Автореферат и диссертация по медицине (14.00.01) на тему:Гипергомоцистеинемия при невынашивании беременности ранних сроков

На правахрукописи

Чермашенцев Александр Александрович

ГИПЕРГОМОЦИСТЕИНЕМИЯ ПРИ НЕВЫНАШИВАНИИ БЕРЕМЕННОСТИ РАННИХ СРОКОВ

14.00.01 —акушерство и гинекологу

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Москва -2005

Работа выполнена в Государственном Образовательном Учреждении Высшего Профессионального Образования «Российский государственный медицинский университет Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию»

Научный руководитель:

Доктор медицинских наук, профессор О.В. Макаров

Официальные оппоненты:

Доктор медицинских наук, профессор Р.И. Шалина Доктор медицинских наук, профессор З.С. Ходжаева

Ведущее учреждение:

Московский Областной Научно-Исследовательский Институт Акушерства и Гинекологии

Защита состоится«_»_2005 г. в_часов на заседании

Диссертационного совета К208.072.02 в ГОУ ВПО РГМУ Росздрава {117997 г. Москва, ул. Островитянова, д. 1).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГОУ ВПО РГМУ Росздрава

Автореферат разослан «_»_2005 г.

Учёный секретарь Диссертационного совета

Кандидат медицинских наук, доцент Л.В. Сапелкина

Общая характеристика работы

Актуальность проблемы. Невынашивание беременности является одной из серьёзных проблем современного акушерства. По данным различных авторов, частота невынашивания беременности варьирует от 10 до 25% всех беременностей (Башмакова Н.В. и соавт. 2001, Беспалова О.Н. и соавт. 2001, Сидельникова В.М. и соавт. 1991). Около 25% невынашивания беременности составляет привычный выкидыш (Айла-мазян Э.К. 1997, Кулаков В.И. и соавт. 1998, Сидельникова В.М. 2000]. Основные трудности, связанные с изучением проблемы невынашивания беременности, обусловлены полиэтиологичностью данного заболевания (Дуда И.В. и соавт. 1997).

В последние годы накапливается веё больше и больше данных, свидетельствующих о связи различных форм невынашивания беременности с различными тромбофилическими состояниями, в частности, с ги-пергомоцистеинемией (Макацария А.Д. и соавт. 2001, Aubard Y. 2000, Lissak A. 1999,Nelen W.L 1997).

Гомоцистеин — это не входящая в состав белка серосодержащая аминокислота, метаболизм которой осуществляется двумя путями: ремети-лированием и транссульфурацией. Эти реакции не происходят при недостатке витамина В12, В6 и метилтетрогидрофолата, в свою очередь образующегося из фолиевой кислоты и ее солей, в качестве основных источников которых выступают пищевые продукты (Озолиня Л.А. и соавт. 2003, Mudd S.H. 1999, Selhub J. 1999).

Гомоцистеин является метаболитом, оказывающим одновременно ате-росклеротическое итромбоваскулярное действие. Его присутствие в крови в современной мировой литературе называют не иначе, как независимый фактор риска тромбоваскулярной болезни, если уровень циркулирующего в крови гомоцистеина превышает 8-10 мкмоль/л (Ефимов B.C. 1999, Кашежева А.З. и соавт. 2001, Currie LC. 1996, Sarah M.D. 2002).

Наиболее известной причиной увеличения уровня гомоцистеина является наследственное нарушение молекулярной структуры и актив-

ности ферментов транссульфурации и реметилирования (Ефимов B.C. и соавт.2001).

При гипергомоцистеинемии наблюдается активация всех компонентов системы гемостаза: сосудистой стенки, тромбоцитарного звена (повышается адгезия и агрегация тромбоцитов) и плазменно-коагуляцион-ного звена (усиливается выработка макрофагами тканевого фактора, угнетается синтез тромбомодулина, снижается активность ангиотензи-на III) (Петрухина Г.И. 1998, Савельева Г.М. и соавт. 2001, Becker D.M. 1996, Durand P. 1996, Guba S.C. 1996).

Исходя из путей метаболизма гомоцистеина, многими авторами для лечения гипергомоцистеинемии предложено применение препаратов витаминов группы В и фолиевой кислоты (Макацария А.Д. и соавт. 2001, Barton DP. 1999, Malinow M.R. 1997). Однако в настоящее время не выработаны четкие схемы для профилактики и коррекции гипергомоци-стеинемии связанных с ней состояний.

Вышеизложенное делает актуальным дальнейшее изучение проблемы гипергомоцистеинемии и поиска методов ее коррекции.

Цель работы. Целью работы явилось изучение клинической значимости гипергомоцистеинемии у беременных с невынашиванием в первом триместре беременности, в сочетании с другими факторами невынашивания и оценка эффективности проведения коррегирующей терапии.

Задачи. Для осуществления вышеназванной цели были поставлены следующие задачи:

1. Провести клинико-лабораторное обследование, включая выявление УГИ и определение гормонального статуса пациенток с невынашиванием беременности в первом триместре и пациенток контрольной группы.

2. Исследовать пациенток с невынашиванием беременности ранних сроков на наличие мутаций системы гемостаза (мутация в гене фактора V (Leiden), мутация в гене протромбина (62021 А), мутация в гене фермента МТГФР (С677Т)).

3. Определить уровень гомоцистеина у пациенток с невынашиванием беременности ранних сроков и у здоровых беременных контрольной группы.

4. Изучить динамику изменений концентрации гомоцистеина в плазме крови и клинико-лабораторных показателей на фоне проводимой витаминотерапии.

Научная новизна исследования. На основании проводимого исследования определена взаимосвязь между наличием, тяжестью гиперго-моцистеинемии, течением беременности в первом триместре и ее невынашиванием.

Выявлены неблагоприятные влияния УГИ и гиперандрогении на степень выраженности гипергомоцистеинемии у пациенток с невынашиванием беременности в первом триместре.

, Установлена динамика снижения уровня гомоцистеина в крови в зависимости от эффективности лечения сопутствующей патологии (УГИ, гиперандрогения, мутация в гене фермента МТГФР).

Определена частота встречаемости мутаций в генах факторов свертывания крови при различных вариантах течения первого триместра беременности.

Практическая значимость работы. На основании проведенных исследований определена частота сочетания гипергомоцистеинемии с прочими факторами невынашивания (урогенитальная инфекция, гиперандрогения, наличие мутаций факторов системы свёртывания крови) при различном течении беременности в первом триместре.

Выявление наличия гипергомоцистеинемии и наследственных тром-бофилий явилось основанием для назначения корригирующей терапии, что позволило снизить частоту осложнений беременности связанных с данной патологией.

з

Установлено, что наличие УГИ и гиперандрогении является отягощающими обстоятельствами и факторами риска развития гипергомо-цистеинемии.

Установлена эффективность среднетерапевтических доз (3 мг в сутки) фолиевой кислоты в комплексном лечении гипергомоцистеинемии в первом триместре беременности.

Результаты исследования помогут улучшить результаты лечения невынашивания беременности и снизить частоту акушерских осложнений.

Положения, выносимые на защиту

1. Гипергомоцистеинемия различной степени тяжести выявляется у подавляющего большинства пациенток с невынашиванием беременности в первом триместре. Наличие и степень тяжести гипергомоцистеинемии обуславливает развитие осложнений беременности и ее невынашивания в первом триместре, усугубляемые сочетанием с урогенитальной инфекцией и гиперандрогенией.

2. При увеличении частоты встречаемости мутации фермента МТГФР увеличивается риск невынашивания в первом триместре беременности.

3. На ранних сроках беременности снижение уровня гомоцистеина достигается применением среднетерапевтических доз препаратов фо-лиевой кислоты и витаминов группы В (В6, В12).

4. Эффективность лечения невынашивания беременности при гипер-гомоцистеинемии зависит также от эффективности лечения сопутствующей патологии (гиперандрогения, урогенитальная инфекция, мутация фермента МТГФР).

Внедрение результатов работы в практику. Результаты работы внедрены в практическую деятельность гинекологических отделений ГКБ № 55 г. Москвы.

Апробация работы. Основные положения диссертации доложены на совместной научно — практической конференции коллектива сотрудников кафедры акушерства и гинекологии лечебного факультета РГМУ и сотрудников гинекологических отделений ГКБ № 55 г. Москвы.

Публикации. По теме диссертации опубликовано 4 работы.

Структура и объём диссертации. Диссертация состоит из введения, 3 глав, заключения, выводов, практических рекомендаций и указателя литературы.

Работа изложена на 125 страницах машинописного текста, иллюстрирована 9 таблицами и 19 рисунками. Указатель литературы содержит 216 источников (92 на русском языке и 124 на иностранных языках).

Материалы и методы исследования. Нами было обследовано 150 женщин: 120 пациенток находилось на стационарном лечении (основная группа), а 30 женщин состояли на учете по поводу беременности в женской консультации и составили контрольную группу.

Таблица № 1

Распределение беременных по группам (N=150).

Группы Беременные с начавшимся выкидышем (N=60) Беременные с прервавшейся беременностью (N=60) Контрольная группа (N=30)

Подгруппы 4-6 недель (п=20) 7-9 недель (п=20) 10-12 недель (п=2 0) Неразвивающаяся (п=40) Аборт входу (п=20) Здоровые беременные (п=30)

В первую группу вошло 60 женщин, с начавшимся выкидышем при сроке до 12 недель беременности, которым удалось сохранить беременность, возраст этих пациенток варьировал от 19 до 37 лет (средний воз-раст-26,7 ±3,1 лет).

Во вторую группу вошло 60 пациенток, (средний возраст -29,3*2,8 лет) возраст которых варьировал от 20 до 38 лет, с прервавшейся беременностью до 12 недель.

Контрольную группу составили 30 соматически здоровых женщин с нормально протекающей беременностью. Средний возраст пациенток этой группы составил 27,5 ±2,4 лет.

Наиболее часто встречающимися факторами риска гилергомоци-стеинемии в обследуемых группах являются однообразное, неполноценное питание, с бедным содержанием фолатов, курение, заболевания желудочно-кишечного тракта Ни одна из обследуемых пациенток не имела в анамнезе эпизодов тромбоза. Следует отметить, что ни у одной из пациенток не выявлено более 3 факторов риска развития гипергомоци-стеинемии одновременно.

Всем пациенткам с начавшимся выкидышем и сохраненной беременностью с момента поступления проводили терапию, направленную на пролонгирование беременности.

Всем пациенткам с прервавшейся беременностью было произведено инструментальное удаление плодного яйца и выскабливание стенок полости матки. На 3-4-ый день после операции всем пациенткам производили контрольное ультразвуковое исследование органов малого таза.

У беременных с начавшимся выкидышем, помимо проведения традиционной терапии, проводили коррегирующую витаминотерапию.

Учитывая, что во многих случаях отмечалось наличие заболеваний желудочно-кишечного тракта, связаных с нарушением всасывания витаминов, лечение начинали с внутримышечного введения витаминов группы В. Назначали Фолиевую кислоту, Витамин В6 (пиридоксина гидрохлорид) и Витамин В12. Кислота фолиевая (Acidi Folici, «ОАО Щелковский витаминный завод») - в дозе 1 мг 3 раз в сутки в течении 2-х недель, витамин В6 (SOLUTIO PYRIDOXIN! HYDROCHLORIDE PRO INJECTIONIBUS, ПХПФ «Биостимулятор»)— виде 5% раствора для инъ-

екций, вводили внутримышечно 1 раз в день в течение 2-х недель, витамин В12 (SOLUTIO CYANOCOBALAMINI PRO INJECTIONIBUS, ОАО «Уфз-ВИТА») - 1 мл (200 мкг), вводили внутримышечно в виде раствора для инъекций, через день, в течение 2-х недель. После, витамины группы В назначали перорально, в виде препарата «ПЕНТОВИТ» (Россия). Фолие-вую кислоту продолжали назначать в прежней дозе.

'Противопоказаний для назначения витаминотерапии у обследованных пациенток не было. За период наблюдения ни одна из пациенток не отказалась от приема препаратов. Аллергических реакций на используемые препараты за время наблюдения отмечено не было.

Методы исследования

1.2. Общеклинические методы исследования. Особое внимание уделялось данным анамнеза, отягощенной наследственности, вредным привычкам, качеству питания и жизни, преморбидному фону, менструальной и генеративной функциям, гинекологическим заболеваниям, выявлению факторов риска тромбофилии и гипергомоцистеинемии.

Ультразвуковое сканирование органов малого таза проводили абдоминальным и вагинальным датчиками, дважды за госпитализацию, с целью контроля развития беременности. Первый раз - при поступлении пациенток в стационар, второй - перед выпиской.

Определение возбудителей ИППП проводили методом полимеразной цепной реакции (ПЦР). Материал для ПЦР забирали из цервикального канала и уретры. При выявлении вида возбудителя заболевания методом ПЦР в ряде случаев определяли титры антител различных классов (IgM,IgG и1дА).

Гормональные исследования включали определение концентрации в плазме стероидных гормонов (прогестерон, тестостерон, ДГЭА-с), а так же уровень гормонов щитовидной железы (ТЗ, Т4, ТТГ антитирео-идные антитела).

2.2. Методы исследования системы гемостаза. Исследование системы гемостаза включало в себя следующие методы: определение концентрации фибриногена, активированного частичного тромбопластино-вого времени (АЧТВ), тромбопластинового времени и протромбинового индекса, тромбоэластографическое исследование крови (ТЭГ) с оценкой хронометрической и структурной коагуляции; определение количества тромбоцитов в периферической крови, агрегации тромбоцитов при стимуляции растворами аденозинфосфата (АДФ). Определение циркуляции антикоагулянта волчаночного типа (ВА) проводили по методу Л.З. Прудниковой и Т.В. Сайковской (Л.З. Прудникова и ТВ. Сайковская., 1985).

Для диагностики наследственных тромбофилий выполняли генетические исследования на наличие трех наиболее часто встречающихся мутаций, способствующих тромбообразованию и, как следствие, невынашиванию беременности.

1. Мутация в гене фактора V (Лейденовская мутация).

2. Мутация в гене протромбина (G2O21OA)

3. Мутация в гене фермента метилентетрагидрофолатредуктазы (МТГФРПС677Т).

Для обнаружения мутаций первоначально выделяли ДНК из периферической крови (методом Lindblom В., Holmlund G., 1988). Концентрацию ДНК определяли спектрометрически, после чего проводили полимераз-ную цепную реакцию (ПЦР), продукты которой анализировали электрофорезом в 3% агарозном геле с использованием стандартного трис-ацетат-ного буфера (Патрушев Л.И. и соавт., 1993 г). Проводя описанное выше исследование, выявляли гомозиготные и гетерозиготные мутации.

2.3. Метод исследования гомоцистеина в крови. Гомоцистеин в плазме крови определяли методом жидкостной хроматографии под высоким давлением с последующей электрохимической детекцией (HPLC) по методике LA. Smolin., J.A. Shneider (1988). В настоящей работе была применена

модификация методики электрохимической детекции гомоцистеина (Ефимов В.С и соавт. 2001) с использованием отечественных компонентов, производимых фирмами «БИОХРОМ» и «ЭЛСИ КО».

Использовали изократический высокоэффективный хроматограф Marathon II (Элсищ,РФ), имеющий двойную стекло-углеродную ячейку BAS TL-5 (США) и электрод сравнения Ag/AgCI RE-4 (BAS.США), а также колонку «Диабонт С-16Т» фирмы «Элсико» (РФ). Регистрацию хро-матограмм и их обработку проводили с использованием компьютерной программы «Мультихром 139» («Ampersand»). При этом площадь зарегистрированного пика рассчитывается компьютером и автоматически записывается в нижней части хроматограммы. Кратность величины площадей средне-статистической величине стандартного пика при введении раствора 10мкг/л гомоцистеина позволяет устанавливать концентрацию гомоцистеина в определяемом образце.

2.4. Статистическая обработка полученных данных. Статистическую обработку цифровых показателей проводили после предварительного анализа всех параметров, полученных в процессе исследования.

Все количественные характеристики изученных показателей были обработаны методами статистического анализа на компьютере IBM-P166 с использованием стандартного пакета программ. Для сравнения средних величин использовали критерии Вилкоксона-Манна-Уитни. Средние величины были представлены в виде медиан.

Результаты исследования и их обсуждение

Для выявления сопутствующей патологии нами было проведено выявление урогенитальной инфекции и гиперандрогении в различных исследуемых группах.

При обследовании пациенток методом полимеразной цепной реакции (ПЦР) урогенитальная инфекция была выявлена у 34 пациенток (56,6%] 2-ой группы и у 21 пациентки (35%) 1-ой группы. Чаще всего выявляли Ureaplasma urealiticum как во 2-ой, так и в 1-ой группах -25 (41,6%) и 8 (13,3%) из обследованных пациенток соответственно. Chlamidia trachomatis, так же входила в число наиболее часто определяемых микроорганизмов у пациенток 2-ой группы - у 14 (23,3%) пациенток, по сравнению с 1-ой группой -у 4 (6,6%) пациенток. Mycoplasma hominis встречалась примерно одинаково во 2-ой и 1-ой обследованных группах - у 7 (11,6%) и у 5 (8,3%) из обследованных пациенток соответственно.

Вагинальный кандидоз определяли в достаточно высоком проценте случаев в обеих исследуемых группах, однако наиболее часто во 2-ой группе пациенток - у 23 человек, что составило 38,3%. В 1-ой группе это значение составляло 28,3%-у 17 обследованных.

В обеих обследованных группах выявилась высокая частота встречаемости вирусной инфекции, такой как ВПГ I и II типа, ВПЧ, Cytomegalovirus. Носительство вирусной инфекции так же было наиболее распространено во второй исследуемой группе. Так, Cytomegalovirus был обнаружен у 12 (20%) из обследованных пациенток 2-ой группы, в сравнении с 5 (8,3%) в 1-ой группе. У 19 пациенток 2-ой группы мы выявили носительство ВПГ I и II (31,6%) при отсутствии симптомов заболевания. Подобная вирусная инфекция встречалась у 15 пациенток (25%) 1-ой группы.

В 1-ой группе носительство ВПЧ выявлено в одном случае (1,6%), а во второй группе у 4 (6,6%) из обследованных пациенток.

Самыми частыми сочетаниями в первой и второй исследуемых груп-пахбыли Ureaplasma urealiticum и Chlamidia trachoma tis, Mycoplasma hominis и Ureaplasma urealiticum, атакже сочетание этих инфекций с ци -томегаловирусом и ВПГ I и II. При этом сочетание урогенитальной инфекции определялось у 27 (45%) пациенток 2-ой группы и у 13 (21,6%) пациенток 1-ой группы.

При определении гормонального профиля крови гиперандрогения определялась у 22 (36,6%) пациенток 2-ой группы и у 13 (21,6%) пациенток 1-ой группы. Уровень тестостерона в крови пациенток с гиперанд-рогенией 2-ой группы в среднем составил 1,45 (1,385 + 1,585) нг/мл, 1-ой группы-1,4 (1,32 +1,47) нг/мл (норма0,1-1,2 нг/мл). ДГЭА-св крови пациенток с гиперандрогенией во 2-ой группе в среднем составил 4,21 (4,075+4,395) мкг/мл, а в 1-ой группе 4,12 (3,93+4,23) мкг/мл (норма 0,8-3,6 мкг/мл).

Средние уровни тестостерона в крови у пациенток без гиперандроге-нии составил и 0,8 3(0,54+ 1,0) нг/мл во второй, 0,74 (0,49+0,91) нг/мл в 1-ой и 0,46 (0,28+0,65) нг/мл в контрольной группе пациенток. Средние уровни ДГЭА-с в крови у пациенток без гиперандрогении составили 2,37 (1,8+2,67) мкг/мл во второй, 1,70 (1,37 + 2,31) мкг/мл -в 1-ой и 1,13 (0,97 + 1,37) мкг/мл в контрольной группе пациенток, соответственно. При этом различие значений концентраций тестостерона и ДГЭА-с у пациенток в 1-ой и во 2-ой группах с наличием и без гиперандрогении было достоверно (р < 0,001).

Несмотря на то, что большинство пациенток входило в группу риска по развитию тромботических осложнений, учитывая наличие мутаций факторов свертывания и гипергомоцистеинемии, при лабораторном исследовании грубых нарушений системы гемостаза нами не выявлено.

При оценке изменений суммарной активности факторов свертывания крови (АЧТВ, ПИ) отмечалось умеренное увеличение активности

во 2-ой группе пациенток. При сравнении показателей суммарной активности увеличение ее во 2-ой группе был достоверно (р < 0,05). Концентрация фибриногена была достоверно ниже так же во 2-ой группе (р < 0,05).

Исследование агрегационной активности тромбоцитов позволило выявить достоверное (р <0,05) увеличение ее в группе пациенток с прервавшейся беременностью в сравнении с контрольной группой.

Повышенная адгезивность и агрегационная активность тромбоцитов, может так же объясняться влиянием гипергомоцистеинемии, поскольку гомоцистеин повышает арахидоновый метаболизм тромбоцитов, результатом чего становится увеличенное высвобождение тромбокса-на А2. Установленная активация «арахидонового каскада» совпадает со снижением содержания одноцепочечной 3-полиненасыщенной линейной, жирной кислоты, участвующей в формировании структуры мембраны тромбоцитов.

Учитывая полученные данные, пациенткам этой группы проводили де-загрегантную терапию Курантилом в дозе 25 мг 3 раза в день, курсом в 7-10 дней.

У пациенток 2-ой группы отмечено увеличение времени фибриноли-за, что свидетельствует об умеренно выраженной блокаде фибриноли-тической активности, а разница числовых значений была достоверна

(р<0,05).

В целом, изменения гемостаза в группе пациенток с прервавшейся беременностью отражают развитие гиперкоагуляции на фоне снижения фибринолитической активности, однако носят компенсаторный характер.

Исследование состояния суммарной активности факторов свертывания не выявило существенных различий в гемостазе в 1-ой группе пациенток до и после витаминотерапии, а так же в контрольной группе. Показатели суммарной активности факторов свертывания находились в пределах физиологической нормы. Концентрация фибриногена и аг-регационная активность тромбоцитов так же не претерпевали существенных изменений.

При выявлении причин гиперго'моцистеинемии производили определение частоты встречаемости мутации фермента МТГФР во всех 3-х группах. Гетерозиготная мутация фермента МТГФР (приводящая к его термолабильности (677С-Т)) определялась у 33 (55%) пациенток 2-ой группы и у 16 (26,6%) пациенток 1-ой группы. Гомозиготная форма мутации МТГФР не встречалась ни в одном случае.

При изучении частоты встречаемости других мутаций факторов свертываемости крови, выявлено 11 (18,3%) пациенток 2-ой и 3 (5%) пациентки 1-ой группы с мутацией фактора V Leiden (точечная мутация 1619G- А). Во 2-ой исследуемой группе нами выявлена 1 пациентка с мутацией фактора II - протромбина (20210G - А), что составило 1,6%. В 1-ой группе мутация фактора II - протромбина (20210G- А) нами не выявлена.

Сочетание мутаций факторов свёртывания крови встречалось у 7 (11,6%) из обследованных пациенток 2-ой группы в сравнении с 1 (1,6%) пациенткой первой группы.

Из полученных данных видно, что пациентки с прервавшейся беременностью имеют повышенную генетическую предрасположенность к развитию гипергомоцистеинемии и ее осложнений. У пациенток с начавшимся выкидышем мутация фермента МТГФР встречалась почти в 2 раза реже, чем у пациенток с прервавшейся беременностью.

При анализе данных о концентрации гомоцистеина в плазме крови наиболее неблагоприятная ситуация отмечена в группе пациенток с прервавшейся беременностью, где среднее значение концентрации омоцистеина в плазме крови было наибольшим и составило 34,3 (23,75+41,04) мкг/л, что в 3,5-4 раза выше нормального значения. В контрольной группе пациенток среднее значение концентрации гомоцистеина в плазме крови составило 8,64 (7,83+9,13) мкг/л. В группе пациенток с начавшимся выкидышем это значение составило 27,7 (22,05+40,52) мкг/л, что в 2,5-3 раза больше нормального значения. При сравнении величин в трёх исследуемых группах различие их было достоверным (р < 0,05).

В современной литературе, к сожалению, нет определённых указаний на критическую продолжительность циркуляции в крови повышенных количест!з гомоцистеина, как нет и четкой связи его циркулирующих концентраций с локализацией развития тромботических изменений в кровеносных сосудах. Лишь только установление уровня гомоцистеина ориентирует на такую возможность. Описанные выше данные могут свидетельствовать о нарастающем неблагоприятном действии гомоцистеина в зависимости от нарастания его концентрации. •

Нами было подтверждено, что мутация в ферменте МТГФР является неблагоприятным фактором развития гипергомоцистеинемии, а значения гомоцистеина в плазме крови были достоверно (р < 0,05) выше при наличии этой мутации во всех обследуемых группах.

При наличии мутации в ферменте МТГФР среднее значение концентрации гомоцу стеина в плазме крови составило: 42,54 (32,41 + 52,72) -во второй и 43,90 (27,70+46,20) - в первой группе. При отсутствии данной мутации средние значения концентрации гомоцистеина в плазме крови были: 25,0 (19,42+28,32) - в первой, 29,61 (22,67+37,30) -во второй и 8,(34 (7,83+9,23) в контрольной группе.

Средняя и тяжёлая степень гипергомоцистеинемии встречались чаще во 2-ой группе (51,6% и 5%) в сравнении с 1-ой группой (41,6% и 3,3%), вто время как в 1-ой группе превалировали лёгкая степень гипергомоцистеинемии (в 50%), а в 5% значения гомоцистеина в крови были в пределах нормы.

Нами было установлено неблагоприятное влияние УГИ и гиперанд-рогении на степень выраженности гиперандрогении. Из числа обследованных беременных с начавшимся выкидышем нами была выделена подгруппа из 22 беременных, что составило 36,6%, у которых было исключено наличие урогенитальной инфекции и гормональных нарушений. В этой подгруппе женщин средняя концентрация гомоцистеина крови составила 24,78 (17,57+27,78) мкг/л, в то время как среднее значение

по 1-ой группе было 27,7 (22,05+40,52) мкг/л, а разница этих значений была достоверна (р < 0,05).

Мы анализировали средние концентрации гомоцистеина при наличии УГИ, гиперандрогении, мутации в гене фермента МТГФР в 1-ой группе до и после витаминотерапии. Нами было отмечено, чтз наибольшая концентрация гомоцистеина в крови до терапии была у пациенток с мутацией в гене фермента МТГФР (43,9 (27,7+46,2) мкг/л). У беременных с наличием гиперандрогении и УГИ эти значения составили 35,85 (27,87+45,69) мкг/л и 35,84 (23,375+45,74) мкг/л соответственно, были выше среднестатистического по 1-ой группе (27,7 (22,05+40,52) мкг/л) и достоверно не различались (р>0,05). Наименьшим было среднее значение гомоцистеина в крови у 22 пациентов 1-ой группы без УГИ и гиперандрогении - 24,78 (17,57+27,78) мкг/л.

Нами была проанализирована эффективность среднетерапевтической дозы фолиевой кислоты (Змг в сутки) при комплексном лечении гиперго-моцистеинемии.

После проведенной терапии в течении 2-х недель концентрация гомоцистеина в пределах нормы наблюдалась у 18 (30%) пациенток, в сравнении с 3 (5%) до лечения. Увеличился процент лёгкой степени гиперго-моцистеинемии (у 32 (53,3%) в сравнении с 30 (50%) пациентками до лечения). Значительно снизилась частота гипергомоцистеинемии средней степени"тяжести (с 41,6% (у 25 пациенток) до 15% (у 9 пациенток) после терапии). Тяжелая степень гипергомоцистеинемии оставалась у 1(1,6%) пациентки, где концентрация гомоцистеина в крови снизилась с 54,18 до 51,51 мкг/л. Это может объясняться сочетанием неблагоприятных факторов (УГИ, гиперандрогения, диета бедная фолатами, курение), наличие гетерозиготной мутации МТГФР.

В дальнейшем, через 4 недели после начала лечения, количество беременных с нормальным содержанием гомоцистеина в крови составило 45 человек (75%). Легкая степень гипергомоцистеинемии выявлена у 13 (21,1%) беременных, средняя степень гипергомоцистеинемии про-

должала наблюдаться у 2 (3,3%) беременных. Тяжелой степени гиперго-моцистеинемии не выявили.

Средняя концентрация гомоцистеина в плазме крови после проведенного лечения в течение 4-х недель достоверно (р<0,05) уменьшалась (на 62,9% от первоначальной величины - 27,7 мкг/л), так что среднее ее значение составило 10,28 (8,63+15,45) мкг/л.

Через 6 недель от начала лечения концентрация гомоцистеина в крови достигла нормальных показателей у всех пациенток 1-ой группы.

В нашем исследовании было установлено различие в эффективности витаминотерапии в зависимости от наличия мутации фермента МТГФР. Среднее значение концентрации гомоцистеина в плазме крови после витаминотерапии у пациенток 1-ой группы без мутации фермента МТГФР составило 1372 (9,50+16,72) мкг/л, что на 45,1 % меньше исходного уровня (25,0 (19,42+28,32) мкг/л). У пациенток 1-ой группы с наличием мутации фермента МТГФР после витаминотерапии среднее значение концентрации гомоцистеина в плазме крови снижалось достоверно (р<0(05) меньше и составило 32,72 (17,42 + 42,61) мкг/л., что составило 34,1% от первоначального уровня (43,9 (27,7+46,2) мкг/л). Из полученных данных можно заключить, витаминотерапия более эффективна у пациенток без мутации в ферменте МТГФР.

После проведения комплексной терапии в течение 2-х недель нами было отмечено снижение уровня гомоцистеина в крови у всех пациенток, однако степень снижения была различной в зависимости от сопутствующей патологии. В среднем по группе концентрация гомоцистеина снизилась с 27,7 (22,05+40,52) до 16,1 (10,6+21,77) мкг/л, что составило 41,8%. Значительнее всего концентрация гомоцистеина в крови снижалась у пациенток с УГИ (с 35,84 (23,375+45,74) до 16,2 (12,61+ 26,47) мкг/л, что составило 54,8%) и у пациенток без УГИ и гиперандрогении (с 24,78 (17,57 + 27,78) до 13,75 (9,24+16,73) мкг/л, что составило 44,2%). При наличии у беременных гиперандрогении средняя конц§нтрация гомоцистеина в крови сни-

жалась в среднем на 40,37% (с 35,85 (27,87+45,69) мкг/л до 21,38 (13,83+30,56) мкг/л). Наименьший эффект был получен у пациенток с наличием мутации фермента МТГФР, где концентрация гомоцистеина снизилась на 34,1% (с (43,9 (27,7+46,2) до 32,72 (17,42 -42,61) мкг/л) от первоначального уровня.

В дальнейшем, по нашей рекомендации, все пациентки 1-ой группы (сохраненная беременность) продолжали принимать препараты фолие-вой кислоты, в дозе 3 мг в сутки, и витаминов группы В (препарат «Пен-товит» Россия) до конца гестационного срока. Аллергические реакции и индивидуальная непереносимость препаратов не были отмечены ни в одном из случаев.

В этой группе беременных дальнейшее течение гестационно-го процесса осложнилось анемией легкой степени - у 12 пациенток (в 20% случаев) - уровень гемоглобина составил 10С-110 г/л, гес-тозом - у 4 пациенток (в 6,6% случаев), СЗРП 1 степени и маловоди-е м - у 1-й больной (1,6%). Несмотря на наличие гипергомоцистеине-мии у данной категории пациенток, частота встречаемости этих видов акушерской патологии соответствует общей популяции. Подобное следует расценивать как результат положительного влияния проведения длительной патогенетически обоснованной витаминотерапии.

Тяжёлая форма гестоза, случаи преждевременной отслойки нормально расположенной плаценты, выраженной (2-3 степени) задержки внутриутробного роста и антенатальной гибели плодов не встречались.

У всех пациенток произошли своевременные роды Е1 сроке от 38 до 41 недель, из них 13,3% (у 8 пациенток) родов были оперативные, а у 86% (52 пациентки) - роды через естественные родовые пути. Сред-, ний гестационный возраст к моменту родов составил 39 = 0,7 недель.

Показаниями к оперативному родоразрешению явились: наличие рубца на матке после операции кесарева сечения у 3 пациенток, осложнённая миопия - у 2 пациенток, упорная слабость родовой деятельно-

сти - у 2 пациенток, тазовое предлежание плода у возрастной первородящей -в 1 случае.

Все дети при рождении были в удовлетворительном состоянии с оценкой по шкале Апгар на 1-ой минуте 7,6±0,2 баллов (от 7 до 9 баллов), на 5-ой минуте 8,5 ±0,1 балл (от 8 до 9 баллов). Средняя масса тела при рождении составила 3496,7± 80,1 г. с индивидуальными колебаниями от 2920 до 3950 г., длина 50,7±0,3 см (от 49 до 53 см).

Ранний неонатальный период протекал без осложнений. У14 детей отмечалась конъюгационная желтуха I-II степени, у 2 новорожденных выявлена морфофункциональная незрелость, отечный синдром О -1 степени.

Необходимо отметить, что пациенткам с наличием мутацией фактора V (Leiden), по нашим рекомендациям, в послеродовом периоде проводили профилактику тромбоэмболических осложнений препаратами низкомолекулярного гепарина (Фраксипарин). Тромботических осложнений не было. Выписаны домой на 3-5 сутки.

Подводя итоги обсуждаемой проблемы, мы считаем, что проведение витаминотерапии препаратами фолиевой кислоты и витаминами группы В у женщин с НЕ вынашиванием беременности позволяет снизить концентрацию гомоцистеина в крови и тем самым избежать неблагоприятных последствий гипергомоцистеинемии.

Надо отметить, что неблагоприятные факторы невынашивания беременности, такие как урогенитальная инфекция и гиперандро-гения выявлялись достаточно часто в обеих основных группах, хотя и несколько чаще у больных с прервавшейся беременностью. Однако у пациенток с прервавшейся беременностью выявлен также и достоверно более высокий уровень гомомоцистеина в плазме крови. Это может объяснять, почему в одних случаях при наличии одной и той же сопутствующей патологии беременность сохраняется, а в других случаях нет.

Учитывая серьезность возможных осложнений, мы рекомендуем проверять уровень гомоцистеина всем женщинам, готовящимся к беременности. В обязательном порядке следует проверять уровень гомоцистеина у пациенток с невынашиванием беременности, с акушерскими осложнениями в анамнезе и у женщин, родственники которых перенесли инсульты, инфаркты и тромбозы в возрасте до 50 лет.

Правильно построенная тактика ведения данного контингента больных с учётом факторов риска развития гипергомоцистеинемии, а также учет всех факторов невынашивания и коррекция их вне беременности позволяет избежать неблагоприятного исхода настоящей и последующих беременностей и получить здоровых и доношенных детей.

Выводы

1. Наиболее часто встречающимися факторами риска развития гиперго-моцистеинемии в обследуемых группах явились: диета бедная фолата-ми (от 63.3%до 81,6% пациенток), курение (от 25,6% до 41,6% пациенток) , желудочно-кишечные заболевания (от 33,3% до 53,3 % пациенток).

2. Различные генетические мутации факторов свертывания крови выявлены у 69,1% пациенток с прервавшейся беременностью и у 30,8% берэменных с сохраненной беременностью, из них: гетерозиготная мутация фермента МТГФР определена у 55% и 26,6% беременных состветственно. Гомозиготная форма мутации фермента МТГФР не выявлена.

Мутация в гене фактора V (Leiden) выявлена у 18,3% пациенток с прервавшейся беременностью и у 5% беременных с сохраненной беременностью.

Сочетание мутаций факторов системы гемостаза встретилось у 11,6% пациенток с прервавшейся беременностью и у 1,6% пациенток с сохраненной беременностью.

3. У пациенток с нормально протекающей беременностью уровень гомоцисгеина в крови в первом триместре составляет 8,64 (7,83+9,23) мкг/л, в то время как при невынашивании беременности 34.3 (23.75 +41.04) мкг/л и 27.7 (22.05+40.52) мкг/л у пациенток с сохраненной беременностью.

Степень выраженности гипергомоцистеинемии при беременности в первом триместре достоверно (р<0,05) возрастает при наличии мутации фермента МТГФР, когда уровень гомоцистеина в крови повышался до 43,9 (27,7+46.2) мкг/л у пациенток с сохраненной беременностью и до 42,54 (32,41 + 52.72) у пациенток с прервавшейся беременностью.

4. При выявлении гипергомоцистеинемии применение среднетера-певтических доз фолиевой кислоты (3 мг/сутки) в составе комплексной терапии в течение 2-х недель, позволяет снизить уровень гомо-цистеина в крови на 41,8% от первоначальной концентрации (с 27,7 до 16,1 мкг/л) и на 62,9% (до 10,28 мкг/л) после 4-х недель терапии, что предупреждает развитие осложнений течения беременности.

5. Эффективность применения препаратов фолиевой кислоты и витаминов группы В зависит от сопутствующей патологии (урогенитальная инфекция, гиперандрогения, мутация в гене фермента МТГФР). Применение фолиевой кислоты (3 мг/сутки) в составе комплексной терапии в течение 2-х недель при сопутствующей патологии позволяет снизить уровень гомоцистеина на 54,4% при наличии урогенитальной инфекции и на 40,37% при наличии гиперандрогении. При наличии мутации в ферменте гена МТГФР концентрация гомоцистеина в крови после 2-х недельной витаминотерапии снижается на 34,1 %.

Практические рекомендации

1. Всем женщинам при подготовке к беременности, а так же беременным на ранних сроках, необходимо проведение тщательного клинико-лабораторного обследования, включающего исследование гормонального статуса, системы гемостаза, выявление урогенитальной инфекции, мутаций факторов свертывания крови (мутации фактора V (Leiden), протромбина - фактора II, мутация в ферменте МТГФР), циркуляции ВА, других антител к фосфолипидам и определение концентрации гомоци-стеина в плазме крови.

2. Пациентки с наличием мутации фермента МТГФР, желудочно-кишечными заболеваниями, анемией и диетой, бедной фолатами, должны быть выделены в группу риска по развитию гипергомоцистеинемии. В группу риска так же следует отнести пациенток с акушерскими осложнениями в анамнезе (СЗРП, мертворождение, гестоз, преждевременная отслойка нормально расположенной плаценты).

3. Беременным при выявлении гипергомоцистеинемии на ранних сроках показано проведение комплексной витаминотерпии включающей фолиевую кислоту 3 мг в сутки, перорально, витамины В6 -1 мл 5% раствора, ежедневно и В12-1 мл 2ОО мкг) внутримышечно, через день в течение 10-14 дней. В дальнейшем витамины группы В назначаются перорально («Пентовит» 1 таблетка х 3 раза в день) в сочетании с продолжающимся приемом фолие-вой кислоты в розе 3 мг в сутки до окончания беременности.

4. У беременных с гипергомоцистеинемией контроль за концентрацией гомоцистеина в крови необходимо осуществлять на фоне проводимого лечения 1 раз в 2 недели до нормализации уровня показателей, затем 1 раз в месяц до окончания беременности.

5. Для профилактики осложнений беременности необходимо проведение исследования концентрации гомоцистеина в плазме крови у женщин в плане прегравидарной подготовки. При выявлении гипергомо-цистеинемии показано проведение соответствующей комплексной терапии. Планировать беременность у этих женщин необходимо после нормализации показателей.

Список работ, опубликованных по теме диссертации

1. Озолиня Л.А., Чермашенцев А.А., Кашежева А.З., EqDHMOB B.C. Вероятные причины гипергомоцистеинемии как фактора риска тромбова-скулярной болезни беременных. Вестник Российского Государственного Медицинского университета 2004 г. - №5 (36)-15-1 8:.

2. Озолиня Л.А., Чермашенцев А.А., Кашежева А.З. Невынашивание беременности и гипергомоцистеинемия. Вестник Российского Государственного Медицинского университета 2004 г. - №5 (36) - 46-51 с.

3. Макаров О.В., Озолиня Л.А., Ефимов B.C., Чермашенцев А.А., Кашежева А.З. Принципы реабилитации женщин с невынашиванием беременности ранних сроков. Реабилитология. (Сборник научных трудов. 2004 г.) 363-365 с. (Редакционной коллегией работа признана одной из лучших в выпуске, о чём выдан соответствующий сертификат).

4. Салихова И.Р., Чермашенцев А.А. Гипергомоцистеинемия при невынашивании в ранние сроки беременности. // Материалы Пироговской студенческой научной конференции - 2005 // Вестник Российского Государственного Медицинского университета 2005 г. - №3(42) -1 01 с.

Для заметок

i з июл 2005

Актуальность проблемы

Невынашивание беременности является одной из серьёзных проблем современного акушерства. По данным различных авторов, частота невынашивания беременности варьирует от 10 до 25 % всех беременностей [8, 10, 74]. Около 25% невынашивания беременности составляет привычный выкидыш [1, 35, 72]. Основные трудности, связанные с изучением проблемы невынашивания беременности, обусловлены полиэтиологичностью данного заболевания [20, 33].

В последние годы накапливается всё больше и больше данных, свидетельствующих о связи различных форм невынашивания беременности с врожденными и приобретенными тромбофилическими состояниями, в частности, с гипергомоцистеинемией [40, 96, 151, 166, 167].

Гомоцистеин - это не входящая в состав белка серосодержащая аминокислота, метаболизм которой осуществляется двумя путями: реметилированием и транссульфурацией. Эти реакции не происходят при недостатке витамина В12, В6 и метилтетрогидрофолата, в свою очередь образующегося из фолиевой кислоты и ее солей, в качестве основных источников которых выступают пищевые продукты [40, 51 143, 163, 190].

Гомоцистеин является метаболитом, оказывающим одновременно атеросклеротическое и тромбоваскулярное действие. Его присутствие в крови в современной мировой литературе называют не иначе, как независимый фактор риска тромбоваскулярной болезни, если уровень циркулирующего в крови гомоцистеина превышает 8-10 мкмоль/л [21, 27, 92, 119, 188, 209].

Наиболее известной причиной увеличения уровня гомоцистеина является наследственное нарушение молекулярной структуры и активности ферментов транссульфурации и реметилирования [26, 51].

При; гипергомоцистеинемии наблюдается активация всех компонентов системы гемостаза: сосудистой стенки, тромбоцитарного1 звена (повышается адгезия и агрегация тромбоцитов) и плазменно-коагуляционного звена (усиливается выработка макрофагами тканевого фактора, угнетается синтез тромбомодулина, снижается активность ангиотензина III) [26, 27, 55, 65, 102, 125, 128, 134; 157].

Исходя из путей метаболизма гомоцистеина, многими авторами для лечения гипергомоцистеинемии предложено применение препаратов витаминов группы В и фолиевой кислоты [40, 99, 154, 212]. Однако, в настоящее время не выработаны чёткие схемы для профилактики и коррекции гипергомоцистеинемии связанных с ней состояний.

Вышеизложенное делает актуальным дальнейшее изучение проблемы гипергомоцистеинемии и поиска методов её коррекции.

Цель работы

Целью работы явилось изучение клинической значимости гипергомоцистеинемии у беременных с невынашиванием в первом триместре беременности, в сочетании с другими факторами невынашивания и оценка эффективности проведения корригирующей терапии.

Задачи

1. провести клинико-лабораторное обследование, включая выявление УГИ и определение гормонального статуса, пациенток с невынашиванием беременности в первом триместре и1 пациенток контрольной группы.

2. обследовать пациенток с невынашиванием беременности ранних сроков на наличие мутаций прокоагулянтных факторов (мутация в гене фактора V (Leiden), мутация в гене протромбина (G20210A), мутация в гене фермента МТГФР (С677Т)).

3. определить уровень гомоцистеина у пациенток с невынашиванием беременности ранних сроков и у здоровых беременных контрольной группы.

4. изучить динамику изменений концентрации гомоцистеина в плазме крови и клинико-лабораторных показателей на фоне проводимой витаминотерапии.

Положения, выносимые на защиту

1. Гипергомоцистеинемия различной степени тяжести выявляется у подавляющего большинства пациенток с невынашиванием беременности в первом триместре. Наличие и степень тяжести гипергомоцистеинемии обуславливает развитие осложнений беременности и её невынашивания в первом триместре, усугубляемые сочетанием с урогенитальной инфекцией и гиперандрогенией.

2. При увеличении частоты встречаемости мутации фермента МТГФР увеличивается риск невынашивания в первом триместре беременности.

3. На ранних сроках беременности снижение уровня гомоцистеина достигается применением среднетерапевтических доз препаратов фолиевой кислоты и витаминов группы В (В6, В12).

4. Эффективность лечения невынашивания беременности при гипергомоцистеинемии зависит также от эффективности лечения сопутствующей патологии (гиперандрогения, урогенитальная инфекция, мутация фермента МТГФР).

Научная новизна

На основании проводимого исследования определена взаимосвязь между наличием, тяжестью гипергомоцистеинемии и течением беременности в первом триместре и её невынашиванием.

Выявлены неблагоприятные влияния УГИ и гиперандрогении на степень выраженности гипергомоцистеинемии у пациенток с невынашиванием беременности в первом триместре.

Установлена динамика снижения уровня гомоцистеина в крови в зависимости от эффективности лечения сопутствующей патологии (УГИ, гиперандрогения, мутация в гене фермента МТГФР).

Определена частота встречаемости мутаций в генах факторов свёртывания крови при различных вариантах течения первого триместра беременности.

Практическая значимость работы

На основании проведенных исследований определена частота сочетания гипергомоцистеинемии с прочими факторами невынашивания (урогениталъная инфекция, гиперандрогения, наличие мутаций факторов системы свёртывания крови) при различном течении беременности в первом триместре.

Выявление наличия гипергомоцистеинемии и наследственных тромбофилий явилось основанием для назначения корригирующей терапии, что позволило снизить частоту осложнений беременности, связанных с данной патологией.

Установлено, что наличие УГИ и гиперандрогении является отягощающими обстоятельствами и факторами риска развития гипергомоцистеинемии.

Установлена эффективность среднетерапевтических доз (3 мг в сутки) фолиевой кислоты в комплексном лечении гипергомоцистеинемии в первом триместре беременности.

Результаты исследования помогут улучшить результаты лечения невынашивания беременности и снизить частоту акушерских осложнений.

Внедрение результатов работы в практику. Результаты работы внедрены в практическую деятельность гинекологических отделений ГКБ № 55 г. Москвы.

Апробация работы. Основные положения диссертации доложены на совместной научно - практической конференции коллектива сотрудников кафедры акушерства и гинекологии лечебного факультета РГМУ и сотрудников гинекологических отделений ГКБ № 55 г. Москвы.

Структура и объём диссертации. Диссертация состоит из введения, 3 глав, заключения, выводов, практических рекомендаций и указателя литературы.

Выводы

1. Наиболее часто встречающимися факторами риска развития гипергомоцистеинемии в обследуемых группах явились: диета бедная фолатами (от 63,3% до 81,6%) пациенток), курение (от 25,6% до 41,6% пациенток), желудочно-кишечные заболевания (от 33,3% до 53,3% пациенток).

2. Различные генетические мутации факторов свёртывания крови выявлены у 69,1% пациенток с прервавшейся беременностью и у 30,8% беременных с сохранённой беременностью, из них: гетерозиготная мутация фермента МТГФР определена у 55% и 26,6% беременных соответственно. Гомозиготная форма мутации фермента МТГФР не выявлена.

Мутация в гене фактора V (Leiden) выявлена у 18,3% пациенток с прервавшейся беременностью и у 5% беременных с сохранённой беременностью.

Сочетание мутаций факторов системы гемостаза встретилось у 11,6% пациенток с прервавшейся беременностью и у 1,6% пациенток с сохранённой беременностью.

3. У пациенток с нормально протекающей беременностью уровень гомоцистеина в крови в первом триместре составляет 8,64 (7,83-9,23) мкг/л, в то время как при невынашивании беременности 34,3 (23,75-41,04) мкг/л и 27,7 (22,05-40,52) мкг/л у пациенток с сохранённой беременностью.

Степень выраженности гипергомоцистеинемии при беременности в первом триместре достоверно (р<0,05) возрастает при наличии мутации фермента МТГФР, когда уровень гомоцистеина в крови повышался до 43,9 (27,7-46,2) мкг/л у пациенток с сохранённой беременностью и до 42,54 (32,41-52,72) у пациенток с прервавшейся беременностью.

4. При выявлении гипергомоцистеинемии применение среднетерапевтических доз фолиевой кислоты (3 мг/сутки) в составе комплексной терапии в течение 2-х недель, позволяет снизить уровень гомоцистеина в крови на 41,8% от первоначальной концентрации (с 27,7 до 16,1 мкг/л) и на 62,9% (до 10,28 мкг/л) после 4-х недель терапии, что предупреждает развитие осложнений течения беременности.

5. Эффективность применения препаратов фолиевой кислоты и витаминов группы В зависит от сопутствующей патологии (урогенитальная инфекция, гиперандрогения, мутация в гене фермента МТГФР). Применение с фолиевой кислоты (3 мг/сутки) в составе комплексной терапии в течение 2-х недель при сопутствующей патологии позволяет снизить уровень гомоцистеина на 54,4% при наличии урогенитальной инфекции и на 40,37% при наличии гиперандрогении. При наличии мутации в ферменте гена МТГФР концентрация гомоцистеина в крови после 2-х недельной витаминотерапии снижается на 34,1%.

Практические рекомендации

1. Всем женщинам при подготовке к беременности, а так же беременным на ранних сроках, необходимо проведение тщательного клинико-лабораторного обследования, включающего исследование гормонального статуса, системы гемостаза, выявление урогенитальной инфекции, мутаций факторов свёртывания крови (мутации фактора V (Leiden), протромбина - фактора II, мутация в ферменте МТГФР), циркуляции ВА, других антител к фосфолипидам и определение концентрации гомоцистеина в плазме крови.

2. Пациентки с наличием мутации фермента МТГФР, желудочно-кишечными заболеваниями, анемией и диетой, бедной фолатами, должны быть выделены в группу риска по развитию гипергомоцистеинемии. В группу риска так же следует отнести пациенток с акушерскими осложнениями в анамнезе (СЗРП, мертворождение, гестоз, преждевременная отслойка нормально расположенной плаценты).

3. Беременным при выявлении гипергомоцистеинемии на ранних сроках показано проведение комплексной витаминотерпии включающей фолиевую кислоту 3 мг в сутки, перорально, витамины Bf, - 1мл 5% раствора, ежедневно и В12 - 1 мл (200 мкг) внутримышечно, через день в течение 10 — 14 дней. В дальнейшем, витамины группы В назначаются перорально («Пентовит» 1 таблетка х 3 раза в день) в сочетании с продолжающимся приёмом фолиевой кислоты в дозе 3 мг в сутки до окончания беременности.

4. У беременных с гипергомоцистеинемией контроль за концентрацией гомоцистеина в крови необходимо осуществлять на фоне проводимого лечения 1 раз в 2 недели до нормализации уровня показателей, затем 1 раз в месяц до окончания беременности.

5. Для профилактики осложнений беременности необходимо проведение исследования концентрации гомоцистеина в плазме крови у женщин в плане прегравидарной подготовки. При выявлении гипергомоцистеинемии показано проведение соответствующей комплексной терапии. Планировать беременность у этих женщин необходимо после нормализации показателей.