Гиперпластические процессы. Профилактика рака эндометрия

Гаврилов, Александр Сергеевич

Диссертации по медицине → Акушерство и гинекология

Автореферат и диссертация по медицине (14.00.01) на тему:Гиперпластические процессы. Профилактика рака эндометрия

ДИССЕРТАЦИЯ

АВТОРЕФЕРАТ

Гаврилов, Александр Сергеевич Благовещенск 2005 г.

Ученая степень: кандидата медицинских наук

ВАК РФ: 14.00.01

Автореферат диссертации по медицине на тему Гиперпластические процессы. Профилактика рака эндометрия

На правах рукописи

ГАВРИЛОВ Александр Сергеевич

ГИПЕРПЛАСТИЧЕСКИЕ ПРОЦЕССЫ. ПРОФИЛАКТИКА РАКА ЭНДОМЕТРИЯ

14.00.01 - акушерство и гинекология

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Благовещенск — 2005

Работа выполнена в Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования Амурская государственная медицинская академия Министерства здравоохранения Российской Федерации

Научный руководитель:

доктор медицинских наук, профессор Быстрицкая Тамара Сергеевна

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор Пестрикова Татьяна Юрьевна

кандидат медицинских наук Марущенко Вера Игнатьевна Ведущая организация:

Государственное образовательное учреждение высшего профессионального образования Челябинская государственная медицинская академия Министерства здравоохранения Российской Федерации

Защита состоится «<_»_2005 г. в_часов на

заседании диссертационного совета К 208.003.01 при Амурской государственной медицинской академии (675000, г. Благовещенск, ул. Горького, 95).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Амурской государственной медицинской академии.

Автореферат разослан «_»_2005 г.

Учёный секретарь диссертационного совета,

кандидат медицинских наук Близнюк Е.А.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА ДИССЕРТАЦИИ

АКТУАЛЬНОСТЬ ТЕМЫ. Среди наиболее острых проблем современной медицины как в России, так и в большинстве стран мира стоит проблема роста заболеваемости женского населения злокачественными опухолями половых органов. В общей структуре онкозаболеваемости женщин рак эндометрия (РЭ) составляет 7,6% (Трапезников Н.Н., 2000; Чиссов В.И., 2001). В западных странах совокупный уровень заболеваемости колеблется от 1 до 2% в возрастной категории до 75 лет, в то время как в Азии около 0,2% (Gao J., 2002; Hirose К., 1998; Salvesen H.B., 2002).

В России показатель заболеваемости женского населения раком эндометрия в 2001 году составил 19,0, что выше уровня 1988 г. на 34,8%. Такое соотношение показателей прироста свидетельствует о наличии истинного роста заболеваемости (Чиссов В.И., 2001).

Показатель 5-летней выживаемости больных РЭ за последние 20 лет практически не изменился и составляет 69,7% (Osmers R.G., 1997; Чиссов В.И., 2001). В связи с этим традиционные представления о благоприятном прогнозе рака эндометрия требуют пересмотра и перед гинекологами встают задачи раннего выявления онкологических заболеваний органов репродуктивной системы (Кулаков В.И., 2000; Partridge, 1998).

По мнению ряда исследователей риск малигнизации гиперпластических процессов эндометрия (ГПЭ) составляет 2357%, а частота встречаемости ГПЭ у гинекологических больных достигает 40% (Вихляева Е.М., 2002; Сметник Л.Г., 2001). Несмотря на большой клинический опыт терапии ГПЭ, эффект лечения часто оказывается неполным или временным, заболевание прогрессирует с развитием предраковых форм патологии и рецидивирует (И.И. Дедов, Е.Н. Андреева, 2001).

В настоящее время получены данные о состоянии гемодинамики матки и эндометрия по фазам менструального цикла у женщин репродуктивного возраста (Медведева М.В., 2001), при гиперпластических процессах эндометрия (Побединский Н.М., Федорова Е.В. 2001) и другой гинекологической патологии (Каменецкий Б.В., 2001; Серов О.Ф., 1999). Вместе с тем, изучение кровотока в сосудистом русле матки у больных с ГПЭ в сравнении с больными РЭ, а

также изучение взаимоотношений показателей кровотока с содержанием гормонов в периферической крови имеет не только теоретическое, но и практическое значение, поскольку это позволяет получить новые данные патогенеза ГПЭ и проводить своевременную профилактику РЭ.

Кроме известных факторов, таких как возраст больной и стадия опухолевого процесса, определенное значение в клиническом течении РЭ имеют особенности детородной и менструальной функций, наличие гиперпластических процессов эндометрия, в том числе при миоме матки и аденомиозе, биологические свойства опухоли (степень дифференцировки, глубина инвазии в миометрий, локализация опухоли в полости матки), а также наследственные факторы, предрасполагающие к развитию опухолевого процесса (Kim J.M., 2002; Klaassen E., 1999).

Изучение и систематизация факторов, имеющих значение для клинического течения и определения индивидуального прогноза РЭ необходимо для проведения противоопухолевой терапии.

Таким образом, актуальность работы определяется: высокой распространенностью гиперпластических процессов эндометрия;

сложностью ранней диагностики онкопатологии матки; необходимостью систематизации факторов риска развития рака эндометрия для совершенствования профилактики;

необходимостью разработки новых методов прогнозирования клинического течения РЭ, особенно у больных с гиперпластическими процессами.

ЦЕЛЬ РАБОТЫ.

Разработать системный патогенетически обоснованный метод прогнозирования и профилактики рака эндометрия у больных с гиперпластическими процессами.

ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ.

1. Изучить факторы риска развития РЭ у жительниц Амурской области.

2. Исследовать содержание гормонов в сыворотке крови (фолликулостимулирующего гормона (ФСГ),

лютеинизирующего гормона (ЛГ), пролактина (ПР), прогестерона (П), тестостерона (Т)) и состояние гемодинамики в маточных артериях у больных с гиперпластическими процессами и раком эндометрия для ранней диагностики, оценки клинического течения и выбора метода лечения.

3. Изучить корреляционную связь между содержанием ФСГ, ЛГ и П в сыворотке крови и резистентностью маточных артерий у больных с гиперпластическими процессами эндометрия для ранней диагностики и патогенетически обоснованной профилактики рака эндометрия.

4. Разработать программу индивидуального прогноза клинического течения рака эндометрия у больных с гиперпластическими процессами, положив в основу факторы риска и биологические особенности опухолевого процесса.

НАУЧНАЯ НОВИЗНА.

Впервые изучены факторы риска развития РЭ в Амурской области на основании ретроспективного анализа историй болезни за 1992-2001 гг., что имеет первостепенное значение в профилактике этого заболевания. Изучены биологические особенности РЭ у больных с рецидивом опухолевого процесса.

Впервые изучены корреляционные взаимосвязи между содержанием гормонов в сыворотке крови (ФСГ, ЛГ, П) и резистентностью маточных артерий (ИР) у больных атипической, железистой гиперплазией и РЭ, что имеет значение в ранней диагностике онкозаболеваний матки и выборе патогенетически обоснованной профилактики развития опухоли.

Впервые, на основании проведенного исследования, создана модель определения индивидуального прогноза клинического течения РЭ у больных с гиперпластическими процессами, основанная на новом системном подходе.

ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ.

Практическая значимость работы заключается в системном подходе прогнозирования РЭ и его клинического течения у больных с гиперпластическими процессами

эндометрия на основании факторов риска, эхографических признаков, состояния гемодинамики в маточных артериях и корреляционных взаимоотношений между резистентностью этих сосудов (ИР), содержанием гонад отропных и половых стероидных гормонов в сыворотке периферической крови.

ПУБЛИКАЦИИ.

По теме диссертации опубликовано 8 печатных работ, отражающих основные положения диссертации, 3 из них в центральной печати.

АПРОБАЦИЯ РАБОТЫ.

Апробация диссертации состоялась на заседании центральной проблемной комиссии Амурской государственной медицинской академии 25 июня 2004 года. Материалы диссертации доложены и обсуждены: на региональной научно-практической конференции "Фундаментальные и клинические аспекты охраны здоровья детского и взрослого населения Дальневосточного региона" (Хабаровск, 2003); на Русско-Японском международном медицинском симпозиуме (Якутск, 2003); на III и V региональных научно-практических конференциях "Молодежь XXI века: шаг в будущее" (Благовещенск, 2002, 2004); на областной научно-практической конференции акушеров-гинекологов (Благовещенск, 2004).

СТРУКТУРА И ОБЪЕМ ДИССЕРТАЦИИ.

Диссертация изложена на 146 страницах машинописного текста, состоит из введения, обзора литературы, 7 глав, выводов, практических рекомендаций и указателя литературы. Список литературы включает 55 отечественных и 202 зарубежных источников. Работа иллюстрирована 41 таблицей и 9 рисунками.

ПОЛОЖЕНИЯ, ВЫНОСИМЫЕ НА ЗАЩИТУ.

1. Факторы риска развития рака эндометрия, выявленные при ретроспективном исследовании, позволяют совершенствовать профилактику этого заболевания.

2. Результаты содержания гормонов (ФСГ, ЛГ, ПР, П, Т) в сыворотке крови и состояния гемодинамики в маточных артериях (ИР) у больных с гиперпластическими процессами и

раком эндометрия можно использовать в ранней диагностике и оценке клинического течения рака эндометрия.

3. При гиперплазии эндометрия корреляционная связь между содержанием ФСГ, ЛГ, П в сыворотке крови и ИР в маточных артериях отрицательная, при РЭ - положительная, что имеет значение в профилактике и ранней диагностике РЭ.

4. На основании анамнеза, онкопатологии в родословных, наличия доброкачественных заболеваний матки и особенностей опухолевого процесса можно прогнозировать клиническое течение РЭ и проводить профилактику рецидивов.

СОДЕРЖАНИЕ ДИССЕРТАЦИИ.

Материалы и методы исследования.

Материалы данного исследования основываются на ретроспективном анализе наблюдений за 390 больными раком эндометрия I-IV стадии, которые находились на стационарном лечении в отделении онкогинекологии Амурского областного онкологического диспансера за период с 1992 по 2001 гг. и проспективных наблюдениях за 30 больными раком эндометрия (I группа) и 40 больными с гиперплазией эндометрия (II группа), которым проведено хирургическое лечение в этом отделении в 2002-2004 гг.

Из 40 больных с гиперпластическими процессами эндометрия у 20 гистологически верифицирована железистая гиперплазия (ЖГЭ) (подгруппа Па) и у 20 (подгруппа Пб) — атипическая гиперплазия (АГЭ).

Согласно международной классификации TNM и FIGO (5-е издание 1997 года), 390 пациенток по стадиям заболевания были разделены следующим образом: I стадия была у 254 (65,3%), П стадия - у 94 (24,1%), III стадия - у 32 (8,2%) и IV стадия у 10 (2,4%) больных.

В работе использованы следующие методы исследования: 2.1. Клинические методы исследования. Изучались'возраст, анамнез жизни и заболевания, перенесенные острые и хронические экстрагенитальные заболевания, менструальная функция, ранее перенесенные гинекологические заболевания, в том числе оперативные вмешательства, детородная функция.

2.1.1. Оценивалось общее состояние пациенток: рост, масса тела, состояние кожного покрова, развитие подкожно-жировой клетчатки, температура.

2.1.2. Специальное гинекологическое и ректовагинальное исследование: оценивалось состояние матки и яичников, их анатомическое расположение в малом тазу и наличие объемных образований (размеры, подвижность, консистенция, болезненность).

2.2. Лабораторные методы исследования.

2.2.1. Исследование гормонов в периферической крови: проводилось радиоиммунным методом с изотопом J125, наборами Byk Mallinckrodt, CIS Inter. Определялась концентрация фолликул остимулирующего гормона (ФСГ), лютеинизирующего гормона (ЛГ), пролактина (ПР), прогестерона (П) и тестостерона (Т). Содержание гормонов определялось двукратно: за 1-7 суток до операции и на 7-10 сутки послеоперационного периода.

2.3. Функциональные методы исследования. УЗИ внутренних половых органов. Эхографическое исследование осуществлялось на аппарате "ALOKA SSD-1700 с ЦДК" (Япония) с трансвагинальным конвексным датчиком с частотой 5,0 и 7,5 МГц, который обеспечивал сканирование в режиме реального времени. Кровоток в маточных артериях изучали методом допплерометрии. Определялись показатели: систоло-диастолическое отношение (СДО), пульсационный индекс (ПИ), индекс резистентности (ИР).

2.4. Морфологические методы исследования. Гистологическое исследование слизистой оболочки матки и операционного материала проведено по общепринятой методике. При морфологической верификации опухоли использовалась Международная гистологическая классификация (ВОЗ, Женева, 1973).

2.5. Статистические методы обработки.

Полученные результаты подвергнуты статистической обработке с вычислением средней арифметической (М), ее ошибки (m), пределов колебания величин,

среднеквадратического отклонения, достоверности различий (Р), критерия достоверности Стьюдента (t) и коэффициента корреляции (r). Вычисления проводились на ЭВМ в программе Statistica 6.0 и Microsoft Excel.

Для анализа цифровых данных и сравнения показателей в оцениваемых группах больных применяли параметрический (Стьюдента) и непараметрические (Колмогорова-Смирнова,

точный метод Фишера) критерии. Для расчета коэффициентов риска и итогового прогностического коэффициента использовали подход Байеса (1979).

Результаты исследования и их обсуждение.

Для достижения поставленной цели проведен анализ историй болезни 390 больных РЭ в возрасте от 30 до 87 лет, на основании чего было проанализировано клиническое течение РЭ и выделены его характерные особенности. Учитывая, что у 69 (17,7%) больных имелись родственники с онкологическими заболеваниями было проанализировано течение РЭ у больных с отсутствием (I группа) - 321 (82,3%) больных и наличием (II группа) - 69 (17,7%) онкопатологии в родословных.

Общее количество больных репродуктивного периода в I группе составило 19,0%, во II - 24,7%. В возрасте 51-60 лет . в I группе было 39,6% больных, во II - 27,5%.

Среди сопутствующей патологии гипертоническая болезнь чаще встречалась в группе больных с неосложненным онкоанамнезом (60,1% и 27,5% соответственно). Триада нейро-эндокринных заболеваний (гипертоническая болезнь, ожирение и сахарный диабет) отмечалась приблизительно с одинаковой частотой (19,6% и 20,3% соответственно). Относительно часто в исследуемых группах больных встречались хронические воспалительные заболевания (хронический бронхит - 10,6% и 24,6%, хронический тонзиллит - 10,6% и 13,0%, хронический пиелонефрит - 11,5% и 7,2% соответственно).

Наличие нейро-эндокринных заболеваний подтверждает связь патологии эндометрия с нарушением в системе нейро-эндокринной регуляции (Бохман Я.В., 2002). Частое сочетание с хроническими воспалительными заболеваниями указывает на неблагоприятное влияние инфекционного фактора на становление, развитие и угасание гормональной функции гипоталамо-гипофизарно-яичниковой системы, а также на нарушения непосредственно в рецепторном аппарате эндометрия (Пестрикова Т.Ю., 2004).

Позднее начало менархе достоверно реже встречалось в I группе больных (17,7% и 34,8% соответственно), ранняя менопауза отмечалась у 20,9% и 24,6% пациенток соответственно, менопауза в возрасте старше 55 лет отмечалась только в группе больных с отягощенной онконаследственностью

(8,7%). Бесплодие также чаще встречалось во II группе больных (11,6% и 3,2% соответственно). Нарушение менструальной функции по типу гиперполименореи отмечалось у 31,9% пациенток II группы и у 26,2% I группы.

Полученные данные указывают на более выраженные нарушения в нейро-эндокринной регуляции у больных РЭ с отягощенной онконаследственностью.

Среди сопутствующей гинекологической патологии отмечалось частое сочетание с миомой матки в I и II группах больных (37,0% и 34,8% соответственно). Преобладающими симптомами были кровянистые выделения из влагалища (63,6%), водянистые бели (4,4%), боли внизу живота (18,9%). Период более 6 месяцев до постановки диагноза РЭ более часто отмечался у больных II группы в сравнении с I (37,7% и 29,9% соответственно).

Биологические характеристики опухоли также имели отличия у пациенток I и II групп. Достоверно чаще отмечался переход опухоли на цервикальный канал (27,6% и 9,7%), а также более частое вовлечение в опухолевый процесс эндометрия на всем протяжении (52,1% и 25,8%) у больных с отягощенной онконаследственностью. Глубокая инвазия опухоли в эндометрий (50,7% и 38,6%) и поражение всей толщи эндометрия (34,8% и 9,7%) также чаще отмечались у пациенток II группы. Низкая степень дифференцировки опухоли встречалась чаще у больных II группы (40,6% и 7,8%). В 5 раз более часто отмечались метастазы в регионарные лимфоузлы у больных с наличием онкопатологии в родословных (14,5% и 4,4%).

Таким образом, у больных с отягощенной по онкопатологии родословной РЭ развивался в более раннем возрасте, отмечено более раннее или позднее menarche, бесплодие, ранняя или поздняя менопауза, наличие миомы матки. В этой группе больных выявлены различия и в биологических особенностях опухоли - достоверно чаще, по сравнению с группой больных без онкопатологии в родословных, поражался эндометрий на всём протяжении с переходом на цервикальный канал, отмечена умеренная и низкая степень дифференцировки опухоли и глубокая инвазия рака в миометрий. Эти данные свидетельствуют о том, что наследственный фактор имеет далеко немаловажное значение в

клиническом течении РЭ.

Ряд авторов определили величину наследственного вклада в общую подверженность ряда опухолей и риск возникновения злокачественного роста у родственников пробанда (Бахидзе Е.В., 1998; Ганина К.П., 1999). Максимов С.Я. (1999) оценивал отягощённую по онкопатологии наследственность при выявлении у кровных родственников пробанда одной или более аденокарцином следующих локализаций: молочной железы, эндометрия, яичников и толстой кишки (правой ее половины). Анализ родословных пробандов показал на высокую степень предрасположенности к этим опухолям при обследовании семей онкогинекологических больных.

Показатели 5-летней выживаемости достоверно не отличались у больных I и II групп (78,6% и 76,2% соответственно), но 3-летняя выживаемость была достоверно ниже у больных с отягощенной онконаследственностью (86,6% и 92,7%).

Для оценки состояния гормональной системы и особенностей маточного кровотока при гиперпластических процессах и раке эндометрия было обследовано 30 больных РЭ I стадии (I группа), 20 больных с железистой гиперплазией эндометрия (ЖГЭ) (подгруппа Па) и 20 больных с атипической гиперплазией эндометрия (АГЭ) (подгруппа Пб).

Средний возраст больных I группы составил 61,3+1,5 лет, На подгруппы - 48,6±0,8 лет, Пб - 49,4±1,9 лет.

Содержание ФСГ до операции у больных РЭ достоверно не отличалось от содержания его при ЖГЭ и АГЭ (4,99±0,48; 5,78±0,29 и 4,35±0,39 ME/L соответственно). Содержание ЛГ было достоверно ниже у пациенток с РЭ, в сравнении с больными На и Пб подгрупп (4,66±0,73; 5,8±0,68 и 8,37+0,85 mME/ml соответственно). Концентрация пролактина у больных РЭ была ниже, чем у больных с АГЭ, но выше, чем при ЖГЭ (272,73± 11,25; 334,4±13,75 и 239±12,84 мед/л соответственно).

Одной из ведущих причин гормональных нарушений при ГПЭ является повышение активности гипоталамо-гипофизарной системы и десинхронизация процессов секреции гонадотропных гормонов (Гуменюк Е.Г., 1999). Авторы отмечают снижение ФСГ и ЛГ при ЖГЭ и значительное повышение уровня ЛГ при

предраковых и раковых заболеваниях эндометрия (Гилязутдинова З.Ш., 2000; Савельева Г.М., 2002). Состояние гипергонадотропизма при гиперпластических процессах эндометрия сохраняется до глубокой старости и, в свою очередь, приводит к дисбалансу стероидных гормонов (Гилязутдинова З.Ш., 2000; Пестрикова Т.Ю., 2004).

Концентрация прогестерона была достоверно более низкая у больных РЭ, по сравнению с пациентками На и Пб подгрупп (4,19±0,57; 6,98+0,93 и 7,05±1,07 нмоль/л соответственно; р<0,05). Уровень тестостерона в сыворотке крови достоверно не отличался у пациенток исследуемых групп.

Развитие ГПЭ и РЭ может быть связано с нарушением овуляции любой этиологии, ведущей к относительной или абсолютной гиперэстрогении на фоне дефицита прогестерона (Вихляева Е.М., 2002; Гуменюк Е.Г., 1999).

В послеоперационном периоде у больных всех трех групп в периферической крови отмечалось повышение уровней ФСГ и ЛГ и значительное снижение прогестерона (р<0,05). Таким образом, у больных с ЖГЭ, АГЭ и РЭ сохранялись определенные регулирующие взаимоотношения в системе гипофиз-яичники в виде тормозящего влияния половых гормонов на секреторную деятельность гипофиза.

В нашем исследовании отмечено наличие связи между степенью дифференцировки опухоли и содержанием гормонов в периферической крови. Наиболее высокие уровни ФСГ и ЛГ отмечались при низкодифференцированной аденокарциноме эндометрия (6,04±1,14 ME/L и 5,64+2,93 mME/ml), содержание ФСГ и ЛГ при высокодифференцированной и умереннодифференцированной аденокарциноме эндометрия значительно не отличалось 4,36±0,62 и 4,78+0,91 ME/L и 3,55±1,13 и 3,89±0,64 mME/ml соответственно). Уровень прогестерона в периферической крови у пациенток с высокодифференцированной аденокарциномой был выше, чем с умереннодифференцированной и низкодифференцированной (5,84±0,72,4,32±0,66 и 4,59±1,36 нмоль/л соответственно).

По данным ряда авторов, при снижении степени дифференцировки опухоли эндометрия дефицит прогестерона становится более выраженным (Вихляева Е.М., 2002; Вишневская Е.Е., 2002).

При ультразвуковой эхографии толщина эндометрия была достоверно больше в группе пациенток с РЭ (13,7±1,1 мм) по сравнению с больными с ЖГЭ (9,4±0,89 мм) и АГЭ (11,5+0,91 мм). Гиперэхогенность эндометрия отмечалась у 27 пациенток I группы, у 20 больных На и 18 больных 116 подгрупп, в то время, как неоднородность эндометрия регистрировалась у 27 больных РЭ и только у 4 больных с ЖГЭ и у 1 с АГЭ. Неоднородность миометрия достоверно чаще отмечалась в группе больных РЭ (19 пациенток) в сравнении с больными Па и Пб подгрупп (8 и 7 пациенток соответственно), что связано с инвазией опухоли в миометрий.

На значение толщины эндометрия в диагностике РЭ при эхографическом исследовании указывают другие авторы. Толщина эндометрия более 4 мм в менопаузе является клинически значимой в диагностике РЭ (Демидов В.Н., 1999; Cialto S., 2002; Gull В., 2003). Наиболее характерными признаками РЭ авторы считают неоднородность эхоструктуры образования, неровность контуров (Демидов В.Н., Гус А.И., 1999). Однако, по мнению других авторов, различить гиперплазию и рак эндометрия при УЗИ невозможно, поскольку диапазон толщины эндометрия при этих заболеваниях «перекрывается» (Jurkovic D., Gruboeck К., 1999).

При исследовании кровотока в маточных артериях методом допплерометрии наиболее низкое систоло-диастолическое отношение было в группе больных РЭ (3,17+0,09). В группе больных с ЖГЭ этот показатель составил 4,04±0,15 (р<0,05), а с АГЭ - 3,74±0,09 (р>0,05)ИР у больных РЭ был достоверно ниже (0,61 ±0,01), чем у больных с ЖГЭ (0,73±0,01, р<0,05) и с АГЭ (0,68±0,01). Внутриопухолевый кровоток отмечался у 28 пациенток I группы, в то время, как в подгруппе На кровоток в эндометрии визуализировался у 4 пациенток, а в подгруппе Пб - у 5. В нашем исследовании отмечено уменьшение ИР в зависимости от снижения степени дифференцировки опухоли эндометрия. Наиболее низкий показатель ИР отмечался при низкодифференцированной аденокарциноме (0,58±0,03).

Некоторые авторы считают ценность допплеровского исследования для диагностики РЭ спорной (Jurkovic D., Gruboeck К., 1998; Epstein E., 2002). Однако, большинство

исследователей указывают на снижение ИР в маточных артериях при РЭ ниже 0,44 и появление внутриопухолевого кровотока, что связано со снижением эластичности и резистентности маточных сосудов и формированием патологических сосудов в эндометрии (Allem F., 1998; Katamadze I.G., 2002).

У больных с ЖГЭ была выявлена обратная корреляционная взаимосвязь между ИР маточных артерий и содержанием ФСГ (г=-0,33), ЛГ (г=-0,59) и П (г=-0,19) в сыворотке крови. У больных РЭ корреляционная взаимосвязь между изучаемыми показателями была прямопропорциональна и имела высокую степень зависимости (г=0,64; г=0,70; г=0,58 соответственно). Различия в корреляционных

взаимоотношениях между пациентками с ГПЭ и РЭ объясняются более высоким содержанием гормонов при относительно низком ИР у больных с ЖГЭ. У больных с АГЭ корреляционная взаимосвязь между соответствующими показателями была прямопропорциональной и занимала промежуточное положение в сравнении с больными ЖГЭ и РЭ.

Для оценки клинического течения проанализировано 75 случаев возникновения рецидивов у больных раком эндометрия. Согласно нашим данным, у 53% больных РЭ рецидивы развились через 16,7+0,6 месяцев, у остальных больных - в более отдалённые сроки (от 47 до 103 месяцев), при этом хирургическое лечение в большинстве случаев было дополнено лучевой или химиотерапией. Анализ данных показал, что степень дифференцировки опухоли, глубина её инвазии в миометрии и локализация в теле матки в случаях с рецидивами рака была различной. Так, низкодифференцированная аденокарцинома составила 32,0%, умеренно-

дифференцированная — 65,4% и даже в 2,6% случаев рак эндометрия был высокодифференцированным. Наиболее часто встречалось тотальное поражение эндометрия (61,3%), переход опухоли на цервикальный канал -14,7%, поражение верхней 1/3 тела матки - в 24% случаев. Преобладала глубокая и тотальная инвазия опухолевого процесса в миометрии (53,3% и 27,3%), соответственно. В 9,3% случаев была поверхностная инвазия миометрия, хотя в дальнейшем в этих случаях также развились рецидивы.

Эти данные согласуются с исследованиями С.Я.Максимова (1994), который проанализировал клиническое

течение РЭ у 788 больных, при этом метастазы отмечались у 79 (10%) больных. Больше метастазов возникает в пожилом возрасте, а также при умеренно- и низкодифференцированной аденокарциноме. Метастазирование увеличивается в 7 раз при поражении всего эндометрия и в 10 раз при переходе опухолевого процесса на цервикальный канал. В то же время, в более молодом возрасте он отметил более частое метастазирование в яичники, которое сочетается с метастазами в лимфатические узлы, что в дальнейшем приводило к резкому ухудшению клинического течения РЭ. Обобщая приведенные сравнения, можно сделать вывод о том, что основное значение в процессе метастазирования принадлежит биологическим особенностям опухоли.

Время появления рецидивов у больных с отягощённым онкоанамнезом сокращалось до 24,1 месяцев по сравнению с больными без опухолей в родословных (36,7 мес.). Эти данные ещё раз указывают на роль наследственной предрасположенности в клиническом течении РЭ наряду с биологическими особенностями злокачественной опухоли и подчёркивает необходимость постановки индивидуального прогноза.

В последние годы появились работы о роли в прогнозе РЭ отдельных факторов (Е.С. Герштейн, 1999). По данным С.Я.Максимова (1999) существенное значение имеет и число факторов риска развития болезни. Суть при этом заключается не в арифметической сумме факторов, а в сочетании нарушений в разных системах организма, а именно репродуктивной и энергетической. О возможной постановке индивидуального прогноза и связанным с ним корректным лечением свидетельствуют работы многих исследователей.

В своём исследовании для постановки индивидуального прогноза мы применяли метод обработки всего арсенала клинических данных по Байесу. Было выделено 12 признаков с общим числом диапазонов, равным 33. Признаки составляют основные факторы, которые влияют на клиническое течение, что показано нами в данном исследовании. В число признаков введены: возраст, длительность жалоб, menarche, число родов, время начала менопаузы, наличие миомы, локализация опухоли в теле матки, степень дифференцировки и глубина её инвазии в миометрий, патогенетический вариант, отягощённый семейный

анамнез, метастазы опухоли. В результате обработки данных мы получили таблицу прогностических коэффициентов клинического течения РЭ (Таблица 1).

Таблица 1

Прогностический коэффициент клинического течения РЭ.

№ Код Наименование Прогности-

п/п диапазона диапазона ческий

признака признака коэффициент

1 ' 2 3 4

1 XI Возраст

XII до 50 лет -0,4

Х12 51-60 лет 0,1

Х13 свыше 60 лет -0,3

2 Х2 Длительность жалоб

Х21 до 3 месяцев 3,0

Х22 3-6 месяцев 0,2

Х23 свыше 6 месяцев -4,3

3 ХЗ Menarche

Х31 до 12 лет -0,6

Х32 13-15 лет 1Д

хзз свыше 1 5 лет -2,5

4 Х4 Число родов

Х41 0 -1,5

Х42 1 1,5

Х43 2 и более 0,2

5 Х5 Время наступления менопаузы

Х51 нет 1,6

Х52 до 45 лет -2,7

Х53 46 - 55 лет 0,7

Х54 после 55 лет -2,0

6 Х6 Миома матки

Х61 есть -3,2

Х62 нет 0,7

7 Х7 Локализация опухоли в матке

Х71 верхняя 1/3 полости 2,9

Х72 вся полость матки 1,4

Х73 распространение на цервикальный канал 2,2

8 Х8 Степень дифференцировки рака

Х81 7,3

Х82 а -0,3

Х83 вз -1,2

9 Х9 Глубина инвазии в миометрий

Х91 М1 5,4

Х92 М2 0,2

Х93 мз -1,9

XI 0 Патогенетический вариант

Х101 I 2,6

XI02 II -0,9

11 XII Отягощенный семейный анамнез

Х111 злокачественные опухоли в родословных есть -2,1

Х112 злокачественных опухолей в родословных нет 5,0

12 Х12 Метастазы

Х121 в подвздошные л/узлы -3,8

Х122 в придатки матки -1,0

Индивидуальное итоговое прогностическое

значение (подсчет итогового прогностического

коэффициента - Z) осуществляется путем суммирования значений прогностических коэффициентов с учетом знака, стоящего перед цифрой:

г = Х1+Х2 + ...+Хп

Итоговый прогностический коэффициент является положительным, если преобладает вероятность безрецидивного клинического течения или отрицательным, если преобладает вероятность возникновения рецидива заболевания.

Постановка индивидуального прогноза РЭ и его клинического течения с помощью предложенного нами метода апробирована на контрольной выборке (43 больные РЭ), при этом достоверность составила 89 — 92%.

ВЫВОДЫ.

1. Факторами риска развития рака эндометрия являются: отягощенная онкологическая наследственность (17,7%), триада нейро-эндокринных заболеваний (19,7%), хронические воспалительные экстрагенитальные заболевания (24,8%), ранний и поздний возраст менархе (24,6%), нарушение менструальной функции в анамнезе (49,2%) , бесплодие (4,6%), поздняя менопауза (1,5%), миома матки в сочетании с

гиперпластическими процессами в эндометрии (36,7%). Комплексная оценка выявленных факторов риска позволяет прогнозировать развитие этой патологии и проводить профилактику.

2. Исходное содержание ФСГ, ЛГ и П в сыворотке крови больных с ЖГЭ и АГЭ выше, чем у больных РЭ (р<0,05). Содержание ФСГ, ЛГ и П у больных ЖГЭ после операции выше в 1,5 раза, чем у больных РЭ (р<0,05), у больных АГЭ содержание этих гормонов достоверно не отличается от больных РЭ. Содержание П в исследуемых группах больных после операции не отличается (р>0,05). Более выраженное изменение в исходном содержании ФСГ, ЛГ и П у больных РЭ и АГЭ является одним из ранних диагностических признаков развития злокачественного процесса в эндометрии.

3. Эхо графическими признаками РЭ, в отличие от гиперпластических процессов, является увеличение толщины, гиперэхогенности и неоднородности эндометрия. СДО и ИР в маточных артериях при ЖГЭ выше, чем при РЭ (р<0,05), при АГЭ достоверных различий не отмечается. Более низкие показатели ИР и СДО в маточных артериях у больных РЭ в сравнении с таковыми при гиперпластических процессах являются ранним диагностическим признаком формирования аденокарциномы. Наиболее низкая резистентность маточных артерий отмечается при низкодифференцированной опухоли (р<0,05).

4. У больных с ЖГЭ отмечается обратная корреляционная взаимосвязь между ИР в маточных артериях и ФСГ (г=-0,33), ЛГ (г=-0,59), П (г=-0,19), при АГЭ она становится слабоположительной (р<0,05). У больных РЭ корреляционная взаимосвязь между изучаемыми показателями прямопропорциональна и имеет высокую степень зависимости (г=0,64; г=0,70; г=0,58 соответственно; р<0,05). Достоверность различия в степени корреляционных взаимотношений между ИР в маточных артериях и содержанием ФСГ, ЛГ, П в сыворотке крови является одним из ранних диагностических признаков РЭ и прогнозирования его клинического течения при гиперпластических процессах эндометрия.

5. Программа индивидуального прогноза клинического течения РЭ, основанная на системном патогенетическом подходе, включающая факторы риска, показатели гормональных

исследований и маточной гемодинамики у больных с гиперпластическими процессами эндометрия, а также биологические особенности опухолевого процесса в эндометрии, позволяет прогнозировать развитие РЭ и рецидив заболевания в 89-92% случаев и проводить патогенетически обоснованную профилактику.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ.

1. Проводить индивидуальное прогнозирование РЭ с помощью итогового прогностического коэффициента.

2. Использовать эхографические показатели эндометрия (толщина, гиперэхогенность, неоднородность) у больных с гиперпластическими процессами эндометрия, как диагностические признаки в формировании аденокарциномы.

3. Исследовать состояние кровотока в маточных артериях при ГПЭ. Снижение показателей СДО и ИР у этих больных является ранним диагностическим признаком формирования аденокарциномы. Определение степени корреляционных взаимоотношений между содержанием ФСГ, ЛГ, П и ИР в маточных артериях может быть использовано в ранней диагностике рака эндометрия и прогнозировании клинического течения.

Список работ, опубликованных по теме диссертации:

1. Камышова Н.Б., Мерекина Л.И., Дюбанова Т.Е., Максимова А.Б., Гаврилов А.С. Лучевые реакции и повреждения при лечении гинекологического рака, их профилактика и лечение // Сборник научных трудов, посвященных 50-летию Амурской государственной медицинской академии «Современные аспекты диагностики и профилактики заболеваний человека». Благовещенск, 2002. - С. 135-136.

2. Семенкова СВ., Максимова А.Б., Мерекина Л.И., Гаврилов А.С, Дюбанова Т.Е. Одногодичная летальность при онкогинекологической патологии по данным Амурского областного онкологического диспансера // Сборник научных трудов, посвященных 50-летию Амурской государственной медицинской академии «Современные аспекты диагностики и профилактики заболеваний человека». Благовещенск, 2002. -С.437-440.

3. Гаврилов А.С, Быстрицкая Т.С Результаты

хирургического и комбинированного лечения больных раком эндометрия по данным Амурского областного онкодиспапсера // Материалы III региональной научно-практической конференции «Молодежь XXI века: шаг в будущее». Благовещенск, 2002. -С.87.

4. Гаврилов A.C., Мерекина Л.И., Семенкова C.B. Сочетание миомы матки и рака эндометрия в онкогинекологической практике // Сибирский медицинский журнал. - 2002. - №4. - С.64-65.

5. Gavrilov A.S., Bystritskaya T.S., Tarasovskaya I.A., Gromov P.D. Dopplerometric signs of hyperplastic processes and endometrial cancer // Abstracts «Russia - Japan International medical symposium». Yakutsk, 2003. - P. 593-594.

6. Горбунов M.B, Дюбанова Т.Е., Мерекина Л.И., Максимова А.Б., Гаврилов A.C. Состояние онкогинекологической службы в Амурской области // Дальневосточный медицинский журнал. - 2004. - №1. - С.56.

7. Гаврилов A.C., Быстрицкая Т.С., Мерекина Л.И., Лукьянов И.Н. Эндокринный статус больных гормонозависимыми заболеваниями тела матки // Дальневосточный медицинский журнал. - 2004. - №1. - С.73.

8. Гаврилов A.C., Быстрицкая Т.С. Эндокринный статус больных раком эндометрия // Материалы V региональной научно-практической конференции «Молодежь XXI века: шаг в будущее». Благовещенск, 2004. - Т. 3. - С.45-46.

ГАВРИЛОВ Александр Сергеевич

ГИПЕРПЛАСТИЧЕСКИЕ ПРОЦЕССЫ. ПРОФИЛАКТИКА РАКА ЭНДОМЕТРИЯ

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Отпечатано в типографии «Буквица». Г.Благовещенск, ул.Чайковского, 7.

Подписано в печать_апреля 2005.

Формат 60x84 1/16. Бумага офсетная. Усл. печ. л. 1,25. Заказ Т 79. Тираж 100.

г'

11 Ш1 2005 ' '

Оглавление диссертации Гаврилов, Александр Сергеевич :: 2005 :: Благовещенск

Оглавление.

Список использованных сокращений.

Введение

Глава I Профилактика рака эндометрия у больных с гиперпластическими процессами (обзор литературы).

1.1 Роль гиперпластических процессов в развитии рака эндометрия.

1.2 Состояние эндокринной системы у больных с гиперпластическими процессами эндометрия и гормональный канцерогенез.

1.3 Эхографическая характеристика и состояние кровотока при гиперпластических процессах и раке эндометрия.

1.4 Факторы риска и возможности прогнозирования клинического течения рака эндометрия.

Глава II Материалы и методы исследования.

2.1 Клинические методы исследования.

2.2 Лабораторные методы исследования.

2.3 Функциональные методы исследования.

2.4 Инструментальные методы исследования.

2.5 Морфологические методы исследования.

2.6 Методы статистической обработки.

Глава III Эпидемиологическая характеристика больных раком эндометрия.

Глава IV Клиническая характеристика обследованных больных.

4.1 Содержание гормонов в сыворотке крови у больных с гиперпластическими процессами и раком эндометрия.

4.2 Особенности кровотока в маточных артериях у больных гиперпластическими процессами и раком эндометрия по данным допплерометрии.

4.3 Корреляционные взаимоотношения между содержанием ФСГ, ЛГ и ПР в крови и резистентностью маточных артерий у больных гиперпластическими процессами и раком эндометрия.

Глава V Клиническая характеристика рецидивов у больных раком эндометрия.

Глава VI Постановка индивидуального прогноза клинического течения рака эндометрия.

Глава VII Заключение.

Выводы.

Введение диссертации по теме "Акушерство и гинекология", Гаврилов, Александр Сергеевич, автореферат

АКТУАЛЬНОСТЬ. Среди наиболее острых проблем современной медицины как в России, так и в большинстве стран мира проблема роста заболеваемости женского населения злокачественными опухолями половых органов. В общей структуре онкозаболеваемости женщин рак эндометрия занимает третье место и составляет 7,6% [59, 64]. В западных странах совокупный уровень заболеваемости колеблется от 1 до 2% в возрастной категории до 75 лет, в то время как в Азии около 0,2% [130, 212].

Показатель 5-летней выживаемости больных РЭ за последние 20 лет практически не изменился и составляет 69,7% [193]. В связи с этим традиционные представления о благоприятном прогнозе рака эндометрия требуют пересмотра, и перед гинекологами встают задачи раннего выявления онкологических заболеваний органов репродуктивной системы [35, 197].

По мнению ряда исследователей риск малигнизации ГПЭ составляет 23-57%), а частота встречаемости ГПЭ у гинекологических больных достигает 40% [13, 14, 48]. Несмотря на большой клинический опыт терапии ГПЭ, эффект лечения часто оказывается неполным или временным, заболевание прогрессирует с развитием предраковых форм патологии и рецидивирует. Ранняя диагностика и патогенетически обоснованное лечение у больных с ГПЭ являются основным этапом успешной профилактики рака эндометрия [23, 33, 263].

В настоящее время получены данные о состоянии гемодинамики матки и эндометрия по фазам менструального цикла у женщин репродуктивного возраста [41], при ГПЭ [45] и другой гинекологической патологии [28, 54]. Вместе с тем, изучение кровотока в сосудистом русле матки у больных с ГПЭ в сравнении с больными РЭ, а также изучение взаимоотношений показателей кровотока с содержанием гормонов в периферической крови имеет не только теоретическое, но и практическое значение, поскольку это позволяет получить новые данные патогенеза ГПЭ и проводить своевременную профилактику РЭ.

Кроме известных факторов, таких как возраст больной и стадия опухолевого процесса, определенное значение в прогнозе клинического течения РЭ имеют особенности детородной и менструальной функций, наличие ГПЭ, в том числе при миоме матки и аденомиозе, биологические свойства опухоли (степень дифференци-ровки, глубина инвазии в миометрий, локализация опухоли в полости матки), а также наследственные факторы, предрасполагающие к развитию опухолевого процесса [155].

Большинство злокачественных новообразований относятся к многофакторной патологии, в развитии которой играют роль как факторы внешней среды, так и наследственные [104, 113, 242]. РЭ относится к гормонозависимым опухолям. Изучено влияние изменений эндокринного гомеостаза на клиническое течение опухолевого процесса, что позволило выделить различные патогенетические варианты этого заболевания [9, 10, 43]. Следовательно, прогрессия, инвазия и метастазирование при РЭ являются не автономными процессами, а результатом сложных взаимодействий факторов внутренней среды организма-носителя опухоли и злокачественных потенций малигнизированной клетки [39, 73, 218]. Вместе с тем остаются малоизученными вопросы о значении сочетания факторов, характеризующих опухоль и организм, на прогноз клинического течения этого заболевания.

Таким образом, актуальность работы определяется:

- высокой распространенностью ГПЭ;

- сложностью ранней диагностики онкопатологии матки;

- необходимостью систематизации факторов риска развития РЭ для совершенствования профилактики;

- необходимостью разработки новых методов прогнозирования клинического течения РЭ, особенно у больных с ГПЭ.

ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ. Разработать системный патогенетически обоснованный метод прогнозирования и профилактики рака эндометрия у больных с гиперпластическими процессами.

ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ:

1. Изучить факторы риска развития РЭ у жительниц Амурской области.

2. Исследовать содержание гормонов в сыворотке крови (ФСГ, ЛГ, ПР, П, Т) и состояние гемодинамики в маточных артериях у больных с ГПЭ и РЭ для ранней диагностики, оценки клинического течения и выбора метода лечения.

3. Изучить корреляционную связь между содержанием ФСГ, ЛГ и П в сыворотке крови и резистентностью маточных артерий у больных с ГПЭ для ранней диагностики и патогенетически обоснованной профилактики РЭ.

4. Разработать программу индивидуального прогноза клинического течения РЭ, прложив в основу факторы риска и биологические особенности опухолевого процесса.

МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

Клинические.

Лабораторные: определение концентрации гемоглобина, подсчет содержания эритроцитов; скорости оседания эритроцитов; подсчет количества лейкоцитов; лейкоцитарной формулы; содержания общего белка; фибриногена; протромбинового индекса крови; общего холестерина; |3-липопротеидов; определение концентрации гормонов в периферической крови (ФСГ, ЛГ, ПР, П, Т).

Функциональные: УЗИ внутренних половых органов на аппарате АЬОКА БЗЭ 1700 (Япония) с допплерометрическим исследованием кровотока в маточных артериях; гистероскопия.

Морфологические: гистологическое исследование эндометрия, полученного при диагностическом выскабливании матки прицельно во время проведения гистероскопии и операционного материала.

НАУЧНАЯ НОВИЗНА РАБОТЫ.

Впервые проведено эпидемиологическое исследование РЭ в Амурской области за 1992-2001 гг., выявлены факторы риска развития этой патологии, что имеет первостепенное значение в профилактике. Изучены биологические особенности РЭ у больных с рецидивом опухолевого процесса.

Впервые изучены корреляционные взаимосвязи между содержанием гормонов в сыворотке крови (ФСГ, JIT, П) и резистентностью маточных артерий (ИР) у больных ^типической, железистой гиперплазией и РЭ, что имеет значение в ранней диагностике онкозаболеваний матки и выборе патогенетически обоснованной профилактики развития опухоли.

Впервые, на основании проведенного исследования, создана модель определения индивидуального прогноза клинического течения РЭ, основанная на новом системном подходе.

ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ.

Практическая значимость исследования заключается в том, что выявлены фак-торыфиска РЭ у жительниц Амурской области. Основываясь на данных содержания гормонов в крови (ФСГ, ЛГ, П) и резистентности маточных артерий (PIP), а также корреляционной взаимосвязи между ними у больных с атипической, железистой гиперплазией эндометрия и аденокарциномой, предложена ранняя диагностика злокачественного процесса и патогенетически обоснованная профилактика. Разработан системный подход в оценке индивидуального прогноза клинического течения РЭ для выбора оптимального метода лечения.

ПОЛОЖЕНИЯ, ВЫНОСИМЫЕ НА ЗАЩИТУ.

1. Факторы риска развития РЭ, выявленные при эпидемиологическом исследовайии, позволяют совершенствовать профилактику этого заболевания.

2. Результаты содержания гормонов (ФСГ, ЛГ, ПР, П, Т) в сыворотке крови и состояния гемодинамики в маточных артериях (ИР) у больных с ГПЭ и РЭ можно использовать в ранней диагностике и оценке клинического течения РЭ.

3. При гиперплазии эндометрия корреляционная связь между содержанием ФСГ, ЛГ, П в сыворотке крови и ИР в маточных артериях отрицательная, при РЭ — положительная, что имеет значение в профилактике и ранней диагностике РЭ.

АПРОБАЦИЯ ДИССЕРТАЦИИ.

По теме диссертации опубликовано 8 печатных работ. СТРУКТУРА И ОБЪЕМ ДИСЕРТАЦИИ.

Диссертация изложена на 126 страницах машинописного текста, состоит из введения, обзора литературы, 7 глав, выводов, практических рекомендаций и указателя литературы. Список литературы включает 65 отечественных и 204 зарубежных источников. Работа иллюстрирована 39 таблицей и 9 рисунками.

Заключение диссертационного исследования на тему "Гиперпластические процессы. Профилактика рака эндометрия"

выводы

1. Факторами риска развития рака эндометрия являются: отягощенная онкологическая наследственность, триада нейро-эндокринных заболеваний, хронические воспалительные экстрагенитальные заболевания, ранний и поздний возраст менархе, нарушение менструальной функции в анамнезе, бесплодие, поздняя менопауза, миома матки в сочетании с гиперпластическими процессами в эндометрии. Комплексная оценка выявленных факторов риска позволяет прогнозировать развитие этой патологии и проводить профилактику.

2. Исходное содержание ФСГ, ЛГ и П в сыворотке крови больных с ЖГЭ и АГЭ выше, чем у больных РЭ (р<0,05). Содержание ФСГ, ЛГ и П у больных ЖГЭ после операции выше в 1,5 раза, чем у больных РЭ (р<0,05), у больных АГЭ содержание этих гормонов достоверно не отличается от больных РЭ. Содержание П в исследуемых группах больных после операции не отличается (р>0,05). Более выраженное изменение в исходном содержании гонадотропных гормонов и П у больных РЭ и АГЭ, что является одним из ранних диагностических признаков развития злокачественного процесса в эндометрии.

3. Эхографическими признаками РЭ, в отличие от гиперпластических процессов, » является увеличение толщины, гиперэхогенности и неоднородности эндометрия. СДО и ИР в маточных артериях при ЖГЭ выше, чем при РЭ (р<0,05), при АГЭ достоверных различий не отмечается. Более низкие показатели ИР и СДО в маточных артериях у больных РЭ в сравнении с таковыми при гиперпластических процессах являются ранним диагностическим признаком формирования аденокарциномы. Наиболее низкая резистентность маточных артерий отмечается при низкодифферен-цированной опухоли (р<0,05).

4. У больных с ЖГЭ отмечается обратная корреляционная взаимосвязь между ИР в матонных артериях и ФСГ (г=-0,33), ЛГ (г=-0,59), П (г=-0,19), при АГЭ она стано вится слабоположительной (р<0,05). У больных РЭ корреляционная взаимосвязь между изучаемыми показателями прямопропорциональна и имеет высокую степень зависимости (г=0,64; г=0,70; г=0,58 соответственно; р<0,05). Достоверность различия в степени корреляционных взаимотношений между ИР в маточных артериях и содержанием ФСГ, ЛГ, П в сыворотке крови является одним из ранних диагностических признаков РЭ и прогнозирования его клинического течения при гиперпла стических процессах эндометрия.

5. Программа индивидуального прогноза клинического течения РЭ, основанная на системном патогенетическом подходе, включающая факторы риска, показатели гормональных исследований и маточной гемодинамики у больных с гиперпластическими процессами эндометрия, а также биологические особенности опухолевого процесса в эндометрии, позволяет прогнозировать развитие РЭ и рецидив заболевания в 89-92% случаев и проводить патогенетически обоснованную профилактику.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Проводить индивидуальное прогнозирование РЭ с помощью итогового прогностического коэффициента. Индивидуальный прогноз разработан на основании факторов риска развития рака РЭ: возраста больной, длительности жалоб, возраста менархе, числа родов, времени наступления менопаузы, наличия миомы матки, отягощенное™ семейного анамнеза по онкопатологии, патогенетического варианта и биологических особенностей опухоли (стадии опухолевого процесса, степени диф-ференцировки опухоли, глубины её инвазии в миометрий и локализации в теле матки).

2. Использовать эхографические показатели эндометрия (толщина, гиперэхо-генность, неоднородность) у больных с гиперпластическими процессами эндометрия, как диагностические признаки в формировании аденокарциномы.

3. Исследовать состояние кровотока в маточных артериях при ГПЭ. Снижение показателей СДО и ИР у этих больных является ранним диагностическим признаком формирования аденокарциномы. Определение степени корреляционных взаимоот ношений между содержанием ФСГ, ЛГ, П и ИР в маточных артериях может быть использовано в ранней диагностике рака эндометрия и прогнозировании клинического течения.

Список использованной литературы по медицине, диссертация 2005 года, Гаврилов, Александр Сергеевич

1. Акуленко Л.В. Принципы идентификации и генетического прогнозирования наследственных форм рака органов женской репродуктивной системы // Труды I съезда онкологов СНГ. Часть 1. - Москва: Ассоциация онкоцентров СНГ. - 1996. - С. 98.

2. Бахидзе Е.В., Максимов С .Я., Бараш Н.Ю. Первично-множественный рак эндометрия и адъювантная гормонотерапия у больных раком молочной железы // Вопр. онкол. 1998. - №2. - С. 170-174.

3. Берёзкин Д.П. Изучение выживаемости и индивидуальный прогноз при злокачественных опухолях // Гл. в кн.: Общая онкология. Л.: Медицина. 1989. - С. 608-631.

4. Берёзкин Д.П., Филатов В.Н. Статистический анализ с помощью метода углового преобразования эффективности лечения больных злокачественными опухолями // Вопросы онкологии. 1985. - №1. - С. 18-25.

5. Берштейн Л.М. Гормональный канцерогенез.— СПб.: Наука, 2000. 199 с.

6. Бохман Я.В. Лекции по онкогинекологии. Ташкент: Медицина, 1985. — 302 с.

7. Бохман Я.В. Руководство по онкогинекологии. СПб.: Фолиант, 2002. — 542 с.

8. Ю.Бохман Я.В., Лившиц М.А., Винокуров В.Л. Новые подходы к лечению гинекологического рака. Санкт - Петербург: Гиппократ, 1993. - 223 с.

9. Бохман Я.В., Максимов С.Я., Волкова А.Т. Планирование лечения больных раком эндометрия // Гл. в кн.: Гормонотерапия рака эндометрия. Санкт - Петербург: Гиппократ, 1992. - С.5 8 - 71.

10. Быстрицкая Т.С., Мерекина Л.И., Дюбанова Т.Е. и др. Эпидемиология онкологической заболеваемости в Амурской области // Онкологический скрининг,канцерогенез и ранние стадии рака в практике гинеколога: Сб. науч. тр. -Ижевск, 2000. С. 29-35.

11. Вихляева В.М. Руководство по эндокринной гинекологии. М.: МИА, 2002. — - 768 с.

12. Вихляева Е.М., Щедрина Р.Н., Алексеева M.JI. и др. Клинико-прикладное значение исследования гормональной рецепции при стойкой гиперпластической трансформации эндометрия // Акуш. и гинекол. 1988. - №11. - С. 26-30.

13. Волкова А.Т., Максимов С .Я., Чепик О.Ф. Прогноз // Гл. в кн.: Гормонотерапия рака эндометрия. СПб.: Гиппократ. 1992. - С. 128-134.

14. Ганина К.П., Колесник Д.Ф., Глущенко H.H. Ассоциация рака тела матки со злокачественными новообразованиями в семьях // Вопр. Онкологии. — 1998. -№3-4. С. 229-234.

15. Ганина К.П., Полищук Л.З., Бучинская Л.Г. Цитогенетика и цитоморфология1железистой гиперплазии и рака эндометрия. К.: Наукова думка, 1990. — 164 с.

16. Герштейн Е.С., Муавиа М.А., Летягин В.П. Прогностическое значение определения рецепторов эпидермального фактора роста у больных раком молочной железы 1-Й стадий: результаты шестилетнего наблюдения // Вопр. Онкологии. 1998. - №4. - С. 383 - 389.

17. Герштейн Е.С., Муавия М.А., Летягин В.П. Прогностическое значение определения рецепторов эпидермального фактора роста у больных раком молочной железы I II ст.: результаты шестилетнего наблюдения. // Вопросы онко1 логии. 1998. - №4. - С. 383 - 389.

18. Гублер Е.В. Вычислительные методы анализа и распознавания патологических процессов. Л.: Медицина, 1978. - 269 с.

19. Гуменюк Е.Г., Самородинова Л.А., Цырлина Е.В. Гормональный статус больных с гиперпластическими изменениями эндометрия и критерии выбора метода гормонотерапии дисфункциональных маточных кровотечений // Вопр. онкол. -1999. -Т.45. № 2. - С. 147-152.

20. Гус А.И. Возможности использования эхографии в выявлении патологических состояний эндометрия // Акуш. и гинекол. 1989. - №6. - С.61-64.

21. Дедов И.И., Андреева E.H. Гиперплазия эндометрия: патогенез, диагностика, клиника, лечение. Методическое пособие для врачей. М., 2001. - 32 с.

22. Демидов В.Н., Гус А.И. Ультразвуковая диагностика гиперпластических и опухолевых процессов эндометрия // Клиническое руководство по ультразвуковой диагностике / Под ред. Митькова В.В., Медведева M.B. М.: Видар,1997.-Т. III.-С. 120-131.

23. Демидов В.Н., Красикова С.П. Ультразвуковое исследование: Клинические лекции по ультразвуковой диагностике в акушерстве, гинекологии и перина-тологии. М., 1994. С. 66-78.

24. Дильман В.М. Эндокринологическая онкология. JL: Медицина, 1983. С. 95112.

25. Зыкин Б.И. Ультразвуковая диагностика в гинекологии: Атлас. М.: Видар, 1994.-С. 29.

26. Каменецкий Б.А. Допплерометрия кровотока в сосудах матки как прогностический фактор при лечении бесплодия методами вспомогательной репродукции (обзор литературы) // Проблемы репродукции. 2001. - №4. - С.5-7

27. Канаев C.B., Баранов С.Б. Диагностика степени распространения при раке матки // Вопр. онкол. 1989. - №4. - С.45-49.

28. Кокс Д., Снелл Э. Прикладная статистика. М.: Наука, 1983. - 118 с.

29. Кондриков Н.И. Структурно-функциональные изменения эндометрия под воздействием стероидных гормонов // Практ. гин. 1999. -Т.1. -№1-С. 20-25.

30. Косников А.Г., Чепик О.Ф., Максимов С .Я. Морфологические критерии, влияющие на прогноз плоскоклеточного рака шейки матки // Вопр. онкол.1998. №2.-С. 167-169.

31. Краснова И.А., Соломатина A.A., Мишиева О.И., Щербакова В.Г. Гидросоно-графия как метод ультразвуковой диагностики внутриматочной патологии. //

32. Акушерство и гинекология, 2000. - №4. - С. 30-34.

33. Кулавский В.А., Фазлыева Э.А., Афанасьев A.A. Гиперпластические процессыэндометрия при миоме матки в перименопаузе // Онкологический скрининг, канцерогенез и ранние стадии рака в практике гинеколога: Сб. науч. тр. 1 Ижевск, 2000. С. 148-151.

34. Кулаков В.И., Тохиян A.A. Проблемы злокачественных новообразований репродуктивной системы в практике гинеколога //Онкологический скрининг, канцерогенез и ранние стадии рака в практике гинеколога. Сб. науч. тр. Ижевск, 2000. - С. 8-11.

35. Лакин Г.Ф. Биометрия. М.: Высшая школа, 1980. - 293 с.

36. Лебедев В. А. Эхографическая диагностика особенностей эндомет-рия//Акушерство и гинекология. 1988. - №6. - С. 65-68.

37. Макаров О.В., Сегеев П.В., Карева E.H. и др. Гиперпластические процессы1 эндометрия: диагностика и лечение с учетом рецепторного профиля эндометрия. //Акуш. и гин. -2003. -№3. С. 32-36.

38. Максимов С.Я. Минимальный рак эндометрия. Санкт-Петербург.: Гиппократ, 1994. -150 с.

39. Медведев В.Е., Декан И.М., Козаренко Т.М. Особенности сонографического изображения матки у женщин репродуктивного возраста // Здоровье женщины. 1998. - №1. - С. 36 - 40.

40. Медведев М.В., Митьков В.В. Клиническое руководство по ультразвуковой диагностике. М.: Видар, 1997. -Т. II. - 408 с.V

41. Митьков В.В., Буланов М.Ц., Зыкин Б.И. // Медицинская визуализация. — 1997.-Т. III. -С. 30-38.

42. Напалков Н.П., Бохман Я.В., Гранов A.M. Клиническая онкология для семейного врача. Санкт-Петербург.: Гиппократ, 1995. - 178 с.44.0нкогинекология: Руководство для врачей / Под ред. З.Ш. Гилязутдиновой и М.К. Михайлова. М.: МЕДпресс, 2000. - 384 с.

43. Побединский Н. М., Федорова Е. В., Хохлова И. Д. и др. Полипы эндометрия: особенности внутриматочного кровотока по данным цветового допплеровско-го картирования и допплерометрии // Ультразвуковая и функциональная диагVностика. 2001. - № 1. - С. 24тЗ 1.

44. Полищук Л.З., Несина И.П. Структурные аберрации хромосом в лимфоцитах периферической крови у больных предраком и раком эндометрия// Цитология и генетика. 1995. - Т.29. - №3. - С. 17-24.

45. Ракиц С. // Sonoace international. 1996. - №1. Русская версия. - С. 35-38.

46. Руководство по климактерию / Под редакцией Сметник В.П., Кулакова В.И. -М.: Медицинское информационное агентство, 2001. 685 с.

47. Руководство по эндокринной гинекологии / Под ред. Е.М. Вихляевой. М.: Медицинское информационное агентство, 1997. - 768 с.

48. Савельева Г.М. Гинекология. М.: Гэотар Медицина, 2004. - 480 с.

49. Семиглазов В.Ф. Эффективность адъювантного лечения больных раком молочной железы ранних стадий // Вопр. Онкол. 1998. - №2. - С. 137-141.

50. Сергеев П.В., Духанин A.C., Шимановский H.JI. Клеточные мембраны и стероидные гормоны: начало и конец диспута? // Бюлл. экспер. биол.—1995.— 1120.-С. 342-348.V

51. Серов В.Н., Прилепская В.Н^ Овсянникова Т.В. Гинекологическая эндокринология. М.: МЕДпресс-информ, 2004. - 528 с.

52. Серова О.Ф., Титченко Л.И. Новые лекарственные препараты в лечении больных с миомой матки // Гинекология. Т. I. - 1999. - №2. - С. 67-69.

53. Сметник В.П., Тумилович Л.Г. Неоперативная гинекология. Руководство для врачей. СПб.: СОТИС, 1995. - 224 с.

54. Современные аспекты тактики при сочетанной патологии тела матки / Пест-рикова Т.Ю., Безрукова Н.И., Юрасов И.В. и др. Хабаровск, 2004. — 190 с.

55. Стрижаков А.Н., Давыдов А.И. Клиническая трансвагинальная эхография.г1. М.,- 1994.-С. 184.

56. Стрижаков А.Н., Давыдов А.И., Кондриков Н.И. Современные концепции системы обследования и лечения больных внутренним эндометриозом матки. — М., 1994. С.34-41.

57. Трапезников H.H., Аксель Е.М. Заболеваемость злокачественными новообразованиями и смертность от них населения стран СНГ в 1997г.-Москва, 2000 г. -С. 281.

58. Федоренко З.П., Мщенко А.Н., Гулак JI.O. та íh. Розповсюдженшсть зло-ягасних новоутворень в популяцй' УкраТни в 1991-1996 p.p. Ешдемюлопчш таtоргашзацшш аспекты проблеми. К.: 1997.-118 с.

59. Харченко Н.В. Возможности эхографии в первичной и уточняющих диагностиках рака эндометрия: Автореф. дисс. . канд. Мед. наук. М., 1996. — 21 с.

60. Чекалова М.А., Козаченко В.П., Лазарева Н.И. // Ультразвуковая диагностика. 1997.-№1.-С. 26-34.бЗ.Чернова О.Ф., Рогачев А.А., Макарова О.В. // Визуализация в клинике. 1997. - № 6. - С.42-46.

61. Чиссов В.И., Старинский В.В. Состояние онкологической помощи населению России в 2000 году. М: МНИОИ им. П.А. Герцена, 2001.- 192 с.

62. Шал1мов С.А., Федоренко З.П. Сучасний стан онколопчноГ допомоги населению // Журнал практического врача. 1998. - № 1. - С. 4-7.

63. Abeler VM., Kjorstad КЕ. Endometrial adenocarcinoma in Norway. A study of a total population / Cancer. 1991. - № 12. - P.93-103.

64. Abeln E., Wessels J., Cornelisse C. Molecular genetic in endometrial cancer // J. Pathol. 1997. - № 4. - P.424-431.i

65. Adami H., Bergstrom R., Weiderpass E., Persson I. Risk for endometrial cancer following breast cancer: a prospective study in Sweden // Cancer Causes Control.1997. №6.-P. 821-827.i

66. Aguilar G., Barrero R., Smirnow M. Exceptional variety of endometrial cancer// Rev. Chil. Obstet. Ginecol. 1995. - № 3. - P. 219-221.

67. Aleem F., Predanic M. Uterine Leiomyoma: transvaginal color Doppler studies and new aspects of management // Ultrasound and the uterus: The Parthenon Publ. Gr.: N.Y. 1995.-P. 61-70.

68. Aleem F., Predanic M., Osmers R. // Ultrasound and the Uterus. New York; London, 1995. P. 61-70.

69. A1-Jehani R., Jeyarajah A., Hagen B. Model for the molecular genetic diagnosis of endometrial cancer using K-ras mutation analysis // J. Natl. Cancer. Inst. 1998. -№7. - P. 540-542.

70. Ambros R.A., Kurman R.J. Combined assessment of vascular and myometrial invasion as a model to predict prognosis in stage I endometrioid adenocarcinoma of theuterine corpus //Cancer. 1992. - №6. - P. 1424-1431.

71. Aquino-Parsons C., Lim P. Endometrial cancer letter. // CMAJ. 1998. - №5. - P. 587-598.

72. Atzinger A. The survival time for women with endometrial carcinoma: a prognostic Model // Strahlenther Onkol. 1996. - №10. - P. 584-595.

73. Aziz H., Hussain F., Edelman S. Age and race as prognostic factors in endometrial carcinoma // Am. J. Clin. Oncol. 1996. - №6. - P. 595-600.

74. Bamert M., Rageth C., Steiner R. Prognostic factors in endometrial cancer. A retrospective study based on 564 patients // Gynäkologisch-Geburtshilfliche Rundschau.- 1992. №2.-P. 78-83.

75. Bar-Am A., Ron I.G., Kuperminc M. The role of routine pelvic lymph node sampling in patients with stage I endometrial carcinoma: second thoughts // Acta Obstet. Gynecol. Scand. 1998. - №3. - P.347-350.

76. Behbakht K., Casey C., DeGeest K. Prognostic indicators of survival in advanced endometrial cancer// Gynecologic Oncology. 1994. - №3. - P.363-373.

77. Behbakht K., Yordan E.L., Casey C. Prognostic indicators of survival in advanced endometrial cancer // Gynecologic Oncology. 1994. - №3. - P. 363-367.

78. Bertelsen C., Andreasson B. Estrogen replacement to women treated for endometrial cancer // Ugeskr Laegef. 1998. - №12. - P.1777-1780.

79. Birger J., Daxenbichler G. DMA methylation of nuclear fceptor genes — possible role in malignancy // J. eroid Biochem. Mol. Biol. 2002. - Vol. 80. - P. 1-4.

80. Blaha O., Chovanec J. Computer tomography and preoperative staging in patients with carcinoma of the uterus // Ceska Gynekol. 1996. - №4. - P. 253-264.

81. Bourne T.H., Grayford T., Hanapson J. // Ultrasound Obstet. Gynec. 1992. Vol. 2.1. Suppl. l.-P. 75.

82. Bradley C., Benjamin L, Wheeler J. Endometrial adenocarcinoma // Gynecol. On, col. 1998.-№ l.-P. 74-77.

83. Brey er B., Despot A., Predanic M. // Ultrasound Obstet. Gynec. 1993. Vol. 3. -№4.-P. 268-270.

84. Caduff R., Svoboda-Neumann S., Johnston C. Molecular analysis in endometrialcancer//Verh. Dtsch. Ges. Pathol. 1997. - № 81. - P. 219-227.

85. Cavalieri E., Stack D.E., Devanesan P.O. et al. Molecular origin of cancer: catechol estrogen-3,4-quinones as endogenous tumor initiators // Proc. Nat. Acad. Sci.(USA).1 — 1997. — Vol. 94. P. 10937,-10942.

86. Chaplain G., Cuisenier J., Milan C. Cancers of the corpus uteri on the Cote-d'Or 1982-1990. Incidence, clinical stage and survival // Bulletin du Cancer. 1994. -№8. - P. 691-697.

87. Charkviani T.L. Optimal variants of treatment of I endometrial carcinoma. European Journal of Gynaecological Oncology. 1993. - №2. - P. 154-159.

88. Charkviani T., Charkviani L. Epidemiologi and management of endometrial cancer in Georgia in the last 30 years // Eur. G. Gynecol. Oncol. 1997. - N4. - P. 292-298.

89. Charra C., Roy P., Coquard R. Outcome of treatment of upper third vaginal recurrences of cervical and endometrial carcinomas with interstitial brachytherapy // Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. 1998. - №2. - P. 421-426.

90. Chaucheream A., Savouret J.-F., Milgrom E. // Biol. Reprod. 1992. - Vol. 46. - P. 174.

91. Cheung A., Tin V. Interphase cytogenetic study of endometrial stromal sarcoma by chromosome in situ hybridization // Mod. Pathol. 1996. - №9. - P. 910-918.

92. Cooper J., Wong F., Swenerton K. Endometrial adenocarcinoma, good prognosis // Cancer. 1994. -№11. - P. 2779-2781.

93. Cushing K., Weiss N., Voigt L. Risk of endometrial cancer // Obstet Gynecol. -1998. -№1. P. 35-39.

94. Dallenbach-Hellweg G. Changes in the endometrium caused by endogenous hormonal dysfunction// Verh. Dtsch. Ges. Pathol. 1997. - №81. - P. 213-218.

95. Dallenbach-Hellweg G. Endometrial carcinoma presenting with an isolated osseous metastasis // Eur. J. Gynaecol. Oncol. 1997. - №6. - P. 492-494.

96. Economy K. Primary prevention of gynecologic cancers. Review. // American Journal of Obstetrics & Gynecology. 1995. - №1. - P. 227-235.

97. Eisinger F., Moatti J., Beja V. Attitude of the French female population to cancer screening // Bulletin du Cancer. 1994. - №8. - P. 683-690.

98. Enomoto T., Fujita M., Inoue M. Alteration of the p53 tumor suppressor gene and activation of c-K-ras~2 protooncogene in endometrial adenocarcinoma from

99. Colorado // American Journal of Clinical Pathology. 1995. - №2. - P. 224-230.

100. Epstein E., Valentin L. Intraobserver and interobserver reproducibility of ultrasound measurements of endometrial thickness in postmenopausal women // Ultrasound. Obstet. Gynecol. 2002, Nov. - Vol. 20(5). - P. 486-491.

101. Esteller M., Garcia A., Martinez-Palones J. Germ line polymorphisms in cy-tochrome-P450 1A1 (C4887 CYP1A1) and methylenetetrahydrofolate reductase (MTHFR) genes and endometrial cancer susceptibility // Carcinogenesis. 1997. -№12. - P.2307-2311.

102. Ferenczy A. Endometrial carcinoma and its precursors in relation to hormone \replacement therapy // Compreheusive Management of menopause / Ed. by J. Lorrain. Springer-Verlag, 1993. - P.254-268.

103. Ferrara F., De Santis L. Role of DNA ploidy and ERB-B2 oncogene expression in the prognosis of endometrial carcinoma // Pathology, Research & Practice. -1994. -№11.-P. 1039-1043.

104. Flam F., Lindholm H., Bui T.H. // Ultrasound Obstet. Gynec. 1991. Vol. 1. - №5. — P. 349-352.

105. Foidart J., Gilliquet A., Nondonfaz N. Precancerous states of the endo-( metrium: hormonal aspects // Bull. Acad. Natl. Med. 1997. - № 7. - P. 1395-1404.

106. Franchi M., Tenti P. Endometrial adenocarcinoma // Minerva Ginecologica.-1993.-№1-2.-P. 173-177.

107. Friberg L., Noren H., Delle U. Prognostic in endometrial cancer stage I and II: a prospective 5-year survival study // Gynecologic Oncology. 1994. - №1. - P. 6469.

108. Friebe Z., Breborowicz G., Nowakowski B. Statistical methods applied in retrospective risk assessment of endometrial adenocarcinoma occurrence // Ginekol. Pol. 1997. -№8. -P.370-375.

109. Frutuoso C., Amaral N., Marques C. Wertheim-Meigs procedure. 10-year results // ActaMed. Port. 1997. - № 0. - P. 631-636.

110. Fujimoto J., Hori M., Ichigo S. Preliminary study of oncogene expressions in endometrial cancers. Aberrant estrogen receptor gene and erbB-2 expressions. // European Journal of Gynaecological Oncology. 1995. - Vol. 16(1). - P. 40-47.

111. Garzetti G., Ciavattini A. Prognostic significance of diagnostic in carcinoma of the endometrium: our experience // Annali di Obstetricia, Ginecologia, Medicina Perinatale. 1997. - №1. - P.55-59.

112. Gassel A., Backe J. Endometrial carcinoma // J. Clin. Pathol. 1998. - №1. -P. 25-29.

113. Gemer O., Segal S. Endometrial cancer in patients undergoing diagnostic curettage // Arch. Gynecol. Obstet. 1998. - №2. - P.79-81.

114. Gitsch G., Hanzal E., Jensen D. Endometrial cancer in premenopausal women 45 years and younger // Obstetrics & Gynecology. 1995. - №4. - P. 504-508.

115. Gong Y., Murphy L. Hormonal regulation of proliferation and transforming , growth factors gene expression in human endometrial adenocarcinoma xenografts

116. Journal of Steroid Biochemistry & Molecular Biology. 1994. - №1-2. - P. 13-29.

117. Greven K., Lanciano R., Corn B. Endometrial carcinoma. Prognostic factors and patterns of recurrence // Cancer. 1993. - № 1. - P. 697-702.

118. Grin W., Grunberger W. A significant correlation between invasion and endometrial cancer // Gynecol Obstet Invest. 1998. - №1. - P. 62-65.

119. Gronroos M., Salmi T., Vuento M. Mass screening for endometrial cancer directed in risk groups of patients // Cancer. 1993. - №4. - P. 1279-1282.

120. Gronros M., Klemu P., Salmi T., Rauramp L., Punnonen R. Ovarian produc-, tion of estrogens in postmenopausal women // Int. J. Gynecol. Obstet. — 1980. Vol.18. -№2,- P. 93-98.

121. Gucer F., Reich O., Tamussino K., Bader A. Endometrial hyperplasia in patients with endometrial carcinoma // Gynecol Oncol. 1998. - №1. - P.64-68.

122. Hachisuga T., Matsuo N., Iwasaka T. Human papilloma virus and P53 overexpression in carcinomas of the uterine cervix, lower uterine segment and endometrium // Pathology. 1996. - № 1. - P. 28-31.

123. Haenggi W., Gasser A. Curative treatment of clinical stage II endometrial carcinoma // Zentralblatt fur Gynakologie. 1997. - №4. - P.207-212.

124. Hagen A., Morack G., Grulich D. Evaluation of epidemiologic risk factors for endometrial carcinoma based on a case-control study // Zentralblatt fur Gynakolot gie. -1995. №7.- P.368-374.

125. Hart K., Han I., Shamsa'F. Radiation therapy for endometrial cancer in patients treated for postoperative recurrence / 7 Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. -1998.-№1.-P. 7-11.

126. Hernandez E., DeFilippis D., O'Connell K. Poorer prognosis in older patients with endometrial adenocarcinoma // J. Natl. Med. Assoc. 1996. - №2. - P. 107111.

127. Hirose K., Tajima K. Specific risk and protective factors in uterus cancer // Jpn. J. Cancer Res. 1996. - №9. - P. 1001 -1009.

128. Ho S.P., Tan K.T., Pang M.W., Ho T.H. Endometrial hyperplasia and the risk of endometrial carcinoma // Singapore Med. J. 1997. - Vol. 38. - №1. - P.l 115.

129. Hoekstra C., Koper P., van Putten W. Recurrent endometrial adenocarcinoma after surgery alone: prognostic factors and treatment // Radiotherapy & Oncology. -1993. №2. - P. 164-176.

130. Holub Z., Krause J. Evaluation of prognostic factors in preoperative therapy of endometrial carcinoma // Ceska Gynekologie. 1996. - №2. - P. 83-86.

131. Hsu C., Papadaki H., Bakker A. Prognostic value in endometrial carcinoma // , Int. J. Gynecol. Pathol. 1997. - №4. - P. 354-360.

132. Huang S.E. // J. Obstet. Gynec. 1996. Vol. 87. - №6. - P. 1019-1024.

133. Ikeda M., Watanabe Y. Evaluation of endometrial cancer // Gynecologic Oncology. 1993. - №1. - P. 25-29.

134. Ilesanmi A., Harris J., Lessey B. A simple and sensitive microtiter plate estrogen bioassay based on stimulation of alkaline phosphatase in an endometrial ade, nocarcinoma cell line //Afr. J. Med. Med. Sci. 1996. - №4. - P.381-384.

135. Ishihara J., Nabuchi K., Inone H. // Ultrasound Obstet. Gynecol. 1995. - Vol. 6. - Suppl. - P. 178.

136. Ismail S. Endometrial changes during treatment letter. // Lancet. 1998. -№3.-P. 838-843.

137. Jacques S., Qureshi F., Munkarah A. Endometrial cancer // J. Gynecol. Pathol. 1998.-№1.-P. 36-41.

138. Jacques S., Qureshi F., Munkarah A. Interinstitutional surgical pathology review in gynecologic oncology. Endometrial cancer in hysterectomy specimens // Int. J. Gynecol. Pathol. 1998. - № 1. - P. 42-45.

139. Jorge Cabrera D., Mario Fernandez G., Carlos Perez A., Francisco Mucientes H. Results in the treatment of 82 cases of endometrial cancer. Surgical staging vsclinical staging // Rev. Chil. Obstet. Ginecol. 1995. - № 3. - P. 189-194.i

140. Kadar N., Homesley HD., Malfetano J. Prognostic factors in surgical stage III and IV carcinoma of the endometrium // Obstetrics & Gynecology. 1994. - №6. -P. 983-996.

141. Kaku T., Tsurachi N., Tsukamoto N. Reassessment of myometrial invasion in endometrial carcinoma//Obstetrics & Gynecology. 1994. - №6. - P. 979-1082.

142. Karasek K., Paul C. Changing concepts in the management of endometrialcancer // Oncology. 1996. - №7. - P. 1099-1106, 1110.

143. Kastner P., Bocquel M.T., Turcotte B., et al. // J.Biol.Chem. 1990. -Vol.265.-P.12163-12166.

144. Katamadze I.G., Meshkova I.E., Semenov I.I., Kosnikov A.G. Doppler investigation of blood flow in uterine vessels of patients with endometrial cancer // Vopr. Onkol. 2002. - Vol. 48(2). - P. 232-237.

145. Kazadi Buanga J., Villamizar N., Lopez Garcia G. Uterine cancer in women 45 years old and under without risk factors // Revue Française de Gynecologie et d

146. Obstetrique. 1994. - №7-9. - P. 379-381.

147. Kelsey J., Whittemore A.' Epidemiology and primary prevention of cancers of the breast, endometrium, and ovary // Annals of Epidemiology. 1994. - №2. - P. 89-95.

148. Key T.J. Hormones and cancer in humans // Mutat.Res. -1995. Vol. 333. - P. 59-67.

149. Kilgore L., Partridge E., Alvarez R. Adenocarcinoma of the endometrium: survival comparisons of patients with and without pelvic node sampling // Gynecologic Oncology. 1995. - №1. - P. 29-33.

150. Klaassen R., Poloni O., Boggiano G. Results of combined treatment of earlyicervicouterine cancer // Revista Chilena de Obstetricia y Ginecologia. 1994. - №2. - P.128-134.

151. Kobayashi Y., Kawarai A., Uehara T. Expression of bcl-2 and apoptotic DNA fragmentation in human endometrial adenocarcinoma cells // Anticancer. Res. -1996.-№5B.-P. 3221-3224.

152. Kohler M., Berkholz A. Mutational analysis of the estrogen-receptor gene in endometrial carcinoma // Obstetrics & Gynecology. 1995. - №1. - P.33-37.

153. Kohler U., Naumann G., Nenning A. Variability of in endometrial carcinoma// Zentralblatt fur Gynakologie. 1994. - №11. - P. 609-613.i

154. Kopecny J., Anton M., Rejthar A. Individual approaches in the treatment of endometrial carcinoma // Ceska Gynekol. 1996. - №4. - P. 260-271.

155. Kramer M., Wells C. Does physical activity reduce risk of estrogendependent cancer in women? // Med. Sci. Sports Exerc. 1996. - № 3. - P.322-334.

156. Kurjak A., Shalan H., Kupesic S., et al. // Ultrasound Obstet. Gynec. 1993. -Vol.3. №2.-P. 137-154.

157. Kurosumi M., Kotíayashi Y., Tanuma J. Endometrial carcinogenesis // Anticancer Res. 1996. - №5A. - P. 2993-2996.

158. Kushner P.J., Agard D.A., Greene G.L. et al. Estrogen receptor pathways to AP-1 // J. Steroid Biochem. Mol.Biol. 2000. - Vol. 74. - P. 311-317.

159. Lalos A. The impact of diagnosis on cervical and endometrial cancer patients and their spouses // Eur. J. Gynaecol. Oncol. 1997. - №6. -P. 513-519.

160. Lampe B., Kurzl R., Hantschmann P. Prognostic factors that predict pelvic lymph node metastasis from endometrial carcinoma // Cancer. 1994. - №9. - P. 2502-2518.

161. Larson D., Broste S., Krawisz B. Surgery without radiotherapy for primary treatment of endometrial cancer // Obstet. Gynecol. 1998. - №3. - P. 355-359.

162. Lax S., Kurman R. A dualistic model for endometrial carcinogenesis based on immunohistochemical and molecular genetic analyses // Verb. Dtsch. Ges. Pathol. -1997.-№81.-P. 228-232.

163. Lefranc J., Juncker L., de Gayffier A. Prevention of cervical and endometrial cancer // Bull. Acad. Natl. Med. 1997. - №7. - P. 1433-1443.

164. Lenz P., Hsu R., Yee C. Cicatricial in a patient with metastatic endometrial carcinoma // Hautarzt. 1998. - №1. - P. 31-35.

165. Leung Y., DePetrillo A. Etiology, epidemiology, risk and prognostic factors, screening, and imaging of gynecologic cancers. Review. // Current Opinion in Oncology. 1993. №5. - P. 869-876.

166. Leung Y., DePetrillo AD. Etiology epidemiology risk and prognostic factorst screening andimaging of gynecologic cancers // Current Opinion in Oncology. i1996. №5.-P. 69-76.

167. Liu J., Conaway M., Rodriguez G. Relationship between age and interval to treatment in endometrial cancer // Obstetrics & Gynecology. 1995. - №4. - P.486-490.

168. Lukes A., Kohler M., Pieper C. Multivariable analysis of DNA ploidy, p53, and HER-2/neu as prognostic factors in endometrial cancer // Cancer. 1994. - №9. -P. 2380-2385.

169. Maatela J., Aromaa A., S.álmi T. The risk of endometrial cancer: a nationwide record-linkage study in Finland // Annales Chirurgiae et Gynaecologiae -Supplementum. 1994. - №2. - P. 20-24.

170. Maggino T., Romagnolo C., Landoni F. An analysis of approaches to the management of endometrial cancer inNorth America: a CTF study // Gynecol. Oncol. 1998. - №3. - P. 274-279.

171. Mahon S. Prevention and early detection of cancer in women // Seminars in Oncology Nursing. 1995. - №11. - P.88-102.

172. Maingon P., Horiot J., Fraisse J. Preoperative radiotherapy in stage I/II endometrial adenocarcinoma // Radiother. Oncol. 1996. - №3. - P. 201-208.

173. Makarewicz R., Kuzminska A., Swirska M. Analysis of long-term survival in patients with endometrial carcinoma depending on selected clinical factors // Wiad. Lek. 1997. - №7-9. - P. 170-174.

174. McKnight B., Voigt LF., Beresford S. Estrogen-progestin replacement therapy and endometrial cancer // J. Natl. Cancer Inst. 1998. - №2. - P. 164-166.

175. Melpignano M., Vadora E., Debiasi D. Relationship between prognostic factors in gynecological cancers // Acta Bio-Medica de 1 Ateneo Parmense. 1993. -№5-6. - P. 227-234.

176. Mettler L. Endometrial cancer // Am. J. Obstet. Gynecol. 1998. - №3. - P. 628- 639.

177. Miller B., Morris M., Silva E. A potential prognostic factor in adenocarcinoma of the endometrium // Gynecologic Oncology. 1997. - №2. - P. 137-141.

178. Miyazaki M. Immunohistochemical study of PCNA, p53 gene product and c-erbB-2 gene product in endometrial carcinoma // Nippon Sanka Fujinka Gakkai Zasshi. 1996. - №4. - P. 269-276.

179. Moghal N. Diagnostic value of endometrial curretage in abnormal uterine bleeding a histological study // JPMA J. Pak. Med. Assoc. - 1997. -Vol.47. -N.12.-P.295-299.

180. Montenari L., Zara C. Prognostic factors of endometrial cancer. Updating of prognosis // Med. Biol. Environ. 1983. - №1. - p. 241 - 246.

181. Murphy L.J., Ballejo G. // Molecular Biology of the female Reproductive System / Ed.: J.K.Findlay. Sidney, 1994. - P. 345-377.

182. Neumannova M., Kauppula A., Vihko R. Cytosol and nuclear estrogen and progesterone receptors and 17-beta-hydroxysteroid dehydrogenase activity in normal and carcinomatous endometrium // Obstet. Gynecol. — 1983. Vol. 61. - №2. -P.181-188.

183. Niikura H., Sasano H. Prognostic value in endometrioid endometrial carcinoma // Human Pathology. 1995. - №8. - P. 892-896.

184. Nishiya M., Sakuragi N. An analysis on prognostic significance of histopathologic risk factor in uterine endometrial carcinoma // Acta Obstétrica et Gynae-cologica Japónica. 1997. - №4. - P. 453-460.

185. Nordstrom B., Strang P. A comparison of proliferation markers and their prognostic value for women with endometrial carcinoma. Ki-67, proliferating cell nuclear antigen, and flow cytometric S-phase fraction // Cancer. 1996. - №9. - P. 1942-1951.

186. Ookuma Y., Hachisuga T., Iwasaka T. Assessment of female for prognosis in endometrial carcinoma // Pathology. 1994. - №3. - P. 225-229.

187. Osmers R.G., Kuhn W. Endometrial cancer screening // Current Opinion in Obstetrics & Gynecology. 1997. - №1. - P.75-79.

188. Osmers R., Kuhn W. Endometrial cancer screening // Current Opinion in Obstetrics & Gynecology. 1994. - №1. - P. 75-79.

189. Ouyang H., Furukawa T., Abe T. The BAX gene, the promoter of apoptosis, is mutated in genetically unstable cancers of the colorectum, stomach, and endometrium // Clin. Cancer. Res. 1998. - №4. - P. 1071-1074.

190. Paiva I., Ramalho C. of endometrial stroma (SEE). Clinical and pathological prognostic factors// Acta Med .Port. 1997. - №10. - P.659-663.

191. Partridge E. Endometrial cancer. Changing concepts in therapy. Review. // Surgical Clinics ofNorth America. 1998. -№5. - P.991-1004.

192. Peters-Engl C., Medl M., Frank W. Association between endometrial cancer and hormones // Clin. Oncol. 1997. - №6. - P. 654 - 662.

193. Pfisterer J., Kommoss F., Sauerbrei W. Prognostic value of DNA ploidy and S-phase fraction in stage I endometrial carcinoma see comments. // Gynecologic Oncology. 1995. - №2. -P. 149-156.

194. Pirog E., Heller D., Westhoff C. Endometrial adenocarcinoma lack of correlation between treatment delay and tumor stage // Gynecol. Oncol. - 1997. - №3. - P.303.308.

195. Pisani A.L., Barbuto D.A. HER-2/neu, p53, and DNA analyses as prognosti-cators for survival in endometrial carcinoma // Obstetrics & Gynecology. 1995. -№5. - P. 729-734.

196. Punnonen R., Mattila J., Kuoppala T., Koivula T. DNA ploidy, cell proliferation and steroid hormone receptors in endometrial hyperplasia and early adenocarcinoma // Journal of Cancer Research & Clinical Oncology. 1993. - №3. - P. 426429.

197. Razandi M., Oh P., Pedram A. et al. ERs associate with and regulate the proi duction of cCaveolin: Implications for signaling and cellular actions // Mol. Endocrinol. 2002. - Vol. 16. - P. 100-115.

198. Rob L. Hormonal therapy in the treatment of endometrial adenocarcinoma // Ceska Gynekol. 1996. - №4. - P. 249-250.

199. Roszak A. Factors of radiotherapy for endometrial tumor of the uterus // Gi-nekologia Polska. 1994. - №8. - P.451-455.

200. Rutanen E.-M. Biology endometrium // The progress in the management of the Menopause / Ed.: B.G.Wreh. The Parthenon Publishing group, -1997. P. 217225.

201. Ryberg M., Hamed A.F. Analysis of endometrial cancer // Acta. Oncol. -1998.-№1.-P.61-63.

202. Saito C., Sagawa T., Negishi H. Breast cancer, simultaneously associated with uterine cancer //Nippon Sanka Fujinka Gakkai Zasshi. 1996. - №7. - P. 544-557.

203. Saito J., Kudo K., Hirai K. // Ultrasound Obstet. Gynecol. 1995. - Vol.6 -Suppl. - P. 178.21,0. Salvesen H., Akslen L., Iversen O. Poorer survival of nulliparous women with endometrial carcinoma // Cancer. 1998. - №7. - P. 1328-1333.

204. Salvesen H., Iversen O., Akslen L. Independent prognostic importance of micro vessel density in endometrial carcinoma // Br. J. Cancer. 1998. - №7. - P. 11401144.

205. Salvesen H.B. Mass screening against endometrial carcinoma // Tidsskr Nor Laegeforen. 2002, Aug 10. - Vol. 122(18). - P. 1774-1776.

206. Sandhu A., Patel F., Singh DP. Results of treatment in endometrial carcinoma: ten years experience // Indian J. Cancer. 1997. - №2. - P. 77-83.

207. Sandles L. Familial endometrial adenocarcinoma // Clin. Obstet. Gynecol. -1998.-№1.-P. 167-171.

208. Sasano H., Watanabe K. New concepts in the diagnosis and prognosis of endometrial carcinoma // Pathology Annual. 1994. - №29. - P. 31-49.

209. Sato A., Bo M., Otani T., Mochizuki M. Expression of epidermal growth factor, transforming growth factor-alpha and epidermal growth factor receptor messenger RNA in human endometrium and endometrial carcinoma // Acta Obstétrica et

210. Gynaecologies 1995. - №5. - P. 473-478.

211. Sato S., Matsunaga G., Konno R. Mass screening for cancer of" the endometrium in Miyagi Prefecture // Acta Cytol. 1998. - №2. - P. 295-308.

212. Savci G., Ozyaman T. Assessment of depth of myometrial invasion by endometrial carcinoma // Eur. Radiol. 1998. - №2. - P. 218-223.

213. Schaffer P. Epidemiology of cervical and endometrial cancer // Bull. Acad. Natl. Med. 1997. - №7. - P. 1347-1362.

214. Schindler A. Cancer risk in women // Arch. Gynecol. Obstet. 1997. - №1. -P. 21-34.

215. Schmitt J., Susil B. Aberrant FGF-2, FGF-3, FGF-4 and C-erb-B2 gene copy number in human ovarian, breast and endometrial tumours // Growth Factors. -1996.-№ 1-2.-P. 19-35.

216. Sears J., Greven K., Hoen H., Randall M. Prognostic factors and. treatment t outcome for patients with locally recurrent endometrial cancer // Cancer. 994.4. P. 1303-1308.

217. Seki A., Nakamura K., Kodama J. A close correlation between c-erbB-2 gene amplification and local progression in endometrial adenocarcinoma // J. Gynaecol. Oncol. 1998. - №1. - P. 90-92.

218. Sellers T., Drinkard C. Familial aggregation and heritability of waist-to-hip ratio in adult Women // International Journal of Obesity & Related Metabolic Disorders. 1994. - №9. - P. 607-613.

219. Sevcik L. A preventive oncologic program for detection of early stages of en-4 dometrial carcinoma and its precursors // Ceska Gynekol. 1996. - №4. - P. 255266.

220. Shapiro J., Weiss N., Beresford S. Menopausal hormone use and endometrial cancer, by tumor grade and invasion// Epidemiology. 1998. - №9. - P. 99-101.

221. Shi Y., Xie X., Zhao CL. Histological diagnosis and clinical features in borderline smooth muscle tumors of the uterus // Chinese Journal of Obstetrics & Gynecology 1994. - №4. - P. 201-204.

222. Shimizu K. Prognostic eyaluation of endometrial carcinoma by histologic factors//Acta Obstétrica et Gynaecologica Japónica. 1995. - №4. - P. 413-418.

223. Siegal G., Parker S., Kohler M. et al. Mutation of the Ki-ras protooncogene in human endometrial hyperplasia and carcinoma // Cancer Research. 1993. - №8 - P. 1906-1910.

224. Sigurdsson K., Sigurdardottir В., Steinsson S. Survival and prognostic factors of endometrial cancer patients // Int. J. Cancer. 1998. - №2. - P. 166-174.

225. Sinha P., Totoe L., McCune G. Endometrial cancer thirteen years // Eur. J. Gynaecol. Oncol. 1997. - №6. - P. 482-493.г

226. Sirjusingh A., Bassaw B>, Roopnarinesingh S. Risk factors and treatment of endometrial carcinoma // West Indian Medical Journal. 1993. - №4. - P. 147-148.

227. Smetnik V., Chernukha G., Kushlinskii N. Treatment of the endometrial adenomatosis with tamoxifen in patients of reproductive age // Bull. Eksp. Biol. Med. 1998.-№ l.-P. 93-97.

228. Smith J.K., Yeh G. Reduction in endometrial adenocarcinoma // American Journal of Obstetrics & Gynecology. 1992. - №6. - P. 1883-1887.

229. Song R.X., McPherson R.A., Adam L. et al. Linkageoi rapid estrogen action to МАРК activation by Eralpta She association and She pathway activation // Mol.i

230. Endocrinol. — 2002. Vol. 16.- P. 116-127.

231. Sorbe В., Stenson S. Prognosis of endometrial cancer in SwedisMActa Oncol. 1997. -№29. -P.29-33.

232. Sorosky J., Olt G., Mortel R. Endometrial carcinoma and its precursors// Current Therapy in Endocrinology & Metabolism. 1994. - №5. - P. 562-566.

233. Sosna B. Etiopathogenesis of endometrial carcinoma // Ceska Gynekol. -1996. №4. - P. 263-274.

234. Sun H., Zhang X. The roles of tamoxifen in the treatment of pre- and postmenopausal endometrial carcinoma patients// Chung. Hua. Fu. Chan. Ко. Tsa. ChihL.

235. Surico N., Ribaldone R. Treatment endometrial carcinoma // Obstet. Gynecol.- 1997.-№3.-P. 144-148.

236. Susini T., Baldi F., Howard C., Baldi A., Giordano A. Expression of the reti-noblastoma-related gene Rb2/pl30 correlates with clinical outcome in endometrial cancer // J. Clin. Oncol. 1998. - №3. - P. 1085-1093.

237. Swirska M., Ankiewicz-Jasinska E., Makarewicz R. Malignant endometrialtneoplasms in women from the Bydgoszcz province in the years 1980-1996 // Wiad. Lek. 1997. - №7-9. - P. 193-207.

238. Szantho A., Demeter A., Papp Z. Management of patients with endometrial cancer in Hungary // Orvosi Hetilap. 1994. - №45. - P. 2473-2476.

239. Takama F., Kanuma T., Wang D. Oestrogen receptors alfa and beta expression and depth of myometrial invasion human endometrial cancer // Brit. J. Cancer. -2001.-Vol. 84.-P. 545-549.

240. Takami M., Sakamoto H., Ohtani K. An evaluation of CA125 levels in 291 1 normal postmenopausal and 20 endometrial adenocarcinoma-bearing women beforeand after surgery // Cancer Lett. 1997. - №1. - P. 69-72.

241. Tempfer C., Kaider A. The prognostic in endometrial cancer // Br. J. Cancer. -1998. №7. - P. 1137-1149.

242. The correlation in endometrial carcinoma // Cancer Res. 1997. - №38. - P. 19-29.

243. Thomas R., Blake P. Endometrial carcinoma: adjuvant locoregional therapy // Clin. Oncol. 1996. - №3. -P. 140-145.

244. Tokumo K., Kodama J., Seki N. Progression and metastasis of endometrial1 cancer // Cancer Lett. 1998. - №1-2. - P. 221-225.i

245. Tomoda K., Miyake A., Murata Y. Preoperative staging of endometrial carcinoma // Radiology. 1998. - №2. - P. 539-547.

246. Tornos C., Silva E.G., el-Naggar A. Aggressive stage I grade 1 endometrial carcinoma // Cancer. 1997. - №4. - P.790-798.

247. Weideipass E. Hormonal; risk factors of cancer in humans point o jE^ view of cancer, epidemiologist // International; conferens hormonal carcinogenesis r rnecha-nisms and prevention. May 15-16,- 2000. - P. 22 - 25.

248. Weltermann A., Mitterbauer G. Disseminated in metastatic uterine cancer// Wien Klin. Wochenschr. 1998. - №2. - P. 53-57.

249. Widra E.A., Dunton C.Jv, McHugh M., Palazzo J.P. Endometrial hyperplasia and risk of carcinoma // Int. J. Gynecol. Cancer. -1995. -Vol.5. P.233-23 5 .

250. Xue F., Jiao S., Zhao F. A study in endometrial carcinoma // Chung. Fíua. Fu.

251. Chan. Ko. Tsa. Chih. 1995. - №11. - P. 647-658.i . . . . '

252. Yager J.D., Liehr J.G. Molecular mechanisms óf oestrogen carcinogenesis //

253. Ann. Rev. Pharmacol. Toxicol. 1996. - Vol. 6. - P. 203-232.

254. Yokoyama Y., Sagara M., Sato S. Oncogene a prognostic indicator in endometrial carcinomas // Gynecol Oncol. 1998. - №3. - P. 280-287.

255. Yoshioka T., Inoue Y., Hoshiai H. Prognostic factors in uterine cervical and corpus cancer // Japanese Journal of Cancer & Chemotherapy. 1995. - №10. - P. 1417-1422.