Автореферат и диссертация по медицине (14.00.05) на тему:Глюкокортикоидная и андрогенная фнукция коры надпочечников в динамике развития периодической болезни

МИНИСТЕРСТВО аДРАВООХРАНЕНИЯ АРМЯНСКОЙ ССР

» ЕРЕВАНСКИЙ ОРДЕНА ТРУДОВОГО КРАСНОГО ЗНАМЕНИ ГОСУДАРСТВЕННЫЙ МЕДИЦИНСКИЙ ИНСТИТУТ

л

На правах рукописи

'0ВСЕ1ЖР Лаура Абгаровна

УДК 616-056+616.453

ГЛЮКСКОРТИКОИДНАЯ И АВДРОГЕННАЯ ФУНКЦИЯ КОРЫ НАДПОЧЕЧНИКОВ В ДИНАМИКЕ РАЗВИТИЯ ПЕРИОДИЧЕСКОЙ БОЛЕЗНИ

(14.00.05 - внутренние болезни)

Автореферат

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Ереван - 1990

Работа выполнена на кафедре внутренних болезней № I Ереванского ордена Трудового Красного Знамени Государственного медицинского института.

Научный руководитель - доктор медицинских наук, профессор-

А.А.АЙВАЗЯН

Официальные оппоненты: доктор медицинских наук, профессор

' В.М.АРУТШЯН

доктор медицинских наук, профессор Г.А.КАЗАРЯН

Бегущая организация - Ереванский Государственный институт усовершенствования врачей МЗ СССР.

Защита состоится " г. в час.

на заседании специализированного совета К 075.03.02 Ереванского ордена Трудового Красного Знамени Государственного медицинского института по адресу: 2^5025, г.Ереван, ул.Кирова, 2.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Ереванского Государственного медицинского института.

Автореферат разослан гМ 1990 г. *

Ученый секретарь специализированного совета доктор медицинских наук,

профессор - Р.Г.БОРОЯН

! ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

I

стл'I;.Ахтуальность проблемы. Проблема периодической болезни (ПБ) во многих аспектах еще остается не разрешенной.

Широкая распространенность и рост ПБ в нашей республике, частота развития при ней амилоидоза (25-40$?), приводящего к инвалидности и летальному исходу, а также дискуссионноеть в вопросах диагностики, этиопатогенеза и лечения придают особую значимость этой проблеме (А.А.Айвазян, 1966-1987; О.М.Виноградова, 1973,

,1983; ,1985; CetY/nJ ,I986;^yb-

ffeX^Z. »1988).

Периодическая болезнь имеет хроническое течение, протекает приступообразно на протяжении десятков лет, а часто и всей жизни. Клинически заболевание проявляется частный приступами лихорадки и острого серозита (перитонит, плеврит), сопровождается изнуряющими болевыми ощущениями и представляет собой серьезную дифференциально-диагностическую проблему (А.А.Айвазян, 1982,1937; 1983 \f$Qn.CLt;<z-f ,1986,1988). Ошибки в диагностике ведут к неоправданным хирургическим вмешательствам, назначению неправильных методов патогенетической терапии.

Актуальность проблемы диктуется также тем, что заболевание чаще поражает организм в детском возрасте или в пубертатном периоде (В.А.Аствацатрян, 1974,1988; Н.Г.Шонова, 1977; З.А.Морева, 1983; ,1981), т.е. тогда, когда гипоталамо-гипо-

физ-надпочечниковая система находится в процессе морфологического и функционального формирования и особенно чувствительна к воздействиям различных неблагоприятных факторов (Н.И.Гращенков, 1964; Э.М.Геворкян, 1974; К.Б.Акунц, 1988). Особый научный и практический интерес представляет изучение функционального состояния коры надпочечников - конечного звена адаптационной системы, так как

доказано, что.дискорреляция адаптационных гормонов способствует возникновению болезней аутоиммунной природы (Р.И.Пыцкий, 1976, 1984; В.ФЛеботарев, 1979; Станева-Сгоянова, 1982; ,

1960Д967;Д^/,Л^- ,1977).

Разработка данного вопроса представляется актуальной как ввиду общепризнанной роли надпочечников в участии адаптационно-защитных, иммунных и обменных процессов организма, гак и вследствие новых данных о влиянии гормонов коры надпочечников (К/Н) на генетический аппарат клеток-мишеней (Н.А.Юдаев, 1972,1977; Т,Т. Березов, 1983; Ю.А.Панков, l^^Jéprzauiz, ,1972).

Вопрос гормональной активности К/Н при ПБ в литературе освещен весьма скудно. Отдельные, единичные, малочисленные сообщения не информативны. Отсутствует научно обоснованная трактовка гормональных сдвигов К/Н при ПБ. В литературе нет данных о проведении комплексных исследований основных функций К/Н, отсутствуют сведения о содержании глюкокорктикоцдов в крови, не изучены резервные возможности К/Н, содержание АКТГ в крови, далеко не полно изучена активность медулярной части надпочечников, отсутствуют морфологические данные К/К при ПБ, не освещены вопросы влияния ишрокоприменяемой терапии ( колхяцинотерашш) при данной патологии на К/Н, не проведены исследования при наличии амилоидоза с ПБ.

Цель и задачи исследования. Целью настоящей работы явилось выявление функциональной активности К/Н в динамике развития ПБ, амилоидоза при ней и установление патогенетической значимости выявленных изменений.

В ходе работы предполагались разрешить следующие задачи: - исследовать глшокортикоидную (ГК) функцию К/Н в динамике развития болезни (приступ, вне приступа, до и после лечения) как при ПБ без амилоидоза, так и ПБ с амилоидозом;

- изучить андрогенную (АДГ) функцию К/Н в различных клинических фазах заболевания;

- выявить резервные (наличные и потенциальные) возможности данной железы;

- провести анализ взаимосвязи нарушений ГК и АДГ функции Д/Н от длительности заболевания, частоты обострений, степени поражения почек больных ПБ;

- провести морфологическое исследование К/Н у лиц, скончавшихся от амилоидоза почек, обусловленного ПБ;

- выявить корреляционные связи функциональной активности К/Н с иммунными, диэнцефальными нарушениями и с другими клинико-ла-бораторными показателями;

- изучить влияние колхицина на андрогеннутэ 'и глюкокортикоид-ную функции коры надпочечников;

- исследовать адренокортикотропную (АКТ) функцию гипофиза;

- изучить функцию медулярной части надпочечников при помощи определения адреналина и норадреналина;

- выделить наиболее информативных параметров для диагностики ПБ и разработка эффективных методов патогенетической терапии ПБ.

Научная новизна. Впервые излагаются обобщенные результаты глубоких исследований функционального состояния К/Н при ПБ на основании анализа собственных многолетних исследований.большого клинического материала. Дана функциональная характеристика этого органа в этиопатогенезе ПБ. Впервые проведено параллельное исследование уровня гормонов как в моче, так и в крови, во взаимосвязи с иммунологическими, диэнцефальными и другими клинико-биохимическими показателями. Проанализирована зависимость изучаемых показателей от длительности заболевания, частоты обострений, клинического варианта и степени поражения почек при ПБ.

Впервые у бальных ПБ выявлена неполноценность резервных возможностей К/Н, которая имеет дифференцкалъно-диагностическое значение между первичным и вторичным гипокортикоцизмом.

Впервые с диагностической целью у больных ПБ определялся фрак-ттгонный состав 17-кетостероидов, экскретируемых с мочой, методом тонкослойной хроматографии и установлена роль этиохоланолона в патогенезе лихорадочной реакции ПБ, Определено содержание АКТГ в сыворотке крови больных ПБ и показано значение нарушения АКТ функции гипофиза в генезе гипокортицизма при ПБ. Проведено морфологическое изучение К/Н умерших больных ПБ. Установлена роль колебания катехолаыинов (адреналин, норадреналин) в формировании воспалительной реакции ПБ. Впервые выявлены сезонные колебания функциональной активности К/Й и их влияние на частоту и чяжесть пароксизмов при ПБ. Впервые установлено, что применение колхицина оказывает благоприятное влияние на ГК функцию Ii/H при ПБ. Раскрыт механизм действия колхицина на ГК функцию К/Н при ПБ.

Практическая ценность. Выявлены особенности нарушения функционального состояния К/Н. и их значение в патогенезе ПБ, что позволило разработать некоторые параклинические тесты для диагностики этого заболевания, а также наметить пути в рамках патогенетической терапии ПБ. На основании полученных данных о значении гипокортицизма в возникновении обострений ПБ, в комплексное лечение рекомендовать препараты, стимулирующие функциональную активность К/Н и предотвращающие истощения адаптационной деятельности этого органа.

Выявленную нами резервную относительную неполноценность К/Н при ПБ без амилоидоза следует рассматривать как патологическую реакцию, имеющую важное патогенетическое значение в прогрессиро-вании недостаточности К/Н, способствующей развитию амилоидоза.

Определение содержания этиохоланолона в моче является информативным гестом и может быть рекомендовано как один из тестов для диагностики приступов ПБ.

Показана целесообразность применения колхицина с целью коррекции ГК функции К/Н, что приводит к улучшении адаптационно-защитных, иммунологических механизмов организма и прекращению приступов ПБ.

Вышеприведенные результаты исследования можно использовать в помощь клинике при диагностике и лечении ПБ.

Апробация работы. Основные результаты работы представлены на I съезде терапевтов Армении (Ереван,. 1974), на I съезде нефрологов (Минск, 1977), на конференции УМС-а (Ереван, Г984), на обществе терапевтов Армении (Ереван, 1986), на ежегодных научно-отчетных сессиях EjMH I97I-I989.

Публикации. По теме диссертации опубликовано 30 работ в научных журналах и сборниках, а также материалах съездов и конференций.

Объем и структура диссертации. Диссертационная работа изложена на 148 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования, изложения собственных исследований, обсуждения, заключения, выводов и указателя литературы, который включает 148 отечественных и 188 иностранных научных работ. Диссертация иллюстрирована 37 таблицами и 8 рисунками.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Материал и методы исследования. Материалом дая данной работы послужило изучение клинико-эндокринологических проявлений ПБ у больных, лечившихся в специализированном отделении 1-й городской

клинической больницы г.Еревана.

Нами обследовано 796 больных неосложненной формой ПБ, а также 193 больные осложненной амилоддозон, II больных переходом в СКВ и 18 - в ревматоидный артрит. Мужчин было 532, женщин 264 в возрасте от 16 до 65 лет. Контрольнуи группу составляло 30 здоровых лиц от 18 до 40 лет. Возраст больных колебался от 16 до 65 лет, составляя в среднем 28,0+1,0 лег. Наибольшее число больных приходилось на I период зрелого возраста (39,3$). В юношеском возрасте было 254 больных (32,0$), во втором периоде зрелого возраста - 196 (24,6$) и в пожилом возрасте - 33 (4,1$) больных. В целом же среди обследованных преобладали больные, находящиеся в физическом и социально наиболее активном возрасте - до 40 лет (61,1%). При постановке диагноза руководствовалась принципами диагностики и классификации ПБ, предложенной проф.А.А.Айвазяном (1966-1982). После установления диагноза больные получили патогенетическое лечение. Из 796 больных 406 (51$) страдали абдоминальным вариантом ПБ, 313 (39,3$) - смешанным и 77 (9,7$) - торакальным. У 193 больных (123 муж. и 70 жен.) заболевание перешло в амилоидный нефроз: у 59 м. и 33 ж. был амилоадний нефроз прогеинурическая стадия (I стадия), у 45 м. и 28 ж. - нефрогя-ческая (П стадия) и у 18 м. и 10 ж. - уремическая (Ш стадия).

Кроме сбора анамнеза болезни, клиническое обследование больных проводилось по специально разработанной схеме, включающей изучение эндокринного анамнеза, обращая особое внимание на период полового созревания и особенности становления менструальной функции, подробно выяснялся характер предыдущих беременностей, определялась взаимосвязь между течением ПБ и специфической функцией организма больных жешцин. В результате этого у обследованных больных был выявлен целый симптомокомплекс эндокринной непол-

ноценности (табл.1).

Таблица I

Клинические проявления эндокринопатии больных ПБ

Характер нарушения Число больных Число отклонений Процент отклонений

Начало заболевания в период полового созревания и раннем детском возрасте 580 384 66,2

Инфа?тгализм и недоразвитие 180 53 28,3

Прекращение приступов во вреда беременности 109 99 94,8

Возобновление приступов после родов 109 57 52,3

Связь приступов с месячными 109 34 31,2

Нарушение менструального цикла 109 35 32,1

Бесплодие 80 36 20

Как видно из таблицы, заболевание часто (66,2%) начинается в раннем детском возрасте или в период полового созревания и вызывает оставание в физическом и половом развитии детей и подростков.

ГК функция К/Н исследовалась при помощи определения 17-окси-кортикостероидов (17-ОКС) и 17 кетогенных кортикостероидов в моче по методу, соответственно, Сильбера, Портера и И.Т.Розовская. Одновременно определялось содержание П-оксикортикостероидов (ПО-КС) в крови по флюорометрическому методу Ю.Панкова и И.Ус-ватовой. Уровень АКТГ в плазме крови определяли прямым радиоиммунологическим методом с помощью гест-наборов фирмы "^тсгхеЬ&Ьъ".

Для выявления наличных и потенциальных возможностей коры надпочечников, мы применяли пробу с нагрузкой АКТГ пролангированно-го действия. Андрогенная функция К/Н исследовалась при помощи определения суммарных 17-кетостеровдов (17-КС) в моче по методу Дректера и фракционного состава 17-КС мочи по методу Н.Самосудо-

вой и Е.Басс на тонкослойной хроматографии.

У 8 лиц, скончавшихся от амиловдного нефроза, обусловленного ПБ, было произведено морфологическое изучение надпочечниковых желез. с окраской их гематоксилином и эозином, конгокрасным по Бен-хольду. Изучение проводилось совместно с кафедрой патанатомии Ер1МУВ-а. Содержание адреналина (А) и норадреналина (НА) в моче определялось по флюрометрическому методу Э.Ш.Матлиной совместно с кафедрой фармакологии EjMH.

Полученные данные обрабатывали методом вариационной статистики, используя критерии Стьюдента.

Результаты исследования и их обсуждение. Данные изучения содержания показателей, характеризующих ГК активность К/Н при ПБ, приведены в таблице 2. Анализ результатов исследования IK функции К/Н при ПБ выявил однонаправленность ее изменений, а именно угнетение, нарастающее по мере прогрессирования болезни и при наличии амилоидоза. Временная, относительная активация ПС функции К/Н во время приступа при наличии болевого синдрома и температурной реакции является ответной реакцией К/Н на чрезвычайные раздражители, что можно расценивать как физиологическую меру защиты организма.

Анализ уровня вышеуказанных показателей в зависимости от клинического варианта течения заболевания показывает, что выраженность их не зависит от клинического варианта ПБ. Изучение зависимости ГО активности от возраста и пола больных показало, что с возрастом увеличивается угнетение ГК функции К/Н, тогда, как пол больних не играет определящей роли в наличии вышеуказанных нарушений. В то же время подавление ГК функции К/Н зависит от продолжительности болевого синдрома при обострении ПБ. Длительность ПБ отражалась на состоянии ГК функции следующим образом:

Таблица 2

Содержание 170КС (свободных и суммарных), 17КГС в моче и ПОКС в крови у больных ПБ

Группа обсле- 170КС шодь/сут. 17КГС мг/сут ПОКС нмоль/ р дованных _ р _ р сут.

свобод. суммарн. м ж

Здоровые 1,29*0,01 12,8*0,05 16,6*3,6 11,9*3,0

(II - 30)

Больные Пь:

вне приступа 0,57*0,02 4,8*0,03 0,001 8,6*2,0 6,5*1,8 < 0,01 280*8,6 <0,01

(п=202) (п=202) (п=336) (п=152) (п=130)

в период 0,98*0,05 5,6*0,02 < 0,01 13,0*2,0 8,5*2,8 ->0,5 445*10,6 ^0,5

приступа (п=85) (п=85) (п=112) (п=82) (п=82)

Амилондоз

I стадии 0,30*0,01 2,0*0,02 < 0,0001 7,5*1,2 5,8*1,0 ¿-0,001 180,5*6,0 <0,001

(п=25) (гг=25) (л=52) (я=23) (п=17)

II стадии 0,20*0,01 1,0*0,01 < 0,0001 6,4*1,0 4,4*0,05 <0,0001 120, 6*5,6^-0,0001

(п=10) (п=10) (п=20) (п=15) (п=Ю)

Ш стадии еле д ы 3,8*0,05 2,7*0,09 < 0,0001 85,8*4,0 < 0,0001

(п=16) (п=9) (п=Ю)

р - достоверность различия от контроля.

при длительности заболевания менее I года показатели ГК функции К/Н находятся в пределах нормы, а при длительности заболевания до 5 лет приближается к ним. Выраженный гипокортицизм наблвдает-ся при длительности заболевания более 5 лет и достигает максимальной выраженности при длительности заболевания более 10 лет. Степень снижения активности ГК функции прямо пропорциональна также частоте приступов. Очевидно, эта недостаточность ГК функции К/Н возникает в динамике развития ПБ, на фоне частых приступов и обусловлена тем, что К/Н при каждом приступе использует определенную часть своих резервов. Известно, что существует верхний предел активности этой эндокринной железы и любое приближение к этому пределу сокраадег его резервные возможности. Изучение ГК функции К/Н у больных ПБ по сезонам показало, что сезонный ритм ГК функции К/Н характеризуется относительной активацией секреторной деятельности в летний период и снижением ее в осенне-зимний период при ПБ. Видимо .сезонные колебания ГК функции К/Н влияют на частоту и тяжесть пароксизмов ПБ, чем и наверно можно объяснить учащение приступов в осенне-зимний период.

Изучение АКТ функции гипофиза при ПБ, выявгло ее функциональную недостаточность: снижение концентрации АКТТ в крови во вне-приступном периоде, двухкратное ее увеличение во время пароксизмов и незначительное ее повышение при ПБ с а:.шюидозом (табл.3).

Как видно из табл.3, у бальных ПБ отмечаются фазовые изменения секреции АКТТ гипофизом:за периодом повышенной секреции АКТГ клетками передней доли гипофиза во время приступа наступает фаза, характеризующаяся, спадом его секреции. Такая фазность сохраняется у больных ПБ до присоединения амилоидоза, что, по-видимому, определенное время предотвращает надпочечниковую систему от истощения при длительном стрессорном воздействии, какими являются парок-

Таблица 3

Содержание АКТГ в плазме крови при ПБ

Группа больных п АКТГ нг/л Р1 Р2

Больные ПБ 74

вне приступа 52 25,5+1,8 -¿10,01

Приступ 27 55,6+4,8 г 0,01

Амилоидоз I ст. 10 36,6^2,8 .<0,1

Контр( -ль 10 35,Q±I,8

Примечание: Рт - при сравнении с уровнем контрольной группы; ?2 - с внеприступным периодом.

сизмы ПБ. Таким образом, при ПБ отмечается относительная недостаточность АКТ функции гипофиза, которая может привести к возникновению гипокортицизма.

С целью более углубленного изучения ГК функции К/Н нами проводилось также изучение резервной функции К/Н при помощи функциональных проб (проба с АКТГ), что показало неполноценность наличных и потенциальных возможностей К/Н, особенно при ПБ с амилои-дозом (табл.4). Ответная реакция К/Н на нагрузку кортикотропда -на у больных ПБ без амилоидоза была положительной, что рассматривается как результат гипокортицизма центрального генеза. Однако у больных ПБ с амилоидозом с резким снижением исходного уровня ГК гормонов реакция на кортикотропин была отрицательной или парадоксальной, что указывает на истощение резервов К/Н при ПБ и расценивается как результат гипокортицизма первичного происхождения (В.В.Меныпиков, 1973; В.Н.Славнов, 1978; В.Шрейбер,1987). Видимо, в динамике развития ПБ на определенном этапе (при развитии амилоидоза) нарушается способность К/Н адекватно реагировать на возрастающие количества АКТГ, что и выражается отрицательной реакцией.

\ Таблица 4

Показатели ГК функции К/Н при ILB до и после нагрузки ЛлТГ пролангированпого действия

Группа оЗсле- До нагрузки После нагрузки АКГГ

доватших ^пело 17-0л0 г.тг/су i . II-0ÄC ШОЛЪ/Л I70-KC II-0KC

I дет!ь 2 день 3 день I день 2 день 3 день

аОЧТЧПЛЬ 8 9,8+1,& 4С0,0+2й,5 17,6* 23,6* 28,6*- 865+ 1025* 1185*

1,6 1,8 2,1 20,5 25,3 30,6

ПБ с редкими 7 7,8*0,9 280,8*8,6 9,8* 17,1* 19,8* 296* 512* 588,5*

приступа!.® 0,9 0,9 1,6 8,4 10,5 24,6

х!ь С ЧаСТЫМП ¿8 ?,4±0,о 270,6*7,4 7,8* И, 8* 15,8* 294,5* 405,5* 502,5* '

upüCTyna;.iii 0,8 0,9 1,6 10,6 15,0 15,0

ГШ с ашлол-

дозо;.;

1 стадия 9 3,8*0,3 160*1,8 3,7* 4,0* 3,8- 160* 165* 160*

0,1 0,8 0,1 I,ö •3,4 ' 2,0

Итак, при ПБ с амилоидозом надпочечники приобретают автономность и становятся источником первичного гилокортициэма. Проба АКТГ имеет дифференциально-диагностическое значение между первичным и вторичным гипокортицизмом, способствуя организации адекватных терапевтических мер.

Данные изучим андрогенной (АДГ) функции К/Н приводятся в таблице 5. Результаты проведенных исследований показали, что у больных ПБ во внеприступном периоде отмечается статистически достоверное (р^0,01) снижение суммарных 17-КС на 30-70$, а во время приступа наблюдается относительное повышение их, не доходящее до нормы. При ПБ с амилоидозом показатели снижались соответственно стадиям заболевания. Наблюдалось также резкое изменение отдельных фракций 17-КС. Наиболее четкие сдвиги наблвдались со стороны этио-холанолоновой От) фракции. Во время приступа отмэчается двухкратное увеличение Эг - 19,6^0,52 у мужчин и 14,81^0,94 - у женщин, что статистически достоверно (р^.0,01) по сравнению с контрольной группой и с внеприступным периодом. Синтез фракции андро-стерона, ДГЭА, П-оксипроизводных подавлен, что значительно усугубляется во время приступа. Эгиохоланолоновый-^ндростерон (Э/А) коэффициент во время приступа повышается больяе чем 2-х. Частота приступов, выраженность температурной реакции в определенной степени коррелирует со степенью выраженности гиперэтиохоланолоне-мии. Итак, при ПБ наблюдается нарушение синтеза андрогенов в сторону повышения продукции этиохоланолона. Гиперэтиохоланолонемия может как непосредственно действовать на терморегуляционные центры гипоталумса, так и посредством лабилизации клеточных мембран с выходом из них пирогенных веществ.

Для выяснения сложных механизмов развития приступов ПБ,сопровождающихся кратковременными диффузными поверхностями серози-

Таблица 5

Спонтанная экскреция 17-КС (мкмоль/сут) с мочой и содержание отдельных фракций 17-КС при ПБ в зависимости от стадии заболевания

Исследуемая группа С У м м а р н ы е 17-КС

мужчины рт ?2 женщины рт Р2 .

Здоровые 43,6*2,6 28,8*1,6

Больные:вне прист. 25,6*2,8 <0,01 17,6*1,8 ¿0,01

в приступе 32,6*1,8 ¿0,5 ¿.0,01 20,5*1,0 х 0,5 < 0,01

Амилоидоз: I стадия 15,4*1,6 ^ 0,001 9,4*0,8 -с 0,001

П стадия 10,2*1,0 ^ 0,001 4,2*0,6 <0,001

Ш стадия 5,6*0,4 X 0,0001 2,8*0,05 <(3,0001

Фракционный состав 17-КС (мкмоль/сут)

Мужчины (п=68) Женщины (п=44)

11-0КСИ Этиохола- Андросте ДГЭА И-ОКСИ Этйохола- Андростерон ДГЭА

произв. нолон рон нроизв. нолон

Контроль 4,1*0,3 8,6*0,5 6,8*0,76 4,3*3,2 3,15*0,34 7,35*0,65 5,48*0,48 4,64*0,34

Вне приступа 2,94*0,26 9,2*0,52 2,6*0,6 0,43*2,6 2,94*0,20 8,6*0,87 1,97*0,02 0,28*0,02

Приступ 3,6*0,6 19,6*0,9 1,6*0,6 1,48*0,10 2,29*0,21 14,81*0,94 0,97*0,08 1,45*0,11

Лмилоидоз фракции не идентифицируются

Прш.гочание: р^ - при сравнении с уровнем контроля; Р2 - с внеприступным периодом.

тами (перитонит, плеврит) установлена роль основных медиаторов воспаления - адреналина (А) и норадреналина (НА) (табл.6)-.

Таблица 6

Суточная экскреция катехоламинов у больных ПБ и при осложнении амилоидозом

Исследуемое Норма Вне приступа Приступ Амилоидоз I ст. П ст

Адреналин (мкг/24 ч) II. 6* 0,49 15,8x0,6 п = 37 23,8*0,78 п = 14 5,25* 0,2сГ п = 4

Норадреналин (мкг/24 ч) 33,37* 1,17 п = 15 38,0*1,54 п = 37 78,5*5,41 п = 14 13,4* оДо п = 4

Результаты , суммированные в табл.6 показывают, что мэж-приступный период ПБ характеризуется умеренным повышением экскреции с мочой А и НА, а во время приступа имеет место статистически достоверное (р<^0,001) дальнейшее увеличение экскреции КА и достигает выше нормы 2,5 раза. При осложнении ПБ амилоидозом отмечается падение экскреции катехоламинов, которое можно расценивать как показатель угнетения функции САС нри ПБ с амилоидозом. Итак, у больных ПБ частое возбуждение САС во время пароксизмов со временем может привести к гипокортицизму гипоталамического гене за.

При помощи постановки ЦГГ (цитотоксическое действие) лимфоцитов на эмбриональные ткани нами (совместно с А.М.Завгородней) установлено, что тканями-мишенями при ПБ является почечная и над-почечниковая ткань (табл.7). Лимфоциты, в свою очередь, являются главной мишенью для действия глюкокортикоидов (Б.И.Сасу,1984; П.П.Голиков, 1988; Минск, 1979; /-{¡ъ* ,1980). Корреля-

ционные связи данных ГК функции К/Н и Т-лимфоцитов показали,

Таблица 7

Цитотоксическое действие лимфоцитов доноров и больных ПБ на эмбриональные ткани-мишени

Место воздействия П о ч к а Надпочечник П е ч е н ь

к-во экспл. угнет. роста (в %) к-во экспл. угнет. роста Тв %) к-во экспл. угнет.■ -.роста (в %)

Лтфоциты доноров 8 12,50 14 21,43 18 22,23

Лимфоциты больных 26 76,98 17 82,35 51 56,86

ПБ

что у больных ПБ отмечается уменьшение количества Т-лим|)оцитов-супрессоров (кортиволочувствительных лимфоцитов) и относительный рост'кортизолорезистентных клеток (Т-хелперы), что дало нам основание предполагать о возможности возникновения клеточной ГКН при ПБ.

Нами произведено также морфологическое исследование надпочечников у 8 больных ПБ, скончавшихся от уремии, обусловленной амило- ■ идозом почек на почве ПБ. У больных ПБ, умерших от уремии 'по сравнению со здоровыми лицами, умерших от несчастных случаев, наблюдается разрастание соединительной ткани, атрофии и дистрофии железистого эпителия надпочечников. У 6 из 8 умерших от ПБ обнаружены отложения амилоида в виде конгокрасных положительных масс по ходу сосудов капсулы и в сосудах клубочковой, пучковой и сетчатой зоны, а также в мэдулярной части надпочечников . Результаты морфологических исследований надпочечников свидетельствуют об истощении морфологического субстрата горглонобразования и о

частом поражении надпочечников амилоидным образованием. Последний факт подтверждает мнение, что надпочечниковая ткань является тканью-мишенью при ПБ.

Исходя из благотворного влияния колхицина на течение и пре-

дупреждение пароксизмов ПБ, нами дана сравнительная характеристика колхицина, колхаыина и других методов лечения (гистоглобу-линовый комплекс и др.) на ГК и АДГ функции К/Н. Результаты показали, что под влиянием различных методов лечения происходит относительное улучшение ГК функции К/Н, что особенно выражено при лечении колхицином и в сочетают колхицина с ашнохкнолина-ми препаратами (Pj-^-0,5, pg-cO.OI). Однако АДГ функция К/Н под влиянием как колхицина, так и колхамина не изменяется. При ПБ с амилоидозом нами не наблюдалось улучшения как ГК функции К/Н, так и АДГ функции,

Исходя из взаимообусловленной деятельности гипоталамо-гипо-физ-надпочечниковогс комплекса и иммунной системы, нами изучались корреляционные связи некоторых показателей гипоталамо-над-почечникового комплекса и клеточного иммунитета у больных ПБ, леченных колхицином и колхамином. Выявлено, что у больных ПБ под влиянием колхицинотерапии наряду с нормализацией ГК функции К/Н происходит улучшение ЭЭГ и иммуналогических показателей (особенно повышение функциональной активности кортизолочувствительных клеток - Т-супрессоров). Проведенная сравнительная оценка действия колхицина, колхамина и других методов лечения указывает на более выраженный положительный эффект колхицина.

Итак, улучшение ГК функции К/Н при ПБ без амилоидоза связано как прямым действием колхицина на стероидный обмен К/Н, так и в связи с улучшением функциональной активности гипоталами-ческих образований и регуляцией иммунологических процессов путем угнетения процессов утраты рецепторов кортизолочувствительных клеток - Т-супрессоров , что спо -

собствует нормализации адаптационно-регуляторных и иммунологических механизмов организма и уменьшению приступов ПБ.

Таким образом, анализ результатов проведенных исследований дает нам основали говорить о наличие синдрома гипокортицизма при ПБ, который обусловлен надпочечниковыми и вненадпочечниковыми факторами, формируется в процессе клинической эволюцда заболевания и достигает своего максимума при развития амилоидоза.

Следовательно, поражение надпочечниковых желез при ПБ не может рассматриваться в качестве первичного механизма этого заболевания, однако играет весьма неблагоприятную патогенетическую роль, являясь способствующим фактором, усугубляющим нестойкость иммуного равновесия, нарушение которой является основной причиной возникновения ПБ (А.А.Айваэян, 1977,1982,1987; ^¿'^¿'с/ ,1981 > 1984;

,1983-1986).

Наряду с этим дисфунк„кя К/Я при ПБ вызывает также целый ряд взаимообусловленных патологических сдвигов: возбуждение гилсталами-ческих центров, дисфункции печени и почек, повышение проницаемости клеточных мембран с выделением лизосомальных ферментов, повышение синтеза биологически активных веществ, нарушение обменных процессов и другие изменения, что в совокупности приводит к усилению аутоиммунной перестройки организма, нарушению регуляции адаптационно-защитной деятельности гипоталамо-гипофиз-надпочечниковой системы и к запуску пароксизмов.

Вышеизложенный материал дает нам право заключить, что одним из факторов возникновения пароксизмов ПБ является дисфункция К/Н и связанное с ней нарушение регуляции эндокринного и иммунологического гомеостаза организма.

В связи с этим, для коррекции дисфункции К/Н в комплексе лечения больных ПБ, помимо широко используемых в практике методов

лечения иммунорегулирующей терапии колхицином, рекомендуется препараты (глицерам, витамины Б и С, диатермия на область надпочечников и др.), стимулирующие функциональную активность К/Н и предотвращающие истощения резервной возможности данной железы, ответственной за гфмэостаз и реактивность организма.

ВЫВОДЫ

1. Впервые в результате комплексных исследований функций надпочечников при ПБ выявлена дисфункция надпочечников, что проявляется в подавлении ГК функции, нарушении АДГ функции и активности медулярной части надпочечников.

2. Выявленный гипокортицизм при ПБ без амилоидоза имеет вторичный генез (центральный - гипофизарно-гилоталамический),а при ПБ с амилоидозом - первичный (периферический - надпочечнико-вый).

3. Гипокортицизм способствует развитию ПБ путем нарушения клеточно-гуморального иммунитета, повышения возбудимости диэнце-фальных образований, повышения проницаемости клеточных мембран, накопления биологически активных веществ, нарушения процессов обмена веществ и др.

4. Функциональная неполноценность К/Н способствует развитию амилоидоза при ПБ путем подавления функции Т-супрессоров и активации В-системы лимфоцитов.

5. У больных ПБ наблюдается нарушение адренокортикотропной функции гипофиза, которое играет существенную роль в формировании гипокортицизма.

6. Гиперэтиохоланолонемия играет определенную роль в возникновении приступов, в частности, лихорадочной реакции при ПБ. Этиохоланолон может воздействовать непосредственно как на термо-

регуляционные центры гипоталамуса, так и через лабилизацию клеточных мембран с выходом из них пирогенных веществ.

7. Морфологические исследования надпочечников свидетельствуют об истощении морфологического субстрата гормонообразования и их амилоидном перерождении.

8. Выявлено, что при ПБ надпочечниковая ткань является тканью-мишенью.

9. При ПБ наблюдается постоянное возбуждение симпато-адрена-ловой системы, которое со временем может привести к гилокортицизму гипоталамического гене за.

10. Весьма благотворное действие колхицина на ГК функцию К/Н при ПБ, согласно нашим исследованиям, связано кгя с прямым действием колхицина на стероидный обмен К/Н, так и с улучшением функциональной активности гипоталамических образований и регуляцией иммунологических процессов через угнетение процессов утраты рецепторов Т-супрессоров (кортизолочувствительных клеток).

Рекомендации для внедрения в практику здравоохранения

1. Показатели функционального состояния К/Н могут быть использованы в процессе организации лечения и профилактики ПБ.

2. Изучение отдельных фракций Г7-КС в моче дает возможность использовать уровень экскреции этиохаланолона в целях диагностики ПБ.

3. Для коррекции ГК функции К/Н при ПБ целесообразно применение колхицина в дозе 1,0-1,2 мг/сут., что позволит предотвратить истощение резервных возможностей данной железы.

4. С целью коррекции дисфункцию К/Н целесообразно использовать в составе комплексной терапии,помимо широкопримэняемого кол-

хинина, также препараты (глицерам, этимизол, витамины В и С, диатермия на область надпочечников), стимулирующие функциональную активность К/Н.

Внедрение результатов исследования в практику

1. Изданы методические рекомендации: "Использование показателей дисфункции коры надпочечников в диагностике периодической болезни" (Ереван, 1984).

2. Материалы диссертации внедрены в учебный процесс и клиническую практику кафедры внутренних болезней № I и в лечебных учреждениях: ревматологическое отделение 1-й клинической больницы, терапевтическое отделение больницы скорой помощи, клиническая больница № 2 и терапевтическое отделение республиканской больницы им.Ленина МЗ АрмССР.

Список-работ, опубликованных по теме диссертации

1. Изменение функции коры надпочечников при периодической болезни. Матер.научной сессии ЕрШ, посвященной 100-летию со дня рождения В.И.Ленина, 1970, с.116-118 (соавт.: Симонян А.Т., Айвазян A.A.).

2. О состоянии функции коры надпочечников при ПБ. Журн.эксп. и клин.мед.АН АрмССР, 1971, с.46-4 9 (соавт.: Айвазян A.A., Симонян А.Т.).

3. Изменение количества I7-KC и I7-0KC в моче при ПБ. Материалы 1У научн.респ.конф.молодых научн.работ. - Ереван, 1971, с.425-426 (соавт.: Саркисян A.M.).

4. Изменение фракционного состава I7-KC при ПБ. Материалы

научной сессии ЕрМИ поев.50-летию образования СССР, ГЭ72, С.ЭЭ5.

5. О гистаминовом обмане при ПБ. Матер.I съезда терапевтов Армении, 1974, с.30-31 (соавт. Абрамян М.К., Завгородняя A.M.).

6. Состояние функции коры надпочечников при ПБ. МатерЛ съезда терапевтов Армении, 1974, с.26-27 (соавт. Гуюьщжян И.О., Па-шинян С.А.).

7. О некоторых обменнофермантативных изменениях при ПБ. Матер.I съезда терапевтов Армении, 1974, с.28-29 (соавт.:Симонян

А,Т., Гувдджян И.О.).

8. Значение иммунологических и эндокринологических сдвигов

б патогенезе амилоидного нефроза. Матер.I съезда нефрологов. Минск, 1974, с.301-302 (соавт.: Симонян А.Т., Айвазян A.A., Завгородняя A.M.).

9. Некоторые показатели иммунологической реактивности организма при периодической болезни. Труды ЕрМИ, 1977, с.45-46 (соавт.: Завгородняя A.M., Абрамян М.К.).

10. Об иммуногенезэ периодической болезни . Курн."Клиническая медицина", 1977, № 2, с.91-97 (соавт.: Айвазян A.A., Завгородняя A.M. и др.).

11. Гукоральные и клеточные''факторы иммуногенеза при ПБ. Журн. эксперим.и клк' .мед.АН АрмССР, 1977, I, с.39-44 (Айвааян A.A., Завгородняя A.MJ.

12. Корреляционная связь показателей гистамина в сыворотке крови и реакция бласттрансформации с почечным антигеном при ПБ. Сб.: Биогенные амины, ЕрШ, 1980, с.130-135 (соавт.: Завгородняя A.M., Абрамян М.К.).

13. К вопросу о патогенезе амилоидоза при периодической болезни. К. Клинич.медицина, 1982, В I, с.65-68 (соавт.: Айвазян A.A., Гшикехвян Н.Г. и др.).

14. Динамика количественных сдвигов гистамина и ЭЭГ исследования при ПБ. ЗКурн. "Арохчапаутюн", 1982, № 5, с.20-21 (соавт.: Мартиросян В.А., Абрамян М.К.).

15. О лечении периодической болезни. Я.Тер.архив, 1982, № 6, с.125-128 (соава.: Айвазян A.A., Багдасарян Г.Б. и др.).

16. Динамическое изучение активности некоторых ферментов пуринового обмена в гемолизатах эритроцитов при ПБ. Ж.Зкспер. и клин.мед., 1983, № 4, с.391-392 (соавт.: Назаретян Э.Е., Гулян Э.А.).

17. Взаимосвязь электроэнцефалографической и кетостероидной функции надпочечников при ПБ. 1.Арохчапаутюн, 1983, № 5, с.17-18.

18. О роли катехоламинов и гистамина в генезе восполнения при ПБ. Ж."Экспер. и клин.мед., Г983, № 6, с.590-592 (соавт.Назаретян Э.Е., Абрамян М.К.).

19. Электроэнцефалографические изменения и кортикостероидная функция надпочечников при ПБ. Тезисы докладов конференции ЦМС-а Минздрава АрмССР, Ереван, 1984, с.34-35 (соавт.: Мартиросян В.А., Папшнян С.А.).

20. Использование показателей дисфункции коры надпочечников в диагностике ПБ (методические рекомендации). Ереван, 1984.

21. Корреляция показателей клеточного иммунитета и гипотала-мо-надпочечникового комплекса при ПБ. Ж.Эксп. и клин.мед.АН Арм ССР, 1985, № 5, с.443-447 (соавт.: Айвазян A.A., Завгородняя A.M. и др.).

22. Роль показателей функционального состояния гипоталамо-надпочечникового комплекса и клеточного иммунитета в патогеневе ПБ. Ж. "Арохчапаутюн", 1985, И 4, с.З (соавт.: Айвазян A.A., Завгородняя A.M. и др.).

23. Количественные сдвиги Н-оксикортикастероидов в крови у

больных ПБ. Сб.научн.тр. ЕрМИ, 1987, с.75-79.

24. Влияние сезонности и перемены местожительства на возникновение и течение приступов периодической болезни. Сб.научн.тр. ЕрМИ, 1987, с.136-141.

25. Изменение функциональной активности Т-лимфоцитов и уровня глюкокортикоидов коры надпочечников при ПБ под влиянием кол-хицинатерапии. Ж. "Иммунология", 1987, М 2, с.86-87 (соавг.:Зав-гор одняя A.M., Айвазян A.A.).

26. Влияние колхамина и колхицина на некоторые эндокринно-иммунологические показатели у больных ПБ. Ж. "Арохчапаутюн", 1988, № 5, с.12-14 (соавт., Мартиросян В.А., Завгородняя A.M.

и др.).

27. Корреляционные связи показателей гипоталамо-надпочечнико-вого комплекса и клеточного иммунитета у больных периодической болезнью, леченных колхицином и колхамином. ЗК.эксп.и клин.шд.АН АрмССР, 1989, & 3, с.229-231 (соавт.: Мартиросян В.М., Завгородняя A.M.).

28. Влияние колхицина и колхамина на некоторые иммуно-эндо-кринные сдвиги при леюнии периодической болезни. - Арохчапаутюн, 1988, В. 5, с.12 (соавт.: Мартиросян В.А., Завгородняя A.M.

и др.).

29. Влияние колхицина на некоторые биохимические показатели у больных периодической болезнью. S. Экспер. и клин. мед. АН АрмССР, 1989, № 3, с.208-211 (соавт.: Мамиконян P.C., Назаретян Э.Е., Завгородняя A.M.).

30. Адренокортикотропная функция гипофиза при ПБ. Материалы научной сессии ЕрМИ, 1989, с.51 (соавт.: Аракелян Г.С.).

ßj-1