Гиперреактивность бронхов у детей, больных муковисцидозом

Ефимова, Наталья Сергеевна

Диссертации по медицине → Пульмонология

Автореферат и диссертация по медицине (14.00.43) на тему:Гиперреактивность бронхов у детей, больных муковисцидозом

ДИССЕРТАЦИЯ

АВТОРЕФЕРАТ

Ефимова, Наталья Сергеевна Санкт-Петербург 2005 г.

Ученая степень: кандидата медицинских наук

ВАК РФ: 14.00.43

Автореферат диссертации по медицине на тему Гиперреактивность бронхов у детей, больных муковисцидозом

На правах рукописи

ЕФИМОВА НАТАЛЬЯ СЕРГЕЕВНА

ГИПЕРРЕАКТИВНОСТЬ БРОНХОВ У ДЕТЕЙ, БОЛЬНЫХ МУКОВИСЦИДОЗОМ

Пульмонология-14 00 43 Педиатрия 14 00 09

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Саню-Петербург 2005

Работа выполнена в лаборатории детской пульмонологии отдела терапевтической пульмонологии Научно - исследовательского института пульмонологии Санкт-Петербургского Государственного медицинского университета имени академика И П Павлова на базе пульмонологического отделения Детской Городской больницы Святой Ольги г Санкт- Петербурга.

Научные руководители: доктор медицинских наук, профессор

Желенина Людмила Александровна кандидат медицинских наук Орлов Александр Владимирович

Официальные оппоненты: доктор медицинских наук, профессор

Трофимов Василий Иванович доктор медицинских наук Коростовцев Дмитрий Сергеевич

Ведущая организация: Санкт-Петербургская Военно-медицинская академия имени С.М. Кирова

Защита диссертации состоится 21 июня 2005 года в часов на заседании

диссертационного совета Д 208. 090. 02 при Санкт- Петербургском Государственном медицинском университете имени академика И. П. Павлова в Научно-исследовательском институте пульмонологии (197089, Санкт-Петербург, ул. Рентгена, д. 12)

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Санкт-Петербургского Государственного медицинского университета имени академика И.П. Павлова (197022, Санкт-Петербург, ул. Льва Толстого, д 6/8)

Автореферат разослан 19 мая 2005 года

Ученый секретарь диссертационного совета

доктор медицинских наук, профессор Альберт Леонидович Александров

- Г

-з-

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ Актуальность

Муковисцидоз - наиболее частое генетическое заболевание человека. Частота муковисцидоза у новорожденных в России колеблется от 1:5500 до 1:12000 (Капранов Н.И., 1995, Романенко О.П., 1997). В последние годы, благодаря успехам современной медицины, продолжительность жизни больных муковисцидозом значительно увеличилась как за рубежом, так и в нашей стране (Чучалин А.Г., 1998, Капранов Н.И., 1995, Гембицкая Т.Е., 1999), в связи с чем число больных неуклонно растет и требует постоянного внимания специалистов пульмонологов. Респираторная патология при муковисцидозе является доминирующей и определяет прогноз и исход заболевания (Чучалин А.Г., 1998, Капранов Н.И., 1999, Гембицкая Т.Е., 2000). Бронхиальная обструкция - важное патогенетическое звено в поражении респираторного тракта у больных муковисцидозом. Основными механизмами бронхиальной обструкции являются:

• нарушение мукоцилиарного клиренса за счет увеличения вязкости бронхиального секрета ( Капранов Н.И., 1995 , Чучалин А.Г., 1996, Boat R., 1989);

• измененная реактивность бронхов, к которой приводит длительно текущее инфекционное воспаление и связанное с ним повреждение дыхательных путей (мерцательного эпителия, его функции) (Желенина JI.A, 1998; Черменский А.Г., Гембицкая Т.Е., 1999).

В большинстве случаев инфекционный процесс при муковисцидозе обусловлен Ps. aeruginosa, Н. influenzae, St. aureus, которые способны продуцировать биологически активные вещества (в частности гистамин), приводящие к обструкции бронхов, кроме того, микроорганизмы (Н. influenzae, S. pneumoniae) усиливают бронхоконстрикцию за счет активации

СЗа и С5а компонентов комплемента. Бактериальны ........

могут вызывать адренергический дисбаланс клеток гладкой мускулатуры бронхов, что может привести к повышению реактивности и обструкции бронхов (Федосеев Г.Б , 1995).

Гиперреактивность бронхов у больных муковисцидозом резко усугубляет течение бронхолегочного процесса, поэтому выявление и изучение механизмов ее формирования и разработка методов коррекции делает своевременным проведение данного исследования.

Использование бронхопровокационных проб позволяет изучать степень реактивности у больных с различной респираторной патологией.

Однако исследования бронхиальной реактивности с помощью ингаляционных бронхопровокационных проб у больных муковисцидозом немногочисленны (Davis Р. Е., 1984, Cropp G.J., 1996).

В нашей стране подобных исследований до настоящего времени не велось. Поэтому работа, посвященная изучению особенностей формирования гиперреактивности бронхов у детей, больных муковисцидозом, является актуальной и позволит оценить эффективность методов коррекции бронхообструктивного синдрома.

Цель исследования

Выявить с помощью бронхопровокационных проб с гистамином и метахолином особенности формирования гиперреактивности бронхов у детей, больных муковисцидозом, в зависимости от клинических особенностей заболевания, характера и этиологии инфекционного процесса, длительности его течения и влияния сопутствующей патологии

Задачи исследования

1 Определить гиперреактивность бронхов у детей, больных муковисцидозом, с помощью ингаляционных бронхопровокационных тестов с растворами гистамина и метахолина.

-52. Оценить гиперреактивность бронхиального дерева в зависимости от возраста, времени возникновения и вида первого респираторного эпизода заболевания, особенностей показателей функции внешнего дыхания у детей, больных муковисцидозом.

3. Определить особенности формирования гиперреактивности бронхов в зависимости от характера и этиологии инфекционного процесса в легких

4. Оценить влияние сопутствующей патологии (ЛОР-патология, гастро-эзофагальный рефлюкс) на особенности формирования гиперреактивности бронхов у больных муковисцидозом.

5. Оценить изменение гиперреактивности бронхов в динамике течения инфекционного процесса в легких у больных муковисцидозом.

Положения, выносимые в защиту

1. Гиперреактивность бронхов является типичным проявлением муковисцидоза и выявляется в 67,5% случаев: низкая степень - 25%, средняя степень - 40%, высокая степень - 2,5% случаев.

2. Доминирующим фактором, который определяет не только появление, но и степень гиперреактивности бронхов у больных муковисцидозом является синегнойная инфекция в легких и длительность ее течения.

3. Особенности клинической картины заболевания (первый респираторный эпизод, объем поражения легких, тяжесть течения заболевания, частота обострений бронхолегочного процесса) определяют степень гиперреактивности бронхов.

4. Сопутствующая патология органов носоглотки и желудочно-кишечного тракта (гастро-эзофагальный рефлюкс) влияют на формирование гиперреактивности бронхов у больных муковисцидозом.

-61 иперреактивности бронхов в основном обусловлено течением хронического синегнойного процесса.

Научная новизна работы

Впервые было проведено изучение важного звена патогенеза бронхиальной обструкции - гиперреактивности бронхов у одной из самых тяжелых категорий больных с респираторной патологией - детей с муковисцидозом. Выявлены особенности формирования гиперреактивности в зависимости от различных проявлений заболевания. Проведено динамическое многолетнее наблюдение у детей, больных муковисцидозом с целью оценки динамики гиперреактивности бронхов в процессе течения хронического воспаления дыхательных путей.

Практическая значимость работы

В результате проведенного исследования установлено, что у 2/3 больных муковисцидозом в процессе течения хронического инфекционного процесса в легких, обусловленного, в первую очередь, синегнойной палочкой, формируется гиперреактивность бронхов. Определена зависимость формирования гиперреактивности бронхов от сопутствующей патологии желудочно-кишечного тракта и органов носоглотки. Рано начатое адекватное этиопатогенетическое лечение инфекционного процесса у больных муковисцидозом с использованием ингаляционных кортикостероидов в ряде случаев позволило уменьшить степень гиперреактивности бронхов и улучшить течение заболевания.

Внедрение в практику

Представленные в работе материалы внедрены в повседневное ведение больных муковисцидозом в пульмонологическом отделении ДГБ Святой Ольги г Санкт-Петербурга. Материалы диссертации апробированы на

Межрайонной информационно-практической конференции "Диагностика, лечение бронхолегочных заболеваний у детей и информационное обеспечение работы пульмонолога" (Санкт-Петербург, 2001), Ежегодном Конгрессе молодых ученых (Санкт-Петербург, 2002, 2003), на 6-ом Национальном Конгрессе по Муковисцидозу (Санкт-Петербург, 2003), на пленарном заседании общества терапевтов имени С.П. Боткина (Санкт-Петербург, 2003), на Ежегодном Конгрессе Европейского Респираторного Сообщества (Глазго, 2004), 7-ом Национальном Конгрессе по Муковисцидозу ( Воронеж, 2005). По материалам диссертации опубликовано 7 печатных работ.

Объем и структура диссертации

Диссертация изложена на 121 странице машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, материалов и методов исследования, результатов исследования, заключения, выводов, практических рекомендаций, списка литературы. Работа иллюстрирована 2 рисунками, 52 таблицами. Список литературы содержит 153 источника, в том числе 121 зарубежных.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

Клиническая часть работы выполнялась на базе инфекционно-пульмонологического отделения ДГБ Святой Ольги в период с 2000 по 2004 год. Диагностика муковисцидоза основывалась на клинико-лабораторных данных, определении уровня хлоридов пота и детекции дефекта в гене трансмембранного белка-регулятора муковисцидоза (ТРБМ). Обследование больных проводилось по специально разработанной программе Кроме традиционных методов исследования, программа включала изучение семейно-генетического анамнеза, анализ первичной медицинской документации с ретроспективной оценкой перенесенных заболеваний Для

изучения клинической картины муковисцидоза была составлена формализованная карта, в которой учитывались общеклинические данные и результаты специальных методов исследования.

В изучаемой группе было 40 больных муковисцидозом, в возрасте от 6 до 18 лет, в том числе 23 мальчика (57,5%) и 17 девочек (42,5%) Средний возраст мальчиков составил 10,9±2,8 лет, девочек 11,3±3,1 года. Мальчики в возрасте 6-11 лет (младшая возрастная группа) составили - 52,2% (л=12) и в возрасте 12-18 лет (старшая возрастная группа) - 47,8% (п=11). Девочек в возрасте 6-11 лет было 52,9% (п=9) и в возрасте 12-18 лет-47,1% (п=8)

Генетические исследования выполнялись в ценгре пренатальной диагностики Института акушерства и гинекологии им Д.О. Отта AM РФ (руководитель д.м.н. проф. B.C. Баранов) с использованием полимеразной цепной реакции.

Оценка тяжести заболевания проводилась при помощи критериев шкалы Швахмана - Кульчицкого с использованием только ее клинической части (Капранов Н.И., Рачинский C.B., 1995).

Для исследования этиологии инфекционно! о процесса проводилось бактериологическое исследование мокроты в динамике заболевания (лаборатория микробиологии НИИ Пульмонологии).

Объем поражения легких у больных изучаемой группы определялся при анализе рентгенограмм и данных компьютерной томографии (на аппарате SOMATOTOM на базе ДГБ № 5 г. Санкт - Петербурга)

Исследование функции внешнего дыхания (ФВД) проводилось на аппарате MASTERSCREEN фирмы JAEGER (Германия). Оценка результатов проводилась с учетом должных величин, разработанных в ВНИИП Клеменгом Р.Ф.. Лаврушиным A.A. (1988).

Для выявления различных степеней гиперреактивности бронхов проводились бронхопровокационные пробы с растворами гистамина (0,02% и 0,33% раствор) и метахолина (0,33%раствор) на аппарате PROVOTEST -2

фирмы PARI (Германия). К тесту допускались дети, начиная с шестилетнего возраста, ког да ребенок понимает, как правильно выполнить маневр функции внешнего дыхания, с исходным объемом ОФВ1 не менее 60% от нормы и вне обострения заболевания. Тест прекращался тогда, когда ОФВ1 снижался на 20% по сравнению с начальным значением. Оценка степени гиперреактивности проводилась согласно международным рекомендациям Немецкой Ассоциации пульмонологов и Центральной организации безопасности и охраны труда (Working Group on Inhalation Provocation Tests, edited by D.Köhler, G. Klein, 1991).

Для уточнения патологии ЖКТ больным MB проводилась фиброгастродуоденоскопия (ФГДС) на аппарате OLYMPUS (Япония).

Все дети исследуемой группы 2 раза в год осматривались JIOP-врачом. Всем пациентам проводили ультразвуковое исследование внутренних органов (на аппарате SIEMENS), биохимическое исследование крови, клинический анализ крови, общий анализ мочи и копрограмму. Вышеперечисленные исследования выполнялись в ДГБ Святой Ольги в динамике течения заболевания - не менее 2 раз в год у больных со среднетяжелым течением и более 3 раз у больных с тяжелым течением муковисцидоза.

Статистическая обработка материала

Статистическая обработка материала осуществлялась с помощью прикладных программ "Statistica" (версия 5) с использованием параметрических и в большей степени непараметрических критериев (критерий Уилкоксона и критерий сравнения средних процентов). При р<0,05 различия считались достоверными. Относительный риск возникновения отдельного признака оценивался с помощью критерия Odds ratio Значения OR в исследованиях типа случай - контроль:

- от 0 до 1 соответствовали снижению риска;

- 10- = 1 означало отсутствие эффекта или равную вероятность;

> 1 соответствовало увеличению риска.

Обработку данных выполняли с помощью IBM.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Среди детей исследуемой группы среднетяжелое течение заболевания отмечалось достоверно чаще, чем тяжелое (65% (п=26) и 35% (п=14) соответственно). р<0,05.

Хроническая синегнойная инфекция преобладала в группе детей с тяжелым течением заболевания (р<0,001), в то время как стафилококковая инфекция отмечалась только в группе детей со среднетяжелым течением заболевания Следует отметить, что длительность течения синегнойной инфекции у больных со среднетяжелым течением не превышала 3 лет.

У больных исследуемой группы низкие показатели ОФВ1 (60-70%) отмечались только при тяжелом течении муковисцидоза, в то время как нормальные значения ОФВ1 преобладали в группе больных со среднетяжелым течением заболевания (р<0,05).

Сходные тенденции были отмечены и для показателя ЖЕЛ Низкие показатели ЖЕЛ также преобладали у больных с тяжелым течением муковисцидоза (р<0,01), а нормальные показатели ЖЕЛ (>80%) достоверно чаще отмечались в группе детей со среднетяжелым течением заболевания (р<0,01).

Бронхообструктивный синдром - неотъемлемая часть клинической картины муковисцидоза Клинические проявления бронхообструктивного синдрома отсутствовали у детей младшей возрастной группы практически в 2 раза чаще, чем у больных старшего возраста (п~16. 76.2% и п-8, 42,1%, соответственно, р^О.05) Клинические проявления бронхиальной обструкции в виде экспираторной одышки, непродуктивного навязчивого кашля и сухих свистящих хрипов отмечались чаще у больных старшего возраста (n~) 1,

57,9%), чем младшего (п=5, 23,8%). У больных без бронхообструктивного синдрома, частота выделения синегнойной палочки в младшей возрастной группе составила 12,5 %, а у старших детей - 37,5%, что было достоверно ниже, чем у больных с синдромом бронхиальной обструкции (р<0,05).

В 67,5% случаев у больных муковисцидозом была выявлена одна из степеней гиперреактивности бронхов (ГРБ). Среди детей с ГРБ в 10 случаях (25%) отмечалась ее низкая степень, в 16 (40%) - средняя и в 1 случае высокая степень гиперреактивности бронхов. При дальнейшем анализе полученного материала в группу детей со средней ГРБ был включен пациент с высокой степенью ГРБ (таб. 1).

Таблица 1

Частота различной степени гиперреактивности бронхов в группе больных МВ

Степень ГРБ Число исследований % от всех исследований

Отрицательная 13 32,5

Низкая 10 25,0

Средняя 16 40,0

Высокая 1 2,5

Всего 40 100,0

Таким образом, было установлено, что большинство больных муковисцидозом имеет гиперреактивность бронхов (67,5%). У детей с измененной реактивностью бронхиального дерева преобладала ее средняя степень (40%).

По нашим данным гиперреактивность бронхов отсутствовала у мальчиков в 2,5 раза чаще (43,5%), чем у девочек (17,7%). Частота выявления низкой степени гиперреактивности не зависела от пола: 26,1% среди мальчиков и 23,5% среди девочек. Средняя степень ГРБ среди девочек

встречались в 1,9 раз чаще, чем среди мальчиков (58,8% и 30,4%, соответственно). Следует отметить, что относительный риск (OR - Odds Ratio) выявления гиперреактивности бронхов у девочек составил OR="3,59 и был существенно выше, чем у мальчиков (OR=0,28), Тяжелое течение муковисцидоза также достоверно чаще отмечалось у девочек, чем у мальчиков исследуемой группы (70,6% и 8,7% случаев, соответственно, р<0,01), в то время как у мальчиков преобладало среднетяжелое течение заболевания. Синегнойный инфекционный процесс в легких у девочек отмечался в 2 раза чаще, чем стафилококковый - 64,7% и 35,3%, соответственно У мальчиков синегнойный инфекционный процесс отмечалась лишь в 13% случаев, в то время как стафилококковый встречался в подавляющем большинстве случаев (87%, р<0,01). Следует отметить, что среди больных исследуемой группы, более низкие показатели ЖЕЛ также чаще отмечались у девочек, чем у мальчиков В 2/3 случаев мальчики имели нормальные показатели ЖЕЛ (р<0,01) У девочек также достоверно чаше встречались более низкие показатели ОФВ1 - 58,8% случаев, в то время как у мальчиков всего 26,1% случаев (р<0,01).

У детей изучаемой группы первые проявления респираторного синдрома были связаны в 32,5% случаев (п=13) - с инфекцией верхних дыхательных путей, в 32,5% (п=13) - с пневмонией, в 35% случаев (п=14) - с острым бронхитом Дети с отсутствием измененной реактивности бронхов "стартовали" с инфекции верхних дыхательных путей почти в 2 раза чаще, чем дети с наличием гиперреактивности бронхов - 46,1% и 25,9%, соответственно Острый бронхит, как первый эпизод заболевания, встречался в группе детей с отсутствием ГРБ почти в 1,5 раз чаще, чем у детей -"гиперреакторов" - 46.2% и 29,6%, соответственно Обращал на себя внимание тот факт, что после перенесенной в раннем детстве острой пневмонии у больных муковисцидозом в дальнейшем достоверно чаще формировалась ГРБ (р^0.05). Относитепьный риск формирования ГРБ после

перенесенного в раннем детстве респираторного заболевания, такого, как инфекция верхних дыхательных путей и/или бронхита, был невелик (011=0,10). При "старте" муковисцидоза с пневмонии относительный риск формирования гиперреактивности бронхов значительно возрастал ((Ж=9,6).

При среднетяжелом течении заболевания гиперреактивность бронхов отсутствовала почти в половине случаев - 46,1%, в то время как при тяжелом течении заболевания всего 7,2% детей не имели ГРБ. Низкая степень ГРБ встречалась при среднетяжелом и тяжелом течении муковисцидоза практически с одинаковой частотой - 26,9% и 21,4%, соответственно. В то время как средняя степень ГРБ достоверно преобладала в группе детей с тяжелым течением заболевания, по сравнению со среднетяжелым - 71,4% и 26,9%, соответственно (р<0,05) (таб. 2)

Таблица 2

Степень гиперреактивности бронхов в зависимости от тяжести течения МВ

Тяжесть течения МВ

Степень ГРБ Средняя Тяжелая

п % п %

Отрицательная 12 46,1 1 1,2х

Низкая 7 26,9 3 21,4

Средняя 7 26,9 10 71,4'

Всего 26 100,0 14 100,0

Прим.: '-рО,05.

Следует отметить, что относительный риск возникновения средней степени ГРБ при тяжелом течении муковисцидоза был достаточно высоким (ОЯ=2,65).

Таким образом, на основании полученных данных была очевидна прямая зависимость между тяжестью течения муковисцидоза и выраженностью гиперреактивности бронхов у больных исследуемой группы.

- 14В процессе течения муковисцидоза формируются необратимые изменения в легочной ткани, что, безусловно, влияет на формирование гиперреактивности бронхов. Было проведено изучение зависимости ГРБ от объема поражения респираторного тракта. Распространенное поражение легких по результатам компьютерной томографии достоверно чаще встречалось у детей с наличием ГРБ (р<0,05), в то время как у детей с отсутствием ГРБ преобладали лишь признаки хронического бронхита. Относительный риск распространенных изменений в группе "гиперреакторов" был значительно выше (OR=6,67), чем среди детей с отрицательными результатами БПП (OR=0,15)

Среди обследуемых 40 пациентов, которым проводились бронхопровокационные пробы, 12 человек (30%) были гомозиготами по del F508, 18 человек (45%) были гетерозиготами по del F508. У остальных 10 пациентов (25%) при генетическом исследовании были выявлены другие виды мутаций (21kb, G542X, W1282X, 1677delTA и т.д.). При мутации del F508 в генотипе больного в 3/4 случаев отмечалась ГРБ различной степени, в то время как при другом генотипе ГРБ выявлялась только в половине наблюдений. У 46,8% больных с "жесткой" мутацией встречалась средняя степень ГРБ, а низкая и отрицательная с одинаковой частотой - 26,6 %. При обнаружении других мутаций в гене муковисцидоза, частота больных со средней степенью ГРБ составила 30%, низких - 20% , а в 50% случаев отмечалось отсутствие измененной реактивности бронхов. Таким образом, наличие средней степени ГРБ более часто отмечалось в группе детей с наличием мутации del F508 в генотипе. Гиперреактивность бронхов в 2 раза чаще отсутствовала у детей без мажорной мутации, что полностью коррелировало с тяжестью течения заболевания.

По многочисленным данным литературы известно, что появление синегнойной инфекции у больного муковисцидозом качественно изменяет течение заболевания (Frederiksen В, 1996) Среди обследуемых пациентов

инфекционный процесс, обусловленный St aureus (65%, п=26) отмечался достоверно чаще, чем инфекционный процесс, вызванный Ps. aeruginosa (35%, n=14, р<0,05)

При стафилококковом процессе в легких почти в половине случаев ГРБ отсутствовала - 46,2%, а низкая и средняя степени ГРБ встречались с одинаковой частотой - 26,9%. При синегнойной инфекции отмечалась обратная картина: средняя степень ГРБ встречалась в 3,3 раза чаще, чем низкая ГРБ - 71,4% и 21,4%, соответственно. Частота низкой ГРБ одинаково часто встречалась у больных при синегнойиом и стафилококковом процессах (таб. 3). Относительный риск выявления Ps. aeruginosa при средней степени гиперреактивности бронхов был в 2 раза выше (ORH.43), чем риск выявления St.aureus (OR=0,70).

Таблица 3

Частота гиперреактивности бронхов в зависимости от вида инфекции

Флора ГРБ St. aureus Ps. aeruginosa

n % n %

Отрицательная 12 46,2 1 7,11

Низкая 7 26,9 3 21,4

Средняя 7 26,9 10 71,4'

Всего 26 100,0 14 100,0

Прим.: '-р<0,05.

Следует отметить, что при отсутствии измененной реактивности бронхиального дерева преобладал инфекционный процесс, вызванный St. aureus (92,3%), в то время как процесс, вызванный Ps. aeruginosa, встречался у них всего лишь в 7,7%. При средней ГРБ по сравнению с отрицательной ГРБ происходило достоверное снижение частоты стафилококкового процесса в легких - 41,2% случаев и увеличение частоты синегнойной инфекции - 58,8%, р<0,01 (таб.4).

Таблица 4

Вид инфекции в зависимости от наличия гиперреактивности бронхов

Флора St. aureus Ps>. aeruginosa Всего

ГРБ n % n % n %

Отрицательная 12 92,3 1 1,1х 13 100,0

Низкая 7 70,0 3 30,0 10 100,0

Средняя 7 41,2 10 58,8' 17 100,0

Прим.: при сравнении отрицательной со средней '-pO.Ol.

При наличии стафилококковой флоры относительный риск отсутствия ГРБ был значительно выше (OR=6,46), чем риск возникновения средней степени ГРБ (OR=0,38). Относительный риск возникновения средней степени ГРБ при синегнойной флоре (OR=2.65) был в 17,7 раз выше, чем риск ее отсутствия (OR=0,15).

Таким образом, при анализе полученных данных было выявлено, что для синегнойного инфекционного процесса в легких характерно наличие средней степени ГРБ, в отличие от стафилококкового процесса, при котором преобладала низкая степень гиперреактивности или ее отсутствие.

Для большинства больных со стафилококковой и синегнойной инфекцией в легких было характерно хроническое течение инфекционного процесса (3 года и более), р<0,001.

При распределении больных со St. aureus по 3 степеням ГРБ оказалось, что независимо от длительности стафилококкового процесса в легких низкая и средняя степени гиперреактивности встречаются с одинаковой частотой - 2527%. Отсутствие гиперреактивности отмечается в половине случаев, как при длительном, так и при кратковременном течении стафилококковой инфекции. Полученные данные позволили сделать вывод

об отсутствии влияния длительности течения стафилококковой инфекции на степень гиперреактивности бронхов.

У детей исследуемой группы достоверно чаще отмечалась хроническое течение синегнойной инфекции - 85,7% (п=12), р<0,001. Средняя степень ГРБ была выявлена только в группе детей с длительным течением синегнойной инфекции (более 3 лет), причем ее частота была достоверно выше, чем при стафилококковой инфекции (83,3% и 27,3%, соответственно, р<0,01).

Таким образом, не только характер, но и длительность течения инфекционного процесса, влияли на формирование гиперреактивности у больных МВ. Так хронический синегнойный процесс в отличие от стафилококкового, быстрее приводил к появлению более высоких степеней ГРБ.

Обострения инфекционного процесса в легких менее 3 раз в год выявлены у детей анализируемой группы в 67,5% случаев (п=27). Обострения более 3 раз в году отмечались в 32,5% случаев (п=13), р<0,01. У детей с редкими обострениями инфекционного процесса в легких (менее 3 раз) в год в половине случаев ГРБ отсутствовала - 48,2%, а низкие и средние "гиперреакторы" среди них встречались с одинаковой частотой - 29,6 и 22,2%, соответственно. В группе детей с частыми обострениями было отмечено достоверное преобладание детей со средней степенью ГРБ - 84.6%, а низкие "гиперреаторы" составили всего 15,4% случаев, р<0,01. Отсутствие измененной реактивности бронхов не было отмечено у детей с частыми респираторными обострениями Относительный риск появления средней степени ГРБ при частоте обострений более 3 раз в год был значительно выше (ОЯ=7,33), чем при более редких обострениях (011=0,14)

Таким образом, в большинстве случаев дети с частыми обострениями (более 3 раз в год) инфекционного процесса в легких являются "гиперреакторами", причем, в этой группе преобладает средняя степень

гиперреактивности бронхов

Поражение верхних дыхательных путей связано с бактериальным воспалением, развитие которого обусловлено наличием вязкого секрета в носовых пазухах вследствие генетического дефекта, и созданием благоприятных условий для развития инфекционного процесса. Хронический пансинусит и поллипоз носа являются типичными проявлениями муковисцидоза, и их возникновение чаще всего происходит у детей старшей возрастной группы (Желенина Л.А, 1998).

Среди 40 детей в исследуемой группе у 15% детей (п=6) отмечалось наличие хронического аденоидита, а у 65% (п=26) - хронического синусита и в 20% случаев (п=8) ЛОР - патология отсутствовала. Таким образом, у 80% детей наблюдалось поражение верхних дыхательных путей, причем хронический синусит встречался достоверно чаще, чем хронический аденоидит (р<0,01). У пациентов с наличием ЛОР-патологии положительная ГРБ отмечалось в 71,9% (п=23) случаев и только 28,1% (п=9) случаев отмечалось отсутствие измененной реактивности бронхов, р<0,001.

У детей с положительной гиперреактивностью бронхов, хронический синусит встречался достоверно чаще, чем хронический аденоидит - 87% (п=20) и 13% (п=3), р<0,001, причем почти у половины из них выявлялась средняя степень ГРБ (46,2%) У больных со средней степенью гиперреактивности бронхов также было выявлено достоверное преобладание больных с хроническим синуситом, чем аденоидитом (85,7% (п=12) и 14,3% (п=2) р<0,001).

В формировании обструкции бронхов важную роль играет гастро-эзофагальный рефлюкс (ГЭР). Согласно современным представлениям, патогенез легочных заболеваний возникающих на фоне ГЭР, связан с двумя механизмами Первый - развитие бронхоспазма в результате заброса желудочного содержимого в просвет бронхиального дерева. Второй -индуцирование приступа удушья в результате стимуляции вагусных

рецепторов дистальной части пищевода (Ооос)а11 е1 а!1, 1981). Среди больных исследуемой группы ГЭР был выявлен в 45% случаев (п=18). Эндоскопические признаки ГЭР проявлялись в виде тотальной гиперемии абдоминального отдела пищевода с очаговым фибринозным налетом

У больных с наличием гастро - эзофагального рефлюкса в 11,1% случаев отмечалась неизмененная бронхиальная реактивность и ее низкая степень. Обращало на себя внимание достоверное преобладание средней степени ГРБ у больных с ГЭР (77,8%, р<0,001). Среди пациентов без проявлений ГЭР отсутствие ГРБ встречалось достоверно чаще, чем у больных с наличием ГЭР (50% р^0,05), низкая степень гиперреактивности бронхов отмечалась в 3,2 раза чаще, чем у детей с проявлениями ГЭР (36,4%), в то время как средняя степень ГРБ в этой группе больных была достоверно реже -13,6% случаев, р<0,001.

На основании полученных данных было отмечено, что отсутствие гиперреактивности и ее низкая степень чаще отмечаются у больных без проявлений гастро-эзофагапьного рефлюкса, а средняя степень преобладает у больных с наличием ГЭР.

Таким образом, при суммарном анализе полученных данных, очевидна прямая зависимость между тяжестью течения муковисцидоза и выраженностью гиперреактивности бронхов у больных исследуемой группы: чем тяжелее течение муковисцидоза, тем вероятнее формирование средней степени гиперреактивности бронхов. Для синегнойного инфекционного процесса в легких характерно наличие средней степени ГРБ, в отличие от стафилококкового процесса, при котором преобладает низкая степень гиперреактивности или ее полное отсутствие Хронический синегнойный процесс в отличие от стафилококкового быстрее приводит к появлению более высоких степеней ГРБ В большинстве случаев дети с частыми обострениями инфекционного процесса в легких имеют среднюю степень ГРБ. Сопутствующая патология органов носоглотки и гастро - эзофагальный

рефлюкс у больных муковисцидозом также приводит к формированию гиперреактивности бронхов и способствует ее поддержанию.

У большинства больных муковисцидозом бронхопровокационные пробы с гистамином и метахолином проводились повторно. При первичном исследовании чаше всего выявлялась средняя и высокая степень ГРБ (42,5%), а низкая степень и отсутствие измененной реактивности бронхов примерно с равной частотой около 30%. При повторном исследовании наблюдалось увеличение на 10% числа больных с отсутствием ГРБ и такое же снижение частоты средней степени ГРБ до низкой. Таким образом, на фоне проводимой терапии у 1/5 больных отмечалась положительная динамика ГРБ при повторном исследовании.

Следует отметить, что снижение степени гиперреактивности в динамике течения заболевания было отмечено только у детей со стафилококковой инфекцией (100%). У детей с отсутствием динамики степени ГРБ преобладал St. aureus (75%, р<0,01). Ни в одном случае у больных с синегнойной инфекцией не отмечалось снижения степени ГРБ, несмотря на проводимую терапию и только у 1/4 пациентов степень ГРБ не нарастала (таб. 5).

Таблица 5

Динамика степени гиперреактивности в зависимости от инфекционного

процесса

Вид инфекции St. aureus Ps. aeruginosa Всего

Динамика ГРБ n % n % n %

Снижение 4 100,0 0 0,0 4 100,0

Без изменений 9 75,0' 3 25,0' 12 100,0

Нарастание 2 50,0 2 50,0 4 100,0

Прим.: '-р<0,01.

Таким образом, на основании полученных данных, можно утверждать, что динамика степени ГРБ у детей с синегнойной инфекцией была существенно хуже, чем у больных со стафилококковой инфекцией

Снижение гиперреактивности бронхов в динамике течения заболевания отмечалось только у больных с редкими обострениями инфекционного процесса. Первоначальная степень гиперреактивности не изменилась в 66,7% случаев при редких обострениях и в 33,3 % случаев при частых обострениях процесса в легких. Нарастание степени гиперреактивности отмечалось у 25% больных с частотой обострений 1 -3 раза в год и 75% случаев с частыми обострениями (р<0,01). Низкая частота нарастания ГРБ у больных с частыми обострениями объясняется, тем, что в этой группе больных изначально отмечалась средняя и высокая степени гиперреактивности бронхов.

При ухудшении рентгенологической картины при КТ у 70% больных МВ наросла степень ГРБ, а в 30% она осталась на прежнем уровне. В тоже время, при отсутствии ухудшения рентгенологической картины у 18,2% больных все же произошло нарастание степени ГРБ, а почти у 1/3 больных (27,3%) степень ГРБ снизилась на фоне проводимой терапии (р<0,05).

Таким образом, стафилококковая инфекция, протекающая с редкими обострениями, легче поддается терапевтическим воздействиям. Происходит купирование местного воспалительного процесса, что приводит к снижению реактивности бронхиального дерева у больных муковисцидозом, в отличие от хронического синегнойного процесса, при котором невозможна эрадикация возбудителя и происходят более выраженные структурные изменения ткани органов дыхания.

ВЫВОДЫ

1 При проведении бронхопровокационкых проб с метахолином и гистамином у больных муковисцидозом в 67,5% выявляется

гиперреактивность бронхов В 25% случаев отмечается низкая степень, в 40% - средняя и в 2,5% высокая степень гиперреактивности бронхов.

2. При синегнойной инфекции гиперреактивность бронхов встречается чаще (92,8%), чем при стафилококковой инфекции (53,8%, р<0,05).

3. Средняя степень гиперреактивности бронхов при длительно текущем синегнойном процессе отмечается чаше, чем при стафилококковом (83,3% и 27,3%, соответственно, р<0,01).

4. Степень гиперреактивности бронхов зависит от тяжести течения заболевания, частоты обострений бронхолегочного процесса и объема поражения респираторного тракта у больных муковисцидозом.

5 Сопутствующая патология органов носоглотки (хронический синусит) и желудочно-кишечного тракта (гастро-ззофагальный рефлюкс) способствует формированию гиперреактивности бронхов у больных муковисцидозом.

6. Снижение степени гиперреактивности бронхов отмечается только при стафилококковом инфекционном процессе, протекающем с редкими обострениями. Нарастание степени гиперреактивности в основном обусловлено течением хронического синегнойного процесса

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Проведение бронхопровокационных проб выявляет гиперреактивность бронхов, которая важна для оценки тяжести течения муковисцидоза и проведения соответствующей терапии. 2. Обнаружение высокой частоты синегнойной инфекции диктует необходимость раннего превентивного лечения респираторного синдрома больных муковисцидозом.

-233 Выявление и лечение сопутствующей патологии (JIOP-патология, гастро-эзофагальный рефлюкс) облигатное условие лечения бронхообструктивного синдрома у больных муковисцидозом.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Ефимова НС., Желенина Л. А., Орлов А В., Гембицкая Т.Е. Гиперреактивность бронхов у детей, больных муковисцидозом // Сборник тезисов И-го Национального конгресса по болезням органов дыхания -Москва, 9-13 ноября-2001 - С. 148

2 Ефимова Н.С., Желенина Л.А., Орлов А В Роль сопутствующей патологии в формировании гиперреактивности бронхов у больных муковисцидозом // Сборник тезисов 12-го Национального конгресса по болезням органов дыхания - Москва, 11-15 ноября - 2002 - С. 165.

3. Ефимова Н.С., Желенина Л А., Орлов А В. Влияние инфекционного процесса на формирование гиперреактивности бронхов у больных муковисцидозом // Сборник тезисов 13-го Национального конгресса по болезням органов дыхания - Москва, 10-14 ноября - 2003 - С 159

4. Ефимова Н С , Желенина Л А , Орлов А В , Приворотский В.Ф Гиперреактивность бронхов у детей, больных муковисцидозом // Сборник статей и тезисов 6-го Национального конгресса по муковисцидозу (Санкт-neiep6ypr, 11-12 сентября, 2003) - С. 28-30

5. Ефимова Н С , Желенина Л А , Орлов А В , Гембицкая Т Е , Зайцева М.А Гиперреактивность бронхов у детей, больных муковисцидозом // Пульмонология - 2004 - №2 С.27-30.

6 Efimova N., Jelenina L Orlov A , Sologub T. The relationsheep between infectious process and bronchial hyperreactivity ¡n CF children // ERS Annual

Congress, Glasgow, UK, September 4-8, 2004, European Respiratory Journal abstracts-P. 616.

7 Ефимова H.C., Желенина JI.A., Орлов А В Анализ влияния половозрастных особенностей на формирование гиперреактивности бронхов у детей, больных муковисцидозом // Сборник статей и тезисов 7-го Национального конгресса по муковисцидозу (Воронеж, 5-6 апреля 2005) - С. 43-45.

()1 печатано в тип «БАНК-сервис» Подписано к печати 18 05 2005г Россия, Санкт-Петербург Заказ 541. Тираж 100

*10564

РНБ Русский фонд

2006-4 8245

Оглавление диссертации Ефимова, Наталья Сергеевна :: 2005 :: Санкт-Петербург

Список сокращений.

Введение.

Актуальность темы.

Цель исследования.

Задачи исследования.

Положения, выносимые в защиту.

Научная новизна работы.

Практическая значимость работы.

Внедрение в практику.

Личный вклад автора.

Объем и структура диссертации.

Глава 1 Литературный обзор.

Глава 2 Материалы и методы обследования.

2.1 Общеклиническая характеристика больных муковисцидозом и методы формирования клинических групп.

2.2 Генетические мутации муковисцидоза в изучаемой группе.

2.3 Тяжесть течения муковисцидоза у больных исследуемой группы.

2.4 Микробиологические методы исследования.

2.5 Определение объема поражения легких.

2.6 Функция внешнего дыхания у больных изучаемой группы.

2.7 Бронхопровокационные пробы.

2.8 Выявление сопутствующей патологии у больных муковисцидозом.

2.9 Общие методы исследования.

2.10 Статистическая обработка.

Глава 3 Клинические особенности бронхообструктивного синдрома ^ больных муковисцидозом.

3.1 Вид инфекционного процесса и тяжесть течения муковисцидоза.

3.2 Зависимость показателей функции внешнего дыхания от тяжести течения муковисцидоза.

3.3 Клиническая картина бронхообструктивного синдрома у больных му-ковисцидозом.

3.4 Пробы с бронхолитиками у больных муковисцидозом.

3.5 Показатели общего

§Е у больных муковисцидозом.

Глава 4 Особенности формирования гиперреактивности бронхов* у больных муковисцидозом.

4.1 Частота гиперреактивности бронхов в исследуемой группе.

4.2 Зависимость гиперреактивности от возраста больных МВ.

4.3 Влияние пола на гиперреактивность бронхов.

4.4 Особенности первого респираторного эпизода.

4.5 Тяжесть течения муковисцидоза и гиперреактивность бронхов.

4.6 Объем поражения легких муковисцидозом с гиперреактивностыо бронхов.

4.7 Показатели ЖЕЛ и ОФВ1 у детей с гиперреактивностью бронхов.

4.8 Генетические особенности и гиперреактивность бронхов.

Глава 5 Влияние инфекционного процесса в легких и роль сопутствующей патологии в гиперреактивности бронхов.

5.1 Характер инфекционного процесса и гиперреактивность бронхов.

5.2 Зависимость гиперреактивности бронхов от наличия грибковой флоры в мокроте больных муковисцидозом.

5.3 Зависимость гиперреактивности бронхов от длительности инфекционного процесса в легких.

5.4 Зависимость между степенью гиперреактивности бронхов и частотой инфекционного процесса.

5.5 Летальные исходы.

5.6 Влияние ЛОР-патологии на гиперреактивность бронхов у больных муковисцидозом.

5.7 Влияние гастро-эзофагального рефлюкса на формирование гиперреактивности бронхов.

Глава 6 Изменение гиперреактивности бронхов у больных муковисцидо-зом в динамике течения заболевания.

6.1 Частота повторных исследований в наблюдаемой группе.

6.2 Динамика изменения гиперреактивности бронхов в зависимости от вида инфекции и частоты обострений инфекционного процесса.

6.3 Динамика степени гиперреактивности в зависимости от вида проводимой терапии.

6.4 Динамика бронхопровокационных проб у пациентов при отсутствии гиперреактивности при первичном исследовании.

6.5 Изменение гиперреактивности у больных с ее изначально низкой степенью.

6.6 Изменение гиперреактивности у больных с ее изначально средней степенью.

Введение диссертации по теме "Пульмонология", Ефимова, Наталья Сергеевна, автореферат

Актуальность темы Муковисцидоз - наиболее частое генетическое заболевание человека. Частота муковисцидоза у новорожденных в России колеблется от 1:12000 до 1:5500 ( Капранов Н.И., 1995, Романенко О.П., 1997). В последние годы, благодаря успехам современной генетики и медицинской науки, продолжительность жизни больных муковисцидозом значительно увеличилась как за рубежом, так и в нашей стране (Чучалин А.Г., 1998, Капранов Н.И., 1995, Гембицкая Т.Е., 1999), в связи с чем число больных неуклонно растет и требует постоянного внимания специалистов пульмонологов. Респираторная патология при муко-висцидозе является доминирующей и определяет прогноз и исход заболевания (Чучалин А.Г., 1998, Капранов Н.И., 1999, Гембицкая Т.Е., 2000). Бронхиальная обструкция - важное патогенетическое звено в поражении респираторного тракта у больных муковисцидозом. Основными механизмами бронхиальной обструкции являются:

•нарушение мукоцилиарного клиренса за счет увеличения вязкости бронхиального секрета ( Капранов Н.И., 1995 , Чучалин А.Г., 1996,, Boat R., 1989); •измененная реактивность бронхов, к которой приводит длительно текущее инфекционное воспаление и связанное с ним повреждение дыхательных путей (мерцательного эпителия, его функции) (Желенина JI.A, 1998; Черменский А.Г., Гембицкая Т.Е., 1999). В большинстве случаев инфекционный процесс при муковисцидозе обусловлен Ps. aeruginosa, Н. influenzae, St. aureus, которые способны продуцировать биологически активные вещества (в частности гиста-мин), приводящие к обструкции бронхов, кроме того, микроорганизмы (Н. influenzae, S. pneumoniae) усиливают бронхоконстрикцию за счет активации СЗа и С5а компонентов комплемента. Бактериальные эндо- и экзотоксины могут вызывать адренергический дисбаланс клеток гладкой мускулатуры бронхов, что может привести к повышению реактивности и обструкции бронхов (Федосеев Г.Б., 1995).

Повышенная чувствительность и измененная реактивность бронхов у больных муковисцидозом резко усугубляют течение бронхолегочного процесса, поэтому выявление и изучение механизмов формирования чувствительности и реактивности бронхов и разработка методов их коррекции делают своевременным проведение данного исследования.

Использование бронхопровокационных проб позволяет изучать степень реактивности бронхов у больных с различной респираторной патологией (БА, ХОБЛ, ХБ).

Однако исследования бронхиальной чувствительности и реактивности с помощью ингаляционных- бронхопровокационных проб у больных муковисцидозом немногочисленны (Davis Р. Е., 1984, Cropp G.J., 1996).

В нашей стране подобных исследований до настоящего времени не велось. Поэтому работа, посвященная изучению особенностей формирования гиперреактивности бронхов у детей, больных муковисцидозом, является актуальной и позволит разработать и оценить эффективность методов коррекции бронхооб: структивного синдрома.

Цель исследования Выявить с помощью бронхопровокационных проб с гистамином и метахо-лином особенности формирования гиперреактивности бронхов у детей, больных муковисцидозом, в зависимости от клинических особенностей заболевания, характера и этиологии инфекционного процесса, длительности его течения и влияния сопутствующей патологии.

Задачи исследования

1. Определить гиперреактивность бронхов у детей, больных муковисцидозом, с помощью ингаляционных бронхопровокационных тестов с растворами гиста-мина и метахолина.

2. Оценить гиперреактивность бронхиального дерева в зависимости от возраста, времени возникновения и вида первого респираторного эпизода заболевания, особенностей показателей функции внешнего дыхания у детей, больных муковисцидозом.

3. Определить особенности формирования гиперреактивности бронхов в зависимости от характера и этиологии инфекционного процесса в легких.

Положения, выносимые в защиту

2. Доминирующим фактором, который определяет не только появление, но и степень гиперреактивности бронхов у больных муковисцидозом является си-негнойная инфекция в легких и длительность ее течения.

4. Сопутствующая патология органов носоглотки и желудочно - кишечного тракта (гастро-эзофагальный рефлюкс) влияют на формирование гиперреактивности бронхов у больных муковисцидозом.

5. В динамике заболевания снижение степени гиперреактивности бронхов отмечается только при стафилококковом инфекционном процессе, протекающем с редкими обострениями. Нарастание степени гиперрективности бронхов в ос новном обусловлено течением хронического синегнойного процесса.

Научная новизна работы Впервые было проведено изучение важного звена патогенеза бронхиальной обструкции - гиперреактивности бронхов у одной из самых тяжелых категорий больных с респираторной патологией - детей с муковисцидозом. Выявлены особенности формирования гиперреактивности в зависимости от различных проявлений заболевания. Проведено динамическое многолетнее наблюдение у детей, больных муковисцидозом с целью оценки динамики гиперреактивности бронхов в процессе течения хронического воспаления дыхательных путей.

Практическая значимость работы В результате проведенного исследования установлено, что у 2/3 больных муковисцидозом в процессе течения хронического инфекционного процесса в легких, обусловленного в первую очередь, синегнойной палочкой, формируется гиперреактивность бронхов. Определена зависимость формирования гиперреактивности бронхов от сопутствующей патологии желудочно - кишечного тракта и органов носоглотки. Рано начатое адекватное этиопатогенетическое лечение инфекционного процесса у больных муковисцидозом с использованием ингаляционных кортикостероидов в ряде случаев позволило уменьшить степень гиперреактивности бронхов и улучшить течение заболевания.

Внедрение в практику Представленные в работе материалы внедрены в повседневное ведение больных муковисцидозом в пульмонологическом отделении ДГБ Святой Ольги г. Санкт- Петербурга. По материалам диссертации опубликовано 7 печатных работ. Материалы диссертации апробированы на Межрайонной информационно-практической конференции "Диагностика, лечение бронхолегочных заболеваний у детей и информационное обеспечение работы пульмонолога" (Санкт-Петербург, 2001), Ежегодном Конгрессе молодых ученых (Санкт-Петербург, 2002, 2003), на 6-ом Национальном Конгрессе по Муковисцидозу (Санкт-Петербург, 2003), на пленарном заседании общества терапевтов имени С.П. Боткина (Санкт-Петербург, 2003), на Ежегодном Конгрессе Европейского Респираторного Сообщества (Глазго, 2004).

Личный вклад автора Автором произведены: осмотры детей, больных муковисцидозом, спирометрия и неоднократное проведение бронхопровокационных проб с растворами гистамина и метахолина, создание формализованных информационных бланков и электронной базы данных (доля личного участия 100%). Анализ, интерпретация результатов, формулировка выводов и практических рекомендаций выполнены самостоятельно автором на 90%.

Объем и структура диссертации Диссертация изложена на 121 странице машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, материалов и методов исследования, результатов исследования, выводов, практических рекомендаций, списка литературы. Работа иллюстрирована 2 рисунками, 52 таблицами. Список литературы содержит 153 источника, в том числе 121 зарубежных.

Заключение диссертационного исследования на тему "Гиперреактивность бронхов у детей, больных муковисцидозом"

выводы

1. При проведении бронхопровокационных проб с метахолином и гиста-мином у больных муковисцидозом в 67,5% выявляется гиперреактивность бронхов. В 25% случаев отмечается низкая степень, в 40% - средняя и в 2,5% высокая степень гиперреактивности бронхов.

3. Средняя степень гиперреактивности бронхов при длительно текущем синегнойном процессе отмечается чаще, чем при стафилококковом (83,3% и 27,3%, соответственно, р<0,01).

5. Сопутствующая патология органов носоглотки (хронический синусит) и желудочно-кишечного тракта (гастро-эзофагальный рефлюкс) способствует формированию гиперреактивности бронхов у больных муковисцидозом.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

2. Обнаружение высокой частоты синегнойной инфекции диктует необходимость раннего превентивного лечения респираторного синдрома больных му ковисци дозом.

3. Выявление и лечение сопутствующей патологии (ЛОР-патология, гаст-ро-эзофагальный рефлюкс) облигатное условие лечения бронхообструктивного синдрома у больных муковисцидозом.

Список использованной литературы по медицине, диссертация 2005 года, Ефимова, Наталья Сергеевна

1. Адамова И.В. Диагностическая значимость провокационных тестов с гипо-и гипертоническими растворами у больных с бронхиальной астмой // Авто-реф. дис.канд.мед. наук . СПб- 1996-С.24-25.

2. Альбом А., Норелл С. Введение в современную эпидемиологию (перевод с англ.) // Эстония АО RNE - С. 65-91.

3. Бейтуганова И.М., Чучалин А.Г., Рефлюкс индуцированная бронхиальная астма // Рус. Мед. Журнал -1998 Том 6-№17 С. 6.

4. Булкакова Т.В. Иммунологические аспекты хронического воспаления убольных муковисцидозом // Автореферат кандидатской диссертации —2004-С. 3-4, 13.

5. Вишнякова Л.А., Желенина Л.А., Марзавина О.В., Гембицкая Т.В. Этиология инфекционного процесса прни легочной и смешанной форме муковис-цидоза у детей. // Вестник РАН 1995 - №9 - С.-57-60.

6. Вишнякова Л.А., Фаустова М.Е. Микробиологические и иммунологические методы диагностики инфекционного процесса при неспецифических заболеваниях легких // Методические рекомендации 1990 -С. 19-20.

7. Гембицкая Т.Е. Клинические особенности диагностики и лечения некоторых наследственно обусловленных заболеваний органов дыхания у взрослых // Автореф. дисс. док. мед. наук. Л. - 1987 - С. 40.

8. Гембицкая Т.Е., Желенина Л.А. Современное состояние проблемы муко-висцидоза, перспективы лечения. // Новые Санкт-Петербургские врачебные ведомости 2000- №3 - С. 54-59.

9. Гембицкая Т.Е., Желенина Л.А., Ковалева Л.Ф., Молодцова A.B.Особенности организации помощи и диспансерное наблюдение взрослых, больных муковисцидозом // Пульмонология 2004- №2- С. 24-27.

10. Гембицкая Т.Е., Петрова М.А., Куприна Е.А., Воронина О.В., Фенотипиче-ские и иммунологические особенности облигатных гетерозиготных носителей гена муковисцидоза. // Пульмонология 2001 - №3 - С. 61-65.

11. Емельянов А.В.Поллинозы // Аллергология под ред. Федосеева Г.Б., СПб -2001 Том 2.-С. 10-11.

12. Желенина JI.A. Муковисцидоз диагностика и принципы лечения // Болезни органов дыхания: Клиника и лечение 1999- С. 183-195.

13. Желенина JI.A. Муковисцидоз у детей // Докторская диссертация 1998 С.56, 77,170-178.

14. Желенина JI.A., Фаустова М.Е., Доценко Е.К., Булкакова Т.В.б Орлов A.B., Гончарова В.А., Вишнякова JI.A., Гембицкая Т.Е. Механизмы бронхиальной обструкции у больных муковисцидозом // Пульмонология 1997 - №2 -С. 27-30.

15. Капранов Н.И. Современное состояние проблемы муковисцидоза в России // Материалы симпозиума «Муковисцидоз-96» «Педиатрия».- Приложение 1997С.4-12.

16. Капранов Н.И., Рачинский С.В Муковисцидоз // М. 1995С. 14, 25-70.

17. Картавова В.А. Кевеш О.А.О трудности рентгендиагностики муковисцидоза легких// Сб. Труднолсти и ошибки в рентгендиагностике заболеваний легких-Л. -1985- С.85-91.

18. Клемент Р.Ф.Физиологические механизмы внешнего дыхания и их нару-шения//Болезни органов дыхания под ред. Палеева Н.Р.-М. Т.1-1989-С.49-70.

19. Кузнецова В.К., Клемент Р.Ф., Котегов Ю.М., Садовская М.П. и соавт. Критерии оценки механических свойств аппарата вентиляции на основе исследования отношений поток- объем и состояния объемов легких // Методические рекомендации Ленинград- 1988- С. 5-20.

20. Немцов В.И Роль и характеристика воспаления при аллергических заболеваниях // Аллергология под ред. Федосеева Г.Б. -2001- Т. 1 -С 531-578.

21. Орлов A.B. Муковисцидоз: Клиника, диагностика, лечение,реабилитация, диспанверизация //Пособие для врачей -2004- С.5-6.

22. Придвижкина Т.С., Кондратов И.А, Орлов A.B. Компьютерная томография в оценке легочных появлений муковисцидоза у детей // Пульмонология — 2004.-№2- С. 13-17.

23. Пыцкий В.И.Адрианова Н.В., Артомасова A.B. Феномен гиперреактивности бронхов // Аллергические заболевания Зе изд. перераб. и доп.- М.: Издательство «Триада -X».- 1999 - С.271-276.

24. Старовойтова Э.В., Романюк Ф.П., Орлов A.B. Особенности микопатоло-гии при муковисцидозе у детей. // Пульмонология 2004 - №2 - С. 18-23.

25. Стерк П., Фабри JI.M., Кваньер Ф.Х Коккрофт Д.В. Стандартизированные провокационные тесты // Официальный бюллетень Европейского респираторного общества 1993- 60-61.

26. Трофимов В.И. Глюкокортикоимдные гормоны // Аллергология под ред. Федосеева Г.Б. 2001 -Том 1 - С. 631-638.

27. Федосеев Г.Б. Механизмы обструкции бронхов СПб -1995 -С. 333.

28. Черняк A.B. Гиперреактивность дыхательных путей при астме: механизмы развития и влияние терапии // Рус. Мед. Журнал- 1997- Т.5-№23-С.5.

29. Чучалин А.Г. Механизмы защиты бронхов // Пульмонология, приложение — 1992-С. 8-15.

30. Шабалова JI.A., Власенко С. Ю., Симонова О.И., Аллергический бронхоле-гочный аспергиллез у детей с муковисцидозом // Педиатрия 1999- №1 -С.44-49.

31. Abman S.H., Ogle J.W., Butler- Simon N., Rumack C.M, Accurso F.J. Role of respiratory syncytial virus in early hospitalizations for respiratory distress of young in tauts with cystic fibrosis // J. Pediatr.- 1988.- V.l 13. P. 827- 830.

32. Afzelius B. A. Cyliary disfunction. In: Crystal RG, West JB, Weibel ER, Barnes PJ, eds. The Lung. Scientific foundations. 2nd Edn. New- York, Lippincott-raven 1997-P. 2573-2578.

33. Armstrong D., Grimwood K., Carzino R., Lower respiratory infection and inflammation in infants with newly diagnosed cystic fibrosis // BMJ 1995. -310-P. 1571-1577.

34. Backer V., Dirksen A., Bach- Mortensen N., Kaae Hansen K., Mosfeldt Laursen E., Wendelboe D. The destribution of bronchial responsiveness to histamine and exercise in 527 children and adolescents. // J. Allergy Clin. Immunology — 1991— 88-P. 68-76.

35. Balfour-Lynn IM, Klein NJ, Dinwiddie R. Randomised controlled trial of inhaled corticosteroids (fluticasone propionate) in cystic fibrosis // Arch. Dis. Child -1997.-77-P. 124-130.

36. Baraldo S., Saetta M. Sex differences in airway anatomy over human lifespan // Respiratory diseases in woman European Resp. Monograph 25-2003- V. 8-P.l-3.

37. Bargon J., Viel K., Dauletbaev N., Wiewrodt R., Buhl R. Short-term effects of regular salmeterol treatment on adult cystic fibrosis patients // Eur. Respir. J. -1997.-10-P. 2307-2311.

38. Bonfield TL, Panuska JR, Konstan MW, et al. Inflammatory cytokines in cystic fibrosis lungs // Am. J. Respir. Crit. Care Med. 1995,- 152 - P. 2111-2118.

39. Boucher R.C. New concepts of the pathogenesis of cystic fibrosis lung disease //

40. Eur. Respir. J. 2004.- 23 - P. 146-158.

41. Britton J. Pavord I., et al. Factors influencing the occurrence of airway hyperreactivity in the general population: the importance of atopy and airway calibre // Eur. Respir. J. 1994.- 7 - P. 881-887.

42. Brodi A.S., Molina P.L., Klein J.S., Rothman B.S. High- resolution computed tomography of the chest in children with cystic fibrosis: support for use as an outcome surrogate. // Pediatric radiology 1999 - 29 - P. 731-734.

43. Brodzicki J., Trawinska Bartnicka M., Korzon M. Frequency, consequences and pharmacological treatment of gastroesophageal reflux in children with cystic fibrosis. // Med. Sci. Monit. - 2002 - 8(7) - P. 529-537.

44. Bruce M.C., Poncz L., Klinger J.D., Stern R.C., Tomashevski J.F., Dearborn D.G. Biochemical and pathologic evidence for proteolic destruction of lung connective tissue in cystic fibrosis. // Am. Rev. Respir. Dis. 1985- 132 - P. 529-535.

45. Burdon J.G., Cade J.F., Sutherland P.W., Pain M.C. Cystic fibrosis and bronchial hyperreactivity. Concomitant defects or cause and effects. // Med. J. Aust. 1980 -2-P. 77-78.

46. Cabral DA, Loh BA, Speert DP. Mucoid Pseudomonas aeruginosa resists nonopsonic phagocytosis by human neutrophils and macrophages // Pediatr. Res. -1987.-22-P. 429-431.

47. Cazzola M, Matera MG, Santangelo G, Vinciguerra A, Rossi F, D'Amato G. Salmeterol and formoterol in partially reversible severe chronic obstructive pulmonary disease: a dose-response study // Respir. Med. 1995 - 89 - P. 357362.

48. Cazzola M., Matera M.G., Rossi F. Bronchial hyperresponsiveness and bacterial respiratory infections. // Pediatr. Pulmonol. 1990 - 8(1) - P. 12-15.

49. Cockcroft D.W., Berscheid B.A., Murdock K.Y. Bronchial response to inhaled histamine in asymptomatic young smokers // Eur. Resp. Dis. 1983 - 64 - P. 207-211.

50. Conway SP. Evidence for using nebulised antibiotics in cystic fibrosis // Arch. Dis. Child. 1999.- 80 - P. 307-309.

51. Corey M, McLaughlin FJ, Williams M, Levison H. A comparison of survival, growth and pulmonary function in patients with cystic fibrosis in Boston and Toronto // J. Clin. Epidemiol. 1988.- 41 - P. 583-591.

52. Cropp GJ. Effectivenes of bronchodilatators in cystic fibrosis // Am. J. Med. -1996 Jan. 29- 100 (1A)-P. 19-29.

53. Crystal R.D. Gene therapy strategies for hulmonaru disease like cystic fibrosis // Am. J. Med. -1992-Suppl. 6A-P. 445-525.

54. Davis P.B., Shelhamer J.R., Kaliner M. Abnormal adrenergic and cholinergic sensitivity in cystic fibrosis // N. Engl. J. Med 1980.- 302 - P. 1453 - 1456.

55. Davis PB, Drumm M, Konstan MW. Cystic fibrosis: State of the art // Am. J. Respir. Crit. Care Med. 1996.- 154 - P. 1229-1256.

56. Dean T.P., Day I., Shute J.K., Church M.K., Warner J.O. Interleikin 8 concentrations are elevated in broncho- alveolar lavage, sputum and sera of children with cystic fibrosis. // Pediatr. Res - 1993 - 34 - P. 159-161.

57. Deavalia J.L., Harmanyeri Y., Tabaqchali S., Davies R.J. Histamine synthesis by respiratory tract microorganisms: a possible role in pathogencity // J. Clin. Pathol. 1989. - 42 - P. 516-522.

58. Derelle J. Inflammation, bronchial hyperreactivity and mukoviscidosis // Rev. Pneumol. Clin. 1995 -3 - P. 175-180.

59. Di Mango E, Zar HJ, Bryan R, Prince A. Diverse Pseudomonas aeruginosa gene products stimulate respiratory epithelial cells to produce interleukin-8 // J. Clin. Invest. 1995.- 96 - P. 2204-2210.J

60. Döring G., Conway S.P., et al. Antibiotic therapy against Pseudomonas aeruginosa in cystic fibrosis: a European consensus // Eur. Respir. J. — 2000.— 16 -P. 749-767.

61. Döring G., Knight R., Bellon G. Immunology of cystic fibrosis. In: Hodson M., Geddes D., eds. Cystic fibrosis. London, Chapman and Hall 1994-P. 99-129.

62. Eaton T.E., Weiner Miller P., Garrett J.E., Gutting G.R. Cystic fibrosis transmembrane conductance regulator gene mutations: do they play a role in the aetiology of allergic bronchopulmonary aspergillosis? // Clin. Exp. Allergy. -2002-32(5)-P. 756-761.

63. Eggleston P.A., Rosenstein B.J., Stackhouse C.M., Alexader M.F. Airway hyperreactivity in cystic fibrosis: clinical correlates and possible effects on the course of the disease// Chest 1988- 94-P. 360-365.

64. Eggleston PA, Rosenstein BJ, Stockhouse CM, Mellits ED, Baumgardner RA. A controlled trial of long-term bronchodilator therapy in cystic fibrosis // Chest -1991 99-P. 1088-1092.

65. Eigen H., Rosenstein B J., FitzSimmons S., Schidlow D.V. A multicenter study of alternate-day prednisone therapy in patients with cystic fibrosis // J. Pediatr. -1995.-126-P. 515-523.

66. Emerson J., Rosenfeld M., Ramsey B., Gibson R.L. Pseudomonas aeruginosa and other predictors of mortality and morbidity in young children with cystic fibrosis // Pediatr. Pulmonology 2002- 34(2) - P. 91-100.

67. Escotte S, Danel C, Gaillard D, et al. Fluticasone propionate inhibits lipopolysaccharide-induced proinflammatory response in human cystic fibrosis airway grafts // J. Pharmacol. Exp. Ther. 2002.- 302 - P. 1151-1157.

68. Escotte S., Tabary O., et al. Fluticasone reduces IL-6 and IL-8 production of cystic fibrosis bronchial epithelial cells via IKK-b kinase pathway // Eur. Respir. J.-2003.-21-P. 574-581.

69. Fick R.B. Pathogenesis of the Pseudomonas lung lesion in cystic fibrosis // Chest 1989-96- P. 158-164.

70. Folkerts G. Henricks P.A., Slootweg P. Endotoxin- induced inflammation and injury of the guinea respiratory airways cause bronchial hyperreactivity // Am. Rev. Resp. Dis. 1988 - V. 137- 6-P. 1441-1448.

71. Frederiksen B, Koch C, Hoiby N. Antibiotic treatment of initial colonization with Pseudomonas aeruginosa postpones chronic infection and prevents deteriorationof pulmonary function in cystic fibrosis // Pediatr. Pulmonol. 1997 - 23 - P. 330-335.

72. Gazzola M., Matera M.G., Rossi F. Bronchial hyperresponsiveness and bacterial respiratory infections // Pediatr. Pulmonol. 1990 - 8 - P. 12-15.

73. Goodall R.J., Earis J.E. Relationsheep between asthma and gastro- esophageal reflux. // Thorax 1981- 36- P. 116-21.

74. Govan G.V., Deretic V. Microbal pathogenesis in cystic fibrosis: mucoid Pseudomonas aeruginosa and Burkholderia cepacia. // Microbiol. Rev. 1996-60-P. 539-574.

75. H^iby N. Microbiology of cystic fibrosis. In: Hodson M, Geddes D, eds. Cystic Fibrosis. London, Chapman and Hall 1995 - P. 76-98.

76. Hallen H., Graft P., Kolbeck K.G., Juto J.E. Airway reactivity of nose and bronchi in patients with nasal polyps // ORL J Otorhinolaryngol. Relat. Spec. -1995.-57-P. 328-332.

77. Helbich T.H., Heinz- Peer G., Eichler I. Cystic fibrosis: CT Assesment of lung involmentin children and adults. // Radiology. 1999- 213- P. 537-544.

78. Hodson ME, Roberts CM, Butland RJ, Smith MJ, Batten JC. Oral ciprofloxacin compared with conventional intravenous treatment for Pseudomonas aeruginosa infection in adults with cystic fibrosis //Lancet-1987.- 1-P. 235-237.

79. Hodson ME. Respiratory system: adults. In: Hodson ME, Geddes DM, eds. Cystic Fibrosis. London, Chapman & Hall 1995. - P. 237-257.

80. Hoiby N. Prevention and treatment of infections in cystic fibrosis // Int. J. Antimicrobiol. Agents 1992.- 1 - P. 229-238.

81. Hollsing AE, Lantz B, Bergstrom K, Malmborg AS, Strandvik B. Granulocyte elastase-ai-antiprotease complex in cystic fibrosis: sensitive plasma assay for monitoring pulmonary infections // J. Pediatr. 1987 - 111- P. 206-211.

82. Imundo L., Barasch J., Prince A., al- Awquaty Q. Cystic fibrosis epithelial cells have a receptorfor pathogenetic bacteriaon their apical surface// Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1995.-92-P. 3019-3023.

83. Jones A.M., L. Martin, et al. Inflammatory markers in cystic fibrosis patients with transmissible Pseudomonas aeruginosa // Eur. Respir. J. 2003- 22 - P. 503506.

84. Jones AM, Dodd ME, Webb AK. Burkholderia cepacia: current clinical issues, environmental controversies and ethical dilemmas // Eur. Respir. J. 2001 - 17 -: P. 295-301.

85. Jones AM, Govan JR, Doherty CJ, et al. Spread of a multiresistant strain of Pseudomonas aeruginosa in an adult cystic fibrosis clinic // Lancet 2001 - 358 -P. 557-558.

86. Kay A.B. Inflammatory cells in acute and chronic asthma // Am. Rev. Resp. Dis. 1987-V. 135- 6-P. 563-566.

87. Kerem B-T, Rommens JM, Buchanan JA, et al. Identification of the cystic fibrosis gene: genetic analysis // Science 1989 - 245 - P. 1073-1080.

88. Kerem E, Corey M, Gold R, Levison H. Pulmonary function and clinical course in patients with cystic fibrosis after pulmonary colonization with Pseudomonas aeruginosa // J. Pediatr. 1990.- 116 - P. 714-719.

89. Kerem E, Corey M, Kerem B-S, et al. The relation between genotype and phenotype in cystic fibrosis analysis of the most common mutation (DF508) // N. Engl. J. Med. - 1990.- 323 - P. 1517-1522.

90. Kerem E, Corey M, Stein R, Gold R, Levison H. Risk factors for Pseudomonas aeruginosa colonization in cystic fibrosis patients // Pediatr. Infect. Dis. J. -1990.-9- P. 494-498.

91. Kerem E., Reisman J., Corey M., Canny G.J., Levison H. Prediction of mortality in patients with cystic fibrosis. // N. Engl. J. Med. 1992 - 326- P. 1187-1191.

92. Kerrebijn K.F. et all, "The role of inflammatory process in airway hyperresponsiveness", edited by S. T. Holgate 1989 - P. 6-7

93. Klein G., Kohler D., Bauer C.P. et al. Standartisation of inhalation challendges for measuring the unspecific bronchial inhalation challenge by reservuar -method // Pneumologie -1991 45 - P. 60-64.

94. Köhler D., Klein G. Standardisierung der inhalativen Provocation zur Messung der unspezifischen bronchialen Provocation mit einer Reservoirmehtode. Pneumol. 1991.- 45-P. 647-50.

95. Koller DY, Urbanek R, Götz M. Increased degranulation of eosinophil and neutrophil granulocytes in cystic fibrosis // Am. J. Respir. Crit. Care Med. -1995.- 152-P. 629-633.

96. Konstan M. W., Berger M. // Current understanding of the inflammatory process in cystic fibrosis: onset and etiology // Pediatr. Pulmonology 1997- 24- P. 137-142.

97. Konstan M.W., Berger M. Infection and inflammation in the lung in cystic fibrosis. In: Davis P.B., ed. Cystic fibrosis. New- York, Marcel Dekker 1993 -P. 219-276.

98. Konstan MW, Hilliard KA, Norvell TM, Berger M. Bronchoalveolar lavage findings in cystic fibrosis patients with stable clinically mild lung disease suggest ongoing infection and inflammation // Am. J. Respir. Crit. Care Med. 1994— 150 P.-448-454.

99. Konstan MW, Hilliard KA, Norvell TM, Berger M. Bronchoalveolar lavage findings in cystic fibrosis patients with stable, clinically mild lung disease suggest ongoing infection and inflammation // Am. J. Respir. Crit. Care Med. -1994.-150- P. 448-454.

100. Konstan MW, Walenga RW, Hilliard KA, Hilliard JB. Leukotriene B4 markedly elevated in the epithelial lining fluid of patients with cystic fibrosis // Am. Rev. Respir. Dis. 1993.- 148 - P. 896-901.

101. Lamontagne L. R., Studnik A.W., Gauldie J. Sytesis of al- protease ingibitor by resident and activated mouse alveolar macrofaphages // Am. Rev. Resp. Dis. -1985-V. 131- 3-P. 321-325.

102. Le Bourgeois M, Gerardin M, Munck A, Navarro J. Mucoviscidosis. Antibiotic management // Presse Med. 1997.- 26 - P. 727-732.

103. Linnane S.J., Thin A.G., Keatings V.M., et al. Glucocorticoid treatment reducesexhaled nitric oxide in cystic fibrosis patients I I Eur. Respir. J. 2001 - 17 - P. 1267-1270.

104. Maffesanty M., Candusso M.,Brizzi F. et al . Cystic fibrosis in children: HRCT findings and distribution of desease. // J. Thorac. Imag 1996- 11- P. 27-37.

105. Mastella G, Rainisio M, Harms HK, et al. Allergic bronchopulmonary aspergillosis in cystic fibrosis. A European epidemiological study // Eur. Respir. J.-2000.- 16-P. 464-471.

106. Merkus P.J.F.M., Tiddens H.A.W.M., J.C. de Jongste. Annual lung function changes in young patients with chronic lung disease // Eur. Respir. J. 2002 - 19 -P. 886-891.

107. Mitchell I., Corey M., Woenne R. et al. Bronchial hyperreactivity in cystic fibrosis and asthma. // Chest 1997 - 112 - P. 360-365

108. Navarro J., Rainisio M., Harms H.K., Hodson M.E., Koch C., Mastella G., Strandvik B. Factors associated with poor pulmonary function: cross-sectionalanalysis of data from ERCF. // Eur. Respur. J. 2001 - 18- P. 298-305.

109. Neukirch F., Liard R., Segala C., Korobaeff C.H., Cooreman J. Peak expiratory flow variability and bronchial responsiveness to methacholine. // Am. Review Resp. Dis. 1992 - 146 - P. 71-75.

110. Nicolai T., Arleth S., Spaeth A., Bertele- Harms R.M. Harms H.K. Correlation of IgE antibody titer to Aspergillus fumigatus with decreased lung function in cystic fibrosis // Pediatr. Pulmonol. 1990 - 8(1) - P. 12-15

111. Oswald- Mammosser M., Donato L., Vandevenne A., Kessler R. Cystic fibrosis and bronchial hyperreactivity. // Rev. Mai. Respir. 1991- 3- P. 283-287.

112. Park I.W. Kim S.H., Chang E.H. A study of the bronchial provocation test with methacholine in patients with active pulmonary tuberculosis // Korean J. Intern Med. 1989 - 4(1) - P. 59-64.

113. Pellegrino R., Brusasco V. On the causes of lung hyperinflation during bronchoconstriction. Eur. Respir. J. 1997 - 10 - P. 468-475.

114. Pier GB, Grout M, Zaidi TS, et al. Role of mutant CFTR in hypersusceptibility of cystic fibrosis patients to lung infections // Science 1995 — 271 — P. 64-67.

115. Riordan JR, Rommens JM, Kerem B-T, et al. Identification of the cystic fibrosis gene: cloning and characterization of complementary DNA // Science 1989 — 245-P. 1066-1073.

116. Riordan JR. The cystic fibrosis transmembrane conductance regulator // Annu. Rev. Physiol. 1993.- 55 - P. 609-630.

117. Robinson M, Daviskas E, Eberl S, et al. The effect of inhaled mannitol on bronchial mucus clearance in cystic fibrosis patients: a pilot study // Eur. Respir. J. -1999.-14-P. 678-685.

118. Rodwell L.T., Andersen S.T. Airway responsiveness to hyperosmolar saline challenge in cystic fibrosis, pilot study // Pediatr. Pulmonol. -1996 -21(5)— P. 282-289.

119. Rosenfeld M, Pepe MS, Longton G, Emerson J, FitzSimmons S, Morgan W. Effect of choice of reference equation on analysis of pulmonary function in cystic fibrosis patients // Pediatr. Pulmonol. 2001.- 31 - P. 227-237.

120. Sabath LD, ed. Pseudomonas aeruginosa, the organism, diseases it causes, andtheir treatment. Bern, Hans Huber Publishers, 1980.

121. Saiman L., Prince A. Pseudomonas aeruginosa pili bind to asialoGMi which is increased on the surface of cystic fibrosis epithelial cells // J. Clin. Invest. -1993.-92-P. 1875-1888.

122. Sanchez I. Role of anticholinergic agents in the treatment of cystic fibrosis // Arch. Pediatr. -1995 2 Suppl 2- P. 154-158.

123. Sanchez I., Powell R.E., Pasterkamp H. Wheezing and airflow obstruction during methacholine challenge in children with cystic fibrosis and in normal children // Am. Rev. Respir. Dis. 1993.- 147 - P. 705-709.

124. Santis G. Basic molecular biology. In: Hodson ME, Geddes D, eds. Cystic Fibrosis. London, Chapman and Hall 1995 - P. 15-39.

125. Schaedel C., de Monestrol I., Hjelt L., Johannesson M., Kornfalt R. Lindblad A., Strandvik B., Mahlgren L., Holmberg L. Predictors of deterioration of lung function in cystic fibrosis. // Pediatr. Pulmonol. 2002 - 33(6) - P. 483- 491.

126. Scheid P., Kempster L., et al. Inflammation in cystic fibrosis airways: relationship to icreased bacterial adherence // Eur. Respir. J. 2001 - 17 - P. 2735.

127. Singh P.K., Parsek M.R, Greenberg E.P., Welsh M.G. A component of innate immunity prevents bacterial biofilm development// Nature 2000 417- P. 552555.

128. Smith AL. Antibiotic therapy in cystic fibrosis: evaluation of clinical trials // J. Pediatr. 1986.- 108 - P. 866-870.

129. Sparrow D. O'Connor B.J., Rosner B., Segal M., Weiss S.T. The influence age and pulmonary function on nonspecific airway responsiveness. // Am. Rev. Resp. Dis. 1991- 143-P. 978-982.

130. Taussig L.M. Male-female differences // Israel Journal of medical science1996- V.32- Suppl.- P. 76-77

131. Tirouvanziam R., Khazaal I., Peault B. Primary inflammation in human cystic fibrosis small airways. // Am. J. Physiol. Lung Cell Moll. Physiol. 2002 -283(2)-P. 445-451.

132. Tobin MJ, Maguire O, Reen D, Tempany E, Fitzgerald MX. Atopy and bronchial reactivity in older patients with cystic fibrosis // Thorax 1980 - 35 -P. 807-813.

133. Trigg C. G., Bennett J.B., Tooley M., Sibbald B., D'Souza M.F., Davies R.G. A general practice based survey of bronchial hyperresponsiveness and its relations to symptoms sex, age, atopy and smoking. // Thorax. 1990 - 45- P. 866-872.

134. Tummler B, Kiewitz C. Cystic fibrosis: an inherited susceptibility to bacterial respiratory infections // Mol. Med. Today 1999.- 5 - P. 351-358.

135. Ulrik C.S. Bronchial hyperresponsiveness to inhaled histamine in both adults with intrinsic and extrinsic asthma: the importance of prechallenge forced expiratory volume in one second. // J. Allergy Clin. Immunol. 1993 - 91 - P. 120-126.

136. Van Haren E.N., Lammers J.W., Festen J., van Herwaarden C.L. Bronchial vagal tone and responsiveness to histamine, exercise and bronchodilatators in adult patients with cystic fibrosis. // Eur. Respir. J. 1992 - 5- P. 1083-1088.

137. Van Haren E.N., Lammers J.W., Festen J., van Herwaarden C.L. Bronchodilatator response in adult patients with cystic fibrosis: effects on large and small airways. // Eur. Respir. J. 1991 -4 - P. 301-307.

138. Van Haren E.N., Lammers J.W., Festen J., van Herwaarden C.L. The effects of the inhaled corticosteroid budesonide on lung function and hyperresponsiveness in adult patients with cystic fibrosis // Respir. Med. 1995 - 89(3) - P. 209214.

139. Van Winden C.M., A. Visser, Hop V. et al. Effects of flutter and PEP mask physiotherapy on symptoms and lung function in children with cystic fibrosis //

140. Eur. Resp. J. 1998 - 12 - P. 143-147.

141. Wang X, Dockery DW, Wypij D, Fay ME, Ferris BG. Pulmonary function between 6 and 18 years of age // Pediatr. Pulmonol. 1993.- 15 - P. 75-88.

142. Wong Z.Y., Tsonis D., et al. Linkage analysis of bronchial hyperreactivity and atopy with chromosome 1 lql3 // Electrophoresis 1997 - 18 - P. 1641-1645.

143. Wood PJ, Ioannides-Demos LL, Li SC, et al. Minimisation of aminoglycoside toxicity in patients with cystic fibrosis // Thorax 1996.-51 - P. 369-373.

144. Worlitzsch D, Tarran R, Ulrich M, et al. Effects of reduced mucus oxygen concentration in airway Pseudomonas infections of cystic fibrosis patients // J. Clin. Invest. 2002.- 109 - P. 317-325.

145. Yoshimura K, Nakamura H, Trapnell BC, et al. Expression of the cystic fibrosis transmembrane conductance regulator gene in cells of non-epithelial origin // Nucleic. Acids. Res. 1991.- 19 - P. 5417-5423.

146. Zach MS, Oberwaldner B, Forche G, Polgar G. Bronchodilators increase airway instability in cystic fibrosis // Am. Rev. Respir. Dis. 1985 - 131 - P. 537-543.