Автореферат и диссертация по медицине (14.00.01) на тему:Гиперпластические процессы эндометрия у женщин репродуктивного возраста. Оптимизация диагностики и терапии

На правах рукописи

ПАЦЮК ОЛЕГ ВЛАДИМИРОВИЧ

ГИПЕРПЛАСТИЧЕСКИЕ ПРОЦЕССЫ ЭНДОМЕТРИЯ У ЖЕНЩИН РЕПРОДУКТИВНОГО ВОЗРАСТА. ОПТИМИЗАЦИЯ ДИАГНОСТИКИ И ТЕРАПИИ

14.00.01-акушерство и гинекология 14.00.36 - аллергология и иммунология

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Челябинск-2004

Работа выполнена в Государственном Учреждении «Уральский Научно-исследовательский Институт Охраны материнства и младенчества» МЗ РФ (г. Екатеринбург). Научный руководитель:

Кандидат медицинских наук,

старший научный сотрудник Плотко Евгений Эдуардович

доктор медицинских наук,

профессор Теплова Светлана Николаевна

Медведев Борис Иванович

Долгих Татьяна Ивановна

Российский университет дружбы народов

М

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор

доктор медицинских наук, профессор

Ведущая организация

(г.Москва).

Защита состоится декабря 2004г. в часов на заседании

диссертационного совета Д 208.117.03 в Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Челябинская государственная медицинская академия МЗ РФ» по адресу 454092, г. Челябинск, ул. Воровского, 64

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Государственного образовательного учреждения высшего профессионального образования «Челябинская государственная медицинская академия МЗ РФ»

¿4

Автореферат разослан «.т...» ноября 2004г.

Ученый секретарь Специализированного Совета

Доктор медицинских наук, профессор Долгушина В.Ф.

Общая характеристика работы

Актуальность изучения гиперпластических процессов эндометрия (ГПЭ) определяется важным значением этой патологии в развитии онкологических заболеваний эндо- и миометрия. Реальной профилактикой рака эндометрия, занимающего первое место в структуре онкологической заболеваемости у женщин, является своевременное выявление и лечение его фоновых и предраковых заболеваний, к которым относятся ГПЭ.

Неослабевающий интерес к проблеме ГПЭ определяется не только необходимостью соблюдения онкологической настороженности, но и частым выявлением стойких рецидивов, сопровождающихся у женщин репродуктивного возраста нарушениями менструального цикла, развитием анемии, нарушением репродуктивных функций [Табачник Б.И.1967, Вишневский А.С. 1989, Бохман Я.В.1989, Кондриков Н.И. 1993, Дамиров М.М. 1995, Вихляева Е.М. 1998, Geppert М. 1993, Baanders-van Halewyn EA 1996, Но S.P. 1997, Kaeoket К. 2001, Wentz W.B.2004].

Длительное время существовало представление о том, что основной причиной развития ГПЭ являются нарушения гормональных соотношений в виде гиперэстрогении. Однако исследования [Чернуха Г.Е. 1999, Сметник В.П. 1999, Horn L.C.I997, Hildesheim A 1997, Chrapusta S.2001] последнего десятилетия доказывают возможность развития ГПЭ и при нормальном двухфазном менструальном цикле. Последующими исследованиями доказано наличие вариаций рецепторного фенотипа клеток гиперпластически измененного эндометрия. Так, при аденоматозе эндометрия, практически в 3 раза чаще, отсутствует экспрессия рецепторов к половым гормонам, что не наблюдается в нормальном эндометрии [Dinarello CA 1998, Ferenczy A. 1999, Jensen H.H. 2000].

В развитии и прогрессии патологической трансформации эндометрия важная

роль отводится также нарушениям функции иммунного надзора [Полищук

Л.3.1988,, Чернуха Г.Е.2001, Лысенко О.Н..2002, De Vita F.1991, Lambert B.1994,

Terakawa N.1997, Diamanti-Kandarakis E. 1998, Di-Lieto A 2000]. Основная роль в

обеспечении этой функции, в контроле пролиферации клеток принадлежит триаде

иммуноцитов: макрофагам, NK-клеткам, антигенспвцифнвд«шм1.эффект0рным

БИБЛИОТЕКА

CflcTti О» Ж

ОТЕКА i

mm

лимфоцитам [Кондриков Н.И.1995, Elg S.A. 1997, Dijkhuizen F.P.2000]. Имеют также большое значение локально продуцируемые факторы роста и цитокины иммунного происхождения [Хаитов Р.М.1999, Симбирцев А.С.2000, Burke T.W. 1998], которые влияют на процессы пролиферации, дифференцировки различных клеток. Изменение синтеза и выделения цитокинов может стать не только причиной нарушения иммунопоэза [Умаханова М.Н.1999, Колобова Е.А.2000], но и влиять прямо или опосредованно на процессы пролиферации и программированной клеточной гибели других клеток в результате действия на скорость их перехода из фазы G0 B следующие фазы цикла [Loning T.1998, Zhukosky A.V.1999], а также через включение программы апоптоза [Оуата Т. 1999, Nichols G.E.2000].

Наибольшее внимание исследователей среди цитокинов, способных влиять на процессы патологической пролиферации эндометрия привлекают интерфероны. Многообразие свойств ИФН, одними из которых является иммуномодулирующий и антипролиферативный эффекты, свидетельствует о широких контрольно-регуляторных функциях этой системы, направленных в целом на поддержание гомеостаза [Ершов Ф.И. 1998, Кетлинский СА 1999, Uno К. 1999, Svanberg С.2000]. Интерфероны обладают выраженной способностью влиять на клетки моноцитарно-макрофагальной системы [Ponte M.I998], NK-клетки, играющих важную роль в противоопухолевой защите [Sellors J.W1994, Pared N.1999, Owens О.2000], увеличении экспрессии различных рецепторов на поверхности этих клеток, влияют на направление дифференцировки Т-хелперов - Txl и Тх2 [Lanza L.1996, Hanagiri T.1998, Clerici M.1999, Dijkhuizen F.P.2001], определяя тем самым превалирующий тип иммунного ответа. Реализация антипролиферативного эффекта ИФН осуществляется преимущественно через уменьшение экспрессии протоонкогенов с-тус и c-fos, которые регулируют клеточный цикл [Di Paola М.1994, Lindahl B.1999, Nastala C.2002]. По данным ряда авторов [Лысенко 0.Н.2001, Kishimoto Т.1996, Hande-Femandez M.1999, Kaku T.2001], интерфероны обладают также способностью модифицировать чувствительность рецепторов эндометрия к действию половых гормонов.

Существующие в настоящее время консервативные методы лечения гиперпластических процессов эндометрия у женщин репродуктивного возраста не

всегда приводят к удовлетворительным результатам [Макаров O.B.1993, Berchuck А. 1995, Gusberg S.B1996, Ohkawara S. 2000, Jovanovic D.V.2002]. Учитывая, что частота рецидивирующего течения гиперплазии эндометрия после гормональной терапии у женщин репродуктивного возраста составляет при полипах эндометрия от 25,9% до 37,0%, в случае железистой гиперплазии от 2,5% до 39,2% и при аденоматозе от 18% до 44% [Dallenbach - Hellweg G.1998, Bergeron C.1998, Caduff R.F.2001], постоянно проводится поиск способов оптимизации терапевтических эффектов. Одним из перспективных направлений такого поиска может быть сочетание этиотропного гормонального лечения с коррекцией иммунологических дефектов, ассоциированных с нарушением пролиферативного потенциала тканей.

Углубленное изучение изменений иммунитета, в том числе системы интерферона, при гиперплазиях эндометрия может иметь существенное значение для оптимизации лечебных мероприятий, оценки эффективности терапии и прогнозирования течения заболевания [Хмельницкий O.K. 1996, Савицкий Г.А.2004, Jantzke G.1998, Apte R.1999, Carson W.2000].

Цель исследования; оптимизация лечения гиперпластических процессов эндометрия у женщин репродуктивного возраста на основе анализа клинических, морфологических и иммунологических особенностей заболевания, применения комплексной терапии с включением гормональных препаратов и индуктора эндогенного интерферона (неовира). Задачи исследования:

1. Анализ характера и частоты морфологических форм ГПЭ у женщин репродуктивного возраста за период с 1998 по 2003 гг, по материалам гинекологического отделения ГУ «Уральский НИИ ОММ».

2. Анализ клинико - морфологических, инструментальных и лабораторных особенностей впервые выявленных и рецидивирующих ГПЭ у женщин репродуктивного возраста.

3. Анализ показателей клеточного и гуморального звена иммунитета, базового уровня интерферонов-а И -у у больных с разными типами ГПЭ

4. На основании анализа выявленных клинико-морфологических,

иммунологических особенностей ГПЭ разработать патогенетически обоснованный

терапевтический комплекс с включением индуктора эндогенной продукции интерферона и оценить его эффективность в лечении ГПЭ.

Научная новизна: состоит в выявлении количественных дефектов интерферонов-й и у у женщин репродуктивного возраста с ГПЭ, особенно выраженных при рецидивирующем характере течения гиперпластического процесса эндометрия. С помощью метода проточной цитофлуориметрии получены новые факты относительно снижения количества эффекторных клеток Т-зависимого компартмента иммунной системы при ГПЭ, а также данные об угнетении функциональной активности эффекторного звена гуморального иммунитета. Патогенетически обоснованы показания для использования индукторов эндогенных интерферонов (неовир) в комплексной терапии гиперпластических процессов эндометрия у женщин репродуктивного возраста.

Теоретическое значение заключается в уточнении иммунологических аспектов патогенеза гиперпластических процессов эндометрия, выявлении ведущего значения сниженной продукции интерферонов в рецидивировании патологической пролиферации эндометрия.

Практическая значимость: проведенные исследования доказывают наличие дефицита интерферона - при ГПЭ и обосновывают целесообразность

включения иммунокорригирующей терапии, повышающей их уровни, в комплексное лечении гиперплазии эндометрия.

Предложенный алгоритм ведения больных с гиперплазией эндометрия в репродуктивном возрасте, обеспечивает дифференцированный подход к терапии ГПЭ в зависимости от вида гиперплазии эндометрия, ИФН-статуса, с учетом возраста и особенностей метаболизма больной.

Использование неовира в комплексной терапии ГПЭ способствует улучшению результата лечения, позволяет снизить гормональную нагрузку на организм и частоту рецидивов заболевания, хирургических вмешательств в репродуктивном возрасте.

Основные положения, выносимые на защиту

1. Снижение базового уровня интерферонов является ведущим механизмом патогенеза иммунной дисрегуляции при гиперплаетических процессах эндометрия у женщин репродуктивного возраста.

2. Дефицит продукции интерферонов является одним из эндогенных факторов риска прогрессии гормон-зависимых форм нарушения пролиферации эндометрия у женщин репродуктивного возраста.

3. Повышение эффективности терапии гиперпластических процессов эндометрия возможно на основе применения гормональной терапии в сочетании с индуктором эндогенной продукции интерферонов - неовира. Внедрение результатов исследований в практику

1. Результаты работы легли в основу написания пособия для врачей «Лечение гиперпластических процессов эндометрия у женщин репродуктивного возраста». Соавторы: к.м.н., с.н.с. Е.Э. Плотко, д.м.н. С.Н. Теплова, Т.А. Кузнецова, к.м.н. Г.Н. Чистякова, д. физ.-мат. наук Мазуров А.Д.

2. Результаты исследования внедрены в практику гинекологического и поликлинического отделений ГУ "Уральский НИИ ОММ", Медицинского Центра «Гармония» г. Екатеринбург, гинекологического отделения ОКБ №1 г.Екатеринбург.

3. Материалы работы использованы в программе сертификационных циклов для врачей акушеров-гинекологов Уральского федерального округа (Курганская обл.-2002 г., Ханты-Мансийский А0-2004г.)

Апробация работы

Основные положения работы представлены на Международном симпозиуме молодых ученых «Итоги и перспективы развития современной медицины в контексте XXI века (Бишкек, 1998),УП Международной конференции «Спид, рак и родственные проблемы» (С-Пб, 1999), I Кубанском международном конгрессе «Актуальные вопросы оперативной гинекологии и репродукции человека» (Краснодар, 2001), доложены на I Международной конференции «Хроноструктура и хронология репродуктивных функций» (Москва, 2000), региональной практической конференции «Актуальные вопросы эндоскопии в гинекологии, урологии,

акушерстве» (Екатеринбург, 2001г.), Всероссийской научно-практической конференции с международным участием «Роль новых перинатальных технологий в снижении репродуктивных потерь» (Екатеринбург, 2002г). По теме диссертации опубликовано 8 печатных работ.

Диссертационная работа апробирована на заседании Ученого Совета ГУ «Уральский НИИ ОММ» МЗ РФ 30.03.2004 и рекомендована к защите.

Объем и структура диссертации

Работа изложена на 152 страницах машинописного текста, и построена по традиционному плану включая 21 таблицу, 20 рисунков и состоит из введения, обзора литературы, четырех глав собственных исследований, выводов, обсуждений и практических рекомендаций. Библиография включает в себя 253 источника литературы, в том числе 92 отечественных и 161 зарубежных авторов.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ Материалы и методы исследования В работу включены материалы обследования 256 женщин репродуктивного возраста, находившихся на стационарном лечении в гинекологическом отделении ГУ «Уральский НИИ ОММ» за период с 1998 по 2003 гг. Показаниями для проведения диагностического обследования являлись: нарушения менструального цикла, маточные кровотечения различного характера, нередко сопровождающиеся ' бесплодием и/или подозрение на патологию эндометрия по данным эхографии или гистеросальпингографии. Критериями включения в исследование были: гистологически подтвержденный диагноз ГПЭ, возраст пациенток 18-45 лет, отсутствие тяжелой экстрагенитальной патологии. В исследование включено 132 женщины (51,5%) репродуктивного возраста с железистой и/или железисто-кистозной гиперплазией (ЖГЭ) и 124 женщины (48,5%) с атипической гиперплазией (АГ) и/или аденоматозными полипами.

Комплексное динамическое клинико-лабораторное обследование проведено у 93 пациенток репродуктивного возраста с ГПЭ, разделенных на 3 группы. У I группы (40 женщин) пролиферативная патология эндометрия была выявлена впервые. Из них у 10 женщин установлена ЖГЭ, а у 30 пациенток - АГ. Пациентки I группы в зависимости от проводимой терапии были разбиты на три 8

подгруппы, где:

Ia подгруппа - 10 человек с впервые выявленной ЖГЭ, получавших курс комплексной терапии (традиционная +индуктор ИФН неовир). 1в подгруппа - 15 человек с впервые выявленной АГ, получавших курс комплексной терапии (традиционная + индуктор ИФН неовир).

1с подгруппа - 15 человек с впервые выявленной АГ, получавших традиционную терапию.

II группа с рецидивирующим течением ГПЭ состояла из 42 пациенток, 12 из которых имели ЖГЭ, а 30 имели АГ. Вторая группа также была разбита на подгруппы в зависимости от проводимой терапии, где:

Па подгруппа состояла из 12 пациенток с рецидивирующим течением ЖГЭ, в

дальнейшем получавших курс комплексной терапии (традиционная + неовир).

11в подгруппа - 15 женщин с рецидивирующим течением АГ, в дальнейшем также

получала курс комплексной терапии (традиционная + неовир).

IIc подгруппа - 15 пациенток с рецидивирующим течением АГ, получивших курс

только традиционной терапии.

Группа контроля представлена исследованиями иммунитета у 11 здоровых пациенток (из которых 6 - поступали в гинекологическое отделение для проведения лапароскопической стерилизации, а 5 - доноры), где средний возраст -37,4±0,2года, а ИМТ 26,1 ±0,81кг/м2.

Диагноз гиперпластического процесса эндометрия, устанавливали на основании анамнестических и клинических данных, динамического УЗ-мониторинга срединной структуры матки, результатов полученных при проведении гистероскопии, а также на основании гистологического изучения биоптатов и соскобов эндометрия. Гистероскопия проводилась по общепринятой методике на оборудовании «Richard Wolf>>. Динамический мониторинг эффективности проводимой терапии осуществлялся на основании клинической картины течения заболевания, путем промежуточного контроля изменчивости УЗ-параметров срединной структуры матки, а так же на основании анализа морфологических изменений эндометрия при аспирационной биопсии, проводимой через 3, 6 и 9 месяцев. При рецидивирующем течении железистой и во всех случаях с

атипической гиперплазией через 6 месяцев проводилась гистероскопия с биопсией эндометрия.

Иммунологическое исследование крови осуществлялось до и по окончании комплексной терапии и включало анализ: (1) популяционного состава лимфоцитов на проточном цитофлуометре фирмы "Becton Dickinson" с использованием диагностических наборов "IMK PLUSS"; (2) уровня Ig сыворотки в реакции радиальной иммунодиффузии (Mancini G. et al. 1964); (3) общей активности комплемента по 50% гемолизу [Резникова Л.С., 1967]; (4) количества циркулирующих иммунных комплексов по методу В. Гашковой и соавт.(1979); (5) спонтанной и стимулированной латексом НСТ-активности фагоцитов; (6) уровня сывороточного ИФН-а и ИФН-у с помощью твердофазного иммуноферментного анализа с использованием тест-систем ООО Цитокин (г. Санкт-Петербург).

Обработка полученных результатов проводилась с применением стандартных методов вариационной статистики, метода групповых корреляций, анализа линейной регрессии с учетом повторяемости тестов с помощью стандартной процедуры «Анализ сбалансированного планирования». Отбор и оценка степени информативности используемых показателей осуществлялась с помощью пошагового дискриминантного анализа. Во всех случаях использовали пакет прикладных компьютерных программ "КВАЗАР", КВАЗАР-ПЛЮС"2 (Государственная регистрация Фонда Алгоритмов и Программ № П 006903). Построение модели прогноза проводилось методом распознавания образов с использованием пакета прикладных компьютерных программ «STATGRAPH».

Результаты исследований и их обсуждение Проведенные исследования показывают, что распространенность ГПЭ среди госпитализированных в гинекологические отделения ГУ «Уральский НИИ ОММ» по поводу нарушений менструального цикла достигает 82%. Полученные заключения по морфологии эндометрия обследованных пациенток, позволили разбить их на две группы с сохранением идентичного возрастного состава и клинической однородности: с равной долей пациенток с сочетанной гормонозависимой патологией, рецидивами ГПЭ, метаболическими нарушениями. Первую составили 124 пациентки с выявленным аденоматозом эндометрия, 10

вторую - 132 больные с железистой гиперплазией эндометрия. Средний возраст пациенток с АЭ составил 32,1±0,5 года, при ЖГЭ - 30,7±0,6 года, возрастные колебания в группах были от 18 до 45 лет.

Железистая и/или железисто-кистозная гиперплазия диагностирована в 42,5% случаев, аденоматоз или аденоматозные полипы выявлены в 39,2% случаев. Очаговый характер предраковые изменения эндометрия имели место в 62% (77) больных, диффузная форма выявлена в 38% (47). Очаговый аденоматоз в 4 раза чаще отмечался на фоне гиперплазии, чем на фоне нормальной слизистой тела матки. Приблизительно в каждом третьем случае (29,8%) определялись аденоматозные полипы, в 75% (28) случаев - на фоне гиперплазии эндометрия. У 18 (38,2%) больных диффузный аденоматоз имел сочетание с железистыми или железисто-фиброзными полипами.

В исследуемых группах не отмечалось достоверных различий по характеру и частоте экстрагенитальной патологии, а степень ее выраженности не была тяжелой, не требовала проведения специального лечения. У пациенток с железистой и атипической гиперплазией эндометрия не обнаружено достоверных отличий в характере сопутствующей пролиферативной патологии матки. Выявлено, что средний возраст наступления менархе у пациенток с железистой и атипической гиперплазией практически не отличаются, что совпадает с данными других исследователей (Вихляева Е.Н.1999, Чернуха Г.Е.2000, Лысенко О.Н. 2002).

Таблица 1. Характер НМЦ на момент исследования

Клинический симптом ЖГЭ, п = 132 АГ, п = 124

нормальный вес, п=47 Избыточный вес, п=85 нормальный вес, п=62 Избыточный вес,п=62

Олюгоменорея 11 (24,7%) 13 (15,5%) 2 (3,3%)* 7(11,3%)*

Олигоменорея +менометрорагия 14(29,8%) 31 (36,4%) 24(38,6%) 27(43,5%)

Меноррагия и/метроррагия 12(25,3%) 22(25,8%) 22 (35,6%)* 13(20,9%)*

Отсутствие НМЦ 8 (16,0%) 16(18,8%) 7(11,3%) 5(8,2%)

Аменоррея II 2 (4,2%) 3 (3,5%) 7(11,3%) 10(16,1%)

Характеристика нарушений менструального цикла у больных с разным типом пролиферации эндометрия представлена в таблице 1, из которой видно, что

олигоменорея у пациенток с АГ встречалась на момент обследования реже, а меноррагия соответственно чаще, чем при ЖГЭ (р<0,05).

57,4% пациенток, включенных в исследование, имели избыточный вес. У пациенток с повышенной массой тела длительность НМЦ была достоверно (р<0,05) больше, чем при нормальной массе (рис. 1).

Рис. 1 Длительность нарушения менструального цикла

Данные, характеризующие гистологический тип изменений эндометрия при разном индексе массы тела женщин, приведен в таблице 2, из которой следует, что у пациенток с нормальным весом практически в равном проценте встречались АГ и ЖГЭ, тогда как при избыточном весе ЖГЭ наблюдалась вдвое чаще, чем АГ. Таблица 2. Характер морфологии эндометрия у женщин с разным весом

Характер изменений эндометрия Нормальный вес Избыточный вес Всего

АГ на фоне не измененного эндометрия 5 (5,6%) 9(10,2%) 14(15,8%)

АГ в сочетании с ЖГЭ 9(10,2%) 12(13,4%) 21 (23,6%)

ЖГЭ на фоне пролиферации 8 (9,0%) 24(26,9%)* 32(35,9%)

ЖГЭ на фоне секреторных изменений 4(4,5%) 18 (20,2%)* 22(24,7%)

ВСЕГО 26(29,3%) 63 (70,7%)* 89(100%)

• При Р<8,05

Частота первичного и вторичного бесплодия составляла при АГ - 79,4% при ЖГЭ -68,9%. Первичное бесплодие наблюдалось при избыточном весе у 65 (56,5%) пациентов, при нормальном весе - у 50 (43,5%). Вторичное - чаще выявлялось у

пациенток с нормальным весом, чем у имеющих избыточный вес: у 56,1% (41) и у 43,9% (32), соответственно.

В соответствии с целями и задачами работы, нами проведен анализ иммунологических особенностей больных с ГПЭ. Изучение фенологических особенностей лимфоцитов периферической крови у обследуемых пациенток осуществлялось с помощью метода проточной цитофлуориметрии в I фазу цикла, перед проведением гистероскопии.

При впервые возникшей патологической пролиферации эндометрия в группе (1а) пациенток с ЖГЭ и группе (1в) с АГ в сравнении с группой условно здоровых женщин с помощью проточной цитофлуориметрии выявлено достоверное снижение абсолютного числа СБ8+ клеток в циркуляции, которое составило в группах соответственно: 0,55 ±0,03; 0,58 ± 0,04 и 0,72 ± 0,01

У женщин с рецидивирующими формами (II группа) ПТЭ изменения популяционного спектра лимфоцитов крови выражены в гораздо большей степени, чем при впервые выявленной патологической пролиферацией эндометрия (табл.3).

Таблица 3. Популяционный состав лимфоцитов крови у пациенток с

рецидивирующим течением пролиферации эн дометрия (М±т)

Показатель ЖГЭ(Па),п=12 АГ(Пв), п=15 Контрольная, п=11

Лейкшщы 538 ±1,07* 5,6210,98* 6,49 ± 1Д4

Лимфощпы % 30,87 ±1,03 29,33 ±13 31,4 ±1,17

ШЗ, абс. 1,18±0,41 1,29 ± 0,41 1,45 ±0,42

СШ,абс. <У59±ОД1 0,77±0,27 0,8840,05

СБ8+, абс 0,46 ±0,23 • 0,46 ±0,17 * 0,72 ±0,02

СЮт, абс 0Д7 ±0,07 * 0,19 ±0,14 * 032 ±0,09

С016/56 037 ±0,30 0,45 ±0,18 * 032 ±0,02

СТИ/СОв 1^69 ±0Д1 * 1ДШ04* 1,98 ±0,87

У пациенток с рецидивирующим течением ЖГЭ и АГ в сравнении с женщинами контрольной группы происходит достоверное снижение общего числа лейкоцитов в циркуляции, существенно падает абсолютное число СБ8, СБ19 лимфоцитов, снижается соотношение СБ4/СБ8 клеток. В целом у пациенток с

рецидивирующим течением ГПЭ процент отклонений в иммунологических показателях от нормы составил в среднем в 32,1%, что достоверно чаще, чем при

впервые возникшей патологии (16,3%).

Исследование гуморального звена иммунитета у пациенток с рецидивирующим течением ГПЭ выявило увеличение уровня сывороточных иммуноглобулинов первичного и вторичного иммунного ответа, что отражает активацию функции В-лимфоцитов, численность которых в циркуляции, как было показано выше, при данной патологии снижалась. С достоверностью р<0,05 отмечено повышение уровня IgM в подгруппах Па и Пв в сравнении с группой контроля, с диапазоном колебания от 1,8 до 4,02г/л. Повышение этого параметра при АЭ наблюдалось в 39,1%, при ЖГЭ - 32,1%. Гипериммуноглобулинемия G при АЭ (21,82 ± 1,63) определялась в 53,4%, а с ЖГЭ (19,02 ± 1,29) в 39,6% (р<0,05) случаев.

При анализе базового уровня сывороточных ИФНов у пациенток с впервые возникшей пролиферативной патологией эндометрия в сравнении с контрольной группой достоверных изменений не выявлено, что видно из таблицы 4.

Таблица 4. Уровни ИФНов у обследуемых пациенток при госпитализации

Патология эндометрия ИФН- а (пг/мл) ИФН-у (пг/мл)

Впервые выявленная патология

1а ЖГЭ, п=10 1в АЭ, п=15 27,58 ± 1,89 25,41 ± 1,64 21,02 ±1,52 21,99 ±1,28

Рецидивирующее течение

На ЖГЭ, п=12 Пв АЭ, п=15 21,61 ±0,95* 17,78 ±0,73** 14,8 ±0,41* 9,22 ±0,39 **

Контроль, 11=11 39,11 ±1,57 20,12 ±1,93

* достоверность р<0,05, в сравнении с группой контроля

** достоверность р< 0,005, в сравнении с группой контроля

У больных с впервые выявленной ЖГЭ трехкратное снижение уровня ИНФ-а обнаружено только в 1 случае, а при впервые выявленной АГ эндометрия низкий уровень сывороточного ИФН-а определялся в 13,3% случаев. Как следует из таблицы 4, при рецидивирующем течении патологии эндометрия достоверное падение уровней интерферонов- установлено как при ЖГЭ, так и при АГ.

Общая частота снижения ИФН-а при этом в содоставлении с группой контроля составляет 85% (44) случая, а ИФН-у - 44% (23) случая. Высокая частота снижения 14

продукции ИНФ-а может быть связана с достоверным падением численности лейкоцитов, а ИНФ-у - с тенденцией к уменьшению числа СБ4-клеток, которые являются основными продуцентами соответствующих цитокинов. Частота обнаружения низких показателей содержания ИФН-а у пациенток с рецидивирующим течением ЖГЭ - 79,7% (9), при АГ - 91% (13) случаев.

Обращает внимание достоверно (р<0,05) низкий уровень сывороточного ИФН-у при АГ в сравнении с ЖГЭ. Частота наблюдений низких уровней ИФН-у (3-5 пг/мл) в группе с рецидивами заболевания составила 81% (21). По нашим данным, пациентки с самыми низкими показателями ИФН-у имели максимальное число лечебных диагностических выскабливаний полости матки по поводу ГПЭ, кровотечений, в 84% (17) случаев эти пациентки относились к старшей возрастной группе (36-45 лет). Отмечено, что средний уровень сывороточного ИФН-а при рецидивирующем течении АГ для возрастной группы 36-45 лет составил 13,2 ± 0,59 пг/мл, тогда как в группе 25-35 лет он был 16,3 ± 0,21 пг/мл, для ИФН-у соответственно 53 ± 0,18 и 13,8 ± 0,94.

В группе с рецидивирующим течением атипической гиперплазии эндометрия, пациентки имеющие избыточный вес также отличались достоверно более низкими уровнями ИФНов. Так средний уровень ИФН-а при наличии избыточного веса составил 14,58 ±0,1 пг/мл, против 18,08 ±0,34 пг/мл у пациенток с нормальным весом. Для ИФН-у — 8,39 ± 0,1 пг/мл против 15,27 ± 0,19 пг/мл, соответственно.

И р '=ицм - □ИФН-А

р=ЁЦ

¿г т-— □ИФНГ

■-'-•"Г1-

1 «1

----- -------—

лащимш с нормальной массой пацмнш с избытком массы

Рис.2. Уровень интерферонов и индекс массы тела

Таким образом, полученные нами результаты о снижении уровня

интерферонов при рецидивирующем течении ГПЭ, особенно у пациенток старшей

возрастной группы и с избыточным весом, подтверждают существующие в

15

литературе мнения о наличии в той или иной форме ИФН-дефицитного состояния при данной патологии, которое может способствовать возникновению и рецидивирующему течению патологической пролиферации эндометрия (Uno К., 1998; Sun К, 2000; Лысенко О.Н.,2000). Эти предпосылки явились патогенетическим основанием для применения нами индукторов эндогенных интерферонов в комплексном лечении больных с АЭ.

Для лечения больных с впервые выявленным аденоматозом эндометрия (30 человек) в качестве базовой гормональной терапии использовался прогестин, водная суспензия которого - производное 17а-гидрокси-прогестерона -депомедроксипрогесте-рона ацетат (ДМПА).

Для лечения рецидивирующей АГ (30 человек) базовым препаратом выбран агонист гонадотропин-рилизинг гормона - бусерелин ацетат 0,2% («Супрефакт» -выпускается HOECHST, Германия и «Бусерелин» - ЗАО «Фарм-Синтез», Россия).

Неовир в качестве индуктора ИФНов использовался при АГ в основной группе, через 3-5 дней после гистероскопии с лечебно-диагностическим выскабливанием слизистой полости матки. Курсовая дозировка составляла 1250 и 1750 мг (при впервые возникшей АГ и при рецидиве, соответственно). Препарат вводился в/м по 250 мг (2,0мл 12,5% р-ра + 2,0мл 0,5% р-ра новокаина) с интервалом между инъекциями 48 часов, № 5(при впервые выявленном АЭ) и № 7 (при рецидивах). Через 40-60 дней после последней инъекции курс неовира повторяли в прежней дозировке. Наряду с неовиром пациентки основной группы получали базовую гормональную терапию, группы сравнения только гормональную.

Динамический мониторинг за эффективностью терапии осуществлялся в

условиях амбулаторно-поликлинического приема (1-2 раза в месяц). По показаниям

пациентки наблюдались совместно с эндокринологом и терапевтом. В плановом

порядке осуществлялся динамический УЗ-мониторинг (1 раз в 1-2 месяца)

состояния органов малого таза. УЗ-мониторинг (TA+TV) срединной структуры

матки, показал отсутствие достоверных различий по ультразвуковым критериям

между сравниваемыми группами (р>0,05). На фоне проводимой терапии у

пациенток обеих групп М-эхо было представлено одинаково тонкой гиперэхогенной

полоской. Поиск наличия корреляций между группами по параметрам: вес, возраст 16

и эффективность (степень снижения М-эхо) терапии в течение 3 месяцев не выявил достоверных отличий. Вместе с тем для пациенток, получающих бусерелин, среднее значение М-эхо, после 3 месяцев терапии составило 1-2мм, тогда как для ДМПА — 3-4мм.

Промежуточный контроль морфологического состояния эндометрия проводился через три месяца непрерывной терапии, осуществляемый методом его биопсии (рис. 3). У 33% (10) пациенток, основной группы, получавших в комплексном лечении неовир, морфологических признаков атрофии эндометрия удалось достигнуть в течение 3 месяцев, тогда как в группе сравнения, получавшей только гормональную терапию, такой эффект определялся лишь у 25% (7) пациенток (р<0,05). К тому же в несколько большем проценте случаев в группе сравнения встречался эндометрий смешанного типа - 42% (13) случаев против 36% (11) случаев в основной группе (р>0,05).

основная группа группа сравнения

Рисунок 3. Морфология эндометрия на фоне терапии (Змесяца), по данным биопсий

Практически в равных количествах пациентки обеих групп имели в эндометрии

пролиферативные изменения 31% (9 человек) в основной и 33% (10 человек) в

группе сравнения. Проведенный повторный курс неовира (в прежней дозировке), у

пациенток основной группы, явления гипертермии вызвал лишь в 8% (2) случаев,

тогда как первый — вызывал у 60% (18) пациентов.

Заключительный контроль эффективности терапии проводили через 6 месяцев.

При гистероскопии картина, соответствующая фазе ранней пролиферации, у

пациенток основной группы выявлена в 42% (13), а для атрофии эндометрия - в 58%

(17). У пациенток группы сравнения картина, соответствующая ранней фазе стадии

17

пролиферации наблюдалась в 40% (12) случаях. Картина, характерная для атрофии эндометрия, в этой группе отмечена в 50% (15) случаев, а в 10% (3) случаев в этой группе обнаружены признаки характерные для активной патологической пролиферации эндометрия, гистологическая верификация которой, подтверждает гистероскопическую картину очагового или диффузного аденоматоза.

Сравнительный анализ гистологических заключений соскобов эндометрия (рис. 4) показал, что морфологические критерии эффективности проведенной терапии находятся в достоверной (р<0,005) положительной корреляционной связи с характером проводимой терапии, что подтверждает более высокую клинико-морфологическую эффективность комплексной терапии ПТЭ.

основная групп* группа сравнения

РисАСтруктура эндометрия после 6 месячного курса терапии.

Через 6 месяцев проведен также иммунологический контроль лечения (Табл. 5). Из таблицы следует, что использование неовира привело к достоверному (р<0,05) повышению количества CD8, В - лимфоцитов, оптимизации соотношения CD4/CD8 клеток, а также повышению уровней интерферонов, показателей функциональной активности фагоцитов (НСТ спонтанного и индуцированного) в сопоставлении с больными, получавшими только гормональные препараты.

В совокупности полученные данные дают основание утверждать ключевое значение снижения базового уровня интерферонов в развитии дисрегуляции иммунной системы при гормонозависимой пролиферативной патологии эндометрия и соответственно принципиальную роль повышения уровней 18

интерферонов в нормализации иммунных показателей после применения у больных с АЭ комплексной терапии с неовиром.

Таблица 5. Характеристика иммунологических показателей периферической крови у пациенток с АЭ, (М±т)

Показатель АЭ до лечения п=30 АЭ после терапии, п = 60 Контрольная группа N=11

Основная группа Группа сравнения

Лейкоцеты 5,59 ± 0,84 624 ±1,59 5,78 ± 0,93 6,49 ±1,54

Лимфоццгы % 30,36 ± 4,06 30^4 ± 237 30,17 ±1,09 31,4 ±1,17

CD3+, абс 1,20 ± 0,56 * 139 ± 0,69 126 ± 0,63 * 1,45 ± 0,42

CD4+, абс 0,73 ± 0,14 0^1 ± озз 0,65 ±0,17 0,88± 0,05

CD8+, абс 0,52 ±0,11* 0,73 ± 0,25** 0, 53 ±0,73* 0,72 ±0,02

CD 19+-, абс 0,23 ±0,09* 030 ± 0,06** 0,24 ±0,05* 0,32 ± 0,09

CD 16/56 0,4 ±0,21 * 037 ±0,09 0,30 ±0,25 0,32 ± 0,02

CD4/CD8 1,65 ± 0,4 * 1,96 ± 0,68** 1,73 ± 0,86 1,98 ±0,87

IgG,rii 19,67 ± 2,18* 18,02 ± 234 19,92 ± 1,12 1627 ± 1,64

IgM,i7Írt 2,40 ± 0,66 221 ± 0,75 23 ± 0,59 1,93 ± 035

IgA,rVji 2,74 ± 0,47 2,69 ± 1,01 223 ± 1,01 2,47 ± 0^4

НСТ-тесг 25,7 ± 6,84 25,83 ± 6,54** 22,05 ± 4,19* 2431 ± 8,65

НСТ-сшмул. 35,67 ±5,25 4026 ± 427 3224 ± 4,55* 45,12 ± Щ

ЦИК 65,66 ±536* 5238 ±5,99 52,11 ± 3,47 4331 ± 4,66

СН50 4924 ± 1,96 47,61 ±1,83 42,08 ± 1,94 4823 ± 1Д2

ййк 21,59 ± 1,18* 48,03±1,94** 18,18 ± 0,79* 39,11 ± 1,57

15,60 ± 0ДЗ* 243t 1,67** 1227 ±134* 20,12 ±1,93

Примечание:* - достоверность различий с контрольной группой;

** - достоверность различий с группой сравнения

В целом полученные результаты свидетельствуют о перспективности использования интерферонотерапии в лечении ГПЭ: при рецидивирующем течении АЭ, при неблагоприятной клинической ситуации (общие метаболические

19

нарушения, сочетание пролиферативной патологии эндометрия и миометрия), а так же в случае отсутствия возможности осуществления длительной гормональной терапии.

ВЫВОДЫ

1. По данным пятилетних наблюдений (1998-2003 гг), среди больных гинекологического отделения пациентки с гиперпластическими процессами эндометрия составляют 25%, рецидив заболевания имеют до 75% из них. У больных, госпитализированных по поводу нарушений маточного цикла, гиперпластические процессы эндометрия являются морфологической основой этих нарушений в 82% случаев, а клиническая картина нарушений менструального цикла в значительной степени зависит от общих метаболических нарушений организма.

2. Степень иммунологических нарушений при гиперпластических процессах эндометрия зависит от характера его морфологических изменений, типа течения заболевания, возраста больной, наличия или отсутствия метаболического синдрома.

3. Формирование интерферонодефицитного состояния представляет собой характерную особенность рецидивирующих гиперпластических процессов эндометрия, влияет на тяжесть течения заболевания и является патогенетической основой для включения в комплексную терапию заболевания индукторов эндогенной продукции интерферона.

4. Использование неовира в комплексной терапии при впервые выявленной или рецидивирующем течении аденоматоза, приводит к нормализации интерферонового статуса в 80-94% случаев и существенно повышает эффективность гормонотерапии. Клинический эффект неовира зависит от вида гиперпластических процессов эндометрия, длительности заболевания, возраста больной.

5.Дифференцированный подход к комплексной терапии ГПЭ определяется характером морфологического типа и клиническим течением заболевания, соматическим статусом, степенью иммунологических нарушений.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

По результатам проведенных исследований установлено выраженное снижение сывороточных ИФНов у пациенток с гиперпластическими процессами эндометрия, сопутствующее развитию и прогрессии его патологической трансформации. Высокая эффективность комплексной терапии гиперпластических процессов эндометрия в сравнении с применением только базовых препаратов - дает нам основание рекомендовать в клинической практике использование индуктора эндогенных интерферонов неовира в комплексной терапии гиперпластических процессов эндометрия репродуктивного возраста.

Схема применения неовира при различных типах ГПЭ

При впервые выявленной железистой/желеэието-кистозной гиперплазии эндометрия

Возраст Нормальная масса Метаболический синдром

до 35 лет Базовая гормональная терапия Базовая гормональная терапня+ 1 курс неовира (1250мг)

36 - 45 лет Базовая гормональная терапия+1 курс неовира (1250мг) Базовая гормональная тералия+ 2 курса неовира (1250мг и 1250мг)

При рецидивирующей железистой/железисто-кистозной гиперплазии эндометрия

Возраст Нормальная масса Метаболический синдром

до 35 лет Базовая гормональная терапия(6-9мес)+1 курс неовира (1750мг) Базовая гормональная терапия+ 2 курса неовира (1250мг и 1250мг)

36-45 лет Базовая гормональная терапия+2 курса неовира (1250мг и 1250мг) Базовая гормональная терапия+ 2 курса неовира (1750мг и 1750мг)

При впервые выявленной атипической гиперплазии эндометрия

Возраст Нормальная масса Метаболический синдром

до 35 лет Гестагены, агонисты. антнгонадотропины+ 2 курса неовира (1750мг и 1750мг) Гестагены, агонисты, антигонадо7рошгаы+ 2 курса неовира (2500мг и 1750мг)

36-45 лет Гестагены, агонисты. антигонадотропины+2 курса неовира (2500мг и 1750мг) Гестагены, агонисты, антигонадотропины+ 2 курса неовира (2500мг и 2500мг)

Рецидивирующая аттическая гиперплазия эндометрия

Возраст Нормальная масса Метаболический синдром

до 35 лет Агонисты, антигонадотропины+2 курса неовира (2500мг и 2500мг)

36-45 лет

СПИСОК РАБОТ ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Пацюк О.В. Структура гиперпластической трансформации эндометрия у женщин репродуктивного возраста / О.В. Пацюк .// Материалы международного симпозиума «Итоги и перспективы развития современной медицины в контексте XXI века», Бишкек, 1998.-С.137-139.

2. Плотко Е.Э. К вопросу о гиперплазии эндометрия у женщин репродуктивного возраста / Б.Э. Плотко, О.В Пацюк, // Спид, рак и родственные проблемы: Тез. докл. 7 Межд. конф.(С-Пб, 24-28 мая 1999).-С-Пб,1999.-С.9О.

3. Пацюк О.В. Гиперпластические процессы эндометрия у женщин репродуктивного возраста, проживающих в зонах техногенного загрязнения / О.В. Пацюк, Е. Э. Плотко // Сборник «Актуальные проблемы клинического акушерства, гинекологии и перинатологии», Екатеринбург, 1999.-С. 178-182.

4. Пацюк О.В. Хроноструктура гиперпластических процессов эндометрия / О.В. Пацюк, Е. Э. Плотко // Материалы I Международной конференции «Хроноструктура и хронология репродуктивных функций»(Москва,1-3 февр.2000).-М.,2000.- С.221.

5. Пацюк О.В. Особенности состояния общего иммунитета при гиперпластических процессах эндометрия у женщин репродуктивного возраста /О. В. Пацюк, Е.Э Плотко, Г.Н. Чистякова // Актуальные вопросы оперативной гинекологии и репродукции человека: Мат.1 Кубанского международного конгресса (Краснодар 21-25 мая 2001).- Краснодар, 2001.-С.201-203.

6. Пацюк О З . Интерфероны в генезе гиперпластических процессов эндометрия / О.В. Пацюк // Актуальные вопросы оперативной гинекологии и репродукции человека: Мат.1 Кубанского международного конгресса (Краснодар 21-25 мая 2001).- Краснодар, 2001.-С.204-205

7. Пацюк О.В. Использование гистероскопии в диагностике и лечении гиперпластических процессов эндометрия / О.В Пацюк, Е.Э. Плотко, Т.А Кузнецова., Г.Н. Чистякова // Роль новых перинатальных технологий в снижении репродуктивных потерь: Мат. Всерос. науч.- практ. конф. с межд. участ. (Екатеринбург, 20-21 нояб.2001).- Екатеринбург, 2001.-С.218-220

8. Пацюк О.В. Система общего иммунитета и гиперпластические процессы эндометрия / О.В. Пацюк, Е.Э. Плотко, Г.Н. Чистякова //Мать и дитя: Тез. докл. IV Росс. Форум (Москва, 20-25 окт. 2002).- М.,2002.- С.290-291.

На правах рукописи

ПАЦЮК ОЛЕГ ВЛАДИМИРОВИЧ

ПШЕРПЛАСГИЧЕСКИЕ ПРОЦЕССЫ ЭНДОМЕТРИЯ У ЖЕНЩИН РЕПРОДУКТИВНОГО ВОЗРАСТА. ОПТИМИЗАЦИЯ ДИАГНОСТИКИ И ТЕРАПИИ

14.00.01-акушерство и гинекология 14.00.36 - аллергология и иммунология

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Челябинск-2004

Подписано в печать Формат 60x841/16 Бумага писчая

Офсетная печать Тираж 100 Заказ № 186

Ризография НИЧ ГОУ ВПО УГТУ-УПИ 620002, г. Екатеринбург, ул. Мира 19

ИЗ e 25

п

J

Актуальность проблемы пшсрпластнческих процессов эндометрия (ГПЭ) определяется достаточно широкой распространенностью этой патологии, ее склонностью к длительному рецидивирующему течению, на фоне которого при отсутствии лечения могут возникать злокачественные поражения слизистой оболочки матки. Реальной профилактикой рака эндометрия, занимающего первое место в структуре онкологической заболеваемости у женщин, является своевременное выявление и лечение его фоновых и предраковых заболеваний, к которым относятся и ГПЭ.

Неослабевающий интерес к проблеме ГПЭ определяется не только необходимостью соблюдения онкологической настороженности, но и частым выявлением стойких рецидивов, сопровождающихся у женщин репродуктивного возраста нарушениями менструального цикла, развитием анемии, нарушением репродуктивных функций [14,20,21,49,76,92,93,105,109].

Длительное время существовало представление о том, что основной причиной развития ГПЭ являются нарушения гормональных соотношений в виде гиперэстрогении. Однако исследования [77,108] последнего десятилетия доказывают возможность развития ГПЭ и при нормальном двухфазном менструальном цикле. Этими исследованиями доказано наличие изменений рецепторного фенотипа клеток гиперпластически измененного эндометрия. Так, при аденоматозе эндометрия, практически в 3 раза чаще, обнаруживается отсутствие рецепторов к половым гормонам, что не наблюдается в нормальном эндометрии [92,124,128].

• » * *

В развитии и прогрессии патологической трансформации эндометрия важная роль отводится также нарушениям функции иммунного надзора [127,129, 130,132,135,140]. Основная роль в обеспечении этой функции, в контроле пролиферации клеток принадлежит триаде нммуноцитов: макрофагам, №С-клеткам, антигенспецифическим эффекторным Т-лимфоцитам [17,78,79,115]. В осуществлении контролыю-регуляторной функции имеют большое значение локально продуцируемые факторы роста и цитокины иммунного происхождения [116], которые влияют на процессы пролиферации, 5 днфференцировки различных клеток. Изменение синтеза и выделения цитокинов может стать не только причиной нарушения нммунопоэза [27,65,125], но и оказывать прямое или опосредованное антигнперпластическое действие на другие клетки - мишени через влияние на скорость их перехода из фазы во в следующие фазы цикла [189,253], а также через включение программы апоптоза [74,87,101].

Наибольшее внимание исследователей привлекают среди цитокинов, способных влиять на процессы патологической пролиферации эндометрия, интерфероны. Многообразие свойств ИФН, к которым относятся, в том числе иммуномодулирующий и шгпшролиферативнын эффекты, свидетельствует о широких контролыю-регуляторных функциях ИНФ, направленных в целом на поддержание гомеостаза [68,84,99,149,151]. Интерфероны обладают выраженной способностью влиять на клетки моноцитарно-макрофагалыюй системы [28], N10-клеток, играющих важную роль в противоопухолевой защите [35,100,135,160], в увеличении экспрессии различных рецепторов на поверхности этих клеток, влияют на направление днфференцировки Т-хелперов - Тх1 и Тх2 [107,118,165], определяя тем самым превалирующий тип иммунного ответа. Реализация антипролиферативного эффекта ИФН осуществляется преимущественно через уменьшение экспрессии протоонкогенов с-тус и с-Ам, которые контролируют клеточный цикл [60,147]. По данным ряда авторов [42,169,172], интерфероны также обладают способностью модифицировать чувствительность рецепторов эндометрия к действию половых гормонов.

Несмотря на признание важной роли иммунной системы, интерферонов в контроле пролиферативной активности клеток, до сих пор имеются лишь единичные работы, в которых анализируется состояние иммунных процессов при ГПЭ, а существующие методы лечения целиком основаны только на принципах коррекции дисгормональных нарушений при данной патологии без учета состояния факторов иммунной системы.

Вместе с тем существующие в настоящее время консервативные методы лечения пшерпластнческнх процессов эндометрия у женщин репродуктивного возраста не всегда приводят к удовлетворительным результатам

2,8,15,21,30,41,174,184,188]. Особую проблему представляет терапия 6 рецидивирующего течения гиперплазии эндометрия у женщин репродуктивного возраста. По литературным источникам рецидивы составляют в случае железистой гиперплазии от 2,5% до 37,0% и при аденоматозе от 18% до 44% [20,29]. Актуальным становится изучение вероятных дефектов иммунитета при патологии пролиферации эндометрия, возможность их коррекции с помощью различных фармакологических иммуноторопных препаратов у этих больных, анализ эффективности сочетанного гормонального лечения ГПЭ с параллельной коррекцией ассоциированных с ними иммунологических дефектов.

Углубленное изучение изменений иммунитета, в том числе системы интерферона, при гиперплазиях эндометрия может иметь существенное значение для прогнозирования течения заболевания, улучшения результатов лечебных мероприятий, оценки их эффективности.

Цель исследования

Оптимизация лечения гиперпластических процессов эндометрия у женщин репродуктивного возраста на основе анализа клинических, морфологических и иммунологических особенностей заболевания, применения комплексной терапии с включением гормональных препаратов и индуктора эндогенного интерферона (неовира).

Задачи исследования

1. Анализ характера и частоты морфологических форм ГПЭ у женщин репродуктивного возраста за период с 1998 по 2003 гг, по материалам гинекологического отделения ГУ НИИ ОММ.

2. Анализ клинико - морфологических, инструментальных и лабораторных особенностей впервые выявленных и рецидивирующих ГПЭ у женщин репродуктивного возраста.

3. Анализ показателей клеточного и гуморального звена иммунитета, базового уровня интерферонов-а и у у больных с разными типами ГПЭ

4. На основании анализа выявленных клинико-морфологнчсских, иммунологических особенностей ГПЭ разработать патогенетически обоснованный терапевтический комплекс с включением индуктора 7 эндогенной продукции интерферона и оценить его эффективность в лечении ГПЭ.

Научная новизна состоит в выявлении количественных дефектов интерферонов-а и у у женщин репродуктивного возраста с ГПЭ, особенно выраженных при рецидивирующем характере течения гнперпластического процесса. С помощью метода проточной цитофлуориметрии получены новые факты относительно снижения количества эффекторных клеток Т-лимфоцит-зависимого компартме1гга иммунной системы при ГПЭ, а также данные об угнетении функциональной активности эффекторного звена гуморального иммунитета.

Патогенетически обоснованы показания для использования индукторов эндогенных интерферонов (неовир) в комплексной терапии гиперпластических процессов эндометрия у женщин репродуктивного возраста.

Теоретическое значение заключается в уточнении иммунологических аспектов патогенеза гиперпластических процессов эндометрия, выявлении ведущего значения сниженной продукции интерферонов в рецидивировании процесса.

П рактнчсская значимость

Проведенные исследования доказывают наличие дефицита интерферона- а и у при ГПЭ и тем самым патогенетически обосновывают целесообразность включения иммунокорригирующей терапии, повышающей их уровни, в комплексное лечении гиперплазии эндометрия.

Предложенный алгоритм ведения больных с гиперплазией эндометрия в репродуктивном возрасте, обеспечивает дифференцированный подход к терапии ГПЭ в зависимости от вида гиперплазии эндометрия, ИФН-статуса, с учетом возраста и особенностей метаболизма больной.

Использование неовира в комплексной терапии ГПЭ способствует улучшению результата лечения, позволяет снизить гормональную нагрузку на организм и снизить частоту рецидивов заболевания, частоту хирургических вмешательств в репродуктивном возрасте.

Положения, выносимые на защиту

1. Снижение базового уровня шггерферонов является ведущим механизмом патогенеза иммунной дисрегуляции при гиперпластических процессах эндометрия у женщин репродуктивного возраста.

2. Дефицит продукции шггерферонов является одним из эндогенных факторов риска прогрессии гормон-зависимых форм нарушения пролиферации эндометрия у женщин репродуктивного возраста.

3. Повышение эффективности терапии гиперпластических процессов эндометрия, возможно на основе применения гормональной терапии в сочетании с индуктором эндогенной продукции шггерферонов — неовира.

Объем и структура диссертации

Работа изложена на 144 страницах машинописного текста, и построена по традиционному плану включая 23 таблицы, 20 рисунков и состоит из введения, обзора литературы, четырех глав собственных исследований, выводов, обсуждений и практических рекомендаций. Библиография включает в себя 253 источников литературы, в том числе 92 отечественных и 161 зарубежных авторов.

Апробация и внедрение результатов исследований в практику

Результаты исследования и технология комплексного лечения гиперпластнчесих процессов эндометрия внедрены в практику гинекологического отделения и поликлиники ГУ "Уральский НИИ ОММ", городского медицинского центра «Гармония», гинекологического отделения ОКБ № 1.

Основные положения работы нашли отражение в докладах на региональной практической конференции «Актуальные вопросы эндоскопии в гинекологии, урологии, акушерстве» (Екатеринбург, 10 октября 2001г.), республиканской научно-практической конференции «Роль новых перинатальных технологий в снижении репродуктивных потерь» (Екатеринбург, ноябрь 2001г.).

Материалы работы использованы в программе сертификационных циклов для врачей акушеров-пшекологов УрФО ( Курганская обл. - 2002г., Ханты-Мансийский АО - 2004 г.).

Подготовлен проект пособия для врачей «Лечение гиперпластических процессов эндометрия у женщин репродуктивного возраста». Соавторы: к.м.н., с.н.с. Е.ЭЛлотко, проф., д.м.н. С.Н.Теплова, к.м.н. Г.Н.Чистякова, Т.А.Кузнецова.

Диссертация обсуждена на заседании Ученого Совета ГУ «Уральский НИИ ОММ»МЗ РФ 30 марта 2004г.

выводы

1.Среди больных гинекологического отделения 25% составляют пациенты с ГПЭ, при этом до 75% среди них, занимают место пациентки с рсцвдивом заболевания. В 82% морфологической основой НМЦ, являются гиперпластические процессы эндометрия, при этом клиническая картина заболевания зависит в большей степени от метаболических нарушений, чем от морфологической картины эндометрия.

2.Степень иммунологических нарушений при ГПЭ, связана с тяжестью морфологических изменений эндометрия, их длительностью (рецидивом), а так же с возрастом больной и наличием ожирения.

3. Одним из патогенетических аспектов ГПЭ, является ннтерфероно-дефицитное состояния. Имеется зависимость тяжести течения заболевания от степени нарушений ИФН-статуса.

4. Использование неовира при адеиоматозе и/или рецидиве заболевания приводит к нормализации ИФН-статуса в 80-94% случаев. Стимулирующий эффект неовира определяется видом ГПЭ, длительностью заболевания, возрастом больной.

5. Дифференцированный подход к терапии ГПЭ определяется характером морфологического типа и клиническим течением заболевания, соматическим статусом и степенью иммунологических нарушений.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Железистая гиперплазия и аденоматоз являются различными стадиями одного патологического процесса эндометрия. От ЖГЭ до АЭ имеет место не только прогрессивное ухудшение гистологической картины эндометрия, но и прогрессивное снижение содержания сывороточного ИФН-а и ИФН-у.

2. Иммунологические нарушения, сопровождающие патологическую трансформацию эндометрия, зависят от тяжести его морфологических изменений, длительности течения процесса, наличия/отсутствия в организме метаболических отклонений, а так же от биологического возраста организма. В связи с чем, рекомендовать в клиническую практику разработанные и адаптированные методы мониторинга терапии гиперпластических процессов эндометрия, что позволит своевременно прогнозировать неблагоприятный исход течения заболевания и оценивать эффективность.

3. Выраженное снижение сывороточных ИФНов, сопутствующее развитию и прогрессии патологической трансформации эндометрия, диктует необходимость совместно с базовыми препаратами использовать индуктор эндогенных шггерферонов неовир (табл.22).

Поэтому рекомендовать в клиническую практику: ' . *

При впервые выявленной ЖГЭ в репродукпшном возрасте, и отсутствии метаболического синдрома, уровне ИНФ-а не ниже 25пг/мл, ИНФ-у пе ниже 20 пг/мл терапевтические мероприятия включают только использование базовых гормональных препаратов в течение 6 месяцев (эстроген-гестагенные препараты или чистые гестагены). Выбор базового препарата, его дозировка и продолжительность курса определяются после гистологического заключения соскоба эндометрия .

У пациенток с ЖГЭ в возрасте до 35лет при наличии метаболического синдрома или при сниженном базовом уровне интерферонов (ИНФ-а<25пг/мл, ИНФ-у<20 пг/мл) целесообразно традиционную терапию дополнить 1 курсом (5 инъекций) неовира. Неовир применяется со 2-го дня менструального цикла в/мышечно по 250мг ежедневно с шггервалом между инъекциями 48 часов. Курсовая доза - 1250мг.

У женщин старшей возрастной группы (36-45лет) с впервые выявленной ЖГЭ л при сниженном базовом уровне интерферонов (ИФН-а<25пг/мл и ИФН-у<20 пг/мл) рекомендуется базовую терапию дополнить 1 курсом (5 инъекций) неовира. При наличии метаболического синдрома целесообразно проводить два курса неовира. Курсовая доза составляет 1250мг. Повторный курс иммуномодулятора следует начинать через 1,5-2 месяца после последней инъекции неовнра. У пациенток этой возрастной группы целесообразно отдавать предпочтение монорежиму чистых гестагенов в течение не менее 6 месяцев. Контроль эффективности терапии у пациенток с ЖГЭ осуществляется с учетом клинической картины, данных УЗИ-мониторннга и гистологического исследования аспнрацнонного материала полости матки проводимого через 3 месяца с начала лечения.

При рецидивирующем течешш ЖГЭ в возрасте до 35 лет базовая гормональная терапия включает только чистые гестагсны в течение 6 месяцев и дополняется 1 курсом (7 инъекций) неовира. Курсовая доза - 1750мг. В этом возрасте при наличии метаболического синдрома в качестве базовых препаратов возможно использование агонистов и антагонистов ГнРГ в сочетании с 2 курсами (по 5 инъекций) неовира. Курсовая доза 1250мг. Повторное применение неовнра проводится через 1-1,5 месяца после последней инъекции 1-го курса.

При рецидивирующем течении ЖГЭ у пациенток старшего репродуктивного возраста при отсутствии метаболических нарушений и нормальном уровне интерферонов сыворотки в комплексе лечения используются гс ста гены в течение 6-9 месяцев в сочетании с 2 курсами неовнра. Курсовая доза 1250мг. При наличии избыточного веса или ожирения, а так же при исходно низких уровнях ИНФ-сх, ИНФ-у курсовая дозировка увеличивается до 1750мг. Возможно в качестве базовых препаратов использование агонистов и антагонистов ГнРГ продолжительностью не менее 6 месяцев. Контроль эффективности лечения проводится через 3 месяца после начала лечения с обязательным применением гистероскопии и биопсии эндометрия. Перед проведением 2-го курса неовнра целесообразен контроль ИФН-а и ИФН-у сыворотки. При повышении базового уровня интерферонов менее, чем на 10% от исходного необходимо перейти с приема гестагенов на агоннсты или антагонисты ГнРГ.

При впервые выявленной АЭ у пацнепток до 35 лет и отсутствии метаболического синдрома базовая терапия проводится гестагенами, агонистами или антагонистами ГнРГ в течение не менее 6 месяцев в сочетании с 2 курсами неовира.

Курсовая доза 1750мг. В этой возрастной группе при метаболическом синдроме 1-ая курсовая доза неовира составляет 2500мг, 2-ая — 1750мг. Для пациенток старшей возрастной группы (36-45лет) при отсутствии метаболического синдрома базовая

122 терапия сочетается с 2 курсами неовира. 1-ая курсовая доза неовира составляет 2500мг, 2-ая - 1750мг с интервалом 1-1,5 месяца. При наличии метаболического синдрома целесообразно отдавать предпочтение агонистами или антагонистами ГнРГ как базовым препаратам с длительностью приема в 6-9 месяцев. В комплекс терапии включают 2 курса неовира. Курсовая доза неовира составляет 2500мг с интервалом 11,5 месяца. Контроль эффективности лечения проводится через 3 месяца после начала лечения с обязательным применением гистероскопии и биопсии эндометрия. После проведения 1-го курса неовнра показан контроль нммуномодулирующей терапии - определение уровня ИНФ сыворотки. Отсутствие прироста содержания интерферонов у пациенток с метаболическим синдромом является показанием к хирургическому способу лечения.

Проведение гистероскопии по поводу ГПЭ у пациенток имевших в анамнезе АЭ целесообразно совестно с лапароскопией. У пациенток старшей возрастной группы (после 35 лет), необходимо обращать внимание на сочетание ГПЭ с иной пролиферативной патологией репродуктивной сферы (миометрия, яичниковой ткани, молочных желез) степень ее тяжести. Сочетание метаболического синдрома дает основание для более радикального подхода к вопросу терапии рецидива ГПЭ в этом возрасте.

При рецидивирующем теченни АЭ базовая терапия включает агонисты или антагонисты ГнРГ в течение 9 месяцев в сочетании с 2 курсами неовира. Курсовая доза неовира - 2500мг. Интервал между курсами нммуномодулирующей терапии составляет 1 месяц. Контроль эффективности лечения проводится через 3 месяца после начала лечения на основании гистероскопической картины и гистологического исследования биоптата эндометрия. После проведения 1-го курса неовира показано определение уровня ИНФ сыворотки. Отсутствие прироста содержания интерферонов является критерием для перехода к хирургическому лечению.