Автореферат и диссертация по медицине (14.00.06) на тему:Годовые биологические ритмы показателей смертности, характера течения острых и хронических форм ишемической болезни сердца и эффективности лечения

На правах рукописи

ФОМИНА НАТАЛЬЯ ВИКТОРОВНА (^Р

ГОДОВЫЕ БИОЛОГИЧЕСКИЕ РИТМЫ ПОКАЗАТЕЛЕЙ

СМЕРТНОСТИ, ХАРАКТЕРА ТЕЧЕНИЯ ОСТРЫХ И ХРОНИЧЕСКИХ ФОРМ ИШЕМИЧЕСКОЙ БОЛЕЗНИ СЕРДЦА И ЭФФЕКТИВНОСТИ ЛЕЧЕНИЯ

14 00 06 - кардиология

Автореферат

диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук

Кемерово -2008

Работа выполнена в Государственном общеобразовательном учреждении высшего профессионального образования «Кемеровская государственная медицинская академия Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию», Государственном учреждении «Научно-производственная проблемная лаборатория реконструктивной хирургии сердца и сосудов с клиникой» СО РАМН

Научный консультант:

доктор медицинских наук, профессор Барбараш Ольга Леонидовна

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор Поликарпов Леонид Севастьянович Красноярская государственная медицинская академия

доктор медицинских наук, доцент Нестеров Юрий Иванович

Кемеровская государственная медицинская академия

доктор медицинских наук, профессор Гриднева Татьяна Дмитриевна Центр реабилитации Фонда социального страхования РФ «Ключи»

Ведущая организация:

Государственное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Российский государственный медицинский университет Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию» (г Москва)

Защита диссертации состоится « »_2008 г в_часов на заседании диссертационного совета Д 208 035 02 при ГОУ ВПО КемГМА Росздрава по адресу 650029, г Кемерово, ул Ворошилова, 22а

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГОУ ВПО КемГМА Росздрава

Автореферат разослан «_»_2008 г

Ученый секретарь диссертационного совета доктор медицинских наук, профессор

Разумов А С

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность исследования

Прогнозирование течения ишемической болезни сердца (ИБС) до сих пор остается актуальной проблемой современной кардиологии Главной целью клинического прогноза являются поиск факторов неблагоприятного течения заболевания и обеспечение адекватных лечебных и профилактических мероприятий, направленных на предотвращение осложнений и улучшение качества жизни пациента (Сумароков А Б , 1999, Лупанов В П и соавт, 2000, Gotthb SO et al, 1995) До сих пор возникают трудности в определении точного индивидуального прогноза у пациентов ИБС Результаты многочисленных исследований свидетельствуют, что основными факторами, влияющими на прогноз больных ИБС, являются степень коронарной недостаточности (Лупанов В П и соавт, 2000), или ишемии миокарда (Biagim Е et al, 2005), характер и выраженность поражения коронарного русла (Brusehke А et al, 1992, Hurst Т , 2006), дисфункция миокарда левого желудочка (Беленков Ю Н , 2000, Bonow R О , 2002, Shibata М С et al, 2006), нарушения сердечного ритма (Голицин С П , 2002, Grygier М et al, 2003), поведенческие факторы сердечно-сосудистого риска (Оганов Р Г , 2003, Lloyd-Jones D М , 2004) Однако указанные выше основные факторы не всегда совершенны в прогнозе

В последнее время возрос интерес к хронобиологическим аспектам здоровья, также определяющим прогноз ряда заболеваний внутренних органов В 60-е годы американские ученые F Halberg, К Pittendray (1964) выдвинули представление о временной организации биологических систем, основной смысл которой состоит в согласованности течения ритмических процессов внутри организма В основе временной организации живой материи лежит эндогенная природа биоритмов, корригируемая экзогенными воздействиями и, прежде всего, ритмическими космическими и геофизическими факторами Так, сезонные ритмы организма являются составной частью адаптационного процесса, особенно ярко выражены они в тех климатических поясах, где они наиболее контрастны (Spencer F А, 1998, Stewart S et al, 2002)

Новым направлением биоритмологии стало изучение роли индивидуаль-ногодичных изменений в адаптационном процессе Индивидуальный (эндогенный) годичный цикл (ИГЦ) не зависит от календарного года и включает в себя \

С \

периоды (триместры) от одного дня рождения до другого (Шапошникова В И ,V_)\

1995, 1998) Имеются данные о достоверном снижении в определенные периоды ИГЦ количественных показателей здоровья и спортивных достижений у лиц юношеского возраста, увеличении частоты ряда инфекционных заболеваний, риска оперативных осложнений при проведении кардиохирургических вмешательств (Барбараш Н А и соавт , 1990) Доказана взаимосвязь различных видов годовых биоритмов (сезона года, триместров индивидуального годичного цикла) у лиц юношеского возраста при оценке показателей резистентности организма, темпа старения и уровня здоровья (Чичиленко М В и соавт , 1999) При совпадении IV триместра (10-12 месяцы от дня рождения) с зимним периодом отмечается минимальный коэффициент здоровья у лиц юношеского возраста

Вместе с тем в литературе отсутствуют данные о механизмах циклических изменений основных параметров гомеостаза в различные периоды ИГЦ на поздних этапах онтогенеза

Цель настоящего исследования, оценить наличие, взаимосвязь и механизмы годовых календарных и индивидуальногодичных изменений частоты развития сердечно-сосудистых событий у пациентов с ишемической болезнью сердца

Задачи исследования

1 Оценить различия в показателях смертности от сердечно-сосудистых заболеваний в различные сезоны года и периоды индивидуального годичного цикла

2 Определить зависимость частоты развития инфаркта миокарда и его осложнений от сезонов календарного года и периодов индивидуального годичного цикла

3 Выявить у пациентов с инфарктом миокарда, осложненным сердечной недостаточностью, периоды календарного года и индивидуального годичного цикла неблагоприятные в отношении риска развития сердечнососудистых событий в течение трехлетнего проспективного наблюдения

4 Проанализировать роль температуры окружающей среды в формировании сезонных колебаний частоты инфаркта миокарда и смертности от сердечно-сосудистых заболеваний

5 Провести сравнительный анализ показателей клинического статуса и качества жизни пациентов со стабильной стенокардией напряжения в разные периоды индивидуального и календарного года на протяжении трех лет

6 Определить различия частоты и характера осложнений коронарного шунтирования, предоперационного состояния клеточного иммунитета, про- и антиоксидантного статуса, показателей гормонального гомеостаза у больных с ИБС в разные периоды индивидуального годичного цикла

7 Оценить различия в показателях активности сукцинатдегидрогеназы лимфоцитов в разные периоды индивидуального, календарного года и возможность профилактики индивидуальногодичных нарушений гомеостаза с использованием препарата «Янтарь-Кардио» (янтарная и яблочная кислоты)

Научная новизна исследования заключается в том, что впервые многолетняя комплексная оценка клинико-инструментальных параметров пациентов с ИБС позволила выявить не только сезонную, но и индивидуальногодичную периодику вероятности развития сердечно-сосудистых событий, а также определить наиболее очевидные механизмы их формирования

Впервые при анализе структуры четырехлетней смертности жителей крупного промышленного города выявлены различия в данных показателях в течение календарного и индивидуального года Доказано, что одним из факторов, влияющих на календарную периодику сердечно-сосудистых событий, является температурный фактор

Установлено, что для Сибирского региона неблагоприятными в отношении вероятности смертельных исходов вследствие сердечно-сосудистых заболеваний, в том числе ИБС, являются не только зима, но и периоды около дня рождения человека, те I и IV триместры индивидуального года Наименее благоприятно сочетание зимнего периода года и IV триместра индивидуального года Доказано, что с увеличением возраста снижается зависимость показателей смертности от периода индивидуального года, при увеличении зависимости от сезона календарного года Показаны тендерные особенности сезонных и индивидуальногодичных периодик

Впервые при динамическом наблюдении за пациентами, перенесшими инфаркт миокарда, доказано, что в течение трехлетнего периода сохраняется из года в год закономерность, проявляющаяся в увеличении вероятности развития летального исхода, новых коронарных событий, эпизодов прогрессирования сердечной недостаточности в зимний период года и в периоды времени, соответствующие I и IV триместрам индивидуального года

Впервые при динамическом трехлетнем наблюдении за больными ИБС выявлена индивидуальная периодика, заключающаяся в изменении показателей клинико-функционального и психологического статуса от одного дня рождения до другого Доказано, что в наименее благоприятном периоде - I и IV триместрах ИГЦ — регистрируется более выраженное снижение энергетической емкости лимфоцитов периферической крови и преобладание симпатических влияний на ритм сердца Это позволяет утверждать, что индивидуальной годичной периодике подвергаются показатели вегетативного гомеостаза и другие параметры неспецифической резистентности организма При этом более благоприятным периодом ИГЦ являются II и III триместры

Впервые доказано, что у мужчин со стабильной стенокардией индиви-дуальногодичные изменения в показателях клинического статуса, качества жизни преобладают над сезонными Вместе с тем в зимний период времени у больных ИБС увеличивается частота развития инфарктов миокарда и эпизодов нестабильности коронарного кровотока, растет продолжительность общей и безболевой ишемии миокарда (по данным суточного мониторирования ЭКГ), снижаются показатели вариабельности ритма сердца

У больных с ИБС имеется индивидуальногодичный ритм изменений неспецифической резистентности организма, проявляющийся в условиях предоперационного стресса Неблагоприятные стресс-индуцированные изменения эндокринного гомеостаза и показателей клеточного иммунитета приходятся на IV триместр индивидуального года, характеризующийся наибольшей вероятностью развития коронарных и гнойно-септических осложнений оперативных вмешательств

Использованный в настоящем исследовании биоритмологический анализ сроков оперативного лечения больных с ИБС определил новый метод ограничения внутри- и послеоперационных осложнений - выбор оптимальных сроков проведения планового оперативного вмешательства, основанный на концепции индивидуального года

Практическая значимость

Обоснована возможность использования биоритмологического метода (триместров индивидуального годичного цикла и сезонов календарного года) для прогнозирования течения заболевания у больных с ИБС Оценка влияния календарного года на течение заболевания показала, что наименее благоприят-

ным сезоном года является зима В этот период календарного года увеличивается вероятность развития инфаркта миокарда, прогрессирования стенокардии, жизнеугрожающих нарушений ритма, нарастания сердечной недостаточности

Выделены зоны риска, соответствующие 1 и IV триместрам ИГЦ, а также более благоприятные периоды течения заболевания - II и III триместры Кроме того, доказано, что для пациентов с ИБС менее благоприятным периодом, с более высокой частотой развития смертельных случаев вследствие ИБС, с эпизодами прогрессирования стенокардии, а также регистрируемых как первичных, так и повторных ИМ и их рецидивов, является сочетание IV триместра и зимнего сезона года Предложенный биоритмологический подход к прогнозированию развития сердечно-сосудистых событий у больных с ИБС в дальнейшем может быть использован для формирования научно-обоснованных мероприятий вторичной профилактики ИБС

Кроме того, практическая значимость настоящего исследования состоит в доказательстве возможности использования биоритмологического метода для выбора оптимальных сроков проведения планового оперативного вмешательства

Основные положения, выносимые на защиту

1 Риск развития смертельного исхода сердечно-сосудистых заболеваний зависит от периодов индивидуального года Неблагоприятным для пациентов с ИБС является I и IV триместры ИГЦ Имеют место возрастные и половые различия в вероятности развития смертельного исхода ИБС

2 У больных с ИБС наибольшая частота развития инфаркта миокарда, нестабильной стенокардии и продолжительность эпизодов болевой и безболевой ишемии приходятся на 1 и IV триместры индивидуального года Неблагоприятно сочетание зимнего периода календарного и IV триместра индивидуального года

3 Индивидуальная годичная динамика физиологических параметров у больных с хронической ИБС заключается в повышении показателей стрессре-активности организма к концу индивидуального годичного цикла

Внедрение результатов исследования в практику

Разработанный в результате исследования биоритмологический подход к прогнозированию развития сердечно-сосудистых событий у больных с ИБС используется в практике работы кафедр терапии, кардиологии и сердечнососудистой хирургии ГОУ ВПО КемГМА Росздрава Полученные данные вне-

дрены в практику МУЗ «Кемеровский кардиологический диспансер», ГУЗ «Кемеровская областная клиническая больница», ГУ «Научно-производственная проблемная лаборатория реконструктивной хирургии сердца и сосудов с клиникой» СО РАМН

Исследование выполнено в рамках комплексной программы ГОУ ВПО КемГМА «Вопросы этиологии, патогенеза, клиники, диагностики и лечения с использованием регионального компонента острых и хронических форм неинфекционных заболеваний внутренних органов и опорно-двигательного аппарата» № 0120 0506554 от 12 07 2005

Апробация работы

Основные положения диссертации доложены и обсуждены на Всероссийских научных конференциях студентов и молодых ученых «Проблемы биологии и медицины» (Кемерово, 2002, 2004, 2005, 2006), Российском национальном конгрессе кардиологов (С-Петербург, 2002), X Российско-Японском медицинском симпозиуме (Якутск, 2003), втором международном симпозиуме «Проблемы ритмов в естествознании» (Москва, 2004), Российском национальном конгрессе кардиологов (Томск, 2004), третьей международной конференции «Болезни цивилизации в аспекте В И Вернадского» (Москва, 2005), I съезде физиологов СНГ (Сочи, 2005), VIII международном конгрессе по адаптационной медицине (Москва, 2006), XIII Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 2006), II Съезде кардиологов Сибирского Федерального округа (Томск, 2007)

Структура и объем диссертации

Диссертация изложена на 281 странице машинописного текста, состоит из введения, трех глав (обзор литературы, материал и методы исследования, результаты собственных исследований и их обсуждение), заключения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы, включающего 468 источников, из них - 270 иностранных Работа иллюстрирована 48 рисунками и 56 таблицами

Публикации

По теме диссертации опубликовано 38 печатных работ, в том числе 9 статей, из них 7 — в журналах, рекомендованных ВАК для представления научных результатов диссертации на соискание ученой степени доктора наук

Личный вклад автора

Анализ теоретических источников по теме диссертационного исследования, сбор и систематизация первичных клинических материалов, изучение отдаленных результатов, их статистическая обработка и написание работы выполнены лично автором Курация больных с инфарктом миокарда (146 больных) и пациентов со стабильной стенокардией (30 больных), получающих препарат «Янтарь-Кардио» осуществлялась совместно с заведующей отделением неотложной кардиологии МУЗ «Кемеровский кардиологический диспансер» Е В Минеевой, аспирантами кафедры факультетской терапии ГОУ ВПО КемГМА Росздрава Н И Лазик, С С Алтаревым

МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

На первом этапе работы был проведен анализ сезонных и индивидуально-годичных особенностей показателей смертности по данным ЗАГСа г Кемерово с 01 01 1998 по 31 12 2001 года (35002 случая) После исключения информации о людях с неустановленной причиной или датой смерти, а также умерших в возрасте до 18 лет, выборка составила 28761 человек, из них 14090 умерло вследствие сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) и 4570 человек - от ИБС Все умершие были разделены на 3 возрастные группы младше 60 лет, 60-69 лет, 70 лет и старше Сезонные и индивидуальногодичные колебания смертности взрослого населения г Кемерово были определены на основании данных о дате смерти и дате рождения умершего

В исследование был включен 1661 пациент с ИБС До включения в исследование пациенты подписывали информированное согласие установленной формы, одобренное локальным этическим комитетом Кемеровской государственной медицинской академии

Обследовано 1079 больных с (^-образующим ИМ (737 мужчин и 342 женщины), госпитализированных в течение 3 лет (1998-2000 гг ) в отделение острой коронарной патологии Кемеровского кардиологического диспансера Средний возраст больных в группе составил 56,6±1,3 (от 36 до 65) лет Данная группа пациентов обследовалась однократно на стационарном этапе лечения

Во вторую группу - группу проспективного трехлетнего наблюдения -было включено 324 больных в остром периоде ИМ с явлениями сердечной недостаточности, которые в дальнейшем выписывались на амбулаторный этап реабилитации [184 (56,8%) мужчины и 140 (43,2%) женщин] Выбор данной ка-

тегории пациентов для наблюдения был определен высокой вероятностью развития у них неблагоприятных сердечно-сосудистых событий при трехлетнем периоде наблюдения

У всех пациентов имелись либо клинические (Killip III и выше, 1967), либо рентгенологические признаки острой сердечной недостаточности и (или) нарушения систолической функции левого желудочка (фракция выброса <35 %), зарегистрированных в остром периоде ИМ Набор пациентов данной группы осуществлялся равномерно в течение одного календарного 2000 года, а период наблюдения за пациентами составил 6-36 месяцев

В течение трехлетнего периода наблюдения оценивались смертность и сердечно-сосудистая заболеваемость При оценке смертности учитывали все случаи смерти, смерть от сердечно-сосудистых заболеваний (случаи внезапной смерти, случаи смерти от повторного инфаркта миокарда, сердечной недостаточности, инсульта) Учитывались также все случаи прогрессирования сердечной недостаточности, повлекшие проведение незапланированного лечения (внутривенного введения инотропных препаратов, диуретиков или вазодилата-торов) при любом поступлении в больницу или обращении на станцию скорой помощи, все случаи повторного ИМ, в том числе рецидива, эпизоды нестабильной стенокардии, острые нарушения мозгового кровообращения, остро возникшие нарушения ритма

Критериями исключения в группах пациентов с ИМ были клапанные пороки сердца, острое нарушение мозгового кровообращения в течение последнего месяца, коронарное шунтирование или коронарная ангиопластика в анамнезе, тяжелые сопутствующие заболевания (злокачественные новообразования, язвенная болезнь, психические расстройства)

Все пациенты с ИМ как в условиях стационара, так и амбулаторно принимали традиционную терапию, включающую антикоагулянты (в острой стадии инфаркта миокарда и при нестабильной стенокардии), бета-блокаторы, дезагре-ганты, статины, нитраты, ингибиторы АПФ, блокаторы рецепторов ангиотензи-на II, антагонисты кальция, диуретики, метаболические препараты Принципы ведения пациентов как в стационаре, так и в амбулаторных условиях не отличались в анализируемых лечебно-профилактических учреждениях

В исследование было включено 52 пациента со стабильной стенокардией И и III функционального класса в возрасте 52,4±5,7 года (от 36 до 65 лет) При-

знаки перенесенного ИМ выявлены у 37 (71,2%) больных Наблюдение длилось 3 года, в течение которого больные были обследованы четырехкратно — каждые 3 месяца (в январе, марте, июле, октябре) ежегодно

Обследовано 146 мужчин со стенокардией, госпитализированных в течение одного календарного 1998 года в отделение сердечно-сосудистой хирургии Кемеровского кардиологического диспансера для проведения коронарного шунтирования Средний возраст этой группы пациентов составил 51,5±3,7 лет Группы пациентов, подвергшиеся КШ в различные сезоны года и триместры ИГЦ, достоверно не различались по показателям среднего возраста, ФК стенокардии, степени поражения коронарного русла, методам и объему оперативного вмешательства, предоперационной подготовке Обследование выполнялось на двух этапах на 3-5 сутки госпитального периода и накануне (за 1 сутки) оперативного вмешательства Пациенты данной группы наблюдались только в стационаре

На следующем этапе работы с целью выявления у больных стабильной стенокардией напряжения изменений уровня энергетического обмена в зависимости от ИГЦ, сезонов года и возможности профилактики годовых обострений ИБС с помощью препарата «Янтарь-Кардио» (янтарная и яблочная кислоты по 0,05) проведено простое слепое, плацебо-контролируемое, рандомизированное обследование 60 пациентов мужского пола в возрасте от 39 до 65 лет со стабильной стенокардией

В данное плацебо-контролируемое исследование не включались пациенты с ИМ в течение последних 6 месяцев, хронической сердечной недостаточностью III и выше функционального класса по NYHA, гемодинамически значимыми нарушениями ритма, внесердечными заболеваниями в стадии обострения, психическими расстройствами, алкогольной и наркотической зависимостью, непереносимостью препаратов, входящих в схему лечения

Методом простой рандомизации с использованием генератора случайных чисел пациенты были разделены на две подгруппы больные, получающие дополнительно к стандартной антиангинальной терапии препарат «Янтарь-Кардио», и больные, получающие дополнительно к стандартной антиангинальной терапии препарат плацебо Препарат «Янтарь-Кардио» (янтарная и яблочная кислоты по 0,05) разработан НИИ фармакологии ТНЦ СО РАМН (г Томск)

Препараты «Янтарь-Кардио» и плацебо были произведены ООО «Натурфарма-цевтическая компания», г Томск

Пациенты подгрупп на момент включения в исследование достоверно не различались по показателям среднего возраста, ФК стенокардии и сердечной недостаточности, массе тела и ее индексу, росту, компонентам антиангинальной терапии Все пациенты, вошедшие в плацебо-контролируемое исследование, в течение одного года выполнили 4 визита - в январе, апреле, июле, октябре Фармакологическое вмешательство, учитывая период неблагоприятных индиви-дуальногодичных изменений, осуществлялось в течение всего IV триместра ИГЦ (3 месяца)

В группах пациентов со стабильной стенокардией с целью выявления скрытой коронарной недостаточности для оценки толерантности к физической нагрузке проводили велоэргометрию (ВЭМ) на установке «Sicard-440» (Siemens, Германия) по методике рекомендованной ВКНЦ АМН СССР (1982) У пациентов с инфарктом миокарда ВЭМ выполнялась на 14-15-е сутки ИМ по методике ранних нагрузочных тестов (Gibbons R, 1999)

Функциональный класс (ФК) хронической сердечной недостаточности определяли с помощью классификации NYHA (1956) и при проведении пробы с 6-минутной ходьбой (Гедлин Г Е , 2002)

Суточное мониторирование ЭКГ (СМ ЭКГ) выполняли с использованием аппарата «Medilog 4500-3» (Oxford, США) с записью на магнитную ленту в течение 24 часов Анализ суточной вариабельности ритма сердца (ВРС) проводили с использованием компьютерной программы, входящей в обеспечение прибора для СМ ЭКГ Для количественного анализа ритмограмм применяли временной метод (Рябыкина H А , 1990)

Эхокардиографию (Эхо-КГ) осуществляли с помощью аппарата «Sonos 2500» (Hewlett Packard, Германия) методом двухмерной Эхо-КГ и допплер-ЭхоКГ в импульсном режиме и режиме непрерывной волны цветным доппле-ровским сканированием в соответствии с рекомендациями комитета стандартизации Американского общества специалистов по Эхо-КГ (Heniy W et al, 1980)

Психологическое тестирование, обработку и интерпретацию полученных результатов проводили совместно с сотрудником лаборатории социальной психологии ГОУ ВПО КемТИПП H А Балабаевой Для оценки стрессреактивности использовали опросник Спилбергера-Ханина (Ханин ЮЛ, 1976, Spielberger

С D , 1983), для оценки качества жизни пациентов использовали опросник «Качество жизни» (Гладков А Г и соавт , 1982)

Содержание в сыворотке крови диеновых коньюгатов определяли в гепта-новом слое липидного экстракта (Колб В Г , Камышников В С , 1976) спектро-фотометрическим методом при длине волны 232 нм, малонового диальдегида - в плазме крови по продукту реакции с тиобарбитуровой кислотой в кислой среде в присутствии ионов Fe2+ спектрофотометрическим методом при длине волны 535 нм (Андреева JI И , Кожемякина JI А , 1988)

Церулоплазмин - основной плазменный водорастворимый антиоксидант, определяли в сыворотке крови по продукту окисления n-фениламины с помощью спектрофотометра при длине волны 510 нм (Колб В Г , Камышников В С , 1976) Активность каталазы в эритроцитах оценивали по методу, основанному на фиксации комплекса Н202 - молибдат при 410 нм Величину выражали в ME/1 mg Hb (Колб В Г , Камышников В С , 1976)

В группе пациентов со стабильной стенокардией на 3-5 сутки госпитального периода и накануне коронарного шунтирования определяли в плазме крови концентрацию кортизола, инсулина, пролактина, тестостерона, тиреотропного гормона, свободного тироксина (Т4), тиреоидина (Т3), радиоиммунным методом с использованием коммерческих тест-систем «CIS BIO INTERNATIONAL» (Италия), «CIS» (Франция) и счетчика «Бета-2» (Россия)

Популяции и субпопуляции лимфоцитов оценивали на базе иммунологической лаборатории Кемеровского диагностического центра иммунофлуорес-центным методом с использованием проточного флуориметра «Bacton Dickinson» (США) с помощью моноклональных антител той же фирмы

Функциональную активность полиморфноядерных лейкоцитов определяли с помощью люминолзависимой хемилюминесценции с использованием прибора «Конструктор» (г Н Новгород)

У пациентов, вошедших в плацебо-контролируемое исследование, оценивали активность сукцинатдегидрогеназы лимфоцитов периферической крови цитохимическим методом (Нарциссов Р П , 1999) Энергетический статус пациентов оценивали по активности СДГ лимфоцитов периферической крови с анализом следующих статистических параметров средней ферментативной активности в изучаемой совокупности клеток (Q), коэффициента вариации (V)

Для оценки годовых ритмов использовался биоритмологический метод На основании календарных данных о дне рождения больного был определен порядковый номер месяца его индивидуального годичного цикла Все больные в зависимости от даты первого (исходного) ИМ или от даты обследования (для пациентов со стабильной стенокардией) были разделены на четыре подгруппы в соответствии с совпадающими с этими датами триместрами индивидуального годичного цикла Первый триместр соответствовал 1, 2 и 3 месяцам от даты рождения, второй триместр — 4, 5 и 6 месяцам и т д

Для изучения цирканнуального, т е календарного годичного ритма определялось, в каком месяце и сезоне произошли изучаемые события, например ИМ, прогрессирование стенокардии, сердечной недостаточности и т д

Статистическую обработку материала проводили с использованием программных пакетов «Statistica 6 О», SPPS 11 0 for Windows Для анализа вида распределения количественных данных использовались критерии Колмогорова-Смирнова, Шапиро-Уилка для унификации данные представлены в виде средней величины (М) и стандартного отклонения (S) Для сравнения количественных показателей разных групп выборки в зависимости от вида распределения использовали критерии Стьюдента и Манна-Уитни, для сравнения качественных показателей — критерий %2 При множественных парных сравнениях групп и подгрупп применялась поправка Бонферрони Для сравнения изменений внутри одной группы использовали парные критерии Стьюдента и Вилкоксона

Для оценки корреляции использовали коэффициент корреляции Пирсона (выявление корреляции между количественными признаками), коэффициент ранговой корреляции Спирмена (выявление корреляции между порядковыми признаками) (Реброва О Ю , 2003) Анализ временных рядов осуществлялся методом сезонной декомпозиции

Для анализа зависимости одного признака от другого использовался регрессионный анализ Анализ вероятности изучаемого исхода (выживания) в определенный период времени проводили с помощью метода Каплана-Мейера Достоверность различий при построении кривых времени неблагоприятного исхода оценивали при помощи Cox's F и Log-Rank - тестов Во всех случаях нулевую гипотезу отвергали при ¿><0,05

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

Показатели смертности от сердечно-сосудистых заболеваний в различные периоды календарного и индивидуального года

Четырехлетнее наблюдение (выборка 14090 случая смерти от сердечнососудистых заболеваний) выявило сезонные изменения частоты случаев смерти от ССЗ, с наименьшим показателем в летний (23,4%) и наибольшим (27,3%) - в зимний периоды календарного года (/>=0,001) Оценка возрастных особенностей показала, что в возрасте младше 60 лет смена сезонов года не влияет на показатели смертности, а в группах больных 60 лет и старше случаи смерти регистрировались достоверно чаще в зимний период

Выяснилось, что сезонные колебания частоты смертельных случаев зависят от пола пациента Во всех возрастных группах у женщин сохранялся достоверно значимый зимний пик смертности У мужчин сезонные влияния на показатель смертности были менее выражены Только у мужчин старше 70 лет отмечалось увеличение в 1,3 раза числа смертей в зимнее время 725 (27,5%) по отношению к наиболее благоприятному летнему сезону - 579 (22,1%) (¿><0,001)

Выявлена корреляционная связь средней силы между частотой смерти вследствие ССЗ и среднемесячной температурой в целом (t=-0,31, р=0,032), в большей степени при низких температурах (г=-0,49, р=0,02), при температуре выше нуля достоверной зависимости не выявлено

Установлено, что во всей выборке (независимо от пола и возраста) ИГЦ не влияет на риск развития смерти от ССЗ Только в возрастной группе младше 60 лет различаются относительные частоты внутри группы (%2=8,6, р=0,036) Так, наибольшее количество смертельных случаев было зарегистрировано в IV триместре - 602 (26,6 %), а минимальное - в I триместре - 508 (22,5%) случаев (р<0,01)

Распределение случаев смерти в зависимости от пола умершего выявило, что у мужчин младше 70 лет ярко выражена индивидуальногодичная периодика частоты смертельных случаев Так, в группе мужчин младше 60 лет неблагоприятным периодом оказался IV триместр, в котором в 1,2 раза чаще по сравнению с III триместром регистрировались смертельные случаи, - 456 (27,2%) и 422 (25,1%) случаев соответственно (р=0,005) В то же время в группе 60-69 лет в I триместре на 17,6% возрастала частота смертельных случаев по отношению к бо-

лее благоприятному II триместру (/>=0,003) У мужчин старше 70 лет не было получено статистически значимых различий изучаемого показателя У женщин достоверных различий регистрации смертей от ССЗ в разные триместры ИГЦ не определяется

При совпадение зимы с IV триместром ИГЦ количество смертей от ССЗ возрастало на 293 (39%) случая по сравнению с более благоприятным в этом отношении сочетанием лета и III триместра ИГЦ (р=0,03)

Выявлена сезонная периодичность частоты смертей от ИБС с периодом 1 год (12 месяцев) увеличение числа смертельных случаев зимой и снижение -летом (рис 1)

месяцы

Рисунок 1 - Преобразованный методом сезонной декомпозиции временной ряд случаев смерти от ИБС, зарегистрированных в г Кемерово (1998-2001 гг )

При разбивке исследуемой выборки на группы в зависимости от возраста было выяснено, что с увеличением возраста человека сезонные влияния на вероятность смерти от ИБС растут Причем во всех возрастных группах наименее благоприятными в этом отношении оказались зимние месяцы, а более благоприятными - летние и осенние Так, если в возрастной группе до 60 лет частота смертельных исходов в различные сезоны года достоверно не различалась (х2=0,8, р=0,850), то степень достоверности различия частоты смертей в зимний и летний сезоны года увеличивалась у больных старше 70 лет

У женщин во всех возрастных группах количество смертельных случаев было больше в зимние месяцы, чем в летне-осенние В старшей возрастной группе (70 лет и более) данная тенденция сохранялась, но не было получено досто-

верных сезонных различий У мужчин значимость различий в частоте смертей между сезонами года не была достоверной как в целом, так и в возрасте младше 70 лет В группе мужчин 70 лет и старше в 1,3 раза возрастало (р=0,04) количество смертельных случаев зимой по сравнению с осенью

Показатели смертности от ИБС, также как и от ССЗ, зависели от температурного фактора Так была получена отрицательная корреляционная связь между среднемесячной температурой и частой смертельных случаев, связанных с ИБС 1=-0,30,/>=0,041, зависимость была более значимой для температуры ниже нуля г=-0,57, ¿>=0,006

Далее было проанализировано влияние ИГЦ на показатели смерти от ИБС (табл 1) В целом отмечалась тенденция к увеличению количества смертельных исходов в IV триместре ИГЦ, однако статистически значимых отклонений не выявлено Выяснилось, что у лиц в возрасте до 60 лет достоверно большее количество случаев смерти регистрировалось в IV триместре ИГЦ по отношению к I триместру

Таблица 1 — Частота случаев смерти от ИБС в г Кемерово в разные триместры индивидуального годичного цикла_

Триместр Возрастная группа Всего п=4570

<60 лет 11=912 60-69 лет п=1335 >70 лет п=2323

I, п (%) 188(20,6) 378 (28,3) 574 (24,7) 1140 (24,9)

II, п (%) 239 (26,2) 325 (24,4) 563 (24,2) 1127(24,7)

III, п (%) 224 (24,6) 310(23,2) 593 (25,5) 1127(24,7)

IV, п (%) 261 (24,6) 322(24,1) 593 (25,5) 1176 (25,7)

х2 12,39 (28,6) 8,20 1,14 7,408

Р 0,006 0,042 0,77 0,071

В возрастной группе от 60 до 69 лет в I триместре количество смертельных исходов возрастало на 21,9% по сравнению с III триместром У лиц старше 70 лет не выявлено влияние ИГЦ на частоту смертей от ИБС

При оценке влияния половой принадлежности на распределение смертельных исходов ИБС в зависимости от триместра ИГЦ не получено статистически значимых различий Однако с поправкой на возраст обнаружено, что у мужчин влияние ИГЦ на показатели смертности более выражены, чем у женщин

У женщин только в возрастной группе младше 60 лет было получено достоверное увеличение частоты смертельных случаев ИБС в IV триместре ИГЦ, по сравнению со II триместром Подобные результаты были получены и при анализе смертельных исходов у мужчин младше 60 лет Кроме того, у мужчин в возрастной группе от 60 до 69 лет в I триместре на 34,5% по сравнению с II триместром возрастала частота смертельных случаев, данный показатель достоверно отличался от более благоприятного III триместра ИГЦ Как у мужчин, так у женщин старше 70 лет различия в частоте смертельных случаев не были обнаружены

Анализ взаимного влияния сезонов года и ИГЦ выявил существенные различия в развитии смертельных исходов у больных ИБС (табл 2) При совпадении IV триместра ИГЦ и зимнего периода года возрастала смертность от ИБС (р<0,05) Наименьшее количество смертельных случаев зарегистрировано при сочетании III триместра и лета

Таблица 2 -Частота случаев смерти от ИБС в г Кемерово в разные триместры индивидуального годичного цикла и сезоны календарного года_

Триместр ИГЦ Зима Весна Лето Осень

1,п(%) 299 (26,2) 306 (26,8) 266 (23,3) 269 (23,6)

II, п (%) 288 (25,6) 281 (24,9) 273 (24,2) 285 (25,3)

III, п (%) 316(28,0) 294 (26,1) 254 (22,5) 263 (23,3)

IV, п (%) 341 (29,0)* 304 (25,9) 258(21,9) 273 (23,2)

Примечание * - /><0,05 по сравнению с показателем «лето, сочетающее с III триместром»

Влияние годовых ритмов на частоту развития инфаркта миокарда и его осложнений у больных ИБС

Анализ временного ряда, состоящего из абсолютных показателей частоты ИМ, выявил двухволновую сезонную периодичность заболевания, с повышением в холодное время (январь) и в летний месяц - июль (рис 2)

При распределении всех случаев ИМ в зависимости от сезона года в целом за три года было обнаружено, что зимой регистрировалось на 85 (32,9%) случаев ИМ больше, чем осенью, показатели статистически различались (р<0,05)

месяцы

Рисунок 2 - Преобразованный методом сезонной декомпозиции временной ряд пациентов с ИМ, госпитализированных в кардиологический диспансер г Кемерово (1998-2001 гг)

Анализ количества осложнений острого периода ИМ (3-я группа риска по Николаевой J1Ф и Аронову Д М , 1988) в разные сезоны года во всей выборке в целом не обнаружил сезонных различий

При оценке зависимости частоты развития ИМ от среднемесячной температуры по данным регрессионного анализа (R2=0,31, F=7,47, />=0,002), зимний и летний пики развития Q-образующего ИМ оказались достоверно связаны с изменениями температуры окружающей среды Так, в холодное время года с понижением температуры, а летом с ее повышением - растет количество госпитализаций по поводу ИМ

Данный факт можно объяснить тем, что не только низкие зимние показатели температуры, но и высокие летние значения температуры окружающей среды вызывают сдвиги в вегетативной нервной регуляции, свертывающей и противосвертывающей системах, что приводит обострению и росту смертности от ССЗ в летние месяцы (Wehr ТА, 1991)

Установлено, что в IV триместре в 1,3 раза увеличивалось количество ИМ по отношению к более благоприятному III триместру (рис 3), различия были статистически значимы Четвертый триместр ИГЦ отличался (р<0,05) от остальных триместров и высокой частотой осложненных ИМ

Минимальное количество ИМ регистрировалось в 3, 4, 7 и 9 месяцы ИГЦ, что было меньше по сравнению с 1 и 12 месяцами (р<0,05) Кроме того, обнаружено, что тяжесть ИМ, развивающихся в 11, 12 и 1 месяцы ИГЦ, превосходит таковую при ИМ, возникших в другие периоды ИГЦ Так, 41% случаев острой

левожелудочковой недостаточности и 62% злокачественных нарушений ритма и проводимости приходились на данный период ИГЦ.

60 50 40

зо 20 10 о

I II III IV

триместры

* -/><0,05 в сравнеии с результатами II и III триместров Рисунок 3 — Частота развития ИМ и его осложнений в различные триместры ИГЦ

При оценке взаимного влияния двух годовых ритмов на частоту развития ИМ было установлено, что неблагоприятным сочетанием является совпадение IV триместра с зимним периодом и составило ¡04 (32,4%) случая, что статистически отличалось от наименьшего количества ИМ при сочетании осеннего периода со II или III триместрами; 77 (30,4%) и 70 (30,0%) случаев соответственно.

Таким образом, вероятность развития и характер течения ИМ определяются не только сезоном года, но и, в большей степени, периодом ИГЦ, в котором развивается данное событие. Четвертый триместр отличается от II и III триместров значительным ростом количества ИМ и вероятности развития тяжелых осложнений.

Анализ годовых ритмов у пациентов, перенесших инфаркт миокарда, осложненный сердечной недостаточностью

При анализе совокупности всех сердечно-сосудистых осложнений, за исключением летальных исходов, которые рассматривались отдельно, прослеживается тенденция к увеличению числа «конечных точек» в зимнее и весеннее времена года на протяжении всех трёх лет наблюдения (рис. 4). Однако достоверные различия получены только для второго года наблюдения: максимальное

50,2'

I им

-осложнения ИМ

число обострений сердечно-сосудистой патологии наблюдалось зимой - 30 (44,1%) в сравнении с минимальными параметрами осени и лета [10 (14,7%) и 11 (16,2%) соответственно, р<0,01]. Наибольшее количество госпитализаций по поводу сердечно-сосудистых событий ежегодно отмечалось также в зимнее и весеннее время. Напротив, летний и осенний сезоны являлись более благоприятными (достоверные результаты получены для всех трёх лет наблюдения).

1 год 2 год 3 год

госпитализации —Л—сердечно-сосудистые события

* — р<0,05; ** —р<0,01; *** — р<0,002 в сравнении с минимальными параметров соответствующего года

Рисунок 4 — Частота развития сердечно-сосудистых событий и количество госпитализаций по этому поводу в различные сезоны года в течение 3-хлетнего наблюдения

Также достоверно меньшее количество «конечных точек» регистрировалось в осенний и летний сезоны в целом за весь трёхлетний период - 91 (19,8%) и 107 (23,3%), соответственно. При этом зимний и весенний периоды оказались наименее благоприятными - 135 (29,3%) и 127 (27,6%) случаев, соответственно. Достоверно большее количество рецидивов и повторных ИМ, случаев нестабильной стенокардии отмечалось в зимнее время [45 (32,4%) и 57 (31,7%), соответственно], а инсультов - весной [9 (60%)].

Максимум обращений в лечебно-профилактические учреждения по поводу обострения сердечной недостаточности за все три года наблюдения отмечен зимой - 29 (27,9%) и весной - 37 (35,6%)). Напротив, летний и осенний сезоны ока-

зались более благоприятными - 24 (23,1%) и 14 (13,5%), соответственно (/^ iilM.i 1>ССь'^К 0 5)

Сопоставление количества «конечных точек» с температурой окружающей среды выявило статистически значимую корреляционную связь в зимний период календарного года - г= -0,34, р—0,03

Анализ частоты летальных исходов у обследованных больных достоверные различия выявил только за суммарный трехлетний период наибольшее количество смертей зарегистрировано зимой и весной - 33 (30,8%) и 31 (29%), соответственно, в сравнении с более благоприятным осенним сезоном - 16 (15,0%), /КО, 05

При учете сезона года, в котором развился первичный ИМ, было обнаружено, что зимние ИМ характеризуются наименьшим показателем выживаемости (метод Каплана-Мейера) в течение трехлетнего периода наблюдения, а наибольший показатель выживаемости у пациентов с ИМ, развившимся весной (/>=0,04)

Достоверно меньшее число ИМ и всех коронарных событий отмечалось в летний период независимо от возраста больного

Значимых различий между мужчинами и женщинами по частоте развития коронарной патологии в различные сезоны года получено не было

Анализ частоты возникновения осложнений ИМ, периодов нестабильности течения ИБС и летальных исходов у находящихся под наблюдением 324 больных в зависимости от триместров ИГЦ, показал, что наиболее благоприятным периодом для обследованных пациентов оказался II триместр ИГЦ (4, 5 и 6 месяцы от даты рождения) Так, при суммарной трехлетней оценке всех развившихся осложнений (рис 5) выяснилось, что наибольшее их количество пришлось на I (33,3%) и IV (27,8%) триместры Подобная динамика была характерна и для суммарного количества смертельных исходов (рис 5), развившихся за трехлетний период наблюдения Наибольшее количество смертельных исходов регистрировалось в I триместре ИГЦ (36,4%), минимальное (18,7%) - во II триместре (/><0,05)

Выживаемость пациентов с ИМ, развившимся в I триместре ИГЦ, оказалась наименьшей, при этом наиболее высокие показатели выживаемости регистрировались в III триместре (/>=0,04)

количество

170-1 *** 150 - П

130 -110 -90 -70 ■ 50 ■ 30 -10 -■

*

*

п , т

О все сердечнососудистые события □ смерти

II

III IV

триместр

* — р<0,05; *** -р<0,001 в сравнении с параметрами II триместра Рисунок 5 - Суммарная 3-летняя частота развития сердечно-сосудистых событий у больных с ИМ в различные триместры ИГЦ.

Значимых различий в частоте возникновения инсультов, нарушений ритма и проводимости сердца, случаев декомпенсации недостаточности кровообращения в зависимости от триместра ИГЦ получено не было.

На протяжении всех лет наблюдения отмечалась достоверно меньшая частота развития коронарных событий (первичный и повторный ИМ, рецидивы ИМ, эпизоды прогрессирующей стенокардии) во 11 триместре. Наименее благоприятными триместрами ИГЦ вновь оказались I и IV.

При анализе частоты развития коронарных событий по отдельным годам наблюдения сохранялась вышеописанная закономерность. Вместе с тем, достоверные различия неблагоприятных показателей 1 и IV триместров ИГЦ по сравнению со II триместром были получены для коронарных событий на первом и третьем годах наблюдения (рис. 6).

Выявлено взаимное влияние двух анализируемых годовых ритмов на развитие коронарных событий (таблица сопряженности методом Пирсона и МП хи-квадрат, /><0,001). Так, при совпадении IV триместра и зимнего сезона в развитии первичного ИМ количество последующих коронарных событий составило 43 (43%), что более чем в 2 раза больше событий, которые регистрируются при совпадении IV триместра и весны, лета, осени, а также I триместра и весеннего периода (различия достоверны).

% 1 ГОД 2 год 3 год

триместры

яовИМ I I НС —^—суммарное число коронарных событий

* - р<0,05 в сравнении с параметрами 11 триместра Рисунок 6 — Динамика развития коронарных событий в течение 3-х лет в различные триместры ИГЦ

У больных младше 60 лет, а также у пациентов пожилого и старческого возраста минимальным было количество случаев ИМ и нестабильной стенокардии во втором триместре ИГЦ. У пациентов старшей возрастной группы достоверные данные получены для всех трёх лет наблюдения, у пациентов до 60 лет -для первого и третьего года, а также итоговых трёхлетних значений.

Таким образом, результаты трехлетнего наблюдения за пациентами после перенесенного ИМ свидетельствует о том, что неблагоприятными сезонами года для развития ИМ и осложнений постинфарктного периода являются зима и период около дня рождения.

Особенности течения заболевания у больных хронической ИБС

Наибольшее среднее количество приступов стенокардии за одну неделю и случаев ее прогрессирования у 52 больных со стенокардией II и III ФК наблюдались в зимние месяцы на протяжении всех трех лет (рис. 7).

В целом за весь период достоверно большее количество эпизодов прогрессирования также регистрируется в зимний сезон года - 35 (35,7%), а в весенний период в два раза меньше - 19 (19,4%), различия достоверны. Достоверно большее среднее количество приступов стенокардии за неделю наблюдается также

зимой. В течение трехлетнего периода зафиксировано по одному случаю смерти в зимний период от ИМ и в весенний период вследствие внезапной смерти.

1 год 2 год 3 год

ММ прогрессирующая стенокардия -о—приступы стенокардии

* -¿><0,05; ** -р<0,01 в сравнении с минимальными параметрами каждого года Рисунок 7 - Количество приступов стенокардии, эпизодов прогрессирования стенокардии в различные сезоны года у больных ИБС

В течение всего времени наблюдения достоверных сезонных различий показателей ЭХО-КГ и толерантности к физическим нагрузкам (ТФН). За суммарный трехлетний период число эпизодов скрытой коронарной недостаточности (СКН) увеличилось зимой на 17% по сравнению с весной (/>=0,03).

По данным суточного мониторирования ЭКГ в течение всего времени наблюдения зимой отмечается увеличение продолжительности периодов общей и безболевой ишемии, а в первый год и болевой ишемии (рис. 8).

Вместе с тем в первый год наблюдения достоверные различия получены и для осеннего периода года: осенью возрастала (/;<(),01) суточная продолжительность ишемии, в том числе и болевой - в среднем до 13,1 ±4,1 минут, а наиболее благоприятными в этом отношении был летний - 1,1±0,4 и весенний периоды года - 1,2±0,7 минут. Зима отличалась достоверным увеличением продолжительности общей и безболевой ишемии и за весь трехлетний период в целом. Так, продолжительность безболевой ишемии в зимние месяцы составила 16,5±4,8 мин, что статистически различалось с минимальным показателем весенних месяцев (4,5±1,8 мин).

1 год 2 год 3 год

ИЕЭ болевая [123 безболевая —О—общая ишемия

* — /><0,05; ** - /><0,01 в сравнении с минимальными параметрами каждого года Рисунок 8 - Продолжительность периодов суточной ишемии в различные сезоны года у больных ИБС

В течение календарного года наименьший показатель ЭЭЫЫ наблюдается зимой, по сравнению с данными осеннего периода в первый и третий годы наблюдения. Достоверные различия получены и при анализе всего трехлетнего периода в целом. Так, в зимнее время показатель БОЫЫ (136,5±18,5 мс) оказался меньше соответствующего показателя осеннего периода (162,3±20,2 мс) (/?<0,01).

Таким образом, снижение показателя зимой, указывающее на акти-

вацию симпатического звена регуляции, сочеталось с появлением у обследованных больных в этот период наибольшего количества периодов прогрессирования стенокардии, увеличением продолжительности общей и безболевой ишемии по данным суточного мониторирования ЭКГ, снижением толерантности к физическим нагрузкам и увеличением числа эпизодов скрытой коронарной недостаточности по результатам нагрузочного теста.

При анализе среднего балла личностной тревожности (ЛТ) по шкале Спил-бергера-Ханина достоверные различия выявлены только в течение второго года. Так ЛТ зимой составила 48,8±7,1 балла, а наименьший показатель выявлялся летом (43,3±5,1; р<0,05).

У обследованных пациегов не были выявлены достоверные сезонные различия большинства психофизиологических характеристик; уровней личностной и реактивной тревожности; показателей качества жизни. Однако, по результатам

оценки клинического статуса пациентов и данных ВЭМ (ТФН, эпизоды СКН), суточного монигорирования ЭКГ (продолжительность общей, болевой ишемии, ВРС) выяснилось, что менее благоприятные изменения перечисленных параметров наблюдались осенью и зимой.

Установлено, что эпизоды нестабильной стенокардии чаще возникают в первый год наблюдения в I и IV триместрах по сравнению со II и III триместрами (р<0,01), во второй год - в IV триместр, а в третий год различия оказались статистически не значимы (рис. 9). Количество приступов стенокардии так же увеличивалось в I и IV триместры, однако достоверные различая получены только для второго года наблюдения.

Вместе с тем, суммарная частота прогрессирующей стенокардии в 1 триместр и IV составила 29 (29,6%) и 42 (42,8%), что различалось с показателями II (13,3%,/э<0,05) и III (14,3%, /><0,01) триместров.

1 год 2 год 3 год

* —/><0,05; ** - /><0,01 в сравнении с минимальными параметрами каждого года Рисунок 9 - Количество приступов стенокардии, эпизодов прогрессирования стенокардии в различные триместры ИГЦ у больных ИБС в течение грех лег наблюдения

Ежегодно отмечалось увеличение продолжительности общей ишемии в IV триместре по сравнению со II и III триместрами ИГЦ, в первый и третий годы наблюдения различия статистически значимы (рис. 10).

1 год 2 год 3 год

триместры

ЕЕ2В болевая I. : I безболевая —О—общая ишемия

* -/><0,05; ** - /><0,01 в сравнении с минимальными параметрами II триместра Рисунок 10 - Продолжительность периодов суточной ишемии в различные триместры ИГЦ у больных ИБС

В эти же годы в IV триместре определялись высокие показатели безболевой ишемии (19,2±6,5; /><0,01 и 18,1±4,7 мин; /><0,05 мин соответственно). Продолжительность болевой ишемии не различалась в различные триместры не только при оценке каждого года в отдельности, но и за весь трехлетний период.

Показатели ВРС но данным СМ ЭКГ в IV триместре ИГЦ у пациентов со стенокардией были наименьшими. Так, показатель SDNN в IV триместре в первый, третий годы и за весь трехлетний период по отношению к III триместру также достоверно снижался. В течение всех трех лет в целом отмечалось снижение показателей ВРС и в I триместре, но только в течение второго года получены достоверные различия с параметрами наиболее благополучного III триместра (141,6±19,5 мс и 158,7±21,1 мс соответственно).

Ежегодно наблюдалось снижение толерантности к субмаксимальным физическим нагрузкам в IV триместре, однако достоверные различия с более благоприятным периодом - II триместром получены только за весь период в целом. Положительная проба на скрытую коронарную недостаточность достоверно чаще выявлялась у пациентов в IV триместре в первый год (58,1%) и за весь трехлетний период наблюдения в целом (53,3%).

Первый год характеризуется достоверно высоким средним баллом J1T в IV триместре (49,5±9,3 балла) по сравнению с параметрами I, II и III триместров

(соответственно - 45Д±6,1, 43,0±6,0, 44,9 балла) Также наблюдается достоверное увеличение уровня ЛТ в IV (2-й и 3-й годы) и I (3-й год) триместры по отношению к II или III триместрам За весь трехлетний период в целом показатель JIT достоверно увеличивается в IV (48,4±7,3 балла), а в II триместр этот показатель был минимальным (44,7±5,6 балла, р<0,05)

Показатели КЖ за весь трехлетний период в целом в I, II, III и IV триместрах соответственно составили -14,1±1,8, -14,3±2,0,-13,8±1,6, -14,6±2,1 баллов

Установлен во все триместры значимый коэффициент корреляции (метод Спирмена) уровня JIT и SDNN (г=-0,47, /КО,05) Во II триместре, наоборот, наблюдался самый низкий уровень ЛТ и наибольший показатель SDNN (г=-0,38, р<0,05) В I и III триместрах коэффициенты корреляции составили -0,29 (р>0,05) и -0,26 (р>0,05)

Сопоставляя у больных с хронической ИБС уровни личностной и реактивной тревожности по Спилбергеру-Ханину, показатели качества жизни, можно видеть, что наблюдаемое в IV триместре выраженное изменение перечисленных выше психофизиологических параметров и увеличение тонуса симпатической нервной системы по результатам исследования вариабельности ритма сердца соответствовало большему проценту развития периодов прогрессирования стенокардии, достоверному увеличению продолжительности общей и безболевой ишемии миокарда, большему числу эпизодов скрытой коронарной недостаточности Первый триместр также характеризовался неблагоприятным течением ИБС наблюдался достоверный рост случаев прогрессирования стенокардии, которое сопровождалось увеличением количества пациентов с умеренной и высокой личностной тревожностью Второй и третий триместры ИГЦ в этом отношении являлись наиболее благоприятными периодами ИГЦ

При анализе взаимного влияния двух годовых ритмов на развитие коронарных событий (эпизоды прогрессирования стенокардии и сердечной недостаточности, ИМ) выявлена связь (анализ таблицы сопряженности методом Пирсона и МП хи-квадрат, р=0,064) между триместрами ИГЦ и сезонами календарного года в развитии первичного ИМ Наибольшее количество коронарных событий достоверно чаще развивается при совпадении зимнего периода года с IV триместром (45,3%), что достоверно различается с благоприятными в этом отношении периодами «лето/IV триместр» и «весна/Ш триместр» 9 (16,9%) и 2 (10%) коронарных события

Представленная динамика показателей смертности, частоты и тяжести ИМ, проявляющаяся в ухудшении данных показателей в период около дня рождения, согласуется с результатами, полученными при четырехкратном монито-рировании основных клинико-функциональных параметров больных с ИБС в течение трех лет Вероятно основным механизмом, ответственным за такого рода изменения, являются сдвиги стрессреактивности организма, проявляющиеся более высоким уровнем ответа в периоды, примыкающие к дню рождения Следствием этого может быть развитие явлений вазоконстрикции, проявляющейся увеличением количества и продолжительности эпизодов ишемии и склонности к прогрессированию ИБС

Нельзя отрицать существование и сезонных периодик параметров здоровья у больных с ИБС В зимнее время года снижение температуры окружающей среды через вышеописанные механизмы также способствует прогрессированию данного заболевания

Биоритмологические особенности течения ИБС в условиях предоперационного стресса

В ходе исследования было установлено, что такие осложнения коронарного шунтирования (КШ), как послеоперационная сердечная недостаточность, внутриоперационная и ранняя послеоперационная фибрилляция желудочков, значительно чаще развиваются при оперативных вмешательствах, проводимых у пациентов в IV триместре ИГЦ, по сравнению со II и III триместрами (табл 3)

Первый триместр также характеризовался (р<0,001) увеличением числа случаев ИМ и сердечной недостаточности Максимальное количество эпизодов кратковременной ишемии и ИМ у обследованных пациентов пришлось на 1 и 2 месяцы ИГЦ, а 60% всех ИМ развилось в его 1, 2 и 12 месяцы

Наименьший риск развития гнойно-септических осложнений (медиастини-та, послеоперационного нагноения ран, острой пневмонии и других инфекционных осложнений) позволил установить, что наименьший риск их возникновения наблюдался в I триместре, он отличался от показателей III и IV триместров (р<0,01)

Частота коронарогенных осложнений увеличивалась в I и IV триместрах ИГЦ в 2,2 и 1,9 раза, по отношению к II триместру (/><0,01)

Таблица 3 - Частота иитра- и послеоперационных осложнений КШ у больных ИБС в зависимости от триместра ИГЦ, в котором проведено оперативное вмешательство

Осложнения I триместр п=37 II триместр п=37 III триместр п=36 IV триместр п=36

Инфаркт миокарда, п(%) 6 (16,2) •»I-II, «1-111 1 (2,7) 1 (2,8) 2(5,6) »I-IV

Ишемия миокарда, п (%) 13 (35,1) 10 (27,0) 9 (25,0) 9 (25,0)

Фибрилляция желудочков, п (%) 1 (2,7) - — 3 (8,3)

Сердечная недостаточность, п (%) 8(21,6) **i-n 2 (5,4) 6(16,7) 11 (30,6) •»II-IV

Гнойно-септические осложнения, п (%) 2 (5,4) 4(10,8) 11 (30,6) '»I-III 12 (33,3) »»I-IV

Примечание * — р<0,05, ** - /><0,01 в сравнении с минимальными параметрами триместров

Установлено, что при поступлении больных с ИБС в клинику, в условиях относительного психоэмоционального покоя, в I и IV триместрах ИГЦ количество моноцитов, являющихся предшественниками обширного семейства макрофагов, было достоверно выше по сравнению с III триместром 6,6±0,7%, 6,2±0,1% и 4,5±0,1%, соответственно

В то же время количество лимфоцитов у больных с ИБС было минимальным в III триместре (39,1±1,2%), что достоверно ниже (р<0,01) уровня соответствующих показателей I и IV триместров ИГЦ (53,8±3,8% и 50,7±3,2%) Наименьшее количество гранулоцитов было в I и IV триместрах (44,2±2,9% и 43,0±2,3%) и отличалось от параметров III триместра (55,5±0,7%,р<0,001)

Максимальное общее количество Т-лимфоцитов (CD3+) наблюдалось во II триместре, что было достоверно выше, чем в IV триместре (табл 4) В III и IV триместрах выявлялось снижение количества CD8+ по отношению ко II триместру Колебаний общего количества B-лимфоцитов (CD194 ) в течение ИГЦ выявлено не было

Предоперационное (за 1 сутки до вмешательства) снижение общего количества Т-лимфоцитов установлено у больных, оперированных в I, II и IV триместрах ИГЦ Предоперационная динамика изменений числа B-лимфоцитов в различные сроки ИГЦ имела разнонаправленный характер Так, III и IV триместры

характеризовались снижением общего количества В-лимфоцитов, в то время как показатели I и II триместров имели тенденцию к повышению

Таблица 4 - Показатели иммунограммы у больных ИБС, оперированных в различные триместры ИГЦ_

Показатель Период Триместр

I II III IV р

п=18 п=17 п=19 п=21

Т-л, % А 68,7±1,4 72,2±2,0 67,4±0,9 67,4±0,9 Pw<0,05

Б 59,0±0,9 51,9±2,1 71,2±1,2 52,3±1,1 рп-ш<0,001

Раб<0,01 рАБ<0,001 Раб>0,05 Раб<0,01

В-л, % А 12,0±0,9 11,4±1,1 14,4±1,8 11,8±0,4 ¿>>0,05

Б 14,0±1,2 12,0±0,7 9,9±1,2 9,4±0,9 /»0,05

Раб>0,05 /раб>0,05 Раб<0,05 раб>0,05

CD4+- А 41,1±15 50,7±2,4 45,7±0,8 42,8±0,8 j9n-jv<0,01

клетки, % Б 46,4±1,1 45,6±1,5 44,2±1,3 34,7±2,0 pi-iv<0,01

раб<0,05 раб<0,05 ^аб>0,05 раб<0,01

CD8+- А 23,3±1,1 26,1 ±0,7 21,0 ±1,2 22,0±0,3 pn-m<0,01,

клетки, % Б 19,3±1,6 24,3±1,8 26,7±1,9 17,3±0,6 pn-w<0,01

алб<0,05 раб>0,05 раб<0,01 раб<0,01 ¿>„-№<0,01, pm-iv<0,001

NK- А 14,7±2,0 12,0±1,7 13,1±1,3 16,6±0,9 /?n-iv<0,01

клетки, % Б 15,6±1,1 11,8±1,8 10,1±2,4 10,6±1,3 pw<0,001

рАБ>0,05 раб>0,05 раб>0,05 /раб<0,01

Примечание СШ+-клетки - Т-хелперы, С081-клетки — Т-супрессоры, ЫК-клетки - натуральные киллеры, А - 3-5 сутки госпитального периода, Б - перед операцией, Т-л - Т-лимфоциты и В-л - В-лимфоциты

Увеличение количества CD4+ отмечалось только в I триместре ИГЦ В противоположность этому, IV триместр характеризовался снижением предоперационного уровня данного показателя Количество CD8+ возрастало в III триместре, в остальные же периоды ИГЦ отмечалась тенденция к его снижению Количество NK-клеток увеличивалось в предоперационном периоде только на протяжении I триместра, все остальные триместры характеризовались снижением этого показателя В IV триместре на момент госпитализации наблюдалось увеличение NK-клеток (р<0,01), однако накануне операции данный показатель чаще всего - в 62% случаях - снижался

У большинства (83%) больных происходил рост функциональной активности полиморфноядерных лейкоцитов (ПЯЛ) в предоперационном периоде Наибольшее количество больных с высоким уровнем хемилюминесценции ПЯЛ выявлялось перед операцией, проводимой в 1 триместре ИГЦ - 68,5±0,07 уел ед, по сравнению со II (39,6±1,04 уел ед ), III (54,3±0,9 уел ед ) и IV (42,8±1,3 уел ед ) триместрами

Принимая во внимание данные о цитотоксических эффектах ПЯЛ (Tou-souhs D et al, 2003), участии их в образовании так называемых «белых тромбов» и развитии феномена «no-reflow», гиперреактивность нейтрофилов, наблюдаемая в I триместре ИГЦ, может являться одной из причин развития в ин-траоперационном и раннем послеоперационном периодах коронарной недостаточности

Наблюдаемая в IV триместре ИГЦ депрессия показателей клеточного иммунитета, характеризующаяся снижением количества CD4+, CD8+ и резким падением количества NK-клеток, является одним из механизмов повышения вероятности развития гнойно-септических осложнении при операциях, проводимых в эти сроки В I триместре гиперреактивность полиморфноядерных лейкоцитов, увеличение моноцитов, Т-лимфоцитов с маркерами CD4+ и NK-клеток, вероятно, способствуют развитию коронарогенных осложнений КШ

Предоперационный период обследованных больных характеризовался по сравнению с исходным уровнем (3-5 сутками госпитального периода) снижением концентрации в плазме крови гормонов щитовидной железы во все триместры ИГЦ Однако достоверно наибольшее снижение уровня Т4 зарегистрировано в I и IV триместры, Т3 - во II и III

При анализе динамики изменений коэффициента «ТУТ3» у больных с ИБС установлено, что 1 и IV триместры ИГЦ характеризуются снижением данного показателя, что рассматривается как неполноценный ответ на стрессовую ситуацию (Лишманов Ю Б , Маслов Л H , 1994) В то же время в предоперационный период во II и III триместры отмечалось увеличение этого соотношения

В IV триместре у больных со стенокардией как в первые дни госпитализации, так и накануне операции наблюдалась достоверно большая концентрация кортизола в плазме крови по сравнению с соответствующими показателями I и II триместров ИГЦ

Таблица 5 - Гормональный профиль у больных с ИБС в зависимости от триместра ИГЦ

Гормоны Период Триместр Статистический

наблюдения I II III IV анализ различий

п=17 п=17 п=15 п=18

Тз, нмоль/л А 2,22±0,10 2,07±0Д5 1,97±0,07 1,91±0,13 р,.ш<0,001,р,1.щ<0,05

Б 1,97±0,11 1,65±0,03 1,59±0,06 1,81±0,14 /?1.ш<0,01,/>,.,!<),01

Раб<0,01 Раб<0,001

Т4, нмоль/л А 121,14±1,80 132,25±0,97 Ю8,10±1,89 119,12±6,63 ¿'ш'^О 1, /'п-н^О^О 1

Б 104,38±4,99 116,92±2,72 109,40±4,04 95,65±6,61 р1Цу<0,001

ТТГ, нмоль/л А 2,53±0,49 1,94±0,37 1,74±0,17 2,39±0,36 /»0,05

Б 1,53±0,27 0,92±0,15 1,86±0,16 3,66±0,79 р„у<0,05,р1Ну<0,001

Раб<0,01 ^ш-1У<0,05

Т4/Т3 уел ед А 53,11±0,12 63,74±0,11 55,10±0,24 62,21±0,б7 /»0,05

Б 52,2±1,22 71,8±0,81 68,4±1,15 50,9±0,96 /?н1<0,01,/?,Ыу<0,01

Раб<0,05 Раб<0,05

Инсулин, ЕД/мл А 18,17±0,72 11,72±1,29 16,81±2,67 15,61±2,84 Л-и<0,001

Б 10,91+0,45 12,13±1,58 10,76±1,34 13,05±2,16 /»0,05

Раб<0,001 Раб<0,05

Кортизол, А 625,5±86,7 730,0±83,2 512,2±95,6 398,0±28,7 рИу<0,05>р„.1у<0,001

нмоль/л Б 532,61±82,21 578,6±42,92 441,52±60,12 425,64±32,81 /7цу<0,05,р1„у<0,001

Тестостерон, А 16,29±1,37 16,50±1,33 17,47±1,33 21,02±2,31 />>0,05

нмоль/л Б 22,20±3,17 14,78±1,69 13,97±1,04 29,48±4,18 ^1.п<0,05,^ш<0,05

Риыу<0,05, рп.1у<0,05

Пролактин, А 186,41±15,12 209,12±25,30 196,34±26,11 179,61±18,23 ¿>>0,05

мЕД/л Б 192,51±17,3 245,6±26,33 203,7±19,62 180,9±26,41 ¿>>0,05

Примечание А - первые 3-5 сутки госпитального периода, Б - утром перед операцией

Снижение концентрации кортизола на фоне стресса свидетельствует об истощении стрессреализующего звена, которое наиболее ярко выражено у больных, оперированных в IV триместре ИГЦ

Достоверных различий в содержании тестостерона в крови больных в различные триместры ИГЦ при поступлении в клинику не обнаружено Однако накануне операции концентрация данного гормона была более высокой в I и IV триместрах (22,2±3,17 и 29,48±4,18 нмоль/л соответственно) по отношению ко II и III триместрам (р<0,05) Принимая во внимание факт, что I и IV триместры ИГЦ, несмотря на более высокий процент развития коронарогенных периопера-ционных осложнений, характеризовались предоперационным повышением содержания тестостерона, можно думать, что увеличение уровня данного стресс-лимитирующего и кардиопротективного гормона в эти сроки является компенсаторным, т е развивающимся на фоне падения концентрации основных адаптивных гормонов

У больных с ИБС утром в день операции в I (р<0,001) III (р<0,05) триместрах наблюдается снижением концентрации инсулина по отношению к концентрации данного гормона в первые несколько суток госпитального периода

Оценивая соотношение «кортизол/инсулин», необходимо отметить, что минимальный его уровень был зарегистрирован в IV триместре как исходно, так и перед операцией Установлено, что наиболее благоприятное течение ИМ наблюдается преимущественно при реципрокных изменениях концентрации инсулина и кортизола (Лишманов Ю Б 2001), а именно при умеренном повышении концентрации кортизола и одновременном снижении уровня инсулина Подобные реципрокные изменения концентрации инсулина и кортизола не являются специфическими для коронарной патологии, они имеют адаптивный характер и обнаружены при различных видах стресса Утрата реципрокности концентрации инсулина и кортизола, наблюдаемая у больных перед КШ в I и III триместрах, очевидно, свидетельствует о развитии в эти периоды — соответственно - гиперреактивности и ареактивности гипоталамо-гипофизарно-гонадной системы

Существующие в настоящее время представления о роли перекисного окисления липидов (ПОЛ) в патогенезе ишемических, реоксигенационных и стрессорных повреждений свидетельствуют о важности данного процесса для результатов КШ, т к известно, что в ходе операции неизбежно возникают

стресс, ишемия и реоксигенация, способные провоцировать активацию ПОЛ (Николаева И П и соавт, 1991)

Установлено, что уровень диеновых коньюгатов (ДК) и малонового диаль-дегида (МДА), основных показателей интенсивности ПОЛ, определяемый в первые несколько суток после госпитализации, достоверно не различался в разных триместрах ИГЦ (табл 6)

Таблица 6 - Показатели ПОЛ-АОЗ (М±Б) у больных ИБС в различные

триместры ИГЦ в условиях относительного покоя и предоперационного стресса

Показатель Период Триместр

I II III IV

п=12 п=13 п=13 п=14

ДК, А 17,3±3,6 18,3±5,1 17,7±3,8 18,1 ±5,2

мкмоль/л Б 13,6±2,7 15,4±4,0 18,1±4,2..... 15,3±4,7

МДА, А 11,9±3,1 14,6±3,5 10,1 ±2,3 11,8±1,9

мкмоль/л Б 10,3±1,9 9,8±2,7 12,4±1,9 14,5±2,5"UIV

Раб<0,01

ЦП, А 4,6±1,2 6,3±1,5**"ш 4,2±0,8 5,8±1,0

мкмоль/л Б 3,8±0,9*'" 4,8±1,6 4,4±1,1 4,3±0,9

Раб<0,01

Катал аза, А 77,2±12,4*'-'v 84,4± 11,1 82,8±15,0 96,2±12,6

мкмоль/л Б 15,6±9,5"*1Ш 49,6±15,2*п-ш 103,5±13,4 48,9±9,9*1П w

рАБ<0,001 Раб<0,01 ,?абО,05 Раб<0№

Примечания А - первые 3-5 сутки госпитального периода, Б - период перед операцией * — /?<<),05, ** - /;<0,01, *** - р<0,001 отмечены достоверно различающиеся параметры

Содержание церулоплазмина (ЦП) - основного плазменного антиоксиданта — было максимальным во II триместре в 3-5 сутки госпитального периода, а минимальным — в III триместре Первый триместр отличался более низким уровнем каталазы (клеточного антиоксиданта) по отношению к параметрам IV триместра ИГЦ в 3-5 сутки госпитального периода и к III триместру накануне операции

В I триместре ИГЦ накануне операции была выявлена тенденция к снижению прооксидантных показателей на фоне значимого падения ферментов антиок-сидантной защиты (АОЗ) Так, содержание каталазы снизилось в 5 раз от исходного уровня и было минимальным по отношению к III и IV триместрам ИГЦ, раз-

личия были достоверны Такое значительное падение активности каталазы без существенного изменения уровня первичных и вторичных продуктов ПОЛ позволяет отнести I триместр к неблагоприятному периоду ИГЦ

В IV триместре накануне операции на фоне достоверного повышения уровня МДА (/><0,05), который был наибольшим по отношению к другим триместрам, в 2 раза снижается уровень каталазы и в 1,3 раза — церулоплазмина, что объясняется истощением системы антиоксидантной защиты

Второй триместр характеризовался достоверным снижением активности как ПОЛ, так и АОЗ, что позволяет рассматривать данный триместр как более благоприятный период ИГЦ

Таким образом, выявлены индивидуальногодичные особенности изменений неспецифической резистентности организма, проявляющиеся в условиях предоперационного психоэмоционального стресса Значительное увеличение риска развития недостаточности кровообращения, фибрилляции желудочков и гнойно-септических осложнений в IV триместре может быть результатом снижения иммунологической активности организма в сочетании с истощением стрессреали-зующего и стресслимитируклцего звеньев организма в этот период Первый же триместр, также неблагополучный в плане развития ишемии миокарда, острого ИМ, характеризуется гиперреактивностью полиморфноядерных лейкоцитов, низким уровнем антиоксидантной защиты

Динамика активности сукцинатдегидрогеназы у больных со стенокардией в течение ИГЦ и сезонов года. Оценка эффективности препарата «Янтарь-Кардио» (янтарная и яблочная кислоты) в профилактике индивидуальногодичных обострений ИБС

У пациентов с ИБС была проведена коррекция лечения с помощью препарата «Янтарь-Кардио», назначение которого совпадало с IV триместром ИГЦ В группе плацебо в IV триместре пациенты получали препарат плацебо

При оценке результатов 6-минутного теста ходьбы не выявлено существенных изменений в процессе лечения в двух анализируемых группах Не произошло и достоверного прироста показателей ТФН Отмечалась общая тенденция в обеих группах в виде увеличения количества пациентов с I ФК стенокардии и уменьшения - с III ФК, однако эти показатели достоверно не отличались от исходных данных Кроме того, межгрупповое сравнение пациентов после лечения исследуе-

мым препаратом и плацебо по показателям ФК, количеству приступов стенокардии и принятых таблеток нитроглицерина в течение 1 недели у пациентов достоверных различий не выявило

Вместе с тем динамика показателей ферментного статуса в группе исследования соответствовала благоприятному эффекту терапии препаратом «Янтарь-Кардио» в виде нормализации средней активности СДГ ((£) лимфоцитов периферической крови (р=0,02), в то время как в контрольной группе этот показатель остался на прежнем уровне (табл 7)

Таблица 7 - Динамика показателей ферментного статуса лимфоцитов периферической крови у больных стабильной стенокардией напряжения_

Показатель Период наблюдения «Янтарь Кардио» п=30 Плацебо п=30 Р

До лечения (А) 12,5 ±4,8 12,8 ±4,2 0,80

После лечения (Б) 15,4 ±4,9 Раб=0,02 12,6 ±4,1 Раб=0,86 0,02

V До лечения (А) 33,1 ±4,3 33,3 ±6,2 0,89

После лечения (Б) 25,2 ±8,1 Раб<0,001 30,1 ± 5,9 Раб=0,045 0,01

Коэффициент вариации (V) снизился по сравнению с исходным значением (на 24%) в большей степени в группе активного лечения, что отражает уменьшение клеточной разнородности В контрольной же группе снижение данного показатели составило лишь 9% Указанные изменения позволяют судить о восстановлении их энергетического потенциала клеток и, в конечном итоге, о метаболической эффективности препарата «Янтарь-Кардио»

Учитывая дизайн исследования, связь сезонной и индивидуальногодичной динамики клинического состояния пациентов с активностью сукцинатдегидро-геназы в лимфоцитах периферической крови была изучена в группе плацебо

Была выявлена тенденция, характеризующаяся увеличением (р>0,05) еженедельного количества приступов стенокардии и количества потребляемого нитроглицерина осенью и зимой Зимний период года характеризовался и наиболее низким показателем активности СДГ, а наибольший показатель средней

ферментной активности СДГ (О) регистрировался в летние месяцы, однако эти различия не достигли уровня статистической значимости.

Таким образом, представленные данные позволяют лишь предполагать наличие связи показателей, характеризующих степень ишемии миокарда (количество приступов стенокардии и потребляемого нитроглицерина) и энергетической емкостью лимфоцитов периферической крови. По-видимому, сезонная депрессия показателей энергетической активности лимфоцитов является отражением общей неспецифической резистентности организма и может лежать в основе формирования дестабилизации клинических параметров пациентов с ИБС в зимнее время. Именно в зимнее время года выявлена отрицательная корреляционная связь между средним количеством потребляемого нитроглицерина и ферментативной активностью лимфоцитов (г=-0,34, р<0,05).

Анализ индивидуалъногодичных особенностей течения ИБС (группа плацебо) выявил лишь тенденцию увеличения (р>0,05) в IV триместре количества приступов стенокардии и потребляемого нитроглицерина, что сопровождалось статистически не значимым снижением ферментативной активности лимфоцитов периферической крови (рис. 12, 13).

2,85

2 2'8 § 2,75

5 2,7

I 2,65 § 2'6

§ 2,55 I 2,5 § 2,45 " 2,4 2,35

- а'

приступы стенокардии

-количество нитроглицерина

II III

триместры

IV

Рисунок 12 - Количество приступов стенокардии и количество нитроглицерина в течение 1 недели в зависимости от триместра ИГЦ в группе плацебо

В 1руппе плацебо была выявлена тенденция снижения (р>0,05) средней ферментативной активности и в 1 триместре ИГЦ (рис. 13). Однако именно в 1 и IV триместрах получены достоверные корреляционные связи между количеством потребляемого нитроглицерина и О (г=-0,37, р <0,05).

* - р<0.05 в сравнении с группой, получающей плацебо Рисунок 13 - Динамика средней ферментативной активности СДГ лимфоцитов (О) у больных с ИБС в зависимости от триместра ИГЦ

При анализе индивидуальногодичной динамики выявлены достоверно более высокие значения средней активности СДГ в I и IV триместрах ИГЦ у пациентов с ИБС на фоне приема «Янтарь-Кардио» (рис. 13). В группе пациентов, получавших «Янтарь-Кардио», была выявлена тенденция снижения числа приступов стенокардии и количества потребляемого нитроглицерина в I и IV триместрах, однако статистически значимых различий не выявлялось.

Отмечалась нормализация ферментативной активности уже со второго месяца терапии с сохранением остаточного эффекта еще в течение трех месяцев после прекращения лечения.

ВЫВОДЫ

1. Вероятность развития смертельного исхода от сердечно-сосудистых заболеваний, в том числе ИБС у женщин независимо от возраста и у мужчин старше 70 лет наиболее высока в зимнее время года. Для зимнего периода времени получена отрицательная корреляционная связь между частотой смертей, ассоциированных с ИБС и величиной среднемесячной температуры окружающей среды. У мужчин риск смертельного исхода в возрасте младше 60 лет возрастает в IV триместре индивидуального года, а в возрастной группе 60-69 лет -в I триместре по сравнению с более благоприятными II и III триместрами.

2 Частота развития инфаркта миокарда в течение календарного года меняется Наибольшее количество инфарктов наблюдается в зимнее и летнее времена года, наиболее благоприятный сезон - осень Зимой с понижением температуры, а летом с ее повышением растет количество случаев ИМ Частота развития острых коронарных событий (инфаркта миокарда, нестабильной стенокардии), вероятность развития осложненных форм заболевания возрастают в I и IV триместрах индивидуального годичного цикла Наиболее благоприятным является III триместр

3 В I и IV триместрах индивидуального года выявляется неблагоприятный клинико-функциональный статус пациентов со стенокардией увеличиваются количество приступов стенокардии, суточная продолжительность ишемии миокарда, частота возникновения ишемических эпизодов при тесте с физической нагрузкой, снижается вариабельность ритма сердца

4 Клинико-функциональные характеристики пациентов с ИБС подвержены сезонным влияниям Менее благоприятным сезоном года является зимний период, которому соответствует увеличение вероятности развития нестабильной стенокардии, продолжительности ишемии миокарда, снижение вариабельности ритма сердца

5 В течение трех лет после перенесенного инфаркта миокарда, осложненного сердечной недостаточностью, наибольшая вероятность развития коронарных событий, госпитализаций, декомпенсации сердечной недостаточности, смертельных исходов регистрируется зимой Для данной категории пациентов наименее благоприятны I и IV триместры

6 Сезонные и индивидуальногодичные изменения усиливают друг друга при совпадении неблагоприятных для течения ИБС периодов - IV триместра и зимы наблюдается рост частоты ИМ, нестабильной стенокардии, прогресси-рования сердечной недостаточности и смертей вследствие ИБС

7 При проведении коронарного шунтирования наименее благоприятным периодом в отношении развития гнойно-септических осложнений является IV триместр ИГЦ, в I триместре наиболее высок риск развития коронарогенных осложнений, II триместр является наиболее благоприятным по частоте периопе-рационных осложнений

8 У больных с ИБС имеются индивидуальные годичные циклы изменений показателей стрессреактивности, которые реализуются в условиях предопераци-

онного психоэмоционального стресса Неблагоприятным дезадаптивным периодом является IV триместр ИГЦ в этот период наиболее выражены снижение клеточного звена иммунитета, уровня ТЗ и Т4, кортизола и активация пе-рекисного окисления липидов Во II триместре наиболее адекватно соотношение концентрации тиреоидных гормонов, уровня кортизола, инсулина и про- и антиоксидантных показателей крови 9 Активность сукцинатдегидрогеназы лимфоцитов у больных с ИБС минимальна в IV триместре индивидуального года Лечение препаратом «Янтарь-Кардио» (янтарная и яблочная кислоты) в течение трех месяцев терапии, соответствующих IV триместру, оптимизирует показатели энергетической емкости лимфоцитов

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1 Для прогнозирования течения ИБС необходимо учитывать триместры индивидуального годичного цикла и сезоны календарного года Совпадение у больного IV триместра с зимним периодом года позволяет отнести пациентов к группе высокого риска развития сердечно-сосудистых событий

2 Особенности клинико-функционального, психологического и биохимического статуса больных ИБС в разные периоды индивидуального годичного цикла определяют необходимость проведения мероприятий активной профилактики, начиная с III триместра индивидуального года, в том числе поведенческой коррекции (ограничение чрезмерных физических, психических и алиментарных нагрузок) Эта стратегия особенно необходима для больных, у которых IV триместр ИГЦ совпадает с холодным сезоном года

3 Для выбора наиболее благоприятных сроков проведения коронарного шунтирования у больных с ИБС целесообразно использовать биоритмологический метод Наиболее предпочтительным периодом оперативного вмешательства является II триместр индивидуального годичного цикла (46 месяцы от даты рождения пациента)

4 При разработке образовательных программ для пациентов с ИБС необходимо представить информацию о хронобиологических факторах

Список опубликованных работ по теме диссертации

1 Барбараш, О Л Годовые биологические ритмы при ишемической болезни сердца / О Л Барбараш, Н В Фомина // Хронобиологические аспекты кардиологии и кардиохирургии, под ред Л С Барбараш, О Л Барабраш, Н А Барбараш - Кемерово, 2001 -С 89-128

2 Связь сезона года, сезона рождения и триместров индивидуального года больных ишемической болезнью сердца с риском развития инфаркта миокарда и его осложнений / О Л Барбараш, Н В Фомина, Н А Барбараш и др // Терапевтический архив - 2002 - № 9 - С 30-33

3 Фомина, Н В Биологические ритмы и психоэмоциональный статус больных ИБС / Н В Фомина, О Л Барбараш, Е В Минеева // От исследований к клинической практике, сб тезисов Российского национального конгресса кардиологов -СПб, 2002 - С 431

4 Хрономедицинские особенности неотложных состояний при бронхиальной астме /ЕВ Лаптев, Е А Вострикова, Н В Фомина и др // Бюл СО РАМН -2003 - №2 - С 118-120

5 Фомина, Н В Сезонные колебания показателей перекисного окисления липи-дов у больных ИБС / Н В Фомина // Проблемы биологии и медицины сб материалов Всероссийской науч-практ конф студентов и молодых ученых -Кемерово, 2002 - С 270-271

6 Биоритмологические аспекты прогнозирования течения ишемической болезни сердца / Н В Фомина, Е В Минеева, Д В Кривоносое и др // Материалы X Российско-Японского медицинского симпозиума - Якутск, 2003 -С 334-335

7 Биоритмологические факторы риска прогрессирования ишемической болезни сердца / Н В Фомина, О Л Барбараш, Н А Барбараш и др // Клин медицина -2003 -№10 - С 27-30

8 Алтарев, С С Влияние месяца индивидуального годичного цикла и месяца рождения на летальный исход у больных с инфарктом миокарда / С С Алтарев, Н В Фомина, О Л Барбараш // Социально-значимые болезни сб материалов науч-практ конф - Кемерово, 2004 - С 130-131

9 Фомина, Н В Годовые ритмы смертности у пациентов ишемической болезнью сердца / Н В Фомина, С С Алтарев, О Л Барбараш // Сб тезисов XIX съезда физиологического общества им И П Павлова - Екатеринбург, 2004 - С 268

10 Фомина, Н В Индивидуальный годичный цикл психофизиологических характеристик у больных ишемической болезнью сердца / Н В Фомина, Е В Минеева, О Л Барбараш // Проблемы ритмов в естествознании материалы второго международного симпозиума - М , 2004 - С 465-467

11 Алтарев, С С Годовые ритмы летальности у женщин с инфарктом миокарда / С С Алтарев, Н В Фомина, Е В Минеева // Медицина в Кузбассе - 2004 -Спецвып № 5 - С 6

12 Влияние индивидуального годичного цикла на течение ишемической болезни сердца / Н В Фомина, Е В Минеева, С С Алтарев и др // Российская кардио-

логия от центра к регионам материалы Российского национального конгресса кардиологов - Томск, 2004 - С 415

13 Фомина, Н В Сезоны года и осложнения инфаркта миокарда / Н В Фомина, Е В Минеева, О J1 Барбараш // Сердечная недостаточность сб тез V конф об-ва специалистов по сердечной недостаточности — М , 2004 - С 312-313

14 Фомина, Н В Сезоны года и смертность от ишемической болезни сердца / Н В Фомина, С С Алтарев, О JI Барбараш // Патофизиология и современная медицина материалы второй международной конф — М,2004 -С 9-11

15 Фомина, HB Влияние индивидуального годичного цикла на развитие осложнений аорто-коронарного шунтирования и гормональный профиль у больных ишемической болезни сердца / Н В Фомина, О JI Барбараш, С С Алтарев // Патология кровообращения и кардиохирургия -2004 - №4 - С 56-61

16 Индивидуальногодичная периодика здоровья больных ишемической болезнью сердца как основа для использования регуляторов энергетического обмена / О J1 Барбараш, Н В Фомина, С С Алтарев и др // Регуляторы энергетического обмена Клинико-фармакологические аспекты материалы симпозиума XII Российского национального конгресса «Человек и лекарство» - М , 2005 -С 39-44

17 Фомина, Н В Влияние возраста пациента на частоту острых коронарных событий в разные периоды индивидуального годичного цикла / Н В Фомина, Е В Минеева, О JI Барбараш // Реабилитация и вторичная профилактика в кардиологии материалы VI Российской конф — М , 2005 - С 369-370

18 Биоритмы течения ишемической болезни сердца / О Л Барбараш, Д В Кривоносое, Н В Фомина и др // Научные труды 1 съезда физиологов СНГ - Сочи,2005 -Т 2 -С 73

19 Алтарев, С С Влияние возраста на течение годовых ритмов смертности пациентов с ИБС / С С Алтарев, Н В Фомина // Медицина в Кузбассе - 2005 -Спецвып № 2 - С 5-6

20 Фомина, Н В Индивидуальногодичные колебания показателей перекисного окисления липидов у больных ИБС / Н В Фомина, И А Хмелева, О Л Барбараш // Болезни цивилизации в аспекте В И Вернадского материалы третьей международной конф -М,2005 - С 107-108

21 Фомина, HB Цирканнуальные особенности течения ишемической болезни сердца / Н В Фомина, О Л Барбараш, Е В Минеева // Материалы первого Съезда кардиологов Сибири - Томск, 2005 - С 222-223

22 Влияние индивидуальногодичного цикла на активность процессов ПОЛ и АОЗ у больных ИБС / Н В Фомина, Н Л Воронцова, О Л Барбараш и др // Свободнорадикальное окисление миокарда, под ред Н Л Воронцовой, О Л Барбараш, С А Берне - Кемерово-М Изд объединение «Российские университеты» - «Кузбассвузиздат - АСТШ», 2005 - С 53-60

23 Способ раннего прогнозирования возникновения в периоде постинфарктного кардиосклероза злокачественных желудочковых нарушений ритма пат 2266042 Рос Федерация МПК7 А 61 В 5/0452, 5/02 / Берне С А , Старых В С , Барбараш О Л , Барбараш Л С , Каретникова В Н, Фомина Н В , заявитель и

патентообладатель Берне С А, Старых ВС - № 2004104577/14, заявл 16 02 04, опубл 20 12 2005, Бюл № 35 - 6 с

24 Фомина, Н В Особенности иммунного статуса у больных ишемической болезни сердца в периоперационный период в течение индивидуального года / Н В Фомина, О Л Барбараш, Н И Лазик // Клин медицина - 2006 - № 7 -С 24-28

25 Barbarash, О L Ischemic heart disease biorhythms / O L Barbarash, N V Fomma, Ye V Minyeeva // International society for adaptive medicine (ISAM) VIII World Congress -Moscow,2006 -P 47-48

26 Оценка эффективности препарата «Янтарь-кардио» в комплексной терапии больных стабильной стенокардией / Н В Фомина, С С Алтарев, В А Хазанов и др // Регуляторы энергетического обмена Клинико-фармакологические аспекты материалы симпозиума XIII Российского национального конгресса «Человек и лекарство» -М,2006 - С 120-125

27 Алтарев, С С Характер изменений ферментативной активности сукцинатде-гидрогеназы в лимфоцитах пациентов с ишемической болезнью сердца / С С Алтарев, Н В Фомина // Медицина в Кузбассе - 2006 - Спецвып № 3 -С 7

28 Фомина, Н В Влияние биоритмологических факторов на смертельный исход у больных ишемической болезнью сердца / Н В Фомина, С С Алтарев, О Л Барбараш// Медицина в Кузбассе -2006 -Спецвып №9 - С 37-38

29 Фомина, Н В Влияние годовых ритмов на риск смерти от сердечнососудистых заболеваний / Н В Фомина, О Л Барбараш // Материалы VI международной конференции по реабилитологии -М,2006 - С 101

30 Фомина, НВ Годовые биологические ритмы как дополнительный фактор риска смерти при ишемической болезни сердца / Н В Фомина, С С Алтарев, О Л Барбараш // Патология кровообращения и кардиохирургия - 2007 -№ i _ с 44-47

31 Алтарев, С С Связь сезона рождения и смертности от сердечно-сосудистых заболеваний / С С Алтарев, Н В Фомина, О Л Барбараш // Проблемы и перспективы развития первичной медико-санитарной помощи населения материалы научно-практической конференции - Кемерово, 2007 - С 85-86

32 Алтарев, С С Влияние празднования Нового года на смертность / С С Алтарев, Н В Фомина, О Л Барбараш // Дальневосточный медицинский журнал -№2 -Хабаровск,2007 - С 68

33 Фомина Н В Регуляторы энергетического обмена в профилактике индивиду-альногодичных обострений ишемической болезни сердца / Н В Фомина, С С Алтарев, О Л Барбараш // Материалы II Съезда кардиологов Сибирского Федерального округа - Томск, 2007 - С 141-142

34 Фомина Н В Использование биоритмологического метода для прогнозирования сердечно-сосудистых осложнений при ишемической болезни сердца / Н В Фомина, О Л Барбараш // Методические рекомендации для врачей общей практики, терапевтов и кардиологов - Кемерово, 2007 - 32 с

35 Фомина, Н В Связь годовых, индивидуальных биологических ритмов с риском смерти от сердечно-сосудистых заболеваний сердца / Н В Фомина,

С С Алтарев, О Л Барбараш // Казанский медицинский журнал - 2007 -Т 88, № 6 - С 547-550

36 Фомина, Н В Изменения активности сукцинатдегидрогеназы лимфоцитов периферической крови в течение индивидуального годичного цикла / Н В Фомина, С С Алтарев, О Л Барбараш // Здоровье и образование в XXI веке материалы 8-го международного конгресса -М,2007 -С 120-121

37 Фомина, Н В Связь активности процессов перекисного окиления липидов с периодами индивидуального годичного цикла / Н В Фомина, Н И Лазик, О Л Барбараш // Сибирский консилиум - 2007 - Т 62, № 7 - С 245

38 Фомина Н В Индивидуальные годичные циклы прогрессирования ИБС (результаты трехлетнего проспективного наблюдения) / Н В Фомина, О Л Барбараш // Здоровье и образование в XXI веке материалы 8-го международного конгресса - М , 2007 - С 649-650

Список сокращений

АОЗ - антиоксидантная защита

ВРС - вариабельность сердечного ритма

ВЭМ - велоэргометрия

ИБС - ишемическая болезнь сердца

ИГЦ - индивидуальный годичный цикл

ИМ - инфаркт миокарда

КШ - коронарное шунтирование

ПОЛ - перекисное окисление липидов

СМ ЭКГ — суточное мониторирование ЭКГ

СН - сердечная недостаточность

ССЗ - сердечно-сосудистое заболевание

ТФН — толерантность к физической нагрузке

ФК - функциональный класс

ЭКГ - электрокардиография

Эхо-КГ - эхокардиография

Подписано в печать 09 01 2008 Формат 60x84'Лб Бумага офсетная № 1 Печать офсетная Уел печ л 2,6 Тираж! 00 экз Заказ № 9

Издательство «Кузбассвузиздат» 650043, г Кемерово, ул Ермака, 7 Тел 58-34-48

Ишемическая болезнь сердца (ИБС) является самым распространенным сердечно-сосудистым заболеванием, но, не смотря на достигнутые успехи в профилактике и лечении, ИБС остается основной причиной смерти взрослого населения. Прогнозирование течения ИБС до сих пор остается актуальной проблемой современной кардиологии; главной целью клинического прогноза является поиск факторов неблагоприятного течения заболевания и обеспечение адекватных лечебных и профилактических мероприятий, направленных на предотвращение осложнений и улучшение качества жизни пациента [98, 163, 287]. До сих пор возникают трудности в определение точного индивидуального прогноза у пациентов с ИБС. Результаты многочисленных исследований свидетельствуют, что основными факторами, влияющими на прогноз больных ИБС, являются: степень коронарной недостаточности [98], или ишемии миокарда [217]; характер и выраженность поражения коронарного русла [97, 229, 306]; дисфункция миокарда левого желудочка [19, 20, 214, 223, 414, 468]; нарушения сердечного ритма [55, 91, 291]; поведенческие факторы сердечно-сосудистого риска [79, 121, 352]. Однако перечисленные выше основные факторы риска не всегда бывают совершенны в прогнозе.

Хронобиология — наука, изучающая биологические ритмы и их основные механизмы, позволила пересмотреть некоторые фундаментальные предположения и методы клинической медицины. С позиции хронобиологии, биологические функции и процессы человеческого организма представляют предсказуемую во времени циклическую изменчивость [419].

Цикличность биологических функций на всех уровнях является одним из условий существования живых организмов и рассматривается как одно из непременных свойств живой материи. Для взаимодействия организма с окружающей средой и для гармонической деятельности функциональных систем нужна упорядоченность в пространстве и времени [186]. Живые системы существуют одновременно и как индивидуальные особи, и как единицы сложной планетной организации — биосферы [38].

С точки зрения биологических функций организма различают ритмы с циклом, не превышающим одной секунды, которые фиксируются в виде колебаний на электрокардиограмме и длящиеся сутки, неделю, месяц и даже год [435].

Эпидемиологические исследования выявили суточные ритмы тонуса коронарных артерий и их реактивности, объема плазмы, кровяного давления, частоты сердечных сокращений, потребности миокарда в кислороде, а также увеличение риска стенокардии, инфаркта миокарда и инсульта в утренние часы [419]. Данный факт с успехом используется с целью оптимизации лечебных подходов у пациентов с ИБС и артериальной гипертензии и объединяется понятием «хронотерапии».

В настоящее время существуют убедительные данные о календарной периодичности в частоте возникновения сердечно-сосудистых событий, что объясняется наличием колебаний физиологических функций на протяжении календарного года. Так, зимний период характеризуется высокой интенсивностью энергетического обмена, уменьшением теплоотдачи с поверхности тела, максимальной активностью симпатоадреналовой системы, повышением уровня холестерина, активацией свертывающей системы и как следствие - увеличением риска развития инфаркта миокарда и мозгового инсульта [419, 435]. Сезонные ритмы также как и суточные являются адаптивными ритмами, обеспечивающими существование в периодически изменяющихся условиях внешней среды.

Предположение о наличии годового эндогенного (индивидуального) цикла было выдвинуто в 1963 году Д. Битоутом, И. Ассенмахером. Было сформулировано предположение о существовании у человека эндогенных годовых часов. Установлены цирканнуальные ритмы у здоровых экскреции 17-кетостероидов мочи, метаболизма калия, колебаний пульса, температуры, плазматического кортизола, плазматического тестостерона, калия, половой активности, работоспособности и пищевых реакций [210, 396].

Началом годового цикла считают день рождения человека, так как этот период повторяется из года в год [193]. Время около даты рождения является «зоной риска», которая у здоровых лиц юношеского возраста характеризуется снижением количественных показателей здоровья, повышению вегетативных и

I I гуморальных показателей стрессреактивности [17]. В месяц перед датой рождения отмечается увеличение случаев острых воспалительных заболеваний органов дыхания неспецифической этиологии, острых респираторных заболеваний, скарлатиной [193].

Таким образом, в настоящее время показана роль индивидуального годичного цикла в развитии заболеваний и их обострений. Профилактика и лечение заболеваний с учетом "зон риска" ИГЦ должны снизить материальные затраты и повысить качество жизни больных. Однако механизмы формирования ритмических изменений параметров системы кровообращения и клинического статуса больного ИБС в течение эндогенного годичного цикла полностью не изучены, кроме того, отсутствуют представления и о характере взаимосвязи различных годичных биоритмов у этих больных.

Актуальность настоящей работы заключается в том, что у больных ИБС на основании изменений клинико-функциональных характеристик, показателей стрессреактивности и неспецифической резистентности в течение календарного года и индивидуального годичного цикла можно выявлять периоды неблагоприятного течения заболевания. Полученные в настоящем исследовании данные могут быть основой для планирования мер вторичной профилактики.

Цель настоящего исследования: оценить наличие, взаимосвязь и механизмы годовых календарных и индивидуальногодичных изменений частоты развития сердечно-сосудистых событий у пациентов с ишемической болезнью сердца.

Задачи исследования

1. Оценить различия в показателях смертности от сердечно-сосудистых заболеваний в различные сезоны года и периоды индивидуального годичного цикла.

2. Определить зависимость частоты развития инфаркта миокарда и его осложнений от сезонов календарного года и периодов индивидуального годичного цикла.

3. Выявить у пациентов с инфарктом миокарда, осложненным сердечной недостаточностью, периоды календарного года и индивидуального годичного цикла неблагоприятные в отношении риска развития сердечно-сосудистых событий в течение трехлетнего проспективного наблюдения.

4. Проанализировать роль температуры окружающей среды в формировании сезонных колебаний частоты инфаркта миокарда и смертности от сердечно-сосудистых заболеваний.

5. Провести сравнительный анализ показателей клинического статуса и качества жизни пациентов со стабильной стенокардией напряжения в разные периоды индивидуального и календарного года на протяжении трех лет.

6. Определить различия частоты и характера осложнений коронарного шунтирования, предоперационного состояния клеточного иммунитета, про- и антиоксидантного статуса, показателей гормонального гомеостаза у больных ИБС в разные периоды индивидуального годичного цикла.

7. Оценить различия в показателях активности сукцинатдегидрогеназы лимфоцитов в разные периоды индивидуального, календарного года и возможность профилактики индивидуальногодичных нарушений гомеостаза с использованием препарата «Янтарь-Кардио» (янтарная и яблочная кислоты). и

Научная новизна заключается в том, что впервые многолетняя комплексная оценка клинико-инструментальных параметров пациентов ИБС позволила выявить не только сезонную, но и индивидуальногодичную периодику вероятности развития сердечно-сосудистых событий, а также определить наиболее очевидные механизмы их формирования.

Впервые при анализе структуры четырехлетней смертности жителей крупного промышленного города выявлены различия в данных показателях в течение календарного и индивидуального года. Доказано, что одним из факторов, влияющих на календарную периодику сердечно-сосудистых событий, является температурный фактор.

Установлено, что для Сибирского региона неблагоприятными в отношении вероятности смертельных исходов сердечно-сосудистых заболеваний, в том числе ИБС, являются не только зима, но и периоды около дня рождения человека, т.е. I и IV триместры индивидуального года. Наименее благоприятно сочетание зимнего периода года и IV триместра индивидуального года.

Доказано, что с увеличением возраста снижается зависимость показателей смертности от периода индивидуального года, при увеличении зависимости от сезона календарного года. Показаны тендерные особенности сезонных и индивидуальногодичных периодик.

Впервые при динамическом наблюдении за пациентами, перенесшими инфаркт миокарда, доказано, что в течение трехлетнего периода сохраняется из года в год закономерность, проявляющаяся в увеличении вероятности развития летального исхода, новых коронарных событий, эпизодов прогрессировать сердечной недостаточности в зимний период года и в периоды времени, соответствующие I и IV триместрам индивидуального года.

Впервые при динамическом трехлетнем наблюдении за больными ИБС выявлена индивидуальная периодика, заключающаяся в изменении показателей клинико-функционального и психологического статуса от одного дня рождения до другого. Доказано, что в наименее благоприятном периоде -I и IV триместрах ИГЦ — регистрируются более выраженные, чем в другие периоды года, снижение энергетической емкости лимфоцитов периферической крови и преобладание симпатических влияний на ритм сердца, что позволяет утверждать, что индивидуальной годичной периодике подвергаются показатели вегетативного гомеостаза и другие параметры неспецифической резистентности организма. При этом более благоприятным периодом ИГЦ являются II и III триместры.

Впервые доказано, что у мужчин со стабильной стенокардией индивидуальногодичные изменения в показателях клинического статуса, качества жизни преобладают над сезонными. Вместе с тем в зимний период времени у больных ИБС увеличивается частота развития инфарктов миокарда и эпизодов нестабильности коронарного кровотока, растет продолжительность общей и безболевой ишемии миокарда (по данным суточного мониторирования ЭКГ), снижаются показатели вариабельности ритма сердца.

У больных с ИБС имеется индивидуальногодичный ритм изменений неспецифической резистентности организма, проявляющийся в условиях предоперационного стресса. Неблагоприятные стресс-индуцированные изменения эндокринного гомеостаза и показателей клеточного иммунитета приходятся на IV триместр индивидуального года, характеризующийся наибольшей вероятностью развития коронарных и гнойно-септических осложнений оперативных вмешательств.

Использованный в настоящем исследовании биоритмологический анализ сроков оперативного лечения больных с ИБС определил новый метод ограничения внутри- и послеоперационных осложнений - выбор оптимальных сроков проведения планового оперативного вмешательства, основанный на концепции индивидуального года.

Практическая значимость

Обоснована возможность использования биоритмологического метода (триместров индивидуального годичного цикла и сезонов календарного года) для прогнозирования течения заболевания у больных ИБС. Оценка влияния календарного года на течение заболевания показала, что наименее благоприятным сезоном года является зима. В этот период календарного года увеличивается вероятность развития инфаркта миокарда, прогрессирования стенокардии, жизнеугрожающих нарушений ритма, нарастания сердечной недостаточности.

Выделены зоны риска, соответствующие I и IV триместрам ИГЦ, а также более благоприятные периоды течения заболевания — П и П1 триместры. Кроме того, доказано, что для пациентов с ИБС менее благоприятным периодом, с более высокой частотой развития смертельных случаев вследствие ИБС, с эпизодами прогрессирования стенокардии, а также регистрируемых как первичных, так и повторных ИМ и их рецидивов, является сочетание IV триместра и зимнего сезона года. Предложенный биоритмологический подход к прогнозированию развития сердечно-сосудистых событий у больных с ИБС в дальнейшем может быть использован для формирования научно-обоснованных мероприятий вторичной профилактики ИБС.

Кроме того, практическая значимость настоящего исследования состоит в доказательстве возможности использования биоритмологического метода для выбора оптимальных сроков проведения планового оперативного вмешательства.

Основные положения, выносимые на защиту

1. Риск развития смертельного исхода сердечно-сосудистых заболеваний зависит от периодов индивидуального года. Неблагоприятным для пациентов ИБС является I и IV триместры ИГЦ. Имеют место возрастные и половые различия в вероятности развития смертельного исхода ИБС.

2. У больных ИБС наибольшие частота развития инфаркта миокарда, нестабильной стенокардии и продолжительность эпизодов болевой и безболевой ишемии приходятся на I и IV триместры индивидуального года Неблагоприятно сочетание зимнего периода календарного и IV триместра индивидуального года.

3. Индивидуальная годичная динамика физиологических параметров у больных хронической ИБС заключается в повышении показателей стрессреактивности организма к концу индивидуального годичного цикла.

Апробация работы

Основные положения диссертации доложены и обсуждены на Всероссийских научных конференциях студеОнтов и молодых ученых «Проблемы биологии и медицины» (Кемерово, 2002, 2004, 2005, 2006), Российском национальном конгрессе кардиологов (С-Петербург, 2002), X Российско-Японском медицинском симпозиуме (Якутск, 2003), втором международном симпозиуме «Проблемы ритмов в естествознании» (Москва, 2004), Российском национальном конгрессе кардиологов (Томск, 2004), третьей международной конференции «Болезни цивилизации в аспекте В.И. Вернадского» (Москва, 2005), I съезде физиологов СНГ (Сочи, 2005), VIII международном конгрессе по адаптационной медицине (Москва, 2006), XIII Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 2006), П Съезде кардиологов Сибирского Федерального округа (Томск, 2007).

Внедрение результатов исследования в практику

Разработанный в результате исследования биоритмологический подход к прогнозированию развития сердечно-сосудистых событий у больных ИБС используется в практике работы кафедр терапии, кардиологии и сердечнососудистой хирургии ГОУ ВПО КемГМА Росздрава. Полученные данные внедрены в практику МУЗ «Кемеровский кардиологический диспансер», ГУЗ

Кемеровская областная клиническая больница», ГУ «Научно-производственная проблемная лаборатория реконструктивной хирургии сердца и сосудов с клиникой» СО РАМН. I

Исследование выполнено в рамках комплексной программы ГОУ ВПО КемГМА «Вопросы этиологии, патогенеза, клиники, диагностики и лечения с использованием регионального компонента острых и хронических форм неинфекционных заболеваний внутренних органов и опорно-двигательного аппарата» № 0120.0506554 от 12.07.2005.

По теме диссертации опубликовано 38 печатных работ, в том числе 9 статей, из них 7 - в журналах, рекомендованных ВАК для представления научных результатов диссертации на соискание ученой степени доктора наук.

Структура и объем диссертации

Диссертация изложена на 281 страницах машинописного текста, состоит из введения, трех глав (обзора литературы, материала и методов исследования, описания результатов собственного исследования и их обсуждения), заключения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы, включающего 468 источника, из них — 270 иностранных. Работа иллюстрирована 49 рисунками и 56 таблицами.

226 ВЫВОДЫ

1. Вероятность развития смертельного исхода от сердечно-сосудистых заболеваний, в том числе ИБС у женщин независимо от возраста и у мужчин старше 70 лет наиболее высока в зимнее время года. Для зимнего периода времени получена отрицательная корреляционная связь между частотой смертей, ассоциированных с ИБС и величиной среднемесячной температуры окружающей среды. У мужчин риск смертельного исхода в возрасте младше 60 лет возрастает в IV триместре индивидуального года, а в возрастной группе 60-69 лет - в I триместре по сравнению с более благоприятными II и Ш триместрами.

2. Частота развития инфаркта миокарда в течение календарного года меняется. Наибольшее количество инфарктов наблюдается в зимнее и летнее времена года, наиболее благоприятный сезон — осень. Зимой с понижением температуры, а летом с ее повышением растет количество случаев ИМ. Частота развития острых коронарных событий (инфаркта миокарда, нестабильной стенокардии), вероятность развития осложненных форм заболевания возрастают в I и IV триместрах индивидуального годичного цикла. Наиболее благоприятным является П1 триместр.

3. В I и IV триместрах индивидуального года выявляется неблагоприятный клинико-функциональный статус пациентов со стенокардией: увеличиваются количество приступов стенокардии, суточная продолжительность ишемии миокарда, частота возникновения ишемических эпизодов при тесте с физической нагрузкой, снижается вариабельность ритма сердца.

4. Клинико-функциональные характеристики пациентов с ИБС подвержены сезонным влияниям. Менее благоприятным сезоном года является зимний период, которому соответствует увеличение вероятности развития нестабильной стенокардии, продолжительности ишемии миокарда, снижение вариабельности ритма сердца

5. В течение трех лет после перенесенного инфаркта миокарда, осложненного сердечной недостаточностью, наибольшая вероятность развития коронарных событий, госпитализаций, декомпенсации сердечной недостаточности, смертельных исходов регистрируется зимой. Для данной категории пациентов наименее благоприятны I и IV триместры.

6. Сезонные и индивидуальногодичные изменения усиливают друг друга при совпадении неблагоприятных для течения ИБС периодов - IV триместра и зимы: наблюдается рост частоты ИМ, нестабильной стенокардии, прогрессирования сердечной недостаточности и смертей вследствие ИБС.

7. При проведении коронарного шунтирования наименее благоприятным периодом в отношении развития гнойно-септических осложнений является IV триместр ИГЦ, в I триместре наиболее высок риск развития коронарогенных осложнений; П триместр является наиболее благоприятным по частоте периоперационных осложнений.

8. У больных с ИБС имеются индивидуальные годичные циклы изменений показателей стрессреактавности, которые реализуются в условиях предоперационного психоэмоционального стресса. Неблагоприятным дез адаптивным периодом является IV триместр ИГЦ: в этот период наиболее выражены снижение клеточного звена иммунитета, уровня ТЗ и Т4, кортизола и активация перекисного окисления липидов. Во П триместре наиболее адекватно соотношение концентрации тиреоидных гормонов, уровня кортизола, инсулина и про- и антиоксидантных показателей крови.

9. Активность сукцинатдегидрогеназы лимфоцитов у больных с ИБС минимальна в IV триместре индивидуального года. Лечение препаратом «Янтарь-Кардио» (янтарная и яблочная кислоты) в течение трех месяцев терапии, соответствующих IV триместру, оптимизирует показатели энергетической емкости лимфоцитов.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Для прогнозирования течения ИБС необходимо учитывать триместры индивидуального годичного цикла и сезоны календарного года. Совпадение у больного IV триместра с зимним периодом года позволяет отнести пациентов к группе высокого риска развития сердечно-сосудистых событий.

2. Особенности клинико-функционального, психологического и биохимического статуса больных ИБС в разные периоды индивидуального годичного цикла определяют необходимость проведения мероприятий активной профилактики, начиная с Ш триместра индивидуального года, в том числе поведенческой коррекции (ограничение чрезмерных физических, психических и алиментарных нагрузок). Эта стратегия особенно необходима для больных, у которых IV триместр ИГЦ совпадает с холодным сезоном года.

3. Для выбора наиболее благоприятных сроков проведения коронарного шунтирования у больных с ИБС целесообразно использовать биоритмологический метод. Наиболее предпочтительным периодом оперативного вмешательства является II триместр индивидуального годичного цикла (4-6 месяцы от даты рождения пациента).

4. При разработке образовательных программ для пациентов с ИБС необходимо представить информацию о хронобиологических факторах.