Автореферат и диссертация по медицине (14.00.03) на тему:Гиперпластические заболевания щитовидной железы (этиология, патогенез, морфология, прогноз)

?гг> ол

- Г, МАЙ да

МИНИСТЕРСТВО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ РФ ЭНДОКРИНОЛОГИЧЕСКИЙ НАУЧНЫЙ ЦЕНТР РАМН

На правах рукописи

ПАНОВА ТАМАРА НИКОЛАЕВНА

УДК 616.441-02-092-091.8-08

ИПЕРПЛАСТИЧЕСКИЕ ЗАБОЛЕВАНИЯ ЩИТОВИДНОЙ ЖЕЛЕЗЫ (ЭТИОЛОГИЯ, ПАТОГЕНЕЗ, МОРФОЛОГИЯ, ПРОГНОЗ).

14.00.03 - Эндокринология

Автореферат диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук

МОСКВА 1995

Работа выполнена в Астраханском государственном медицинском институте

ОФИЦИАЛЬНЫЕ ОППОНЕНТЫ Доктор медицинских наук Герасимов Григорий Анатольевич Доктор медицинских наук, профессор Мельниченко Галина Афанасьевна Доктор медицинских наук Древаль Александр Васильевич

Ведущее учреждение: Московская медицинская академия им. И.М.Сеченова (кафед{

эндокринологии ФУВа)

Защита состоится ---------------------- 1995 г.

— час. на заседании специализированного совета Д 001.13.01 при Эндокринологическом научном центре РАМН (г. Москва, ул. Дм. Ульянова, 11) С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Эндокринологического научного цс

РАМН.

Автореферат разослан "_" ------ 1995 г.

Ученый секретарь специализированного совета, доктор медицинских наук

Игиатков В.Я.

Актуальность темы. Во многих регионах мира вне зависимости от наличия иод-нон эпидемии на протяжении последних десятилетий регистрируется устойчивый рост тпреоидной патологии. ( Г.А. Гинзбург и соавт., 1993; В.В.Талаитов и соавт., 1983; И.П.Павловский и соавт., 1990; Г.А. Герасимов, 1991; И.Д.Лепит, 1991; И.И.Дедов и соавт., 1992; Э.П.Касагкина и соавт., 199-i; A.Belfior, J.F. Bottazzo, 1987; L.Degroot, 1988; J.Berglund et al., 1990; F.S. Greenspan, 1991; O.E. Eber, W. Langsteger, 1994), что может способствовать и увеличению числа прямо или опосредованно связанных с ней многих психосоматических заболеваний (Ф.В.Клементе, 1963; И.И.Дедов и соавт, 1992).

Учитывая неблагоприятную экологическую обстановку, которая характерна сегодня для большинства стран, можно думать, что эта тенденция сохранится и проблемы состояния щитовидкой железы (ЩЖ) займут место в ряду наиболее актуальных и значимых в современной клинической медицине.

Естественным следствием этого является все возрастающий интерес исследователей к вопросам профилактики, эпидемиологии, этиологии, ранней диагностики и мониторинга заболеваний ЩЖ. Однако, первичная профилактика, необходимая для успешной борьбы с ростом тиреоидных заболеваний, во многом носит пока еще декларативный характер, так как не разработаны ее научные основы.

Актуальными проблемами тиреологии остаются расшифровка наследственной предрасположенности и создание диагностических критериев для выявления лиц с наследственной предрасположенностью к развитию гиперпластических заболеваний ЩЖ. Несмотря на значительные достижения в исследовании этиологии и патогенеза этих заболеваний, многие вопросы остаются еще до конца не изученными.

Ii oioicciBcnuoti литературе весьма малочисленны сведения об этиологиче' факюрач, и чип ноет. бактериальном, инициирующих возникновение гпперпла чески*. 'заболеваний ЩЖ. Особый интерес н :>гом плане может вызывап> этеро терпя Yersinia enterocolitica, так как ашигела (Ат) к ее плазмиде-фактору виру;] ностн перекрестно реагируют с ТТГ-рецептором ( S.H.Ingbar, М. Weiss, I B.EAVcnzel et al., I9S8).

Изучение роли желсюсодержащич белков ферритчша (Фт) и трансферрпна ( в процессах иммуномодуляции, репарации и пролиферации ( В.Н. Петров, 1 В.М.Мирошников, 1992; M.De Sousa, D.Potaznik, 1984; В. Jareniin, 1985; A.Sz Jyorgyi, 1982) позволяет по-новому подойти к решению некоторых сторон патоге! тиреоидмой патологии. Данные об этом в отечественной литературе отсутствуют.

Внедрение в клиническую практику высокочувствительных методов опред ния уровня тиротропного гормона (ТТГ) (систем "Амерлайт"), компьюте| топографических исследований, компьютерной эхотомографии с прицельной 6i спей ЩЖ позволило улучшить диагностику тиреоидной патологии. Вместе с -симптоматика заболеваний ЩЖ при многих патологических процессах в ней бьи настолько сходной, что побуждает исследователей к поиску дополнительных j ностическкх признаков, в том числе, и морфологических, однако морфофункч нальные критерии диагностики пока еще мало используются в клинической практ!

Ни один из существующих в настоящее время методов лечения гиперпласт! ских заболеваний ЩЖ не исключает рецидива болезни иди развития послеоперс онного гипотироза, вследствие чего возникло предположение о существовании ср больных групп лиц, склонных к неблагоприятным исходам лечения, но крите формирования таких групп отсутствуют. Поиску прогностических маркеров исхо болезни уже на ранних этапах ее развития в отечественной литературе посвящ1

единичные рабопл ГА.С.Аметоп н солвг.. I9XX: Н.И.Полпзкона. ГМО; П.II.Дедов п опт г.. 1990).

Высокая распространенность пшернлаешчсскнх заболеваний ЩЖ. недостаточная эффективность существующих моголов лечения, большое количество операций, проводимых по поводу этих заболеваний, позволяют считать. что проблема имеет не только медицинское, но п социальное значение и служат поводом дли ее более гтпбокого и разностороннего изучения.

Все вышеизложенное послужило обоснованием выбора цели исследования.

Цель исследования: разработка и совершенствование методов диагностики и прогнозирования результатов лечения гиперпластических заболеваний ЩЖ на основе изучения механизмов их возникновения и развития, созданне диагностических критериев для выявления лиц с повышенным риском развития тиреоидной патологии.

В соответствии с поставленной целью были сформулированы следующие задачи исследования:

- изучить медико-биологические характеристики больных гиперпласгпческими заболеваниями ЩЖ, влияние эндогенных и экзогенных факторов риска на возникновение и течение патологии:

- провести анализ наследственной отягощенности больных для уточнения вклада генетических факторов в развитие гиперпластических заболеваний ЩЖ и поиск ассоциаций между этими заболеваниями и некоторыми менделирующими и иеменде-лирующими признаками. Уточнить характер распределения Ar HLA у больных наиболее распространенными гиперпластическими заболеваниями ЩЖ в популяции г. Астрахани и Астраханской области;

- уточнить роль знтеробактерии Yersinia enterocolitica в этиологии диффузного токсического зоба (ДГЗ).

- изучить участие железосодержащих белков Фт и ТФ в патогенезе гнперпласт '/ее к их заболеваний ЩЖ;

- уточишь морфофункциональные критерии диагностики и установить колич ственные связи между структурой и функцией ЩЖ при различных видах патологии;

- провести ретроспективную оценку^езультатов консервативного и onepjmi№ го лечения и поиск прогностических маркеров исходов лечения при различных г перпластичгски.ч заболеваниях ЩЖ.

Научная новизна исследования: Впервые было изучено влияние средовых и i нетических факторов без отрыва их друга от друга при гиперпластических заболев ниях ЩЖ.

Показана связь между особенностями преморбидного фона и характером те^ ния заболеваний.

Проведен анализ наследственной отягощенности больных и изучен тип наслед вания патологии, изучена компонента наследственной предрасположенности к Д1 узловому и смешанному нетоксическоиу зобу и атоиммунному тироидиту (АИ' доказана возможность использования дерматоглифических признаков в качестве i полнительных генетических маркеров.

Впервые исследованы АГ системы HLA - А,В, ДЕ. у больных гиперпластичеа ми заболеваииямн ЩЖ-лиц русской национальности в г.Астрахани и Астраханск обласги, выявлены особенности в распределении специфичностей системы HLA сравнению с другими русскими популяциями. Обнаружено участие энтеробактер Yersinia enterocolitica в этиологии некоторых случаев ДТЗ и изучены клиничеа особенности патологии.

Впервые установлена роль железосодержащих белков Фт и Тф в патогенезе перпластических заболеваний ЩЖ. Обнаружены достоверные отличия коэффици тов Фт/Тф при узловых формах гипер- и неопластических заболеваний ЩЖ.

Уточнены морфомегрпческне покупатели функциональной лкптностн ЩЖ. выявлена коррелятивная снизь между структурой и функцией органа; па основе гпетохимическич исследонлнпн предпринята попытка обьясшпь происхождение аде-поматозной трансформации п рецидивов после оперативного лечения узлового не-токснческого зоба.

Установлено,- чю разработка профилактических мероприятий по предотвращению неблагоприятных unn-iin течения ДТ1 полого и смешанного негоксического зоба и гипертрофической формы AiiT должна основываться па тщательном изучении преморбидного фона, выявлении сопутствующих аутоиммунных и/или дисгормо-нальных заболеваний, учете степени наследственной отягощенности по патологии ЩЖ, гормонально-метаболических, морфофуншиональныч и нммуиогенетических маркеров клинических вариантов патологии. Доказана наибольшая значимость иммуиогенетических маркеров.

Практическая ценность проведенной работы.

1. Показано существование возрастных периодов риска развития гиперпластических заболеваний ЩЖ.

2. Рекомендованы критерии для скрннингового выявления лиц с предрасположенностью к тиреоидпой патологии.

3. Обнаружена высокая частота онкологической патологии у больных с сопряженными узловыми формами гиперпластических заболеваний ЩЖ н органов репродуктивной системы и обоснована необходимость их оперативного лечения.

4. Основана необходимость серологического поиска Ат к Yersinia enterocoliiica у больных ДТЗ с поносами в анамнезе и проведение специфической антибактериальной терапии.

5. Предложен и внедрен в практику способ дифференциальной диагностики между УНЗ и раком ЩЖ на основе расчета коэффициента Фг/Тф.

Л. Внедрен и клиническую практику метод морфомегпнческого »пределе функциональной активности ЩЖ, позволяющий более объективно решать вопрос объеме количества ткани, оставляемой при оперативном лечении зоба, и тем са.\ уменьшить число отдаленных послеоперационных осложнений.

7. Доказана эффективность длительной многолетней терапии тиреоиднымн I паратами гипертрофической формы АИТ и неэффективность его оперативного л

пия.

8. Разработаны и внедрены в клиническую практику прогностические крите; позволяющие предсказать результаты лечения больных ДТЗ, узловыми и смешан) нетоксическим зобом и гипертрофической формой АИТ уже при манифестации з заболевании.

Положения, выносимые на защиту.

Изучение гиперпластических заболеваний ЩЖ в течение длительного лерио; времени и на большом материале позволяет нам утверждать, что

- возникновение и развитие этих заболеваний обусловлено наличием большо числа экзогенных и эндогенных факторов риска и наследственной предрасположе; ностью к тиреоидной патологии. Нет принципиальных различий в факторах риск; вызывающих возникновение того или иного вида патологии, кроме носительства тканевых Ат системы НЬА локусов А, В, БЯ.

Существуют ассоциативные связи между ДТЗ, узловым и смешанным нетокс ческим зобом, АИТ и фенотипами системы НЬА, свидетельствующие об участии данной системы в развитии наследственной предрасположенности к этим заболев ниям.

Изменения концентрации Фт и Тф в крови и ткани ЩЖ, коррелирующие с н рушениями гуморального иммунитета и степенью пролиферативной активности с

гама, симлстсльспи-ит об ч'часпш этих железосодержащих белков п папч е\и.че I ннер-пласгических заболеваний ЩЖ.

Уже п дебюте ДТЗ, узлового н смешанного нетоксического зоба н ЛИ Г нозмож-ио прогнозировать результаты их лечения с ) четом преморбндного фона, эндогенных и экзогенных факторов риска и степени наследственной отягощенное™ по тиреонд-пой патологии.

Апробация диссертации и формы внедрения.

Материалы диссертации доложены на региональной конференции "Экологические проблемы Волги" (Саратов, 1989), Четьетра регион. Научно-практической конференции по ТНТМ, НТП н челен опыт в здравоохранении с международным участием (Русе, Болгария, 1989), Республиканской конференции "Актуальные проблемы хирургической эндокринологии" (Иркутск, 1990), II Всероссийском съезде эндокринологов (Челябинск, 1991), Всероссийской конференции "Влияние энтропогенных факторов на морфогенез и структурные преобразования органов" (Астрахань, 1991), IV Всесоюзном съезде ревматологов (Минск, 1991), заседаниях Астраханского областного научного общества эндокринологов (Астрахань, 1993, 1994), итоговых научных сесиях Астраханского государственного медицинского института им. А.В.Луначарского (1989, 1990,1991, 1992, 1993, 1994).

По теме диссертации опубликованы 34 научные работы. По материалам диссертации оформлена заявка на изобретение К? 93028388, приоритет от 26.05.93 года "Использование коэффициента ферритнн/трансферрин для дооперационной дифференциальной диагностики узловых форм гипер- и неопластических процессов в щитовидной железе", получены 2 свидетельства на рационализаторские предложения, изданы методические рекомендации для практических врачей и субординаторов "Диагностика и лечение заболевании щитовидной железы, протекающих с ее эчтиро-

■ иной шпорил;uiiiii" и '"Выделение вариантов течения диффузного т.'кскчсского : ôn. позволяющее прогнозирован, результаты его лечении".

Внедрение. Результаты работы используются в научной и практической рабе кафедр внутренних болезней № 2 и пропедевтики внутренних болезней Астрахани то медицинского института, включены в лекционный материал, внедрены в практт работы НПМК "Экологическая медицина", Астраханского областного онкологи ского диспансера к патолого-аиатомпческого отделения 1 областной клшшческ больницы.

Объем и структура диссертации. Диссертация изложена 230 на страницах шинописи, состоит из введения, 8 глав, обсуждения результатов исследования, вьи дов и практических рекомендаций. Иллюстративный материал представлен 39 таб; цаии, 15 рисунками, 13 микрофотографиями, 12 выписками из историй болезни. ï блиография включает 248 отечественных и 357 иностранных работ.

МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЙ.

В основу настоящей работы положено углубленное обследование 595 больн различными гиперпластическими заболеваниями ЩЖ, которые находились на ле1 нии в эндокринологическом и хирургическом отделениях 1 областной клиническ больницы г. Астрахани в 14 S3 - 1993 гг. За больными осуществлялось многолеть динамическое наблюдение с повторными госпитализациями или амбулаторным с следованием.

Классификацию заболеваний проводили в соответствии с рекомендациями ЭР РАМН (И.И. Дедов и соавт., 1994), основанными на принципе функциональной ; тивности (с учетом морфологических изменений) ЩЖ, классификацию размеров -О.В. Николаеву (1955 г.). Диагноз устанавливали на основании совокупное данных анамнеза, клинической картины заболевания, характера захвата йода-1 сканирования ЩЖ, ультразвуковых исследований, определении содержания в кре

больных Т-.. Tj, ТТГ. Окончательная вфнфккишш диагноза проверена с помощью пункционноЛ биопсии (218 случаев), трепанационной биопсии (27 случаев) и/или результатов гистологического исследования ЩЖ, удаленной по время операции (376 случаев).

Сопоставление клинического и нозологического диагнозов у обследованных больных представлено в таблице I, распределение больных по функциональному состоянию U[Ж - в таблице 2.

■ В отдельных главах привлекался дополнительный материал: влияние эндогенных факторов риска на возникновение патологии ЩЖ изучено у 300 женщин, оперированных в онкологическом диспансере по поводу гипер- и неопластическнх заболеваний ЩЖ, в качестве групп сравнения наследственные факторы дополнительно изучены у 21 больного идиопатическим гипотирозом, Ат к Yersinia enterocolitica - у 7 больных подострим тироидитом, Фт и Тф - у 12больных раком ЩЖ.

Для оценки иммунологической реактивности и выраженности аутоиммунных реакций изучали показатели клеточного иммунитета путем общепринятых методик Е-розеткообразования (М. Goundal et al., 1972), гуморального иммунитета - путем определения уровня иммуноглобулинов классов A, G, М методом радиальной имму-нодиффузин в геле с использованием моноспецнфических сывороток (J. Mancini et al., 1965). Антитиреоидные Ат в сыворотке крови определяли непрямым иммуно-флюоресцентным методом (С.Л. Внотчецко и соавт., 1981), циркулирующие иммунные комплексы (ЦИК) - путем их осаждения в полиэтиленгликоле (W. Creighton et al., 1973). Из факторов неспецифической защиты организма исследовали большие гранулосодержащие лимфоциты (БГЛ) и комплемент. Процентное содержание БГЛ по отношению к другим лейкоцитам подсчитывали под световым микроскопом в мазках крови, окрашенных по Мая-Грюнвальду-Романовскому на основании идентификации 400 клеток. Уровень первых пяти компонентов комплемента н общую а к-

1(1

нацмен, классического пути исследовали па мпктюпанслях методом по.чояишюг .ш¡пса эритроцитов бурана, используя реагенты производства "Иском" Вягског ПИП гематологии и переливания крови.

Генеалогический и популяцноииый анализ наследственной отягощенное!" больных проведен среди 609 человек из 227 семей пробандои. Сегрегационный аналг материала, собранного в предположении о полной (исчерпывающей) и просто (пооднночноа) регистрации, проведен методом Вайнберга.

Тнпированнс- тканевых Аг системы HLA локусов А, В и Д11 проведено у 14 больных ДТЗ, 112-узловым и смешанным нетоксическим зобом и 35 - гипертроф! ческой формой АИТ с помощью реакции комплемеитазависимой цитотоксичност! При проведении реакции использованы наборы иммунных сывороток Саик" Петербургского НИИ гематологии и переливания крови.

Для решения вопроса об использовании дерматоглифических признаков как г нетическнх маркеров, проведено изучение дерматоглифов 227 больных и 400 лиц koi трольной группы. При обработке материалов, кроме обычного подсчета процент зстречаемости узоров, вычисляли индексы узорных типов (Фуругаты, Полла, Ке> минса).

При изучении роли Yei:;r.ia enterocolitica в этнологии ДТЗ определяли Ат микробу в линейной реакции агглютинации с убитыми эталонными культураи Yersinia enterocolitica сероваров 03, 05, 27, Об, 30, 08 и 09 или в реакции непр мой геммаглютинациц с применением кишечно-иерсиннозных эритроцитарных cyxi антигенных диагностикумов сероваров 03 и 09 Санкт-Петербургского НИИ вакцин сывороток.

Определение Фт в крови п экстрактах ткани ЩЖ проводили иммунофермеь ным методом с применением тест-системы фирмы "МедТех" (Москва) для опредез пия Фт в биологических жидкостях, Тф в крови - радиальной иммунодиффузией

стандартом тсскпегемой с применением кроличьей момоналептоп антсьпюр.'чки к Тф и Ar Тф человека производства (|)ирмы "ТГМ" (.Москва), Тф в экарактах ткани ЩЖ - на фотометре КФК-3.

С целью уточнения морфофункциошльних критериев диагностики и установления количественных связен между структурой и функцией при различных ги-перпластичсских заболеваниях ЩЖу 151 больного и 13 здоровых лиц. погибших or несчастных случаен, проведены морфологические, морфометрическис и гистохимические исследования. Гистологические срезы окрашивали гематоксилин-эозином по Ван-Гизону (для выявления коллагеновых волокон), по Браше в модификации Курника (для выявления РНК-протеидов), проводили ШИК-реакцию по методу Шаба-даша (для выявления нейтральных полисахаридов). На серийных срезах проводили стереометрический анализ объемных долей тиреоэпителия, коллоида, стромы и лим-фоидной инфильтрации с помощью 100-точечной окулярной сетки-вставки (Г.Г. Ав-тандилов, 1984, 1990; Г.Г. Автандилов и соавт., 1981). Числовые параметры тканей и клеток на срезах измеряли с помощью окулярмнкрометра (Carl Zeiss, lena), градуированному по стандартному объект-микрометру ГОСТ 7513-55. Интенсивность гистохимической реакции на РНК в клетках тиреоэпителия оценивали с помощью микроскопа-фотометра фирмы "Opton-Ol" при длине волны X = 560 им и толщине зонда = 1,24 мкм (увеличение х 1250).

Результаты исследований обрабатывали на ЭВМ IBM-PC 286 А (США) по программе "Statgrar'. Достоверность различий при установленной симметричности выборки оценивалась по критерию t Стъюдента. Для выявления количественной связи между различными параметрами вычисляли коэффициент линейной корреляции - г.

РОУЛЫЛТЫ исслпдовлпиП и их оисуждг.нип.

Клиническая характеристика обследованных больных. В клиническом разде работы основное внимание было уделено анализу контингента по возрасти половому составу, гормональным и иммунологическим признакам.

Установлено существование особого возрастного периода риска, обусловл вающего повышенную предрасположенность к развитию патологии: наиболее небл гоприятным является возрастной период от 20 до 45 лет (в этом возрасте было 53.2 больных - 53% женщин и 54,5% мужчин), пик заболеваемости ДТЗ, ДНЗ, узловым смешанным нетокспческим зобом. АИТ и нетоксической аденомой находится меж. 30 и 40 годами (в этом возрасте было 41,7% больных). Токсическая аденома ча1 встречается в возрастной группе 45 - 60 лет. В возрастной группе старше 60 лет заб леваемость всеми видами гиперпластической тиреоидной патологии снижается. Н ряду с причинами биологического порядка типа эндокринных перестроек, эту вс растную предрасположенность к развитию патологии связывают с действием сои альных факторов. При этом степень зависимости показателей биологической зрел сти от влияний среды объясняют различием в наступлении критических период развития того или иного признака (В.П. Войтенко, A.M. Полюхов, 1979).

Среди больных гиперпластнческими тиреопатиями преобладали лица женско пола (85,1%женщин и 14,9% мужчин). Соотношение женщин и мужчин при ДТЗ с ставило 4,5 : 1, при ДНЗ - 4,1 : 1, при узловом и смешанном нетоксическом зобе-10, 1, при токсической аденоме - 1,5 : I, нетоксическая аденома и АИТ, по нашим ма-риалам, встречались только у женщин.

Уже по половому составу видны различия в некоторых механизмах развит указанной патологии. Представляя классические аутоиммунные заболевания, ДТЗ АИТ встречаются чаще у женщин, чем у мужчин, что соответствует литературш

тайным о Гчг'п.шеп предрасположенности женщин к аутоиммунным заболеваниям. Токсическая аденома не является аутоиммунным заболеванием, в ее развитии основное значение придается местным нарушениям регуляции ЩЖ, поэтому ее возникновение не зависит от пола. При узловом и смешанном нетоксическом зобе и токсической аденоме мы обнаружили централыю-псриферическую диссоциацию в тнрео-идном гомеостазе: повышение ТТГУТ* х 100 до 3,22 ± 0,06 в первом случае, до 7,9 ± 0,11 - во »ropo я (в контроле - 1,77 ± 0,47). что свидетельствует о нарушении стр\ ктур-но-функцпоналыюй целостности гипофизарно-тиреоидной системы, повышении порога чувствительности гипофиза к тормозящему его действие уровню тнреоидных гормонов и , как следствие этого, длительная минимальная стимуляция ЩЖ, приводящая к ее гиперплазии.

Исследования гормонального профиля больных, представленного в таблице 3, показало, что невозможно разграничить по результатам гормонального анализа ДТЗ и гипертироидную фазу АИТ, узловой нетоксический зоб и нетоксическую аденому При последних двух заболеваниях существует состояние субклинического гипотиро-за, что вероятно, является одной из причин частного отождествления их. Однако исследования E.D. Williams (1988), показавшие моноклональность аденом и поликло-налыюсть УНЗ свидетельствуют, что это два разных заболевания.

Оценка состояния системы иммунитета, представленная в таблицах 4 и 5, показала достоверные, однонаправленные изменения показателей клеточного, гуморального иммунитета и неспецифической защиты больных ДТЗ и АИТ, однако, по результатам этих изменений невозможно разграничить оба заболевания.

У больных узловым и смешанным нетоксическим зобом изменения показателей системы иммунитета подчинялись те же закономерностям, что и у больных ДТЗ и

ЛИТ. однако были шатнсгичл'ки недостоверными и, скорее -его. носили вторичш характер.

В связи с тем. что Астраханской области за последние 10 лет прогрессивно увели1 нается количество больных птерпластическими заболеваниями ЩЖ. о чем коси с ным образом свидетельствует рост в 3 раза (со 122 в 1933 до 364 в 1993 гг.) операш выполненных"по поводу этих заболеваний, интересно отметить, что в наших

Таблица

Сопоставление клинического и нозологического диагнозов у обследованных больш (нозологический диагноз верифицирован при цитологическом и/или

гистологическом исследовании).

Нозологический диагноз Клинический диагноз

ДТЗ ДНЗ УНЗ АИТ ТА НТА

ДТЗ ( п=364) 364 - - - - -

ДНЗ (п=4б) - - - - - -

УНЗ (п=127) - - - - - -

АИТ (п=35) 3 3 11 18 - -

ТА (п=5) 1 - - - 4 -

НТА (п-15) - - 13 - - 2

Фолликулярный рак ЩЖ (макроопухоль) (п=3) 2 - 1 • - -

Всего: (п=595) 370 49 152 18 4 2

Таблица 2.

Распределение обследованных больных по функциональному состоянию ЩЖ с учетом наличия структурных изменений.

Нозологический диагноз Функциональное состояние ЩЖ

Тиротоксикоз Гипотироз Эутироз

ДТЗ (п = 364) 319 32 (п/операционный) 13

ДНЗ (п= 46) - 1 ".»." 45

УНЗ (п= 127) - 6 "-"-" 121

АИТ (п = 35) 3 14 18

ТА (п = 5) 5 - -

НТА (п = 15) - 2 (п/операционный) 13

Фолликулярный рак ЩЖ (макроопухоль) (п=3) 2 - 1

Всего: (и = 595) 329 55 211

Данные гормонального анализа больных гиперпластическими заболеваниями ЩЖ

лиц контрольной группы.

Нозологический диагноз Гормональные показатели

Тз(нмольУл) Т< (нмоль/л) ТТГ (мЕд/л)-

Т 1' Т Р Т Р

Контроль (п=80) 1,79 + 0,22 113,57 + 2,97 2,02 ± 0,25

ДТЗ 3,95 ±0,20 191,33 + 2,75 0,75 + 0,04

(п=319) 7,71 <0,05 19,30 <0,05 5,08 < 0,05

Узловой и смешанный нетоксический зоб (п=127) 1,34 + 0,09 1,87 >0,05 108,67 + 4,41 0,93 > 0,05 3,50 ±0,21 4,62 <0,05

ДНЗ ( п = 46) 1,47+0,11 1,30 >0,05 103,34 + 7,05 1,33 >0,05 2,54 ± 0,23 1,57 >0,05

Токсическая аденома 4,92 ±0,89 126,88+ 11,83 2,76+1,08

(п=5) 3,29 <0,05 1,09 >0,05 0,66 >0,05

Нетоксическая аденома 1,22 ± 0,52 73,10 ±6,82 5,78 ± 0,62

(п = 15) 1,01 >0,05 5,46 < 0,05 5,69 <0,05

Таблиц;

Результаты определения поглощения йода-131 ЩЖ больных гиперпластическ

ми тиреопатпями (М±м)

Нозологический Поглощение йода -131 (%)

днаноз 2 часа 4 часа 24 часа

ДТЗ (п = 319) 54,3 + 2,1 67,8 ±3,3 64,7 ± 1,8

ДНЗ ( п = 46) 17,5 + 1,6 23,8 + 1,1 44,3 ± 1,9

Узловой и смешанный нетоксический зоб (п= 127) 17,8 ±0,9 25,6+1,2 42,4 + 2,3

Токсическая аденома (п = 5) 50,1 ±5,0 64,3 + 4,9 66,9 ±3,8

Нетоксическая аденома (п= 15) 16,6+ 1,4 26,1 ±2,9 ' 40,8 ± 5,3

Контроль * 11,0 + 4,0 15,0 + 5,0 35,0 + 9,0

Примечание: х - (272).

г

Показатели гуморального иммунитета больных птерплаетическнми заболеваниями

ЩЖ(М+ м)

11озоло п (ческий диап юз

Показатели Контроль ДТЗ Узловой I!

(п=50) (п=251) смешанный нетоксичсский зоб (п= 127) ЛИТ (п = 30)

Иммуногло

булины, г/л

А 2,12 ±0,09 1,80+0,04 2,01+0,08 2,69+0,11

в 11,58 + 0,15 14,66+0,23х 12,04+0,31 26,27+ 0,65х

М 0,99+0,03 1,16± 0,07х 1,08+0,01 1,98 ± 0,06х

Антитела,%

к Тг 10,8 ±0,11 62,3+ 3,31х 11,1+0,41 66,7+1,55х

кМСА 5,5 ± 0,06 49,5 + 1,74х 8,4 + 0,63 60,5± 1,19х

ЦИК, ед 9,94 + 0,24 11,45±0,13х 9,0+0,13 19,90 ± 0,67х

Примечание: х-значимые отличия от здоровых доноров (уровень значимости а < 0,05 ).

наблюдениях около 50% случаев токсического зоба составили смешанные (диффузно-узловые) формы, а общее количество больных с наличием узлов в ЩЖ, более чем в 2 раза превышало количество больных с диффузными поражениями ЩЖ. Таким образом, рост количества операций, выполненных по поводу тиреоиднон патологии, можно объяснить как изменением панорамы заболеваний ЩЖ в пользу узловых форм гиперплазии, так и трудностями дооперационной нозологической диагностики, потому что ни один из существующих методов диагностики при самостоятельном его использовании не обладает достаточной разрешающей способностью (в том числе и

и.

пункционнан биопсия, которая также имеет естественные пределы метода)- С ат связана гиподпапюстика АИТ (в 17 случаях), фолликулярного рака (в 2 случаях нетоксическон аденомы (в 13 случаях). Анализ диагностических ошибок свидете, сппст о необходимое!!! комплексного подхода к диагностике гиперпластических боленаний ЩЖ, но не может их полостью исключить.

Эндогенные факторы риска. Среди эндогенных факторов риска, формируюи преморбидный фон. изучены аллергия, патология ЩЖ, развившаяся в рамках с дрома аутоиммунной полиэндокринопатни и/илн сопряженных дисгормональн заболеваний органов репродуктивной системы. Установлено, что эти эндогеш факторы одинаково часто встречаются при различных гиперпластических заболе ниях ЩЖ. Так, аллергически заболевания и реакции отмечены > 29% больных Д 36,5% больных узловым и смешанным нетоксическим зобом и 52,4% больных АИТ семьях больных до 35% детей страдали пищевой аллергией.

Наличие об(цих иммунопатологических механизмов развития аллергии и щ иммунизации особенно хорошо видно на примере АИТ, при котором выявлено н большее количество аллергических реакций. Не случайно, что все больные АИТ ли женского пола, также как и большая часть больных узловым и смешанным токсическим зобом, так как женские половые гормоны играют большую роль в \ витии и течении аллергических процессов. Известно, что при длительно лр< кающих аллергических заболеваниях у женщин развиваются различные вариа нарушений функции яичников (В.И. Пыцкий и соавт., 1991). Это не удивительно, как функции эндокринных органов взаимосвязаны.

Наш особый интерес привлекли 36 больных, у которых патология ЩЖ ра лась в рамках синдрома аутоиммунной полиэндокринопатни. У 11 наблюдавш был АИТ, 6-узловой и смешанный нетоксический зоб, 12-ДТЗ, З-ДНЗ, 1-подост

сгрумиг на фоне ДНЗ, З-цдиопатический гипотмроз. В 10 случаях отмечено сочетание патологии ЩЖ с ИЗСД. в 3-е офтальмопатией, выявлено но I случаю гнпоадреио-кортицизма и гнпопаратнроза, 7-1яггплиго, 2-гнездной плешивости. 6-атрофпческого гастрита. 5-гнпохромной анемии. 2-капдп,шмикоза. Отмечена высокая частота ревматических болезней: 3 случая ревматоидного артрита, 2 - системной красной волчанки, 3 - ревматизма, I - дерматомиознта. В 2 случаях имела место бронхиальная астма, в I - распространенная экзема, в I - капилляротокепкоз.

' При морфологическом исследовании выявлена значительная степень лимфопд-ной инфильтрации ЩЖ. Примечательно, что 2/3 случав среди тиреоидных заболеваний составили ДТЗ и АИТ, т.е. заболевания, при которых выявлены наиболее значимые изменения гуморального и клеточного иммунитета. Причины возникновения различных комбинаций аутоиммунных эндокринных и неэндокринных болезней не известны. Однако, при наличии аллергии, других аутоиммунных болезней, течение гиперпластических заболеваний ЩЖ характеризовалось частым узлообразованием, резистентностью к консервативной терапии и неблагоприятными исходами оперативного лечения.

У 67% больных выявлена наследственная отягощенность по заболеваниям ЩЖ, кроме того, у родственников больных с аутоиммунной полиэндокрннопатией нередко встречались ИЗСД, пищевая и лекарственная аллергия, бронхиальная астма и др. Таким образом, генетическая предрасположенность у больных с гиперпластической патологией ЩЖ, развившейся в рамках аутоиммунной полиэндокринопатии, встречается чаще, чем у больных с изолированной патологией ЩЖ (67% и 39%, соответственно, Р < 0,05) и свидетельствует в первом случае о большей степени соответствия генетической модели развития болезни (В.М. Дильман, 1987). Высокая наследственная отягощенность больных с аутоиммунными полиэндокрннопатиямн требует тща-

тельного обследования родственников этих больных с целью раннего выявления э док'рннноП патологии, особенно тиреоидной. Кроме того, гнперпластическая патол гия ЩЖ , столь широко распространенная, может быть у больного лишь одним проявлений аутоиммунной попизидокринопатии (причем одним из наиболее часть ее проявлений). Недоучет данного обстоятельства может быть причиной неудовле верительных результатов лечения з иреопатин.

Изучая вклад дисгормональных заболеваний репродуктивной системы в во никновение и развитие гиперпластических заболеваний ЩЖ, мы исходили из предп< сылки, что они возникают под влиянием тех же многочисленных причин, приводящ! к нарушениям нейрогуморальной регуляции, что и гиперпластические тиреопатии. 90 женщин, наряду с патологией ЩЖ имелись дисгормональные заболевания моло ных желез, матки или яичников. Число женщин достаточно велико - около 10% с общего количества женщин с тиреоидной патологией. В 51% случаев тиреоидная п тология предшествовала заболеваниям эти органов, в 7% случаев заболевание нач! налось с вовлечения молочных желез, в 15% - яичников, в 27% - матки. Тиреоидн; патология была представлена у 40% больных узловым и смешанным нетоксически зобом, у 24,5% - ДТЗ, у 7,8% - нетоксической аденомой, у 14,4% - АИТ, у 13,3% - р; ком ЩЖ. У больных преобладали узловые формы тиреопатии. Значительное чист случаев среди изученных больных рака ЩЖ (13,3%), рака молочных желез, яичнике или матки (7,8%) свидетельствует о том, что длительное наблюдение и консерв; тивная терапия больных гиперпластическими заболеваниями ЩЖ при наличии с< пряженной дисгормональной патологии органов репродуктивной системы мал оправданы, и, хотя хирургическое лечение не является патогенетическим, оно пок; зано в превентивном онкологическом плане.

Чаще, чем nuiepmpoj, у пи\ больных встречался эутнрсоз пли субклнническин гипогироч. Учитывая, что наибольшую по численности группу больных с сопряженной дисгормональнон патологией составляли больные с поражением матки (59 ич

90 больных), не исключено, что у этих больных, которые были старше по возрасту .

1

чем другие больные с сопряженной патологией, имелось возрастное новышепп порога чувствительности гипоталамуса и гипофиза к тормозящему их деятельность урон-то тиреопднмч гормоном Известно, что повышение функции гипоталамус-гипофиз приводит к функциональному напряжению других эндокринных органов, что может приводить к образованию в них доброкачественных, а затем и злокачественных новообразований.

Таким образом, один и те же эндогенные факторы, формирующие лреморбид-ный фон, одинаково часто встречаются при различных нозологических формах патологии ЩЖ, оказывают существенное влияние на тяжесть их течения, значительно затрудняют лечение и должны учитываться при составлении индивидуального прогноза.

В то же время, аллергические заболевания и состояния, днегормональные болезни молочных желез, яичников или матки, другие аутоиммунные эндокринные и неэндокринные болезни составляют высокую степень риска развития гиперпластических заболеваний ЩЖ и должны учитываться при формировании диспансерных групп.

Генетические факторы при гиперпластических заболеваниях щитовидной железы. Результаты генеалогического и популяционного анализа наследственной отяго-щенности больных подтвердили участие генетических факторов в развитии и реализации болезней. Наследственная отягощецность отмечена у 39,2% больных, причем, достоверных различий в ее частоте в группах больных с различными клиническими формами патологии и в зависимости от пола больных не обнаружено (таблица 6).

Таблица 6

Частота наследственной отягощенное™ среди больных с патологий ЩЖ (пробандов) в группе обследованных по родословным

Нозологические формы Число пробандов (п) Наследственность

не установлена установлена Т Р

п о/„ 11

1. ДТЗ 160 104 65,0 56 35,0 + л, и

2. днз 12 6 50,0 б 50,0+ 14.4 1.01 >0,05-

3. Узловой и смешанный нстоксичсский зоб 22 12 54,5 10 45,4 + 10,Ь 0.У7 >0,05

4. АИТ 14 6 42,8 X 57,1 1.1,2 1,61 >0.05

5. Идиопатический гипотиреоз IV 10 52,6 У 47,3 ± 11,4 1,02 >0,05

Всего 227 138 60,8 89 39,2 ±3.2 0,84 >0,05

женщин 183 116 63,4 67 36,6 ±3.5 Тж.м

мухчин 44 22 50,0 22 50,0 ± 7.5 1,68 >0,05

Таблица 7

Определенно типа наследования на киогашш анализа родословных методом пробшшов при различных

нозологических формах патологии ЩЖ

|н' ¡'.ми кие Ко шчсс 1 ни и-мей N Чп'.ЛО ДС1 си г. 1. \'М 1 л 1' ЧИСЛО |Н ПИВНЫХ дсчеп X Число иробандов У Ч11С. к) ЛСК'Н И ПОМИМО пробапДОВ У /Р-1/ Мне в. рсИач'НВ ПЫХ ,ктол и семье, помимо проба и, юв у /Х-!/ О ношение чт.ш больных | СНОСОВ к Мировым | 1 !

" Л Г! Д1П ........ш ^Х Тп К) 1У ЕУ (Р-1) . £У (Х-1) v/ IV (Р-1)- -V (Х-1)

160 270 1 . 3,7

12 12 20 1 :-!.()

Узловой и смешанный пстоксичсский зоб 22 59 29 22 37 7 1 : 4.2

АИТ !4 37 18 14 23 4 1 : 4,7

М.шопишчсскнн гипотиреоз 19 51 26 19 32 7 1 : 3,5

Всего: 227 609 306 227 382 79 1 : 3,8

В целом у больных с отягощенном наследственностью при всех видах изучение па тологии начало болезни проявлялось раньше и она протекала тяжелее, чем у лиц неотягощеннои наследственностью.

Изучение типа наследования тиреоидной патологии методом пробандов пок зало, что пропорциональное отношение числа больных сибсов к здоровым состав ло, при различных клинических формах заболевании ЩЖ, 1 : 3,7 - I : 4,7. Это отн шение приближается к пропорции, ожидаемой при рецессивном типе наследован! (таблица 7).

Оценивая генетическую предрасположенность к гиперпластическим тиреолат ям, мы изучили некоторые менделирующие признаки: группы крови ABO, Левг HLA, "секреторный статус". Достоверных различий в частоте встречаемости отдел пых групп крови ABO в целом у больных и здоровых лиц мы не обнаружили. Однак при анализе групповой принадлежности крови при различных нозологических фо мах тиреоидной патологии обнаружено достоверное увеличение числа лиц с О ( группой крови среди больных узловым и смешанным нетоксическим зобом (Р < 0,0. уменьшение числа лице А (11) и увеличение - в АВ (IV) группой крови среди больш АИТ (Р < 0,05). При анализе групповой принадлежности лиц с тиреоидной патолог ей в целом, имеющих наследственную огягощенность, отмечено достоверное уме! шение среди этих больных носителей О (I) группы крови, как в сравнении с контр лем (Р < 0,05), так и со всей популяцией тиреоидной патологии (Р < 0,05).

Выявлена тенденция к увеличению "несекретов" среди больных ДТЗ, одна различия с контролем оказались статистически недостоверными.

При изучении иммуногенетического статуса больных получено, что при Д наиболее часто встречаются Аг HLA - BS (31,5% 14,7%; ХМ 2,46, Р < 0,01; ОР-2,5

01*3(74,5% 28,4%; Х2-66,41;Р< 0,01; ОР-7,40), В12 (14.1% 7,8%; ХЧ.ЗЗ; Р < 0.05; ОР-1,94), В27 (13,4% 6,9%; Х2-3,42; Р<0,05;ОР-2,Ю).

При узловом н смешанном нетокснческом зобе наиболее часто встречаются Аг Н 1Л - А2 (54% 30,4%; Х^-9.39; Р <0,01; ОР-2.68), В5 (34% 13,7%; ХЧО,57; ОР-3,25), В8 (28% (4,7%; Х-'-4,54; Р <0,05; ОР-2,25).

При гипертрофической форме АИТ наиболее часто встречались Аг НЬА- А1 (20% 9,8%; Х2-3,1 7; Р < 0,05; ОР-2,31), В8 (34,3% 14,7%; Х^-7,31; Р < 0,01; ОР-3,04); 01*3 (54,3% 28,4%; Х2-8,87; Р < 0,01; ОР-2,99).

Сравнительное распределение антигенов НЬА (%) при ДТЗ, узловом и смешанном нетоксическом зобе и АИТ представлено в таблице 8. Полученные данные свидетельствуют об нммуногенетнческой гетерогенности этих заболеваний.

Среди неменделирующих генетических признаков изучена дерматоглифика, причем у больных с тиреоидной патологией обнаружены некоторые отличия от группы здоровых лиц. Частота встречаемости петель на пальцах рук в общей массе больных мужчин и женщин, оказалась достоверно выше, чем в контроле (Р < 0,05). Завитки достоверно чаще встречались у женщин при АИТ и идиопатическом гипотирозе, у мужчин - как в общей массе больных, так и в отдельных группах больных ДТЗ и узловым и смешанным нетоксическим зобом. В то же время, при ДНЗ у мужчин завитки встречались достоверно реже, чем в контроле (Р < 0,05). Дуги встречались достоверно (Р < 0,05) чаще у женщин при ДТЗ, ДНЗ, АИТ, а также всей массе больных. У мужчин различий в частоте встречаемости дуг между больными и здоровыми не обнаружено.

Сравнительное распределение антигенов НЬА (%) при ДТЗ, узловом и смешанно?.

нетоксическом зобе и АИТ.

% Встречае- % Встречае- % Встречае- % Встречае-

Антиген мости при ДТЗ мости при уз-. мости при мости в кон-

НЬА лоном и смешанном не-токснческом зобе АИТ троле

А1 12,7 10 20,0 9,8

А2 29,5 54 31,4 30,4

АН 24,8 22 17,1 17,6

В5 12,7 34 20,0 13,7

В8 31,5 28 34,3 14,7

В12 14,1 12 20,0 7,8

В27 13,4 4 17,1 6,9

В35 11,4 22 17,1 14,7

Б1и 24,2 22 17,1 18,6

Ш13 74,5 36 54,3 28,4

28,8 34 37,1 25,4

ВРЛ 32,9 22 22.8 23.8

При изучении типологической модели узорного фенотипа пальцев рук больнь различными гиперпластическими заболеваниями ЩЖ получено, что фенотип АЬ женщин в общей массе больных встречается в раза реже, а фенотип АЬ\У в 3,8 ра: чаще, чем у женщин контрольной группы. У мужчин также отмечена тенденция уменьшению встречаемости фенотипа АЬ и увеличению частоты встречаемости ф нотипа АЬ\У, однако различия с контрольной группой мужчин оказались статистич! ски недостоверными. При ДТЗ у женщин сохраняются описанные вышераспреде-

Характеристика типологической модели узорного фенотипа пальцев рук больных с

патологией ЩЖ в сравнении с контрольной группой (в %).

Типологическая

модель узорного Тнрсопатип Контроль Т Р

фенотипа

п Р±м п Р±м

женщины !83 200

А 4 2,19+1,0

Ь 24 13,11+2,5 29 14,50+2,5 0,39 > 0,05

АЬ 17 9,29+2,5 38 19,00+2,7 2,79 <0,05

XV 5 2,73+1,2 5 2,50+1,2 0,06 >0,05

А\У 0 0 0 0 - -

Ъ\\' 102 55,74+3,6 119 59,50+3,4 0,74 >0,05

А1Л\Г 31 9 4,50+1,5 3,71 <0,05

16,94+2,7

Мужчины 44 200

А 0 0 0 0 - 0

Ь 0 0 27 13,50+2,4 - -

АЬ 3 6,82+3,8 21 10,50+2, 0,83 > 0,05

5 11,36+4,7 10 5,00+1,5 1,28 >0,05

А\У 0 0 0 0 - -

26 59,09+7,4 112 56,00+3,5 0,37 >0,05

АЬ\\' 10 22,73+6,3 30 15,00±2,5 1,13 > 0,05

Характеристика типологической модели узорного фенотипа пальцев рук больны ДТЗ и сравнении с контрольной группой (в %).

Типологическая

модель узорного ДТЗ Контроль

фенотипа ■ ~ ........ —----------- -

в Р+м 11 Р+м Т Р

Женщины 124 200

А 2 1,61±1,2

I. 17 13,71+3,1 29 ¡4,50+2,5 0,19 > 0,05

АЬ П 8,87+2,5 38 19,00+2,5 2,73 <0,05

\У 4 3,23+1,5 5 2,50+1,2 0,37 >0,05

А\У 0 0 0 0 - -

1ЛУ 70 56,45+4,5 119 59,50±3,4 0,59 >0,05

АЬ\У 20 16,13+3,3 9 4,50+1,5 3,20 <0,05

Мужчины 36 200

А 0 0 0 0 - -

Ь 0 0 27 13,50+2,4 - -

АЬ 3 8,33+4,5 21 10,50+2,1 0,43 >0,05

V/ 4 11,11 ±5,2 10 5,00+1,5 1,12 >0,05

А\У 0 0 0 0 - -

1ЛУ 21 58,33+8,2 112 56,00+3,5 0,26 >0,05

А1ЛУ 8 22,23±6,9 'зо 15,00±2,5 0,98 >0,05

лення фенотипов ЛЬ и А1ЛУ, у мужчин при ДТЗ достоверные различия с контролем отсутствуют, однако данная тенденция сохраняется (табл. 9 и табл. 10).

Для сравнения дерматоглифичеекпх показателен в разных клинических группах вычисляли индексы узорных типов. В целом изменения этих индексов у Сальных мужчин и "женщин носили однонаправленный характер и отличались только количественно. Все отклонения были сильнее выражены у мужчин Так. индекс Даикмейера. при ДНЗ у женщин был в 3, а у мужчин в 15 раз меньше, чем в контрольных группах женщин и мужчин. При ДТЗ индекс Фуругата у мужчин был выше контроля в 2 раза, у женщин с ДТЗ отмечено повышение в 1,5 раза индекса Полла. Более, чем в б раз был повышен индекс Фуругата у мужчин с узловым и смешанным нетоксическим зобом, у женщин он достоверно не отличался от контроля. Индекс Кемминса был достоверно повышен только у мужчин с узловым и смешанным нетоксическим зобом.

Таким образом, определить четкую ассоциацию того или иного пальцевого рисунка с конкретным заболеванием, по результатам наших исследований, затруднительно, исходя из различной частоты встречаемости узоров, отношения их друг к другу, однако можно говорить о взаимосвязи отдельных дерматоглифичеекпх показателей и патологического процесса в ЩЖ, обусловленного перестройкой в системе генотипа индивида.

Таким образом, гиперпластические заболевания ЩЖ являются, в целом, муль-тифакториальнымн с полигенным типом наследования и связаны с генами, которые контролируют нормальные признаки и присутствуют с той или иной частотой у большинства представителей популяции. Найденные ассоциации генетических маркеров при этих заболеваниях констатируют, прежде всего, разную восприимчивость к заболеваниям лиц. отличающихся друг от друга по генотипам. Следовательно, причины возникновения этих заболеваний следует искать не только во внешних средовых

факторах, но и во внутренних биологических, заложенных у человека с момента ] дения или переданных по наследству, и определяющих порой не только вероятн заболевания, но и его возможные неходы. Учитывая, что женщины в 4 - 8 раз б подвержены заболеваниям ЩЖ, можно предположить, что гены, ответственны развитие патологии, имеют сцепление с полом. _ ______

Факторы внешней среды, способствующие развитию гиперпластических з'аб ваний ЩЖ. Эти факторы оказались одинаковыми, хотя частота их была различи отдельных групп больных. При ДТЗ, как у женщин, так и у мужчин, наибольшее чение имели длительное нервное напряжение, острая психическая травма и инфек Однако, острая психическая травма предшествовала манифестации заболевай 48% мужчин и только у 24% женщин. У женщин инсоляция провоцировала ДТЗ ; случаев, у мужчин - в 12%. У женщин беременность и роды предшествовали рада ДТЗ в 15% случаев.

При ДНЗ основное место среди провоцирующих факторов занимали инфе (33% как у женщин, так и мужчин), у женщин - беременность и роды в 21% случа мужчин - длительное нервное напряжение в 22%, инсоляция - в 22% случаев.

При узловом и смешанном нетоксическом зобе инфекционный фактор место у 27% женщин и 20% мужчин, несколько меньшее значение имели длител нервное напряжение (у 15%жешцин и 10% мужчин) и острая психическая трав! 13% женщин и 10% мужчин).

Провоцирующими факторами при АИТ у женщин в 16% случаев были ш ционные заболевания, у 16% - беременность и роды, остальные факторы играли чительно меньшую роль.

При токсической аденоме больные не смогли даже предположительно св свое заболевание с каким-либо внешними причинами.

При нетоксической аденоме острая психическая травма предшествовала манифестации заболевания у 20% больных, инфекция - у 6% больных.

При всех видах изученной гпперпластическоП тиреоидной патологии три основные причины играли ведущую роль: длительное нервное напряжение, острая психическая травма и инфекция (грипп, ОРВМ, в том числе с кишечными проявлениями, н другие вирусные инфекции). Влияние двух первых факторов внешней среды на возникновение аутоиммунных процессэв в ЩЖ объясняется супресснрующим воздействием на систему иммунитета путем депрессии активности естественных киллеров вследствие избытка глюкокортикоидов и угнетения продукции эндогенных интерлеп-кннов (Г.Т. Сухих. Ф.З. Меерсон, 1983; В. 1агегшп, 1985; Е. Ьо1гоуа, С. Эауагу а1.е!,, 1981), что при наличии органоспецифического дефекта Т-лимфоцитов приводит в дальнейшем к сенсибилизации и активации их отдельных клонов фолликулярными клетками.

Инфекция, как инициирующий фактор развития тиреоидной патологии привлекла наше особое внимание. Диагноз грипп, ОРВИ является как широко распространенными, так и достаточно мало обоснованными. Мы предположили, что под "маской" этих заболеваний могут скрываться некоторые бактериальные инфекции. Через кишечник, как никакой другой орган в теле человека, проходит огромное количество самой разнообразной микрофлоры. Процесс, первично локализующийся в кишечнике, может быть причиной поражения различных органов и систем, имеющих с микробом общие антигенные детерминанты.

При ДТЗ нередко обнаруживают различной степени выраженности нарушения функции кишечника, которые расценивают как результат нарушенного гормонального фона, хотя они могут быть результатом и "сопутствующего" кишечного заболевания. Роль кишечной инфекции как возможной причины развития ДТЗ в отечественной литературе практически не обсуждается, хотя почему-то не обращается

внимание на то, что кишечный синдром не всегда соответствует степени тяжести реотоксикоза и появляется совершенно обязательным.

С учетом того, что в Астраханской области Ат к Ч'егеийа етегосоПиса выяг ются в диагностически значимых титрах у 1.2% доноров и 21,6% среди больных фекционного стационара, мы определили зги Ат у 123 больных ДТЗ. Результа представленные в таблице 11, свидетельствуют, что 20,3% больных ДТЗ имели А «орешшям ссроваров 09 (9,8%), 06.30 (5,7%), 03 (3,3%), 05,27 и 0,8 (по 0,8%». т.е. час та сероконверсии у больных ДТЗ сопоставима с подтверждением диагноза внекии ных форм иерспниоза на основании клинических симптомов и результатов серол( ческих исследований.

Изучение клинических особенностей ДТЗ у больных, имевших Ат к иерсиш показало, что различия, в сравнении с больными ДТЗ, не имевших Ат к микробу, блюдались как в некоторых субъективных показателях, которым невозможно г дать решающее значение (более молодой возраст больных, быстрый рост ЩЖ с мента начала болезни, более короткий анамнез, чаще тяжелое и среднетяжелое т ние тиреотоксикоза), так и объективных данных (у 28% больных с Ат к иерсини: момента начала заболевания или в течение ближайшего периода, ему предшес вавшего, имелся учащенный от 3 до 8 раз в сутки стул против 7% больных Д" учащенным стулом, не имевших Ат к иерсинням, 28% и 18% больных имели офт мопатию 1-П степени, 40% и 32%, соответственно, имели признаки диффу дистрофических изменений миокарда).

Предрасположенность к развитию ДТЗ под влиянием возбудителя иерсин: может быть генетически детерминирована. Об этом свидетельствуют резулы определения '"секреторного статуса", показавшие увеличение "несекретороп" с больных ДТЗ в общей группе и особенно у тех из них, которые имели Ат к иереш

(25,2Ki, 32%, в контроле число "песекреторов" составило 20,7%), хотя различия с контролем оказались статистически недостоверными в обеих группах. Сравнивая группу больных ДТЗ, имевших Ат к иерспнням, с группой контроля, мы обратили внимание, что в первой из них у обладателей 0(1) группы крови "несекретори" встречались н 2 раза реже, а у обладателей В (III) группы крови - в 4 раза чаще, чем во второй группе больных.

Таблица 11.

Титры антител к Yersinia enterocolitica в группе больных ДТЗ (п= 123).

Титры Число больных ДТЗ, имеющих антитела к иерсиниям

антител 03 05,27 06,30 08 09

1:100 2 1 4 1 4

1:200 1 1 2 0 7

1:400 2 0 2 1 3

1:800 1 0 3 0 2

абс 4 1 7 1 12

Всего:

% 3,3 0,6 5,7 0,8 ' 9,8

Результаты проведенных исследований показывают, что Yersinia enterocolitica может принадлежать определенная этиологическая роль в возникновении ДТЗ. Известно, что при затяжном течении иерсиниоза наблюдается длительная персистенция Аг в крови, обусловленная неполноценностью иммунного ответа макроорганизма (И.Д. Ющук и соавт., 1987, 1989). Специфический гуморальный ответ в период вторично-очаговых поражении представлен преимущественно синтезом специфических Ig А, которые не обладают бактерицидной активностью. Неполноценность иммунно-

14) ответа в отношении иерсиний, и сочетании со способностью микроба к длите ному внутриклеточному сохранению и размножению (от 3 месяцев до 17 лет) при дят к продолжительной перснстепшш иерсиний в тканях и органах, "оголенн скрытых тканевых Ат, что в сочетаниис длительным ангнгеиным раздражением п; ходит к развитию аутоиммунных реакций.

Ат к Yersinia enterocolitica встречаются и при других заболеваниях ЩЖ, кре ДТЗ. Однако частота п.х обнаружения ниже, чем при ДТЗ Вероятно, это связан« более поздней обращаемостью больных, когда персистенцпя иерсиний и их Аг в i ганизме может уже закончиться.

Изучение роли железосодержащих белков Фт и Тф в патогенезе гиперпдасти ских заболеваний ЩЖ.

Исходя из литературных данных об иммуномодулирующих свойствах Фт и 1 их участии в поцессах клеточной пролиферации, мы попытались уточнить их пато нетическую роль в развитии некоторых заболеваний ЩЖ. С этой целью в сывор' ках крови 108 лиц женского пола, оперированных по поводу тпреоидной патолоп определяли концентрацию Фт и Тф. Результаты исследования, представленные в т; лице 12, свидетельствуют о том, что во всех группах обследованных больных об] ружено выраженное в различной степени повышение концентрации Фт и сниже! Тф. По сравнению с контрольной группой (Фт=45,6 ± 5,4 нг/мл), наиболее высо( концентрации Фт были у больных-ДТЗ-выше контроля в 4,7 раза (Р<0,001), при р: ЩЖ-в 3,6 раза (Р<0,001), аденоме- в 3,4 раза (Р<0,001), УНЗ- в 1,9 раза (Р<0,01). П АИТ различия с контрольной группой были недостоверны, хоты также отмечал! среднестатистическое повышение Фт и снижение Тф. По сравнению с контроль! группой (Тф=3.1 ± 0,1мг/мл), наиболее низкие концентрации Тф были у больн

ДТЗ- ниже кон троля в 1,7 раза ( Р<0,001), при раке-и 1,5 раза (Р<0,001), аденоме- а 1Л рача (Р<0,05), УИЗ-в 1,2 р;на (Р<0,01).

Сравнивая изменения показателей клеточного и гуморального иммунитета и концентрации Фг и Тф в сыворотках больных, мы обратили внимание, что наиболее выраженные изменения как иммунологических показателей, так" и концентрации сывороточного Фт н Тф, отмечены у больных ДТЗ. При УНЗ иммунологические реакции были выражены слабо и носили, скорее всего, вторичным характер, при этом концентрация сывороточного Фт и Тф были изменены меньше, чем у больныз ДТЗ.

Результаты становятся понятными с учетом данных В. 1агеш1п (1985), показавших, что железо принимает участие в иммунологических процессах, неспецифически потенцируя иммунологические реакции в присутствии Аг. Эти процессы осуществляются на рецепторах лимфоцитов и макрофагов; через мембранные рецепторы иммунокомпетентных клеток контролируется и репродуцируется их активность.

Таблица 12

Концентрация Фг к Тф в сыворотке кропи больных с тиреоидной патологией ( М ± м)

Клинические Количество Ферритин Трансферрин

группы наблюдений (нг/мл) (мг/мл)

Контроль 80 45,6 + 5,4 3,1+0,1

дтз 19 218,5 + 36,5 1,8+0,15

Р<0,001 Р<0,001

УНЗ 48 86,7 + 14,7 2.5 ±0.2

Р<0,01 Р<0,01

Нетоксическая 23 115,7 + 37,2 2,4 ± 0,3

аденома Р<0,001 Р<0,05

Рак ЩЖ 12 168,1 ±21,2 2,1 ±0,2

Р<0,001 Р<0,001

А ИТ б 163,8 + 57,4 2.78 + 0.3

Концентрация Фг ц Тф в экстратах ткани 1Цж прщиреоидной патологии (М ± м).

Ткань ЩЖ Количество наблюдении Ферритин (нг/ЮОг) Трансферрнн (мг/100г)

Контроль —• 20 108,2 ±31,4 0,025 + 0,003

ДТЗ 19 266,3 + 91,2 0,078 + 0,019 Р<0,05

УНЗ 35 158,1 +32,4 0,048 + 0,007 Р<0,001

Аденома 20 175,4 + 34,3 0,029 + 0,004

Рак ЩЖ 10 591,1 + 159,2 Р<0,05 0,049 + 0,009 Р<0,05

АИТ 6 137,2 ±61,4 0,027 ±0,003

Однако при АИТ, при котором получены аналогичные ДТЗ нарушения им нологических показателей, изменения концентрации Фт и Тф были недостоверны хотя подчинялись тем же закономерностям. С одной стороны, это можно объясн малочисленностью группы больных АИТ (б человек), с другой- обращает внима) что все больные АИТ были в состоянии субклинического гипотироза, поэтому ] ную степень гиперферритинемии и гипотрансферринемии в наших исследован можно связать с различным функциональным состоянием ЩЖ. Известно, что гипертирозе концентрация Фт повышается, Тф-снижается, тогда как при гипоти] имеются обратные соотношения.

Изменение концентрации Фт и Тф в экстратах ЩЖ, представленное в табт 13, показало, что среднестатистические показатели Фт были повышены у всех об дованных больных, достоверные различия с контролем (Фт 108,2 ± 31,4 нг/100г) лучены только при раке ЩЖ (Р<0,05).

Концентрация Тф п экстра га \ ткани ЩЖ была повышена но сравнению с контролем (Тф=0,025 ± 0,003 мг/100г) в 3,1 раза при ДТЗ (Р<0,05). в 2 раза пр|г раееЩЖ (Р<(),05). в 1,9 раз УНЗ (Р<0,001). Группы больных аденомой п А ИТ по содеркапню Тф в экстратах ткани ШЖ достоверно не отличались от контроля.

Анализируя полученные результаты, мы обратили внимание, что типерферрп-тинемия и гппотрансферринемия сопровождаются повышением концентрации этих белков и ткани органа. Причиной выявленных изменений может бы п. повышенная потребность гипер-и неопластичсских клеток в железе, входящем в состав простатической части целого ряда окислительно-восстановительных ферментов (В.Н. Петров, 1982). Повышение концентрации Фт в ткани ЩЖ может отражать и биологическую целесообразность этого белка, так как он связывает потенциально токсические ионы железа, регулируя выраженность воспалительных процессов в организме.

С целью выяснения вопроса о возможном участии железосодержащих белков в развитии пролиферативных процессов в ЩЖ мы провели корреляционный анализ между концентрацией Фт и Тф в экстрактах ткани органа и его морфофункциональ-ным состоянием. Обнаружение существование сильных прямых корреляционных связей между тканевым Фт и объмом стромы ( г=0,57), тканевым Тф и объемом тирео-эпителия (г=0,49), что соответствует литературным данным об увеличении концентрации Фт в экстратах различных тканей паралельно развитию в них соединительнотканной пролиферации, например, при хронических неспецифических легочных заболеваниях (А.Е. Сухарев и соавт., 1991 г), корреляции между соматомедином -С и Тф, свидетельствующей о роли Тф в качестве "ростового фактора" (М.Ма1зиЬага е1 гЛ., 1988, 1989).

Изучение функций железосвязывающих белков Фт и Тф в механизмах патогенеза гиперпластических тиреопатпй подсказало идею использовать результаты вычисления коэффициента Фт/Тф для дооперационной дифференциальной диагностики

узловых форм гипср- и неопластических поражений ЩЖ. Достоверность разл] коэффициента Фт/Гф при УНЗ (47,4 ± 12,2 усл.ел.) и раке ЩЖ (98,7 ± 15,4 усл. е, (Р<0,05), позволяет использовать его в алгоритме комплексной дифференциал] диагностики УНЗ и рака ЩЖ.

Морфофункциональиые критерии диагностики гиперпластических заболев; ЩЖ. .. . . ..______._______________________________

В процессе работы над изучением взаимосвязи между железосвязываюи белками и морфофункциональным состоянием ЩЖ мы обнаружили, что м! структурой и функцией органа существуют определенные соотношения: чем в функциональная активность, тем больше объем тиреондного эпителия и его ? меньше - индекс накопления коллоида. Чем ниже функциональная активность, меньший объем занимает тиреоэпителий, меньше диаметр его ядер, больше - ин накопления коллоида. Объем, занимаемый стромой, не зависит от функции жег но тесно связан с узлообразованием. При узловых формах зоба объем стромы, правило, повышается.

Между объемом тиреоэпителия, объемом его ядер и индексом накопления лоида существуют достаточно сильные корреляционные связи. Наиболее сил корреляционная связь существует между объемом тиреоэпителия и объемом его (г=0,69), наиболее сильная обратная-между объемами тиреоэпителия и лимфои, инфильтрации (г=-0,72), а также индексом накопления коллоида и объемом яде] реоэпителия (г=-0,62).

Определение интенсивности гистохимической реакции на РНК в клетках ть эпителия, свидетельствующее о напряженности синтетической активности юн показало ее увеличение не только при ДТЗ, но и при узловом и смешанном некс ческом зобе, и снижение - при АИТ. С учетом литературных данных (В.И. Кан/ 1988; Б. Магют, 1989), повышенную гистохимическую реакцию тиреоэпители

РЫК при узловом и смешанном нетокспческом зобе можно объясни. либо ношнкп.)-ьепием в ЩЖ особой популяции фолликулярных клеток, способных отвечать усиленной пролиферацией » ответ па нормальный уровень ТГГ, но отличающихся от нормальных клеток способностью секрегировать тнрсоилпые гормоны, либо воздействием на ЩЖ ростовых факторов, в том числе и специфических ауто Ат, стимулирующих рост тиреоиднон паренхимы и Fie влияющих на продукцию тиреоидных гормонов. В этом плане интересны вышепрпведеные данные об изменении концентрации Тфвэкстрагах ткани ЩЖ.

В любом случае повышение синтетической активности тиреоидных клеток в те-ченеи длительного времени не может оставаться безразличными для самих клеток, и рано или поздно, может становиться причиной аденоматознои трансформации, которая наблюдалась в 30% случаев узлового и смешанного нетоксического зоба, или рецидива после его оперативного лечения.

Прогнозирование результатов лечения больных гиперпластическнми заболеваниями ЩЖ.

В связи с прогрессирующим увеличением числа больных гиперпластическнми заболеваниями ЩЖ, недостаточной результативностью консервативной терапии и ее побочными эффектами, увеличивается количество и оперативных вмешатечьслз. Многие авторы считают хирургическое лечение средством выбора, но радикальность и быстрый эффект данного метода, сопряжены, к сожалению, с высоким риском развития отдаленных осложнений-рецидивов зоба и послеоперационного гипотироза, предсказать до операции которые черезвычайно сложно.

Вышеизложенное делает весьма актуальной проблему прогнозирования результатов лечения и выбора его оптимального варианта.

С поп целью мы провели ретроспективный анализ репльтатов лечения и 1101 талиоь найти признаки, позволяющие судить как о состоянии организма в целом, и функциональных возможностях ЩЖ, которые могут служить прогностически маркерами различных исходов лечения. Для этого использовали меди биологические характеристики больных и некоторые генетические факторы, нзуч ные нами предыдущих разделах данного исследования. Среди генетических факго[ особое внимание было уделено иммуногене гнческому статусу, позволяюещему в честве прогноза учитывать генетическую индивидуальность организма.

Установлено, что в течение ближайших 3 лет рецидивы при консервативном чении ДТЗ развиваются у 47,2%, при оперативном лечении- у 8% больных отмече рецидивы, у15%-послеоперационныи гипотироз, 0,9"/»-послеоперационный гипопа тироз.

При оперативном лечении узлового и смешанного нетоксического зоба у 18, отмечен рецидив зоба, у 5,4%-гипотироз.

При консервативном лечении гипертрофической формы АИТ у всех больн отмечен положительный эффект: прекратился дальнейший рост ЩЖ, у некотор больных она уменьшилась в объеме, исчезла узловатость органа. При оперативи лечении АИТ рецидив отмечен у 26,9% больных, послеоперционный гипотиро 15,4%.Несомненно, что количество послеоперционных осложнений нарастает по М' увеличения срока наблюдения за больными.

Анализ признаков, характерных для больных с различными исхода: показал, что независимо от нозологической формы, прогностически маркерами неблагоприятных исходов лечения больных гиперпластически заболеваниями ЩЖ является высокая семейная отягощенность по

реоидной патологии, сочетание с аутоиммунными и/или аллергическт

заболеваниями, дисгормональными болезнями органов репроду

л

тиянон системы (у женщин I, большие размеры тнрсоидиои I цпорплачии. большая степень нарушении тпреоидного гомеосппа (соотношение Т-/ Т4 х 100 было выше у больных с рецидивами токсических форм зоба и ниже у больных с послеоперационным гипотироюм. чем у больных с дли гелыюП ремиссией после лечения )к» Наиболее четкие различия у больных с различными исходами лечения получены по им-мхнагенетическнм маркерам.

При ДТЗ ремиссия после консервативного лечения ассоциируется с Лг-НЬА-ДГ17, после оперативного - с Д115, рецидивы - с В!2, В27, ДЯ1, при развитии послеоперационного гипотироза набор Аг НЬА как бы входит в состав Аг НЬА, характерный для больных с ремиссией после консервативного лечения.

При узловом и смешанном нетоксическом зобе получены четкие ассоциации между различными исходами лечения и носительством Аг НЬА-: при длительной ремиссии- А2, ДК5, при рецидиве- В5, ДЙ.З, гипотирозе-В8.

При оперативном лечении гипертрофической формы АИТ длительная ремиссия ассоциировалась с носительством АгНЬА-А1, рецидив - В27, ДН.5, гипотироз - В35.

Таким образом, результаты работы свидетельствуют, что прогнозирование результатов лечения ДТЗ, узлового и смешанного негоксического зоба и АИТ возможно уже в дебюте болезни при тщательном учете степени наследственной отягощен-ности по патологии ЩЖ, размеров гиперплазии, нарушений тиреондного гоместаза, сопутствующих аутоиммунных и/или аллергических заболеваний и дисгормональных болезней органов репродуктивной системы, выявлении определенного набора Аг НЬА в фенотипе больного.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ.

Материалы, представленные в данном иследовашш, свидетельствуют, что р< тиреоидной патологии в последние годы сопровождается патоморфозом зоба в по зу узловых и смешанных форм тирёондных 'гиперплазии, обусловливающим тр ности дифференциальной диагностики между отдельными нозологическими форма патологии ЩЖ. Возникновение и течение гиперпластических заболеваний ЩЖ ходится а зависимости от многочисленных социально-гигиенических и меди биологических признаков-экзогенных и эндогенных факторов риска, которые од типны при различных клинических формах тиреоидной патологии. Нередкое соче ние различных гиперпластических заболеваний ЩЖ у одного больного, сходные менения концентрации железосодержащих белков Фт и Тф в крови больных и э трактах ткани ЩЖ свидетельствует о близости этиологических к патогенетичеа механизмов развития этих заболеваний.

Многообразие клинических форм гнперпластнческих заболеваний ЩЖ ос ловлено их иммуногенетической гетерогенностью, а определенный набор Аг НЬ фенотипе больного существенно влияет на результаты лечения. Несомненно, дальнейший прогресс в улучшении результатов лечения больных лежит на пути знания иммуиогенетических особенностей организма.

ВЫВОДЫ.

1. В Астраханской области за последние 10 лет прогрессивно увеличивается личество больных гиперпластическими заболеваниями ЩЖ, о чем косвенным оЕ зом свидетельствует рост в 3 раза числа операций, выполненых в связи с этими з; леваниям. Большая часть операций проводится по поводу узловых и смешанных

ражении ЩЖ. ир.» этом велика гнпачнш нисгика ЛИ Г, иетоктнчсской аденомы н рака ЩЖ.

2. Многочисленное! ь эндогенных и экзогенные факторо.ч риска развития тиреоидных гиперплазии затрудняет возможность устранить или ослабить их офнцатель-ное действие, но позволяет учитывать при проведении первичной н вторичной профилактики как среди определенных групп населения, так и в каждом конкретном случае среди лиц, взятых па диспансерное наблюдение. Существование гюзрастиы.х периодов риска развития тиреоидных гиперплазии позволяет использовать возрастные критерии для сужения кругл лиц, подлежащих селективному скринингу.

3. У больных гиперпластическнми заболеваниями ЩЖ, сочетающимися с аллергией, другими аутоиммунными эндокринными н неэндокринными болезнями, заболевания органов репродуктивной системы имеет место синдром "взаимного отягощения", что приводит к неудовлетворительным результатам консервативного и оперативного лечения.

4. Высокий процент рака ЩЖ, молочных желез, яичников или матки в группах больных с узловыми формами сопряженной гиперплазии ЩЖ и органов репродуктивной системы свидетельствует о том, что длительная консервативная терапия таких больных мало оправдана, и, хотя хирургическое лечение не являетп патогенетическим, оно обосновало в превентивном онкологическом плане.

5. Среди русских жителей Астраханской области ОР заболеть ДТЗ при носи-тельстве Аг НЬА-В8 повышен в 2,56 раза, ДМ-в 7,4 раза, В12-в 1,94 раза, В27-в 2,1 раза;

ОР заболеть узловым и смешанным нетоксическим зобом при носительстве Аг НЬА-А2 повышен в 2.68 раза, В5-в 3,25 раза, В8-в 2,25 раза;

ОР заболеть гипертрофической формой АИТ при носительсгве Аг Н1_А-А1 повышен в 2,31 раза, В8-в 3.04 раза, ДЯЗ-в 2,98 раза.

6. Гпператасгпчсскне заболевания ЩЖ являются в целом мультифактори ними с полигонным типом наследования, они связаны с генами, которые контр! руют нормальные признаки и присутствуют с той или иной частотой у большим представителей разных популяций. Компонента теистической предрасположен hi выявляется наиболее полно при одновременном использовании нескольких генет ских признаков: трупп крови ABO, HLA, узорного фенот ипа пальцев рук.

7. В популяции Астраханской области более чем у 20% больных ДТЗ выявл: ся Ат к Yersinia enterocoiitica, что сопоставимо с диагнозом внекишечных форм синиоза. Наиболее часто встречаются серовары Yersinia enterocoiitica 09; Об, 30; 08. Больные ДТЗ, имеющие Ат к иерсиниям, отличаются некоторыми особенное" клинической картины.

8. Между железосодержащими белками Фт и Тф, с одной стороны, и функ налыюй активностью, выраженностью аутоиммунных сдвигов, пролифератш процессов в ЩЖ при тиреоидной патологии - с другой, существуют взаимоа свидетельствующие об участии данных белков в патогенезе гиперпластических : леваний ЩЖ. Иммунохимические тесты на Фт и Тф не обладают качественной цнфичностыо для какого-либо конкретного заболевания ЩЖ, вместе с тем, оп] ление коэффициента Фт/Тф можно использовать в алгоритме комплексной ди ренциальной диагностики приУНЗ и раке ЩЖ,так как различия коэффициенты этих заболеваниях статистически достоверны (Р<0,05).

9. Между структурой и функцией ЩЖ существуют достаточно сильные ki ляционные связи: наиболее сильная прямая корреляционная связь существует м объемом тиреоэпителия и объемом его ядер (г=0,69), наиболее сильная обра между объемами тиреоэпителия и лимфоидной инфильтрации (г=- 0,72), а такж дексом накопления коллоида и объемом ядер тиреоэпителия (г=-0,62). Интена

гистохимическая реакция на РНК. свидетельствующая о напряженности синтетической активности клеток тирсоэпигелия при узловом н смешанном негсжспчсском зобе, может служип. одной ш причин его аленоматозноп трансформации или рецидива после оперативного лечения.

10. В течении ближайших трех лет рецидивы при консервативном лечении ДТ'З развиваются у 47,2% больных:

при оперативном лечении рецидив отмечен у 8%. гипотироз - у 15%. гппопара-тироз - у 0,9% больных, при оперативном лечении узлового и смешанного нетоксического зоба рецидивы развиваются у 18,7%, гипотироз - у 5,4% больных;

при консервативном лечении больных гипертрофической формой АИТ у 100% из них отмечен положительный эффект;

при оперативном - рецидивы развиваются у 26,9%, гипотироз - у 15,4% больных. Количество отдаленных осложнений нарастает по мере увеличения срока наблюдения за больными.

11. Наибольшее значение в качестве прогностических маркеров исходов лечения гиперпластических заболеваний ЩЖ имеют нмиуногенетические маркеры:

при ДТЗ длительная ремиссия при консервативном лечении связана с фенотипами НЬА-БЯ7, оперативного лечения-Б115, рецидивы-В12, В27, ОЯ!, при развитии послеоперационного гнпотироза набор Аг НЬА как бы входит в состав Аг НЬА, характерный для больных с ремиссией после консервативного лечения;

при узловом и смешанном нетоксическом зобе ремиссия после оперативного лечения связана с фенотипами НЬА-А2,0115, рецидив-В5, гипотироз-В8;

при оперативном лечении гипертрофической формы АИТ длительная ремиссия связана с фенотипами НЬА-А1. рецнднв-В27.0115, гипотнроз-В35.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ.

1. Первичная профилактика гиперпластических заболеваний ЩЖ не м< быть решена без активного выявления лиц с факторами риска. Совместная оц наиболее значимых факторов (женский пол, возраст от 20 до 45 лет, наследстве отягощенность, наличие в фенотипе обследуемого определенного набора Аг F позволяет рекомендовать данные критерии для скринингового выявления лиц с г расположенностью к этим заболеваниям при массовых обследованиях работаю на предприятиях или плановых осмотрах в поликлиниках.

2. Частое сочетание узловых форм гиперпластических заболеваний ЩЖ и с нов репродуктивной системы требует тщательного обследования женщин для на чения сопряженной дисгормальной патологии, а высокий процент рака ЩЖ, мо ных желез, яичников или матки в этой группе больных обосновывает необходим их хирургического лечения в превентивном онкологическом плане.

3. Наличие в анамнезе больного ДТЗ поносов требует проведения серолог ского поиска Ат к Yersinia entorocolitica. Обнаружение Ат к микробу служит обе ванием специфической антибактериальной терапии.

4. В качестве дополнительного дифференциально-диагностического приз, при узловых формах гипер- и неопластических поражений ЩЖ рекомендуете; пользовать коэффициент Фт/Тф.

5. При решении вопроса об объеме количества ткани, оставляемой при or тивном лечении зоба, рекомендовано дополнительно к гистологическому прово, морфометрические и гистохимические исследования, позволяющие более точно нить функциональные возможности органа и уменьшить количество отдаленны; слеоперационных осложнении.

6. При уверенности н диагнозе гипертрофической формы ЛИТ подав/нюшее большинство больных должны лечиться консервативно тпреонднымп препаратами, при этом уменьшается объем и исчезает додьчатость органа, симулирующая наличие учлоь. Лечение необходимо проводить неограниченно длительное время, так как его прекращение приводит к дальнейшему росту 1ДЖ.

7. Выбор оптимального метода лечения гиперпластических заболеваний: ЩЖ должен основываться на тщательном изучении преморбидного фона, учете степени наследственной отягощенностн по патологии ЩЖ, размеров тиреоидой гипергаазии, нарушений тиреоидного гомеостаза, выявление определенного набора Ar HL.A в фенотипе больного. Наибольшее прогностическое значение имеют иммуногенетические маркеры.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ.

[.Клинические особенности тиреогенных офтальмспатий.

//Офтальмоэндокринология,- Москва, 1978. -с. 57-58 (в соавт. с Е.Н.Сучковой, С.П. Егоровой).

2. К вопросу о тиреотоксическсм поражении печени. II Циррозы лмени.-Саратов, 1979. -с.161-163 (в соавт. с E.H. Сучковой, С.П. Егоровой).

3. Опухоль гипофиза и первичный гипотиреоз. // Советская медицина. -1982. -№1. -с.113-114 (в соавт. с E.H. Сучковой, С.П.Егоровой).

4. Синдром слабости синусового узла при тиреотоксикозе. II Клиническая медицина. -1982. -№1. -C.S7-88 (в соавт. с E.H. Сучковой, С.П. Егоровой, В.Г. ГХшынов-ским).

5. Неотложные состояния в эндокринологии. // Методические рекомендации. -Астрахань, 1985. -14с. (в соавт. с E.H. Сучковой, С.П. Егоровой).

<>- Cuii.ipoM персистнрхющсй галакгореи-аменорси. // Тех докл. 68-й пауч сессии Астраханского государственного мед. института. -Астрахань, 1987. -с.82-8 coauT.cE.fi. Сучковой, С.П. Егоровой, A.M. Багдасарян).

7. О методах лечения тирсогешюй офтальмопатии. // Tel. докл. 69-й итого научной сессии сотрудников мед. ипеппута и областной научно-практической ь фереицин врачей Астраханской обл. -Астрахань, 1988.--С.220-22! (в соавт. с E.H. С ковой.С.Г1. Егоровой).

S. Здоровье коренного населения зоны Астраханскою газоконденсаторг месторождения. //Тез. докл. к региональной конференции "Экологические пробл! Волги". -Саратов, 1989. -с.225-256 ( в соавт. с Г.А. Трубниковым, М.М. Челноковь

9. Эндемическая гиперплазия щитовидной железы у жителей Астраханской ласти.//Тез. докл. к региональной конференции "Экологические проблемы Волп Саратов, 1989. -с.239-240 (в соавт. с E.H. Сучковой, Г.А. Александровым, Е.В. шевской).

10. Распространенность гнперпластпческих процессов в щитовидной желе жителе» Астраханской области в возрасте 7-25 лет. II Тез. докл. областной моло; ной научно-практической конференции ''Проблемы изучения и рационального пользования Волго-Ахтубинской поймы и дельты реки Волги. -Астрахань, 195 с. 153-154 (в соавт. с Е.В. Рашевской, Г.А. Александровым, Н.Ю. Прошиной).

П. Изучение некоторых генетических маркеров в диагностике различных реопатий. // Резюмта Четъерта регион, аучно-практ. конференция по ТНТМ, НТ челенешгс в здравоохранении с международно участие. -Русе, Болгария, 1989.-е. (в соавт. сН.В.Каменевой, A.A. Пановым).

12. Популяционно-эпидемиологическое изучение распространенности ги пластических процессов в щитовидной железе у жителей г. Астрахани в возрасте лет. II Тег. докл. областной научно-практической конференции сотрудников Ас

ханского гос. мед. ин-та и врачей Астраханской области. -Астрахань, 1989. -с.55-57 (в соавт. с E.H. Сучковой, Г.А. Александровым, Е.В. Рашсвской).

13. Изучение здоровья коренного населения особо контролируемой зоны Астраханского газоконденсатного месторождения. // Тез. докл. областной научно-практической конференции "Медико-биологические аспекты экологических проблем Астраханского газового комплекса". -Астрахань, 1989. -с.26-29 (п соавт. с Г.А. Трубниковым, ММ. Челноковым, П.ГТ. Прошнцой).

14. Случай сочетания бактериального эндокардита с диффузной токсической струмой. II Клиническая медицина. -1990. -№4. -с. 118-119 (в соавт. с Е.А. Горбачевым, E.H. Сучковой).

15. Ферритины тканей и биологических жидкостей. // МРЖ. -1989. -раздел XVIII. -публ. 7 (в соавт. с А.Е. Сухаревым).

16. Иммунопатологические нарушения при диффузном токсическом зобе. // Тез. докл. областной научно-практической конференции сотрудников мед. ин-та и врачей Астраханской области. - Астрахань, 1990. -с. 42 (в соавт. с М.А. Володиным, Е.И. Ча-ловой, Н.В. Каменевой),

17. К вопросу о синдроме аутоиммунной почнэндокринопатии. // Тез. докл. областной научно-практической конференции сотрудников мед. ин-та и врачей Астраханской области. -Астрахань, 1990. -с.41 (в соавт. с E.H. Сучковой, С.П. Егоровой).

18. Клинико-морфологическая характеристика гиперпластических заболевании щитовидной железы в Астраханской области. II Тез. докл. Республиканской конференции "Актуальные проблемы хирургической эндокринологии". -Иркутск, 1990. -с.71-72 (в соавт. с Г.А.Александровым, E.H. Сучковой, В.Д. Ничога).

19. Изучение роли иерсиниозной инфекции в патогенезе диффузного токсического зоба. // Терапевтический архив. -1990. -№12. -с.93-95 (в соавт. с Н.П. Погорело-вой, Е.В. Рашевской).

20. Yersinia с,.:-• •ocoliiiea u шитой1,иная железа. // Пробл. эндокринологии. -К -М'З. -с.69-70 (к сопи г. с Ii.Г1. Погореловой).

21. Особенности патологии щитовидной железы при аутоиммунных полшнд рпнопатия.х. // Проблемы эндокринологии. -1991. -№4. -с.26-28.

22. Не является ли преобладание "несекреторов" среди больных диффузн токсическТГм'зооом доказательством его инфекциоион этиологии? И Тез. докл. на но-практич. ■мчференипи сотрудников Астраханского мел ии-та п врачей Астрах ской области. -Астрахань, 1991. -с.22-23 (в соавт. с Н.П. Погореловой, Е.В. . шевской, М.А. Володиным).

23. Стенокардия при тиреотоксикозе. // Тез. докл. областной науч! практической конференции сотрудников Астраханского мед. ин-та и врачей Аст] ханской области. -Астрахань, 1991. -с.24-25 (в соавт. с E.H. Сучовой, С.П. Егорово?

24. Оценка параметров морфологического анализа при различных патологи1 ских процессах в щитовидной железе. // Мат. юбилейной научной конференции Ai раханского гос. мед. ин-та (к 75-летию со дня основания ин-та). -Астрахань, 1933 с.14-18 (в соавт. с А.Э.Васильевым).

25. Исследование сывороточных ферропротендов при заболеваниях щитов!-нэи железы. //Юбилейной научной конференции Астраханского ос. мед. ин-та (к ' летню со дня основаня ин-та). -Астрахань, 1933. -с. 18-22 (в солвт. с М.А. Епинетовы М.Г. Донской, В.Д. Нпчога, А.Э. Васильевым).

26. Морфофункциональные критерии диагностики заболеваний щитовидн железы. II Депониров. в ГЦМБ РФ. -1993. -№Д-23308. -15с. (в соавт. с А.Э. Е сильвым).

27. Антитела к Yersinia enterocolitica в иммуногенезе диффузного токсическо зоба. // Тез. докл. И Всероссийского съезда эндокринологов. -Челябинск, 1991. -с.3( 307 (в соавт. с Н.П. Погореловой, Е.В. Рашевской, М.А. Володиным).

28. Течение и1\.,;-;ь>го диабета у больных синдромом аутоиммунной полнзндок-рппопатни. // Тедокл. 11 Всероссийского сьечда эндокринологов. -Челябинск, 1991. -с.174-175 (в соавг. с Г.Н.Сучконон, С.П. Егоровой).

29. Особенности течения ревматических болезнен при аутоиммунных полиэн-докринопатиях. // Тез. докл. IV Всесоюзного съезда ревматологов. -Минск. 1991. -с.55 (в соавт. с М.А. Володиным, Е.И. Чалоион).

30. Использование коэффициента ферритпн / трансферрин для дооперационнон дифференциальной диагностик!) узловых форм гипер- и неопластических процессов в щитовидной железе. // Депонир. в ГЦМБ РФ. -1993. -№ Д-23603. -14с. (в соавт. с А.Е.Сухаревым. М.А.Епинетовым).

32. Выбор метода лечения и прогнозирования его результатов у больных диффузным токсическим зобом. // Методические рекомендации для врачей и субординаторов. - Астрахань, 1994. - 14 с. ( в соавт. сЕ.Н.Сучковой).

33. Дифференциальная диагностика и лечение заболеваний щитовидной железы, сопровождающихся ее эутиреоидной гиперпалзией. // Астрахань, 1994 - 23 с. ( в соавт. с Е.Н.Сучковой).

34. Клинико-диагностическое значение железо-и медьсодержащих протеинов при патологии щитовидной железы. // Тез. докл. XXVII' научно-практической конференции врачей Ульяновской обл.- Ульяновск, 1994. - с. 73-74 (соавт. с М.А.Епинетовым, М.Г.

Донской).

СПИСОК ОСНОВНЫХ АББРЕВИАТУР, ИСПОЛЬЗУЕМЫХ В ТЕКСТ Е

Аг - антигены Ат - антитела

АИТ • аутоиммунный тироидит

БГЛ - большие гранулосодержащие лимфоциты

ДНЗ - диффузный нетоксический зоб

ДТЗ - диффузный токсический зоб

ИЗСД инсулинзависимый сахарный диабет

МСА - микросомальный антиген

НТА - нетоксичеекая аденома

ОР - относительный риск

Tj - трийодтиронин

Т4 - тироксин

ТРГ - тиролиберин

ТСА - тиростимулирующие антитела

ТТГ - тиротропный гормон

Тг - тироглобулин

Тф - трансферрин

УНЗ - узловой нетоксический зоб

Фт - ферритин

ЦИК - циркулирующие иммунные комплексы ЩЖ - щитовидная железа Ig - иммуноглобулины

TBII - thyroid binding inhibiting immunoglobulins Y.e. -Yersinia enterocolitical