., Хейфец И.В. // Материалы Восьмой Северо-Западной научно- практической конференции по ревматологии. - Санкт-Петербург, 2008. - С. 133- 134.

31. Оценка уровня СРБ у больных ранним гонартрозом / Светлова М.С. // Материалы Восьмой Северо-Западной научно-практической конференции по ревматологии. — Санкт-Петербург, 2008. - С. 135-136.

32. Олигомерный матриксный протеин хряща - возможный маркер синовита при раннем остеоартрозе коленных суставов / Светлова М.С., Везикова H.H., Ромашина В.В., Собанина Т.С., Павлов Ю.Л., Чеплюкова И.А. // Клиническая медицина. - 2008. - № 11. - С. 65-68.

33. Уровни ИЛ-lß и рецепторного антагониста ИЛ-lß в крови больных ранними стадиями гонартроза / Светлова М.С. // Материалы V съезда ревматологов России. - Москва, 2009. - С. 101.

34. Оценка уровней С-реактивного протеина, интерлейкина-1, интер-лейкина-6 и рецепторного антагониста интерлейкина-1 в крови больных ранним остеоартрозом коленных суставов / Светлова М.С., Везикова H.H., Ромашина В.В., Собанина Т.С., Павлов Ю.Л., Чеплюкова И.А. // Терапевтический архив. - 2009. - № 6. - С. 52-56.

Список сокращений

ОА - остсоартроз ГА - гонартроз

РГА - гонартроз ранних стадий

АС Г - артросонография

ИЛ - интерлейкин

СРП - С-реактивный протеин

А -Алфлутоп

Т - Терафлекс

КС - коленный сустав

ХС - хондроитинсульфат

ГАм — глюкозамин

ММП - матриксные металлопротеиназы

РАИЛ - рецепторный антагонист интерлейкина

ТФО - тибиофеморальная область

ПФО - пателлофеморальная область

РСЩ - рентгенсуставная щель

ВАШ - визуально-аналоговая шкала

ОФ - остеофит

ИМТ - индекс массы тела

КЖ - качество жизни

СОМР - cartilage oligomeric matrix protein

ИФА - иммуноферментный анализ

НПВС - нестероидные противовоспалительные средства

WOMAC - Western Ontario and McMAster Universities

Osteorthritis Index

ФИЛ - функциональный индекс Лекена

ЭКГ - электрокардиография

АЛАТ - аланинаминотранфераза

АСАТ - аспартатаминотранфераза

EULAR - Европейская Антиревматическая Лига

БМ - биологический маркер

УЗИ - ультразвуковое исследование

Подписано в печать 28.07.09. Формат 60 х 84 1/16. Бумага офсетная. Уч. изд. л. 2. Тираж 100 экз. Изд. № 193.

Государственное образовательное учреждение высшего профессионального образования ПЕТРОЗАВОДСКИЙ ГОСУДАРСТВЕННЫЙ УНИВЕРСИТЕТ Отпечатано в типографии Издательства ПетрГУ 185910, г. Петрозаводск, пр. Ленина, 33