Автореферат и диссертация по медицине (14.00.27) на тему:Гнойно-септических осложнения у больных колоректальным раком и инсулин независимым сахарным диабетом

Актуальность темы, В последние десятилетия отмечается неуклонный рост заболеваемости радом толстой кншкн. В настоящее время колоректальный рак по данным ВОЗ занимает 2-3-с места среди других злокачественных опухолей [Одарюк Т.С. с соавг. 1996; Вашакмадзе JLA. 1999; Царьков ПЛ. с соавт. 1999; Трапезников Н.Н., Аксель Е.М. 2000; Воробьев Г.И. с соавт. 2001; Мартынюк В.В, 2004; Пророков В.В„ Малнхоа АХ., Кныш В.И. 2004; Giovarmucci Е., Goldin В. 1997; Helm J.F„ Sandler R.S. 1999; Guanii G„ Bucvic N, 2000J. Такая же динамика прослеживается при сахарном д набеге, особенно инсулин независимом днабете [Газетоп Б.М. Калинин А.П. 1991J,

Заметное сходство образа жизни и некоторых факторов риска (высокий индекс массы тела, висцеральное ожирение, низкая физическая активность (гиподинамия), высококалорийное питание) при сахарном днабете 2 типа и раке толстой кишки легло в основу гипотезы о том, что инсулиннезависимый диабет, сам по себе, - фактор риска колорехтального рака [Tuomilehto J., Knowler W.C., Zimmer P. 1992; Giovannucci E, 2001]. Это предположение возникло из более общей гипотезы о том, что гнпсрннсудинемки (точнее высокий уровень инсулина в крови) увеличивает риск развития рака ободочной кишки, путем ускорения канцерогенеза и стимуляции рецепторов ннсулинонодобного фактора роста [McKeown-Eyssen G, 1994; Giovannucci Е, 1995; Ни F.B., Manson Liu S, ei al. 1999].

Сегодня вопрос о влиянии инсулина и гипергликсмин на возникновение и прогресскровднне колоректального рака считается решенным [Днльман В.М, 1983, 1987; Бернштейн ЛМ. и др. t988, Hasnain ci al- 20001. Но. как в зарубежной, так и в отечественной медицинской литературе представлены единичные с велении об особенностях этнического течения рака толстой кишки у больных инсулиннсзависимим сахарным диабетом.

Другим немаловажным вопросом остается предоперационная подготовка и послеоперационное ведение этой тяжелой категории больных. Известно, что в послеоперационном периоде частота развития осложнений при плановых вмешательствах по повод)' носложненного колорсктального рака составляет 14-23%, а при осложненном течении ракового процесса тгн цифры увеличиваются а 2-3 раза [Ommer A. et at. 2002; Kressner U. et at. 2002; Smothers L. el a). 2003), Наиболее высок удельный все гнойно-селтнчесхнх осложнений {Яникий Н.А., Седов В,М„ Васильев СВ. 2004; Frye J.N- et al. 2004; Tottrup A. Frost L. 2005; Dc Bronx E. el a]. 2005). Публикации rio профилактике и лечению гнойно-воспалительных осложнений при операциях на толстой кишке многочисленны, но во многих случаях отсутствует комплексный подход к оценке факторов риска их развития и выбору оптимальных лечебно-профилактических программ. Данные же о частоте и структуре, а также микробиологическом спектре наиболее частых осложнений послеоперационного периода у пациентов, оперированных на толстой кишке, с сопутствующими нарушениями углеводного обмена крайне скудны и зачастую противоречивы.

Все вышеперечисленное предопределило направление нашего исследования.

Цель исследования: улучшение результатов хирургического лечения больных колорекгалышм раком и ннсулнннезависимым сахарным диабетом.

В ходе исследования решались следующие задачи:

1. Изучить состояние углеводного обмена и возможность его коррекции у больных кол орекгал иным раком н сахарным диабетом 2 типа.

2. Выявить особенности клинического течения колоректального рака у больных инсулин независимым сахарным диабетом.

3. Изучить частоту» характер и особенности развития послеоперационных гмоймо-ссптнчеогнх осложнений у пациентов с колоректальным раком и сахарным диабетом 2 типа,

4. Разработать способы профилактики гнойно-септических осложнений а послеоперационном периоде.

Научная новизна результатов

Исследовано состояние углеводного и липндного обменов у пациентов с колоректальным раком н инсулнннсзависимым сахарным диабетом. Изучены особенности клинического течения рака толстой кишки при нарушении обмена глюкозы. Выявлено» что для колорсктального рака развившегося у больных сахарным диабетом характерно более частое и обширное регионарное лимфогениое мсзастазнрование. Доказано» что для больных данной категории характерно осложненное параквнкрозным воспален нем течение злокачественного процесса на фоне декомпенсации углеводного обмена н нарушений обмена липидов. Показано влияние данных клинических особенностей на частоту развития послеоперационных пюйно-септическнх осложнений. Изучены ближайшие и отдаленные результаты оперативного лечения колорсктального рака у пациентов с сахарным диабетом 2 типа. Подробно изучена микрофлора гнойно-воспалительных очагов у больных, оперированных по поводу рака толстой кишки. На основании проведенного исследования подобраны схемы адекватного антибактериального лечения и профилактики» а также способы коррекции гликемии и изучены результаты их применения.

Основные положения» выносимые на защиту:

К Нарушения углеводного обмена а значительной мере определяют клиническое течение калоректального рака, обуславливая не только возможность более частого появления гнойно-септических осложнений, но и влияют на развитие самой опухоли.

2. Разработанные на основе изучения микробного пейзажа гнойно-воспалительных очагов у больных колорсктальным раком и сахарным диабетом 2 типа и характера нарушений углеводного обмена схемы целенаправленной антнбиотнкопрофнлактики и коррекции гнпергликемнн, являются эффективными и способствуют снижению частоты послеоперационных гнойно-септических осложнений у данной категории больных.

Практическая значимость и реализация результатов исследования

Проведенное исследование показало, что развитие колоректального рака характеризуется значительными нарушениями углеводио-липндного обмена у пациентов с инсулин независимым сахарным диабетом. Доказано, что перевод пациента с сахарным диабетом 2 типа на дооперацнонном этапе и последующее его ведение в раннем послеоперационном периоде на подкожном введении инсулина короткого действия позволяет быстро добиться снижения гликемии до субнормального уровня. Выявлено, что развитие декомпенсации сахарного диабета приводит к высокой частоте развития осложненных параканкрозиым воспалением форм течения колоректального рака. Последние, в свою очередь, способствуют усугублению нарушений углеводного обмена и обуславливают устойчивость гинергднкемии к ннсулинотерамни. Выявление клинических признаков воспаления (болевой синдром, периодическое повышение температуры тела, лейкоцитоз) в сочетании с лучевыми методами диагностики (ультраеоногрзфин, компьютерная томография, магнитно-резонансная томография) позволяют а большинстве случаев диагностировать одну из форм параканкрозного воспаления. Применение антибактериальных препаратов широкого спектра с момента выявления признаков осложненных форм колоректального рака способствует разрешению воспалительного процесса, снижению дозы инсулина н стабилизации гликемии. В каждом третьем случае у больных раком толстой кишки м сахарным диабетом 2 типа н послеоперационном периоде диагностированы гнойно-септические осложнения. На основе изучения бактериологических характеристик гнойно-воспалительных очагов у больных данной категории разработаны схемы антибактериального лечения и профилактики, что позволило вдвое снизить частоту послеоперационных воспалительных осложнений. Разработанная схема антибиотикопрофилактики может применяться с целью предупреждения послеоперационных гнойно-воспалительных осложнений при любых операциях на толстой кишке, а при нх возникновении продолжена в качестве лечебной про i рам мы.

Результаты исследований и основные положения работы доложены и обсуждены на IX Всероссийской науч но-практн чсс кой конференции «Актуальные вопросы диагностики и лечении и многопрофильном лечебном учреждении» (Санкт-Петербург. 2005), 7-м Российском научном форуме с международным участием «Санкт-Петсрбург-Г астро-2005», юбилейной научно-практической конференции «Роль ведомственной медицины в системе государственного здравоохранения» (Санкт-Петербург, 2006).

По теме диссертации опубликовано 15 научных работ, оформлено 2 рационализаторских предложения.

Полученные результаты используются в лечебной практике клиники общей хирургии Военно-медицинской академии им. С.М, Кирова, в практической деятельности хирургов больницы N? 31, 1'оспнталя Главного Управления Внутренних Дел, 442 Окружного военного клиническою госпиталя им. З.П-Солоньеаа., МСЧ № 70.

Разработки диссертации используются в лекциях н на практических занятиях со слушателями факультетов подготовки врачей, I и VI факультетов Военно-медицинской академии им. С.М. Кирова.

Объем н структура работы

Диссертация состоит иг введения, 5 глав, заключений, выводов, практических рекомендаций и списка литературы, игпожена на 154 стр„ иллюстрироиана 39 рисунками, содержит 33 таблицы. Библиографический список представлен 208 источниками, из них 84 - отечественных н 124 -иностранных ангора.

ГЛ А В А I ИНС УЛИЛ НЕЗАВИСИМ Ы И САХА РНЫ Й ДИ А БЕТ И КОЛОРЕКТАЛЬНЫЙ РАК (обзор литературы)

1.1, Эпидемиология и факторы риска колоректального рака

Рак толстой кишки является одним ич наиболее часто встречающихся у человека новообразований, особенно в нромышленио развитых странах |Одарк>к Т.С. с соавт. 1996; Вашакмалзс Л.А. 1999; Царьков II.В, с соавт, 1999]. В структуре онкологической заболеваемости в мире колорсктадьнын рак в настоящее время занимает 2-3-е места после рака легкого у мужчин и рака молочной железы к легких у женщин. Ежегодно на нашей планете регистрируется более 800 тыс. вновь выявленных случаев рака толстой кишки, Накопленный контингент составляет более 3,5 млн. человек [Трапезников Н.Н,, Аксель ЕМ. 2000; Воробьев Г.И. с соавт. 2001; Мартынюк В В. 2Q04; Пророков В.В., Малихов А.Г„ Кныш В.И. 2004; Giovannucci Е. Goldin В. 1997; Helm J.F., Sandler R.S, 1999; Guanii G., Bucvic N. 2000].

Наиболее распространен рак толстой кишки в США, Канаде, с гранах Западной Европы и в России; реже встречается в Азии н совсем редко в Африке (Двойрнн В.И с соавт 1995; Гэмарнн A.M. 1998]. Так, в США каждый год регистрируется почти 150 тыс. первично заболевших колоректальным раком, около 55 тыс. умирают от этого заболевания.

В Европе уровень заболеваемости составляет 30 человек на 100 тыс, населения, Ежегодно рак ободочной кишки диагностируют у 130 тыс, больных, а умирает 98 тыс. пациентов с этой локализацией рака [Гамарии A M. 1998; Morvaux J .CatalaM. 1987; Lechner Т. Herfarth С. 1995J,

В России заболеваемость раком толстой кишки в последние голы также неуклонно растет. Если в 1997 году в структуре заболеваемости ыокачсственнымн опухолями колоректальный рак занимал пятое место, составив 5,5% {16.2 на 100 тыс. населения), то » начале XXI века он переместился на 3-4 места. При этом самые высокие показатели заболеваемости отмечены в Санкт-Петербурге - 33,6 человек на 100 тыс. населения, что а 2 раза выше, чем по стране вообще. У мужчин, среди всех злокачественных заболевании, рак ободочной кишки встречается а 7,2% наблюдений (3-е место), а рак прямой кишки в 6,0% (4-е место), У женщин рак ободочной кишки перешел на второе место, оттеснив рак желудка. Па протяжении многих лет в Санкт-Петербурге регистрируется самый высокий уровень смертности населения от злокачественных новообразований. В лом отношении одно из ведущих мест сохраняется за раком толстой кишки, частота и удельный вес которого продолжает увеличиваться, составляя 7,8% у мужчин и 12,7% у женщин, что на 30% выше, чем десять лет назад [Симонов П.П. с соавт 1997; Мерабншвили В.М. 1999; Чиссов В.И., Старинекни В.В., Ременник J1,B, 1999; Трапезников КН. Аксель Е.М. 2000; Чиссов В.П. Стар и не кий В.В. 2000; Мартынюк В.В. 20041,

Наиболее часто болеют люди в возрасте от 40 до 60 лет. Лица моложе 40 лет составляют 3,7% JDomergue J, et al. 1988|. Частота возникновения рака ободочной кишки в различных ее отлетах неодинакова. Наиболее часто поражаются слепая и сигмовидная кишка, реже другие отделы [Яинкнй Н.А, и соавг. 2004],

По мнению большинства исследователей, основными факторами риска заболевания раком толстой кишки являются; возраст пациентов более 50 лет, особенности питания, гиподинамия, абдоминальное ожирение, различные генетические синдромы, воспалительные заболевания ободочной кишки, аденомы толстой кишки, наследственная предрасположенность к злокачественному поражению толстой кишки [Волков Д.П. 1991; Мартынюк В.В. 2004; Read Т.Е., Kodner I S. 1999].

Возраст н настоящее время рассматривается как одни из множества факторов риска развития злокачественного новообразования толстой кишки. На группу лиц старше 50 лет приходится 80-95% от общего числа заболевших раком толстой кишки [Domergue J. et al. 1988; Gtovannucci E. 2001 J.

В последнее время появились убедительные свидетельства того, что в развитии рака толстой кишки важную роль играют питание и образ жизни. Аргументы в поддержку гипотезы о важной роли факторов питания и особенностей диеты в этиологии рака ободочной кишки представлены в исследованиях, показывающих различия заболеваемости и смертности у групп мигрантов в развитые страны н на их родине. Так у японцев, эмигрировавших в США, риск развития колоректальиого рака в 2.5 раза выше, чем у японцев, живущих в Японии. Подобные изменения степени риска наблюдаются у европейцев, проживающих в США длнтелыюс время, поляков, переехавших в Австралию (ЯнцкиЙ Н А. 2004; Faivre У el al. 1985; Ziegler R,G, et al. 1986]. По мнению большинства исследователей, увеличение риска заболевания связано с употреблением говядины и западным типом питания - рафинированные продукты, высокое содержание жиров и низкое содержание грубоволокннстой нищи [Miller А.В. et al. 1983; Porter J.D., McMachaet A J. 1983; Tuomilehto Knowler W.C., Zimmer P, 1992; McKeown-Eyssen G. 1994; Giovannucci E, 1995].

Нередко у больных с диагностированным колорсктальным раком выявляются различные генетические синдромы. Среди них наиболее часто встречаются диффузный семейный полнпоз, синдром Гарднера-Тернера, синдром Пейтиа-Джнгерса, болезнь Тюрка н другие. По современным представлениям, лица с ранее выявленными генетическими нарушениями должны подвергаться тщательному скринингу в возрасте старше 30 лет IMarkowir* А.З., WinawcrSJ. 1998; Todor V.p Chirila D . Torapa S, 1998],

Полипы являются весьма распространенной патологией слизистой оболочки кишечника. Подавляющее большинство отечественных к зарубежных авторов полагают, что рак толстой кишки в большинстве случаев развивается из аденом [Федоров В.Д. 1987; Мельников Р.А., Ковалев В.А. Правосудов ИВ. 1998; Achkar В. Сатсу W 1988; Markowitat A J., Winawer SJ. 1998; Read Т.Е., Kodner I.S, 1999].

В группу лии повышенного риска развития рака оболочной кишки входят пациенты, страдающие иеспецнфнческнм язвенным колитом, болезнью Крона. Злокачественные опухоли у них отмечаются в 20-30 раз чаще, чем в общей популяции. При этом риск развития опухолевой трансформации увеличивается не сголько с возрастом пациента, сколько с длительностью су шествования колита (первые 10 лет существования - до 6%. 20-30 лет - до 35% случаев малигнизаиии) [Левитан М-Х, с соавт, 1980; Волков Д.П. 1991; Яиикий RA. 2004].

В исследованиях последних десятилетий асе чаще затрагивается вопрос о роли различных гормональных факторов в повышении риска развития колоректального рака. Наиболее часто упоминаются инсулнногюдобныс факторы роста и связывающий его белок |Дильман В.М. 1983, 1987; Бернштейн Л.М. и др. 1988; Hasnain et al. 2000J.

L2. Инсулиноподобнын фактор роста-1. связывающий его белок и кодорсктальный рак

И нсулнно подобные факторы роста (ИПФР) представляют собой поли пептиды, которые, являясь одними из важных детерминант клеточного метаболизма, обладают ннсулнноподобной активностью и играют основную роль в механизмах клеточной пролиферации (стимуляция клеточного деления и программируемая гибель клеток) [Jones J., Clemmons D. 1995; Yu П. Berkel II. 1999]. Комбинируя в себе эти митогенные и антиалоптнческне свойства. ИПФР может создавать определенные условия для опухолевого роста (Koenuma М-. Yamort Т., Tsuruo Т. 1989; Watkins L,., Lewis L, Levinc A. (990; Guo Y.S., Narayan S. Yallampalli G, Singh P. 1992; Bjork J., Nilsson J., Huhcrantz R. Johansson C. 1993; Cory S. et al, 1999; Grinberg A., Cohen P. 2000],

Наиболее полно исследовано влияние на канцерогенез иНсулнноподобного фактора роста-1 (ИГ1ФР-1). Он является одним из основных факторов роста, отпетственных за синтез ДНК. Его присутствие необходимо клеткам в Gl-фазе митоза, а также для вступления и S-фазу, кроме того, данный фактор роста замедляет влоптоз (Бурлеэ В.А. Гасларов А.С. А нанеси и Н.С. н др. 1973; Аагогккии S. 1991; Cascinu S-, Femo Е., Grianti С, et al-1997; Giovannucci E, 1999; Remacle-Bormct M- et al. 2000). В раковых клетках ИПФР-1 стимулирует продукцию сосудистого эндотел иального фактора роста (ангиогенного фактора), который поддерживает рост опухоли [Warren R., Yuan Н„ Matli М. Ferrara N. Donner D. 19961

Впервые взаимосвязь новы] лен ной кон цен Гранин в сыворотке ИПФР с высоким риском развития колорект ал иного рака была отмечена у больных акромегалией [Klein J., Parveen G., Gavaler J.t Vaniliiel D. 1982; fiuarie E, Peiriui J., I lershman J. 1984; Pines A. Rozen P., Ron E., Gilal T. 1985, Ritier M- Richier W. Schwandt P. 1987; Ziel F., Peters A. 1988; Brunncr J., Johnson C., Zafer S. et al. 1990; Ron E-, Gridley G-, Hnibec Z. et al. 1991; Barzilay J., Heatley G-, Cashing G. 1991; Terzolo M., Таррего G., Borretifl G. et al, 1994; Vasen H.F., van Erpecum K.J., Roellsema F et al, 1994; Jenkins P., lairc lough P. Richards T. et al. 1997; Cheung N.W., Boyagcs S.C. 1997; Grmc S.M., McNally R.J.t Cartwrigh R.A., Belchelz Р.Б, 1998J. Проведенные исследования показали, что высокий уровень ИПФР-1 у больных акромегалией сопровождался высокой частотой тол стоки щечной неоплазни. В случайной выборке соотношение пациентов с колоректальным раком в сочетании с акромегалией и без нее было 13,5:4,2 [Jenkins P. Fairclough P., Richards Т. et al. 1997J,

Для каждого ИПФР имеется свой тин рецептора, входящий в мнтогенную сигнальную систему факторов роста. Примечательно, что рецептор для ИПФР-1 (1R) на 70,0% гомологичен рецептору инсулина (Бсрнштсйн Л-М- 2000; Ullrich A.ci al. 1986; Mishra L., Bass В., Ooi B. et al, 1998]. Одной из важнейших функций этого рецептора является защита клеток (в том числе и атипичных) от программируемой гибели, так как при его отсутствии раковые клетки могут подвергаться апоптозу [Rubin R, ct al. 1995; Bascrga R. 1995]. В исследовании Hakam А. и еоавт, (1999) была выявлена сильная положительная с а ять рецептора ннсуднноподобного фактора роста-1 с более ниткой лифференцировкой опухоли и стадией ракового процесса. По мнению авторов, увеличение количества рецепторов IR стимулирует переход аденом толстой кишки в рак и способствует раннему метастазнроваиню опухоли.

Находясь а плазме крови, более 90% ИПФР-1 циркулирует в основном в комплексе со связывающим его белком-3. ИПФР и связывающий его белок синтезируются в печени под влиянием гормона роста [Jones J. Clcmmons D. J 995J. Связанный с белком фактор роста не может проникнуть не только во внеклеточную жидкость, но н в другие ткани [CJuler П. et at. I9R9; Baxter R.I99I]. Этот же белок в настоящее время иде1гтифицирован как агент, стимулирующий апоптоз [Ma J., Pollak М., Giovannucci Е с( а], 1999; Smith G„ Gunnel D. 2000]. Связывающий бслок-3 нейтрализует ИПФР-1 как его связыванием, так н непосредственным воздействием на клетки-мишени |Rechler М. 1997; Rajah R., Valenlinis В. Cohen Р. 1997|. Схематично взаимодействие ИПФР-1, его рецептора (IR) и связывающего белка-3 (СБ-3) предстанлено на рисунке I.

Рнс. I. Взаимодействие ни суд кног одоб н о го фактора роста и связывающего em белка.

В целом система «ИПФР- 1/СБ-З» является своеобразной саморегулирующемся моделью, нарушение состоим ни которой (в частности, усиление продукции ИГТФР и ослабление защитной функции СБ-3) сопровождается новышеннем риска возникновения злокачественных опухолей [Zou Т„ Fleishcr S., Kong D. et aL 1998; Ma J., Potlak M., Giovannucci E. el al. 1999; Yves D„ Deborah L.M., Anthony I, ci al. 2001]. При целенаправленном исследовании сывороточной концентрации ИПФР-1 и СБ-3 у пациентов с аденомами толстой кишки было доказано, что при высоком уровне циркулирующего ИПФР-1 и низком уровне связывающего его белка чаще встречаются аденомы «высокого рискам. К последним, по данным литературы, отнесены - аденомы более I см в диаметре, тубулярпые аленомы, аденомы с выраженной днеплазией, быстрорастущие аденомы, наличие трех и более аденом [Giovannucci Е„ Pollak M,N„ Plat* Е.А. et al, 2000; Rcnehan A.G., Paimer J,E-, Atkin W.S. et al- 2001 J. Исследование, проведенное в Греции, где сравнивались две группы: 4! пациент с колоректальным раком и 50 здоровых добровольней, также покатало, что у больных раком толстой кишки содержание к сыворотке ИПФР-1 было выше, чем у здоровых, а связывающего его белка-3 ниже [Manousos О., Souglakos J. Boselti С. et al. 1999], Экспериментальные и клинические исследования, в которых оценивалась взаимосвязь системы ИПФР/СБ-3 с клинико-морфолотческими особенностями колоректального рака, показали тенденцию к наличию подобной сйдзи со степенью днфференцнроаки и нрогресснрованием опухоли, а также выживаемостью этих больных. Так при высокой концентрации ИПФР чаше встречались быстро прогрессирующие низкодифференцнрованные опухоли [Baciuehka М. et al. 1998; Misbra L. el al 1998; Wu Y. et al. 2002].

13. Значение инсулина и иисулинрезистентностн в развитии рака толстой khu1kh

Желудочно-кишечный тракт представляет собой гигантскую железу внутренней секреции и вырабатывает множество различных ферментов и гормонов, являющихся важными регуляторами жизнедеятельности организма. Экспериментальные и клинические наблюдения подтверждают возможность их вовлечения в процесс возникновения и развития различных злокачественных новообразований | Берн штейн Л-М-т Гамаюноаа В.Б. Ковалева ИГ, и др. 1992: Берн штейн Л.М, 1999; Bernstein L.M, 1995; Giovannucci Е. 2001 J, По данным современных исследований одним из этих гормональных факторов является инсулин.

Инсулин выступает ключевым гормоном в поддержании гомеостаза глюкозы в организме. Он участвует в регуляции многих внутриклеточных процессов, включая метаболизм лнпндов и гликогена, синтез белка и транскрипцию специфических генов. Его действие на клетки опосредуется рецепторами инсулина, которые присутствуют практически во всех тканях организма, Доказано, что ннсулиновые рецепторы и рецепторы И ПФР-1 относятся к одному семейству [Кяачспская Ю.О, 2000; Kaaks R„ Toniolo Р„ Akhmedkhamov Д. ct al. 2000]. Являясь важным факюром метаболической регуляции для клеток эпителия толстой кишки, инсулин, подобно ИПФР-1, стимулирует мнтогенную активность клеток карий номы толстой кишкн in vivo, создающую благоприятную ситуацию для увеличения опухолевого роста [Васильева ИА. Дильман В М- 1973.1983; Бсрнштейн Л.М. 2000; Watkins L., Lewis L., Levine A. 1990; Koenuma M., Yamori T„ Tsuruo T. 1989; Bjork J., Nilsson J„ 11 u lie ram/ R., Johansson С 1993; Giovanucci E, I99S|.

Гормонально-метаболический синдром иисулинрезнстснтностн включает в себя (помимо снижения чувствительности к инсулину) гнперинсулинемию. нарушение толерантности к глюкозе, днелипндемию, артериальную гипергензию, абдоминальное ожирение (Whitlaker J., Lammers

R ci al. 1990; Mailer D.E., Flier J.S 1991; Tuomilehto )„ Knowler W.C. Zimmer P. 1992], Вероятно, данные явления связаны с тем, что при постоянно повышенном уровне инсулина, происходит срыв специфичности и. кроме своего классического метаболического действия, он связывается с рецепторами схожих с ним гормонов. Аналогичное влияние инсулина существует и а отношении толсто кишечного эпителия (Васильева И.А., Дильман В.М. 1973; Giovanucct Е. 1995].

В последнее время интерес к инсулину и инсулннрсзистентностн у больных колорсктальным раком значительно возрос. По одной из гипотез, независимые факторы риска колорсктального рака (ожирение, диета, богатая мясом и содержащая малое количество овощей, и т.п.). возможно, усиливают инсулннрезистентность, что в свою очередь ведет к гнперинсулинемни. Повышение же содержания инсулина в крови способствует стимуляции роста опухолевых клеток, либо ведет к риску возникновения рака. Как следствие, гнперннсулннсмия рассматривается как промотор канцерогенез а эпителии толстой кишки [Giovamtcci Е. 1995].

По данным многочисленных исследований механизм канцерогенного действия ннсулнна можно представить следующим образом. Раковая ткань толстой кишки имеет как инсулиновые рецепторы, так и рецепторы ИПФР-1 (Guo Y.S„ Narayan S., Yallampalli C„ Singh P. (992; MacDonald R.S., Thornton W.H., Bean T.L, 1993]. При этом свои «сахароконтролирующне» функции инсулин осуществляет терСэ собственные рецепторы, а митогеииые осуществляются через рецепторы-1R ннсулиноподобного фактора [Soos М.А., Whittaker J., Lammers R. el al. 1990: Macaulay V.M. 1992: Bach L.A., Rcchler M.M, 1992]. Однако митогенность ннсулнна проявляется только при превышающих концентрациях нормального уровня последнего в сыворотке (Flier J.S., Usher P., Moses AC. 1986; Moller D.E., Flier J.S. 1991 J. Кроме того, повышенная концентрация инсулина способствует увеличению биоактианосгн самою ннсулиноподобного фактора роста. Это осуществлнстся двумя путями.

Во-первых, инсулин может активировать печеночные рецепторы гормона роста, вызывая повышенный синтез ИПФР-1 в печени [Underwood LE, Thissen J.P., Lemozy S- et al. 1994; Jones J., Clemmons D 1995; Smith W.J., Underwood L.E., Clemmons D.R. 1995], Во-вторых, гнперннсулннемня вызывает релуктнно печеночной секреннн ИПФР-с вызывающих белков [Powell D,R., Suwanichkul A. Cubbage М. L„ ei al. 1991; Ooi G,T„ Tseng I.Y., Tran M.Q,. Rechler M.M. 1992], что в свою очередь повышает уровень свободного активного ИПФР-1 [Cohen P., Fielder PJ. Hasegawa Y. et al. 1991; Lee P.D., Conover C.A-, Powell D R. 1993; Katz LE., Cohen P. Rosenreld R. 19951 (рис, 2), Заметное сходство образа жизни н некоторых факторов риска при сахарном диабете 2 типа (СДII) и раке толстой кишки легло в основу гипотезы о том, что СД 11. сам по себе, фактор риска колоректального рака [Giovannucci Е. 2001), Это предположение возникло из более общей гипотезы о том, что гиперинсулинсмия (точнее высокий уровень инсулина в крови) увеличивает риск развития рака ободочной кишки, путем ускорения канцерогенеза и стимуляции рецепторов нисулиноподобного фактора роста [McKeown-Eyssen G. 1994; Giovannucci Е. 1995]. Модели рака толстой кишки и сахарного диабета 2 типа действительно достаточно схожи. Оба заболевания были относительно редкими до индустриализации, и их частота росла соответственно экономическому развитию. Главными определяющими детерминантами СД II япляются высокий индекс массы тела, висцеральное ожирение, низкая физическая активность (гиподинамия), высококалорийное питание (Tuomilchto J., Knowler W,C,» Zimmcr P. 1992]. Примечательно, что зги же факторы сходны С факторами риска разни ши колоректального рака. Кроме того, как приводилось выше, при раке толстой кишки нередко наблюдается ннсулинрезистснтность, которая лежит в основе развития сахарного диабета 2 типа.

Рис, 2, Влияние гнпсринсулинемин на систему ИПФР-1/СБ-3,

Существующая взаимосвязь между сахарного диабета 2 типа н колоректальным раком привела к формированию теории об инсулнно зависимом раке толстой кишки [Ни F.B., Manson J.E., Liu S. et al, 1999}. Однако существующая связь между этими заболеваниями более сложная и комплексная, так как гилеринсулинемия имеет место только на ранних стадиях ннсулннрезнстентностн, а по мерс прогрсссироваиия толерантности к глюкозе нарастает гнперглнкемня и развивается истощение р-клеток поджелудочной железы, что приводит к гипоннсул и новому ответу.

Вопрос о влиянии инсулин независимого сахарного диабета на развитие колоректального рака исследуется достаточно давно. Впервые сильная прямая положительная корреляционная связь между сахарного диабета 2 типа (СД II) и риском колоректального рака (КРР) была обнаружена в исследовании La Vccchia C.D. et al. (1991), коэффициент корреляции между длительностью заболевания инсулнннезавнсимым диабетом и вероятностью развития рака толстой кишки составил 1,7.

Таблица I

Корреляция между инсулинрезистснтным сахарным диабетом и колоректальным раком

Автпры Ко '|.;ич'|| корреляции между СД11 тпаяКЕР

Мужнины ] Жанщиш

La Vccchia C.D.Hal 1<Ю1 1 7

La Marchand L etal. 1ЙЙ 1,2 1,8

KonoS.elal. 1998 М 2.1

WillJ.C.dltL 1998 1.3 U

HuF£. ctal. \ m 1.6

Nilscn T.I. Vstlcn L.J. 2001 1 1.55

В наиболее современных исследованиях коэффициент корреляции незначительно отличался у разных авторов (табл. I). Более сильная корреляционная связь отмечалась в случаях, когда диагностировался рак левой половины толстой кишки спустя 9-10 лет после дна гностики диабете (КК= 1,9 у мужчин; КК=3,0 у желшнл) fKono S., Honjo S-, Todomki I. et al, 1998}. Американская ассоциация no исследованию рака щучила влияние гинерннсулннемнн и гнпергликемли на частоту развития рака толстой кишки, Авторами а течение 1989 - 2000 годов наблюдались 22888 больных сахарным диабетом 2 типа различной степени тяжести- К копну исследования у 173 пациентов диагностирована та или иная стадия колоректального рака (в 132 случаях была поражена ободочная кишка, в 41 - прямая кишка). В 80,0% наблюдений имела место аденокарцинома, У всех больных изучался сывороточный уровень инсулина, С-пептнда. тригднцеридов. гликемии, выполнялся тест с глюкозной нагрузкой. Докатано, что высокая концентрация инсулина и глюкозы в сыворотке крови способствуют возникновению колоректального рака [Saydah S. Н,. Plat?. Е, A. Rifai N, cl al. 2003].

Таким образом, анализ данных литературы, многочисленных исследований указывает на определенную зависимость развития рака юлстон кишки от особенностей обмена глюкозы, инсулина и инсулннеподобного фактора роста.

выводы

L В группе больных колоректальным раком и сахарным диабетом 2 типа в 78,8% наблюдений установлены суб' и дскомпенсированные нарушения углеводного обмена, при этом у большинства из них (58,1%) длительность заболевания сахарным диабетом 2 типа превышала 3 года.

2. Для больных колоректальным раком и инсулин независимым сахарным диабетом характерно более частая локализация опухоли в днетальных отделах толстой кишки (86,4%) н более частое и обширное метастазнрование опухоли в регионарные лимфатические узлы,

3. У больных ннсулиннезависнмым сахарным диабетом осложненные формы колоректального рака наблюдаются в 44,9% случаев, при этом из всех вариантов осложненного течения рака толстой кишки преобладают различные виды параканкрозного воспаления (27,1%), тогда как без нарушений углеводного обмена эта форма осложнений установлена в 11,9% случаев. В большинстве случаев (87,5%) осложненные воспалительным процессом формы колоректального рака сочетаются с суб- н некомпенсированным обменом глюкозы.

4. Послеоперационные гнойно-септические осложнения развиваются у 36,4% пациентов с инсулин независимым сахарным диабетом оперированных по поводу колоректального рака. Частота развития гнойно-воспалительного процесса определяется степенью компенсации сахарного диабета на дооперацнонном этане.

5. Целенаправленная антнбиотнкопрофнлактика с учетом особенностей микрофлоры н чувствительности се к антибиотикам, а также дооперацнонная коррекция нарушений углеводного обмена у больных сахарным диабетом в сочетании с колоректальным раком сопровождается снижением частоты послеоперационных гнойно-септических осложнений с 35,8% до 18,8% случаев.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

В предоперационном периоде оптимальным является дифференцированный подход к коррекции углеводного обмена у больных сахарным диабетом 2 типа. У больных с суб- и деком пепси рованны ми формами сахарного диабета та 3-4 дня до операции таблетнрованный сахаросннжаюший препарат отменяется, назначается инсулин короткого действия, с контролем дневных колебаний сахара крови на следующий день. Во время операции и в ближайшем послеоперационном периоде для профилактики кетоацндоза под лабораторным контролем уровня гликемии внутривенно капельно в течение S часов вводится глюкозо-калин-ннсулиновая смесь (5% раствор глюкозы 500 мл + инсулин короткого действия 10-15 ед. + раствор калия хлорида 10 ммоль). У пациентов с компенсированным сахарным диабетом 2 типа сахаросннжаюший препарат отменяется за двое суток до операции, с контролем уровня гликемии на следующие сутки (7 определений в течение дня, в том числе до и через 90 минут после завтрака, до н через 90 мин после обеда и до и через 90 мни после ужина и перед сном), В ходе оперативного пособия в обязательном порядке проводится контроль гликемия каждые 2 часа. При повышении уровни глюкозы более 9-10 ммоль/л вводится глюкооо-калнй-инсулиновая смесь, В послеоперационном периоде больной получает инсулин короткого действия подкожно. При благоприятном течении послеоперационного периода пациент с первым приемом пнщн переводится на сахаросннжаюший таблетнрованный препарат короткого действия.

Одним из косвенных признаков наличия осложненной воспалительным процессом с|юрмы колоректального рака у больных ннсулнннсзавнсимым сахарным диабетом является устойчивая гипергликемня, несмотря на введение высоких доз инсулина (15 ед. каждые 4 часа).

Для профилактики послеоперационных гнойно-септических осложнений у пациентов с ннсулиннезависимым сахарным диабетом в случае иеосложненноК формы колоректального рака рекомендуется за сутки до оперативного вмешательства установить эндолимфатн чески й катетер в паховый лимфатический коллектор и начать в веление амнкацнна в дозе 250 мг два раза в сутки. За 30 минут до операции выполняется внутри венное введение абактала 400 мг на 200 мл 5% раствора глюкозы с последующими повторными введениями через 12 часов. С началом вмешательства вводиться метронидазол по 100 мл 5% раствора с кратностью введения три раза в сутки. Данный режим антнбнтикопрофлакгики продолжается в течение 5-7 дней послеоперационного периода.

При выявлении у больного сахарным диабетом второю типа при знаков осложненной воспалительным процессом формы колоректального рака с момента диагностики последней вводится абактал в дозе 400 мг внутривенно каждые 12 часов н амн калин 250 мг два раза в сутки эндолимфатичсскн. С началом оперативного вмешательства антибнотикогерапию дополняют внутривенным введением метрогнла в дозе 500 мг каждые В часов. /Данную схему антибиошкогерални продолжают до получения результатов посевов из гнойно-воспалительных очагов, после чего проводится смена антибактериальных средств, в зависимости от чувствительности высеянной микрофлоры.

При выявлении параканкрозных абсцессов на предоперационном этапе с целью разрешения воспалительного процесса, снижения токенко-се пт и ческою синдрома и для снижения дозы инсулина и стабилизации гликемии возможно выполнение чрескожного дренирования гнойных очагов под ультрасонотрафнчееким контролем в сочетании с антнбиотнкотсрапнсй.