Автореферат и диссертация по медицине (14.00.01) на тему:Клиническое значение выявления гипергомоцистеинемии у беременных с гестозом и анемией
- Ученая степень
- кандидата медицинских наук
- ВАК РФ
- 14.00.01
Оглавление диссертации Джамолова, Наргис Ганиевна :: 2006 :: Москва
Введение .стр.
Глава I Гипергомоцистеинемия и фолатдефицитная анемия в акушерской практике (Обзор литературы).стр.
Глава И Общеклиническая характеристика больных. Материалы и методы исследования.стр.
2.1. Клиническая характеристика обследованных пациенток стр.
2.2. Методы исследования.стр.
Глава III Частота генетической гипергомоцистеинемии и анемии у пациенток с гестозами.стр.
3.1 Частота генетической гипергомоцистеинемии и анемии у пациенток с гестозом.стр.
3.2 Частота генетической гипергомоцистеинемии и анемии у пациенток с гестозом в анамнезе.стр.
Глава IV Принципы ведения беременности у пациенток с гипергомоцистеинемией и фолат-зависимой анемией стр.
Введение диссертации по теме "Акушерство и гинекология", Джамолова, Наргис Ганиевна, автореферат
Вопросы профилактики гестоза многие годы сохраняют свою актуальность в связи с тяжестью осложнений, возникающих при гестозе и часто неблагоприятном прогнозе для матери и плода в случае его прогрессирования (Савельева Г.М., Сичинава Л.Г., 2005г., Серов В.Н., 2006г.). За последние десять лет специалистами в области молекулярной медицины, генетиками было показано, что в большинстве случаев гестоз имеет конкретную генетическую основу в виде генетических нарушений в том или ином звене гемостаза.
Так, благодаря успехам последних лет в области фундаментальных наук, таких как молекулярная генетика, молекулярная медицина и биология, а также широкому внедрению достижений в области клинической иммунологии и гемостазиологии в акушерстве стало возможным оценить этиологию и патогенез такого акушерского осложнения, как гестоз с принципиально новых позиций. На сегодняшний день результаты мета-анализа позволяют выделить генетические формы тромбофилии в самостоятельную группу факторов риска основных акушерских, не говоря о тромбоэмболических осложнениях. Одной из форм генетической тромбофилии является генетически обусловленная гипергомоцистеинемия (Баркаган З.С., 2002г.; Серов В.Н., 2004г.; Макацария А.Д., 2002г., 2005г.; Савельева Г.М., 2000г., Nelen W.L.D.M., 2000; Kumar K.S., 2003). Установлена высокая частота (по данным ряда авторов до 50%) генетической гипергомоцистеинемии у больных с гестозами.
Однако генетические нарушения, приводящие к развитию тромбозов, а также различных форм акушерской патологии могут затрагивать не только звенья гемостаза, но и другие обменные процессы. Так, к примеру, гомоцистеин, продукт обмена незаменимой аминокислоты метионина, не является участником процессов свертывания, однако нарушения его элиминации, могут заметно влиять на состояние свертывающей системы, причем как сосудистого, так и плазменного ее звеньев, а также фибринолитической системы. В настоящее время известно достаточно большое количество мутаций, приводящих к повышению концентрации гомоцистеина в плазме крови - гипергомоцистеинемии, основными из них являются мутации ферментов метилентетрагидрофолатредуктазы (MTHFR С677Т), цистатионин-(3-синтазы (CBS) и метионин синтезы (MS). Однако помимо наследственных причин развития гипергомоцистеинемии огромный вклад имеет и влияние внешних факторов.
Обмен гомоцистеина тесно связан с обменом фолатов, следствием чего у пациенток с гипергомоцистеинемией нередко имеет место анемия. Последнее имеет огромное значение, ввиду высокой частоты анемии у больных с гестозами и малой эффективностью широко распространенной терапии анемии у беременных, направленной на купирование дефицита железа в организме.
Целью научного поиска явилось разработка принципов профилактики таких осложнений беременности как гестоз и анемия, исходящих из их патогенетической обоснованности, что подчеркивает актуальность проведенного исследования.
Целью нашего исследования явилось совершенствование принципов ведения беременности, родов и послеродового периода у пациенток с генетической формой гипергомоцистеинемии.
Для достижения данной цели поставлены следующие задачи:
1. Изучить частоту генетически обусловленной гипергомоцистеинемии у беременных с гестозом.
2. Изучить частоту и характер анемии у беременных с гестозом и генетически обусловленной (гетеро- и гомозиготные формы) дефицита фермента метилентетрагидрофолатредуктазы (MTHFR).
3. Изучить корреляцию между степенью выраженности анемии и гипергомоцистеинемии у беременных с гестозом.
4. Изучить возможности профилактики гипергомоцистеинемии и анемии у пациенток с гетеро- и гомозиготной формой мутации метилентетрагидрофолатредуктазы (МТНРЯ).
5. Патогенетически обосновать принципы профилактики гестозов и анемии у беременных с гипергомоцистеинемией.
Научная новизна работы:
Впервые в нашей стране проведено исследование, посвященное изучению роли приобретенной и генетической форм гипергомоцистеинемии в патогенезе таких осложнений беременности как гестоз и анемия.
Изучена частота анемии у беременных с гестозом и гипергомоцистеинемией, корреляция степени выраженности анемии и тромбофилии.
Впервые сформулированы основные методологические принципы ранней профилактики развития указанных акушерских осложнений беременности у пациенток с гипергомоцистеинемией. Обоснована необходимость системного подхода к ведению беременности высокого риска развития гестоза при наличии гипергомоцистеинемии.
Выявлены управляемые факторы риска, влияющие на характер и распространенность гипергомоцистеинемии и сопутствующих ей осложнений в течение беременности.
Практическая значимость:
Проведенное исследование позволило взглянуть на механизмы развития гестоза и некоторых форм анемии у беременных с точки зрения патогенетической роли гипергомоцистеинемии.
Разработан алгоритм обследования беременных с гестозом в анамнезе и анемией с учетом патогенетической роли генетической и приобретенной форм гипергомоцистеинемии.
Патогенетически обоснована ранняя профилактика возможных акушерских осложнений, направленная на коррекцию диеты, применение фолиевой кислоты, витаминов группы В, антиоксидантов, полиненасыщенных жирных кислот и низкомолекулярного гепарина в группах риска. Все это позволит значительно улучшить исходы беременности, перинатальные показатели и предупредить тромботические и тромбоэмболические осложнения.
Основные положения, выносимые на защиту:
1. Гипергомоцистеинемия и гомозиготная форма мутации МТЫБЯ С677Т являются доминирующей формой тромбофилии у пациенток с гестозами. Клинические проявления гипергомоцистеинемии значительно потенцируется в случае ее сочетания с циркуляцией АФА и другими формами генетических тромбофилии.
2. Анемия у пациенток с мутацией МТЫБЯ С677Т может быть обусловлена дефицитом фолатов и маскироваться снижением железа в организме.
3. Наиболее эффективная профилактика развития основных форм гестоза и другой акушерской патологии у пациенток с гипергомоцистеинемией, в том числе и в составе мультигенных форм тромбофилии возможна при условии раннего начала (в фертильном цикле) и использования больших доз фолиевой кислоты, витаминов группы В, антиоксидантов, полиненасыщенных жирных кислот и препаратов трехвалентного железа Ре3+. При повышении концентрации маркеров тромбофилии показана одновременная противотромботическая профилактика с использованием низкомолекулярного гепарина.
Апробация диссертационного материала
Диссертация обсуждена и апробирована на расширенной конференции кафедры акушерства и гинекологии медико-профилактического факультета
Московской медицинской академии им. И.М. Сеченова и врачей родильного дома при городской клинической больнице № 67 г. Москвы 6 июня 2006 г. (Протокол № 11).
Внедрение результатов в практику:
Полученные результаты исследования и основные рекомендации используются в практической работе консультативно-диагностического центра родильного дома при городской клинической больнице № 67 г.Москвы, Медицинского Женского Центра г.Москвы и внедрены в учебный процесс кафедры акушерства и гинекологии Московской медицинской академии им. И.М. Сеченова.
Публикации:
По представленной работе опубликованы 4 научные работы. Объем и структура диссертации:
Диссертационная работа изложена в традиционной форме, состоит из введения, обзора литературы, глав собственных исследований, выводов, практических рекомендаций и списка литературы. Работа представлена на 124 страницах машинописного текста, иллюстрирована рисунками и таблицами. Библиографический указатель включает 185 источников литературы, из которых 48 - отечественных и 137 - иностранных авторов.
Заключение диссертационного исследования на тему "Клиническое значение выявления гипергомоцистеинемии у беременных с гестозом и анемией"
ВЫВОДЫ:
1. Гипергомоцистеинемия как генетическая, так и приобретенная играет важную патогенетическую роль в развитии гестоза и анемии у беременных.
2. Генетическая предрасположенность к развитию гипергомоцистеинемии (мутация МТНИ1 С677Т) выявлена у 68,6% беременных с гестозом (гетерозиготная форма - у 40,0%, гомозиготная -28,6%). У 64,3% пациенток с гестозом мутация МТЫРЯ С677Т сочеталась с другими формами тромбофилии: генетической (мутация фактора V Лейден, мутация протромбина, полиморфизм гена активатора плазминогена (РА1-1), полиморфизм тромбоцитарных рецепторов и др.) - у 54,3%, приобретенной (АФС) - у 11,4%, что является фактором, потенцирующим риск развития гестоза.
3. Гипергомоцистеинемия выявлена у 40,0% беременных с гестозом и 38,8% с гестозом в анамнезе. У 100% пациенток гипергомоцистеинемия сочеталась с анемией.
4. Анемия была выявлена у 45,7% беременных с гестозом и 48,2% пациенток с гестозом в анамнезе, при этом дефицит фолатов имел место у 87,5% и 80,5%, дефицит железа —у 68,7% и 73,1% соответственно.
5. Своевременная диагностика и патогенетически обоснованная терапия, включающая фолиевую кислоту в дозе не менее 5 мг в сутки, витамины группы В, антиоксиданты, а также полиненасыщенные жирные кислоты у пациентов с гипергомоцистеинемией позволяет снизить концентрацию гомоцистеина до нормальных значений и существенно снизить риск возникновения гестоза и тяжесть его проявления.
6. Учитывая высокую частоту сочетания дефицита фолатов и железа у пациенток с генетической гипергомоцистеинемией, является патогенетически обоснованным применение препаратов трехвалентного железа Бе3+ («Ферлатум») наряду с фолиевой кислотой, начиная с периода подготовки к беременности.
ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ
1. В процессе обследования пациенток с гестозом в анамнезе необходимо учитывать патогенетическую роль гипергомоцистеинемии, других форм приобретенной и генетической тромбофилии, а также мультигенной тромбофилии в развитии осложнений беременности.
2. Пациенток с отягощенными личным и/или семейным акушерским и/или тромботическим анамнезами следует обследовать на предмет наличия гипергомоцистеинемии и других форм тромбофилии.
3. В случае выявления генетической формы гипергомоцистеинемии (мутации гена фермента MTHFR С677Т) показано определение концентрации гомоцистеина в плазме крови. Определение концентрации гомоцистеина также необходимо при наличии у пациентки ряда соматических заболеваний и других факторов, являющихся причиной развития приобретенной формы гипергомоцистеинемии.
4. Пациенткам с гипергомоцистеинемией и осложненным акушерским анамнезом показана терапия, включающая витамины группы В (В6 и В12), фолиевую кислоту (не менее 4 мг в сутки), антиоксиданты (витамин Е или др.) и полиненасыщенные жирные кислоты. Основными принципами профилактики развития акушерских осложнений у пациенток с гипергомоцистеинемией является ее начало еще в фертильном цикле.
5. При условии повышения концентрации маркеров тромбофилии (TAT и Д-димера) показано назначение противотромботической профилактики, с использованием низкомолекулярных гепаринов (например, фраксипарин в дозе 2850 анти-Ха Ед 1 раз в сутки в зависимости от концентрации TAT и Д-димера) еще в фертильном цикле. Терапия низкомолекулярными гепаринами должна проводиться пациенткам с тромбофилией на протяжении всей беременности. Препараты необходимо отменять за сутки до родов или кесарева сечения во избежание геморрагических осложнений. Через 8 часов после родов или операции терапия должна быть продолжена в течение 10 дней послеродового или послеоперационного периода с , дальнейшей оценкой состояния гемостаза.
6. У пациенток с гипергомоцистеинемией и осложненным акушерским и/или тромботическим анамнезом терапия должна проводиться как на фоне планирования беременности, так и в течение всей беременности, а также в послеродовом/послеоперационном периоде. Критериями эффективности длительной комплексной терапии являются клиническая картина и лабораторные данные (снижение концентрации гомоцистеина до нормальный для каждого срока беременности значений, снижение уровня маркеров тромбофилии, нормализация функции тромбоцитов).
7. Учитывая причины развития приобретенной гипергомоцистеинемии и возможность сочетания генетически детерминированной гипергомоцистеинемии с приобретенной формой следует, подчеркнуть важность рекомендаций по изменению образа жизни и характера питания.
Список использованной литературы по медицине, диссертация 2006 года, Джамолова, Наргис Ганиевна
1. Баймурадова С.М. Особенности течения и ведения беременности с гестозами и генетическими формами тромбофилии. // Автореф. дис. канд. мед. наук. -М., 2002. -25с.
2. Балуда В.П. Внутрисосудистое свертывание крови компонент патогенеза различных заболеваний // Патол. физиол. и зкспер. терапия, — 1977.-вып. 2.-е. 3-13.
3. Балуда В.П., Балуда М.В., Деянов Н.И., Тлепшуков И.К. Физиология системы гемостаза. // Москва, «Медицина», 1995. 243 с.
4. Баркаган З.С, Костюченко Г. И., Котовщикова Е.Ф. Гипергомоцистеинемия как самостоятельный фактор риска поражения и тромбирования кровеносных сосудов. // Патология кровообращения и кардиохирургия, 2002, №1.
5. Баркаган З.С, Лычев В.Г. Распознавание синдрома диссеминированного внутрисосудистого свертывания: методология и экспертная оценка // Лаб. Дело, 1989. №7-с.30-35.
6. Баркаган З.С, Момот А.П. Основы диагностики нарушений гемостаза. // Москва, изд-во «Ньюдиамед-АО», 1999г. 224с.
7. Баркаган З.С, Сердюк Г.В. Невынашивание беременности и мертворождаемость при нарушениях в системе гемостаза.// Гематология и трансфузиология.-1991 ,-№4.-С.З-4.
8. Баркаган З.С. Геморрагические заболевания и синдромы. Москва, Медицина, 1988. 526с.
9. Баркаган З.С. и др. Руководство по гематологии. В 2-томах.//М., 1985.
10. Баркаган З.С. Очерки антитромботической фармакопрофилактики и терапии. // Москва, Изд-во «Ньюдиамед», 2000 г. 148 с.
11. Баркаган З.С. Патогенез, диагностика и принципы терапии ДВС-синдрома. // Materia Medica, 1997. №1(13). - с.5-14
12. Белобородова Е.В. клиническое значение выявления генетической и приобретенной форм гипергомоцистеинемии при ведении беременностивысокого риска. // Дисс. канд. мед. наук. М.,2005.-142с.
13. Белобородова Е.В., Бицадзе В.О., Баймурадова С.М. Гипергомоцистеинемия и осложненное течение беременности.// Русский медицинский журнал, 2006.- Спец. выпуск.- С. 44-48.
14. Бицадзе В.О. Патогенетическое обоснование применения низкомолекулярных гепаринов у беременных с заболеваниями сердца и тромбофилией. // Автореф.дис. кан. мед. наук.-М., 1999.-26с.
15. Бицадзе В.О., Макацария А.Д. Патогенетическое обоснование применения низкомолекулярных гепаринов в акушерской практике. // Акушерство и гинекология, 1999.-№2. С.37-41.
16. Бицадзе В.О., Хизроева Д.Х., Егорова Е.С. Принципы эффективной и безопасной профилактики лечения анемии у беременных с тромбофилией. // Русский медицинский журнал, 2006.- Спец. выпуск.- С. 40-43.
17. Бокарев И.Н. Современные достижения и проблемы противотромботической терапии. // Терапевт. Архив, 1993. т 65. -№10.-с. 101-105.
18. Бунин А.Т. Система гемостаза и состояние плода в процессе лечения беременных с фетоплацентарной недостаточностью: Сб. тез. «Актуальные вопросы гематологии в клинической практике».-1987.-c.89-90.
19. Витковский Ю.А. Роль цитокинов в регуляции системы гемостаза. Автореферат диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук, Чита, 1997. 40с.
20. Воробьев А.И., Буевич Е.И. Проблемы физиологии и патологии системы гемостаза. // Барнаул, 2000г.
21. Воробьев А.И., Васильев С.А., Городецкий В.М. Лаб. диагностика. -1997.-№5.-с. 12-14.
22. Гениевская М.Г. Патогенетическое обоснование противотромботической терапии невынашивания беременности у больных сантифосфолипидным синдромом. // Автореф. дис. канд. мед. наук.- М.,-1999.-27с.
23. Зербино Д. Д., Лукасевич Л.А. Диссеминированное внутрисосудистое свертывание. // М. Медицина, 1989. с. 24-26.
24. Зубаиров Д.М. Молекулярные основы свертывания крови и тромбообразования. Казань, изд-во ФЭК, 2000 г. 367с.
25. Каюлова H.A. Критерии выделения групп риска у беременных.//Акуш.и гин.-1992-№ 1-С5-8.
26. Кирющенков И. А. Диагностика и дифференцированная коррекция синдрома диссеминированного внутрисосудистого свертывания крови у беременных с плацентарной недостаточностью.// Автореф. дис. канд. мед. наук. М, 1989.
27. Коняев Б.В. Антифосфолипидный синдром. // Клиническая медицина.-1997.-Т.75.-№4.-с.52-53.
28. Кузник Б.И., Витковский Ю.А. Иммунный ответ и система гемостаза -проблемы физиологии и патологии системы гемостаза: труды проблемной комиссии при межведомственном Науч. Совете по гематологии и трансфузиологии РАМН. Барнаул, 2000г. - с. 119-127.
29. Макаров В.А. Разработка новых методов диагностики и лечения нарушений гемостаза. // проблемы физиологии и патологии системы гемостаза. Под ред. А.И. Воробьева, з.С. Баркагана, Барнаул, 2000. -с.35-38.
30. Макацария А. Д. Антифосфолипидный синдром.// М.: «РУССО», 2000.373 с.
31. Макацария А.Д. Тромбофилия и беременность.//Вест. Рос. Ассоц. , Акушер, и гинекол., -№1- 1994.-С76-85.
32. Макацария А.Д., Бицадзе В.О. Антифосфолипидный синдром, генетические тромбофилии в патогенезе основных форм акушерской патологии.//Русский медицинский журнал, 2006.- Спец. выпуск.- С.2-10.
33. Макацария А. Д., Бицадзе В.О. Тромбофилические состояния вакушерской практике.- М, 2001.- 499-544с.
34. Макацария А.Д., Киселева-Романова Е.А., Кролл Ж.Б., Бухаева Я.Ш. Тромбофилические состояния в акушерской и гинекологической практике. // Материалы научного форума «Новые технологии в акушерстве и гинекологии», 1999г.
35. Макацария АД, Белобородова Е.В. Гипергомоцистеинемия и осложнения беременности. // Москва, Триада-Х, 2005, 216 с.
36. Матвеева Т.Е. Вопросы патогенеза и профилактики синдрома потери плода у беременных с тромбофилией. // Дисс. .канд мед наук. М., 2002г.-131с.
37. Момот А.П. Мембранная активация свертывания крови, маркеры тромбинемии при ДВС-синдроме (разработка и апробация новых диагностических тестов). // Дисс. .д.м.н., Барнаул 1997.
38. Насонов E.JI. Современные подходы к профилактике и лечению антифосфолипидного синдрома. // Тер. Архив, 2003. №5. - С.83-87.
39. Насонов E.JL, Баранов A.A., Шимсина Н.П. Патология сосудов при антифософлипидном синдроме. // Москва-Ярославль, 1995.
40. Савельева Г.М. Гемореология в акушерстве. М. Медицина, 1986.-222с.
41. Савельева Г.М., Ефимов B.C., Кашежева А.З. Осложненное течение беременности и гипергомоцистеинемия.// Акушерство и гинекология, -2000. №3 - с.3-5.
42. Савельева Г.М., Шалина Р.И., Керимова З.М. и др. Внутриутробная задержка развития плода. Ведение беременности и родов. // акушерство и гинекология, 1999. №3. - с. 10-16.
43. Серов В.Н. // Фарматека, 2004.- №1 -с.80
44. Серов В.Н., Стрижаков А.Н., Маркин С.А. Руководство по практическому акушерству.- М., 1997.-106-150 с.
45. Серов В.П., Макацария А.Д. Тромботические и геморрагические осложнения в акушерстве.-М.-1987.-288с.
46. Стрижаков А.Н. и др. Избранные лекции по акушерству и гинекологии.1. M., 1996.-50-66 с.
47. Чернуха Е.М. //Родовой блок. Руководство для врачей. М., «Триада -X», 2003.
48. Шмелева В.М. Гипергомоцистеинемия и тромбоз //Тромбоз, гемостаз и реология, 2000, №4 (4).
49. Abbate R, Sofi F, Gensini F, Fatini C, Sticchi E, Fedi S. Thrombophilias as risk factors for disorders of pregnancy and fetal damage //Pathophysiol Haemost Thromb. 2002 Sep-Dec;32(5-6):318-21.
50. Andersson, A, Hultberg, B, Brattstrom, L, Isaksson, A. Decreased serum homocysteine in pregnancy // Eur Clin Chem Clin Biochem 1992; 30: 377-79.
51. Anker, G, Lonning, PE, Ueland, PM, Refsum, H, Lien, EA. Plasma levels of the atherogenic amino acid homocysteine in post-menopausal women with breast cancer treated with tamoxifen // Int J Cancer 1995; 60: 365-68.
52. Atsumi Т., Khamashya M.A., Ames P.R.J., Ichikawa K., Koike Т., Hughes G.R.V. Effect of p2-glycoprotein I and human monoclonal anticardiolipin antibodies on the protein S/c4b-binding protein system. // Lupus, 1997;6:358-364.
53. Beaumont, V, Malinow, MR, Sexton, G, Wilson, D, Lemort, N, Upson, B, Beaumont, JL. Hyperhomo-cyst(e)inemia, anti-estrogen antibodies and other risk factors for thrombosis in women on oral contraceptives // Atherosclerosis 1992; 94: 147-52.
54. Bellamy, MF, McDowell, IF, Ramsey, MW, Brownlee, M, Newcombe, RG, Lewis, MJ. Oral folate enhances endothelial function in hyperhomocysteinaemic subjects // EurJ Clin Invest 1999; 29: 659-62.
55. Boers GH, Smals AG, Trijbels FJ, Leermakers Al, Kloppenborg PW. Unique efficiency of methionine metabolism in premenopausal women may protectagainst vascular disease in the reproductive years // J Clin Invest 1983;72:1971-6.
56. Bonnette, RE, Caudii, MA, Boddie, AM, Hutson, AD, Kauwell, GPA, Bailey, LB. Plasma homocysteine concentrations in pregnant and non pregnant women with controlled folate intake // Obstet Gynecol 1998; 92: 167-70.
57. Bostom AG, Shemin D, Lapane KL. et al. Folate status is the major determinant of fasting total plasma homocysteine levels in maintenance dialysis patients // Atherosclerosis 1996:123:193-202.
58. Bovill EG, Hasstedt SJ, Leppert MF, Long GL. Hereditary thrombophilia as a model for multigenic disease.// Thrombosis and Haemostasis J 1999;Vol82, N02, p.662-667.
59. Branch DW, Silver RM: Criteria for antiphospholipid syndrome: Earl pregnancy loss, fetal loss, or recurrent pregnancy loss?// Lupus 5(5): 1996., p 409-413.
60. Brattstrom L, Israelsson B, Olsson A, Andersson A, Hultberg B. Plasma homocysteine in women on oral oestrogen-containing contraceptives and in men with oestrogen-treated prostatic carcinoma // Scand J Clin Lab Invest 1992;52:283-7.
61. Brattstrom LE, Hultberg BL, Hardebo JE. Folic acid responsive postmenopausal homocysteinemia // Metabolism 1985;34:1073-7.
62. Brattstrom LE, Landgren F, Israelsson B. et al. Lowering Blood homocysteine with folic acid based supplements: meta-analysis of randomized trials. // Br. Med. J. 1998; 316 (71350: 894-898.
63. Brenner B. Inherited thrombophilia and pregnancy loss. // Thrombosis and Haemostasis J 1999;Vol82, N02, p.634-641.
64. Brenner B., Sarig G., Wetner Z., Younis J., Blumenfeld Z., Lanir N. Thrombophilic polymorphisms in women with fetal loss. // Thromb. Mac. 1999;82:6-9.
65. Brill-Edwards P., Lee A. D-dimer testing in the diagnosis of acute venous thromboembolism. // Thrombosis and Haemostasis J., 1999. -Vol. 82.-N 2.-p.688.693.
66. Cattaneo, M. Hyperhomocysteinemia, atherosclerosis and thrombosis // Thromb Haemost 1999; 81: 165-76.
67. Clarke R. Lowering blood homocyctein with folic acid based supplements: metaanalysis of randomised trials // BMG 1998; 316:894-898.
68. Clarke, R, Collins, R. Can dietary supplements with folic acid or vitamin B6 reduce cardiovascular risk? Design of clinical trials to test the homocysteine hypothesis of vascular disease. / Cardiovasc Risk 1998; 5: 249-55.
69. Clarke, R, Smith, AD, Jobst, KA, Refsum, H, Sutton, L, Ueland, PM. Folate, vitamin B12, and serum total homocysteine levels in confirmed Alzheimer disease// Arch Neurol 1998; 55: 1449-55.
70. Clarke, R, Woodhouse, P, Ulvik, A, Frost, C, Sherliker, P, Refsum, H, Ueland, PM, Khaw, KT. Variability and determinants of total homocysteine concentrations in plasma in an elderly population // Clin Chem 1998;44: 10207.
71. Coumans, ABC, Huijgens, PC, Jakobs, C, Schats, R, de Vries, JIP, Van Pampus, MG, Dekker, GA. Haemostatic and metabolic abnormalities in women with unexplained recurrent abortion // Hum Reprod 1999; 14: 211-14.
72. Cravo, ML, Gloria, LM, Selhub, J, Nadeau, MR, Camilo, ME, Resende, MP, Cardoso, JN, Leitao, CN, Mira, FC. Hyperhomocysteinemia in chronic alcoholism: Correlation with folate, vitamin B-12, and vitamin B-6 status // Am J Clin Nutr 1996; 63: 220-24.
73. Czeizel, AE, Dudas, I. Prevention of the first occurrence of neural-tube defects by periconceptional vitamin supplementation // N Engl J Med 1992; 327: 1832-35.
74. Gado, R, Capra, V, Salvaggio, E, Andria, G, Mastroiacovo, P. The C677T mutation of the 5,10-methylenetetrahydrofolate reductase gene is a moderate risk factor for spina bifida in Italy. / Med Genet 1998; 35: 1009-13.
75. De Vries, JIP, Dekker, GA, Huijgens, PC, Jakobs, C, Blomberg, BME, van Geijn, HP. Hyperhomocysteinemia and protein-S deficiency in complicated pregnancies // Br J Obstet Gynaecol 1997; 104: 1248-54.
76. Dierkes, J, Kroesen, M, Pietrzik, K. Folic acid and vitamin B6 supplementation and plasma homocysteine concentrations in healthy young women // Int J VitamNutr Res 1998; 82: 98-103.
77. Ducloy-Bouthors AS, Trillot N. Risk factors of thromboembolism associated with pregnancy and the puerperium. Role of inherited and acquired thrombophilia // Ann Med Interne (Paris). 2003 Sep-Oct; 154(5-6):295-300. French
78. Dudas, I, Rockenbauer, M, Czeizel, AE. The effect of preconceptional multivitamin supplementation on the menstrual cycle // Arch Gynecol Obstet 1995; 256: 115-23.
79. Dudman NPB, Wilcken DEL, Wang J, Lynch JF, Macey D, Lundberg P. Disordered methionine/homocysteine metabolism in premature vascular disease. Its occurrence, cofactor therapy, and enzymology.//Arterioscler Thromb 1993; 13:1253-60.
80. Eichinger, S, Stumpfen, A, Hirschl, M, Blalonczyk, C, Herkner, K, Stain, M, Schneider, B, Pabinger, I, Lechner, K, Kyrle, PA. Hyperhomocysteinemia is a risk factor of recurrent venous thromboembolism // Thromb Haemost 1998; 80: 566-69.
81. Engbersen, AMT, Franken, DG, Boers, GHJ, Stevens, EMB, Trijbels, FJM, Blom HI. Thermolabile 5,10-methylenetetrahydrofolate reductase as a cause of mild hyperhomocysteinemia // Am J Hum Genet 1995; 56: 142-150.
82. Eskes, TKAB, Steegers, EAP, Merkus, HMWM. Hyperhomocysteinemia in obstetrics and gynecology: A unifying concept // Neth J Med 1998; 52: SI 6-7.
83. Eskes, TKAB. Open or closed? A world of difference: A history of homocysteine research //Nutr Rev 1998; 56: 236.
84. Falcon, CR, Cattaneo, M, Panzeri, D, Martineiii, I, Mannucci, PM. High prevalence of hyperhomocysteinemia in patients with juvenile venous thrombosis//Arterioscler Thromb 1994; 14: 1080-83.
85. Fassbender, K, Mielke O, Bertsch, T, Nafe B, Fröschen, S, and Hennerici, M. Homocysteine in cerebral macroangiography and microangiopathy // Lancet 1999; 353: 1586-1587.
86. Franco, RF, Araujo, AG, Guerreiro, JF, Eli on, J, Zago, M. Analysis of the 677C-T mutation of the methylenetetrahydrofolate reductase gene in different ethnic groups // Thromb Haemost 1998; 79: 119-21.
87. Giltay EJ, Hoogeveen EK, Elbers JMH, Gooren LJG, Asscheman H,
88. Stehouwer CDA. Effects of sex steroids on plasma total homocysteine levels: a study in transsexual males and females // J Clin Endocrinol Metab 1998;83:550-3.
89. Goldstein S.R., Embryonic death in early pregnancy: a new look at first trimestr// Obstetr. Gynecol.,-v.84,-1994,-p. 294-297.
90. Graf, WD, Oleinik, OE, Jack, RM, Eder, DN, Shurtleff, DB. Plasma homocysteine and methionine concentrations in children with neural tube defects // Eur J Pediatr Surg 1996; 6(Suppll): 7-9.
91. Grandone, E, Margaglione, M, Colaizzo, G, Cappucci, G, Paladini, D, Martinelli, P, Montanaro, S, Pavone, G, Di Minno, G. Factor V Leiden, C> T MTHFR polymorphism and genetic susceptibility to pre-eclampsia // Thromb Haemostat 1997; 77: 1052-54.
92. Guastadnes, M, Larsen, TB, Norgard-Petersen, B, Madsen, M, Bihl, K, Riidiger, N. Prevalence of the factor V Leiden mutation and the MTHFR C677T mutation in thrombophilic and healthy persons // Thromb Haemost 1997; (Suppl): 569 (PD-2327).
93. Guastadnes, M, Riidiger, N, Rasmussen, K, Ingerslev, J. Intermediate and severe hyperhomocysteinemia with thrombosis: A study of genetic determinants. Thromb Hemost 2000; 83: 554-58.
94. Hall, JG, F riedman, J M, K enna, BA, P opkin, J, J awanda, M, Arnold, W. Clinical genetic and epidemiological factors in neural tube defects // Am J Hum Genet 1988; 43: 827-37.
95. Homocysteine metabolism. Second International Conference // Neth J Med 1998;52:S1-S64.
96. Hongsprabhas, P, Saboohi, F, Aranda, JV, Bardin, CL, Kovacs, LB, Papageorgiou, AN, Hoffer, LJ. Plasma homocysteine concentrations of preterm infants // Biol Neonate 1999; 76: 65-71.
97. Hussein, WI, Green, R, Jacobsen, DW, Faiman, C Normalization of hyperhomocysteinemia with L-thyroxine in hypothyroidism // Ann Intern Med 1999; 131: 348-51.
98. Iyengar, L, Rajalakshmi, K. Effect of folic acid supplement on birth weights of infants // Am J Obstet Gynecol 1975; 122: 332-36.
99. Jacques, PF, Seihub, J, Bostom, AG, Wilson, PWF, Rosenberg, IH. The effect of folic acid fortification on plasma folate and total homocysteineconcentrations // N EnglJ Med 1999; 340: 1449-54.
100. Kanani, PM, Sinkey, CA, Browning, GRL, Allaman, M, Knapp, HR, Haynes, WG. Role of oxidant stress in endothelial dysfunction produced by experimental hyper-homocyst(e)inemia in humans// Circulation 1999; 100: 1161-68.
101. Kang, SS, Wong, PWK, Norusis, M. Homocysteinemia due to folate deficiency/Metabolism 1987; 36: 458-62.
102. Kang, SS, Wong, PWK, Zhou, JM, Cook, HY. Total homocysteine in plasma and amniotic fluid of pregnant women // Metabolism 1986; 35: 889-91.
103. Kapusta, L, Haagmans, MLM, Steegers, EAP, Cuypers, MHM, Blom, HJ, Eskes, TKAB. Congenital heart defects and derangement of homocysteine metabolism. / Pediatr 1999; 135: 773-74.
104. Kim, MH, Kim, E, Passen, EL, Meyer, J, Kang, SS. Cortisol and estradiol: Nongenetic factors for hyperhomocysteinemia. Metabolism 1997; 46: 247-49.
105. Kupfermine M.J., Eldor A., Steiman N„ Many A., Baram A., Jaffa A., Fait G., Lessing J.B. Increased frequency of genetic thrombophilias in women with complications of pregnancy. //N. Engl. J. Med., 1999; 340: 9-13.
106. Kurczynski, TW, Muir, WA, Fleisher, LD, Palomaki, JF, Gaull, GE, Rassin, DK, Abramowsky, C Maternal homocystinuria: studies of an untreated mother and fetus // Arch Dis Child 1980; 55: 721-23.
107. Leeda, M, Riyazi, N, De Vries, JI, Jakobs, C, van Geijn, HP, Dekker, GA. Effects of folic acid on women with hyperhomocysteinemia and a history of pre-eclampsia and fetal growth retardation // Am J Obstet Gynecol 1998; 179: 135-39.
108. McCully, KS. Vascular pathology of homocysteinemia: Implication for the pathogenesis of arteriosclerosis. Am J Pathol 1969; 56: 111-28.
109. McPartlin, J, Halligan, A, Scott, JM, Darling, M, Weir, DG. Accelerated folate breakdown in pregnancy // Lancet 1993; 341: 148-49.
110. McQuillan, BM, Beilby, JP, Nidorf, M, Thompson, PL, Hung, J. Hyperhomocysteinaemia but not the C677T mutation of methylenetetrahydrofolate reductase is an independent risk determinant of carotid wall thickening // Circulation 1999; 99: 2383-88.
111. Molloy, AM, Daly, S, Mills, JL. Thermolabile variant of 5,10-methylenetetrahydrofolate reductase associated with low red-cell folates: Implications for folate intake recommendations // Lancet 1997; 349: 1591-93.
112. Moustapha, A, Naso, A, Nahlawi, M, Gupta, A, Arheart, KL, Jacobsen, DW, Robinson, K, Dennis, VW. Prospective study of hyperhomocysteinemia as an adverse cardiovascular risk factor in end-stage renal disease // Circulation 1998; 97: 138-41.
113. Mudd, SH, Finkelstein, JD, Irreverre, F, Laster, L. Homocystinuria: An enzymatic defect//Science 1964; 143: 144345.
114. Mufioz-Moran, E, Dieguez-Lucena, J.L., Fernandez-Areas, N, Peran-Mesa, S., and Reyes-Engel, A. Genetic selection and folate intake during pregnancy/ //Lancet 1998; 352, 1120-1121/
115. Nelen W.L.D.M., Blom H.J., Steegers E.A.P., Der Heijer M., Eskes T.K.A.B. Hyperhomocysteinemia and recurrent early pregnancy loss: a meta-analysis. //Fertil. Steril. 2000; 74: 196-199.
116. Nelen, WLDM, Steegers, EAP, Eskes, TKAB, Blom, HJ. Genetic risk factor for unexplained recurrent early pregnancy loss // Lancet 1997; 350: 861.
117. Nelen, WLDM, van derMolen, EF, Blom, HJ, Heil, SG, Steegers, EA, Eskes, TKAB, Recurrent early pregnancy loss and genetic-related disturbances in folate and homocysteine metabolism // Br J Hosp Med 1997;58:511-13.
118. Nygard, O, Nordrehaug, H, Refsum, HM, Ueland, PM. Farstad, M. Vollset, SE. Plasma homocysteine levels and mortality in patients with coronary disease //N Engl J Med 1997; 337: 230-36.
119. O'Keefe, CA, Bailey, LB, Thomas, EA, Hofler, SA, Davis, BA, Cerda, JJ, Gregory, JF III. Controlled dietary folate affects folate status in nonpregnant women./Nutr 1995; 125: 2717-25.
120. Owen, EP, Human, L, Carolissen, AA, Harley, EH, Odendaal, HJ. Hyperhomocysteinemia a risk factor for abruptio placentae. / Inherit MetabDis 1997; 20: 359-62.
121. Powers, RW, Evans, RW, Majors, AK, Ojimba, JI, Ness, RB, Crombleholme, WR, Roberts, JM. Plasma homocysteine concentration is increased in preeclampsia and is associated with evidence of endothelial activation//Am Obstet Gynecol 1998; 179: 1605-11.
122. Powers, RW, Minich, LA, Lykins, DL, Ness, RB, Crombleholme, WR, Roberts, JM. Methylenetetrahydrofolate reductase polymorphism, folate, and susceptibility to pre-eclampsia. / Soc Gynecol Invest 1999; 6: 74-9.
123. Rajkovic, A, Catalano, PM, Malinow, MR. Elevated homocysteine levels withpre-eclampsia // Obstet Gynecol 1997; 90: 168-71.
124. Ramsbottom, D, Scott, JM, Weir, DG, Kirke, PN, Mills, JL, Gallagher, PM, Whitehead, AS. Are common mutations of cystathionine beta synthase involved in the aetiology of neural tube defects? // Clin Genet 1997;51:39-42.
125. Refsum, H, Ueland, PM, Nygard, O, VoUset, SE. Homocysteine and cardiovascular disease. //Annu Rev Med 1998; 49: 31-62.
126. Reinken, L, Zieglauer, H, Berger, H. Vitamin B6 nutrit-ure of children with acute celiac disease, celiac disease in remission, and of children with normal duodenal mucosa. //Am J Clin Nutr 1976; 29: 750-53.
127. Reynolds, RD, Polansky, M, Moser, PB. Analyzed vitamin B6 intakes of pregnant and postpartum lactating and nonlactating women. / Am Diet Assoc 1984; 84: 1339-44.
128. Rimm EB, Willett WC, Hu FB et al. Folate and vitamin B6 from diet and supplements in relation to risk of coronary heart disease among women. JAMA 1998;279;359-64. 41.
129. Roberts, JM, Taylor, RN, Musci, TJ. Pre-eclampsia: An endothelial cancer. //Am J Obstet Gynecol 1989; 161: 1200-4.
130. Robinson K, Gupta A, Dennis V, et al. Hyperhomocysteinemia confers an independent increased risk of atherosclerosis in end-stage renal disease and is closely linked to plasma folate and pyridoxine concentrations. //Circulation 1996:94:2743-2748.
131. Rodriguez-Cortes, HM, Griener, JC, Hyland, K, Bottiglieri, T, Bennett MJ, Kamen, BA, Buchanan, GR. Plasma homocysteine levels and folate status in children with sickle cell anemia. // Padiatr Hematol Oncol 1999.
132. Roque H, Paidas MJ, Funai EF, Kuczynski E, Lockwood CJ. Maternal thrombophilias are not associated with early pregnancy loss. Thromb Haemost. 2004 Feb;91(2):290-5.
133. Scazziota A., Pons S., Raimondi R., Fernandez C, Altaian R. Is C677T mutation in the methylenetetrahydrofolate reductase (MTHFR) a risk factor for arterial thrombosis? // 16th Congress oh thrombosis and haemostasis,1. Porto, 2000.
134. Selhub J, Jacques PF, Wilson PWF, Rush D, Rosenberg IH. Vitamin status and intake as primary determinants of homocysteinemia in an elderly population.// JAMA 1993;270:2693-8.
135. Silberberg, J, Crooks, R, Fryer, J, Wlodarczyk, J, Nair, B, Guo, XW, Xie, LJ, Dudman, N. Gender differences and other determinants of the rise in plasma homocysteine after L-methionine loading.// Atherosclerosis 1997; 133: 10510.
136. Silva Pinto, Fidalgo T., Marques D., Tamagnini G. Hyperhomocysteinemia and methylene-tetrahydrofolate reductase (MTHFR) mutations in patients with stroke. // 16th Congress oh thrombosis and haemostasis, Porto, 2000.
137. Smithells, RW, Nevin, NC, Seller, MJ, Sheppard, S, Harris, R, Read, AP, Fielding, DW, Walker, S, Schorah, CJ, Wild, J. Further experience of vitamin supplementation for prevention of neural-tube defect recurrences. //Lancet 1983; 1: 1027-31.
138. Smithells, RW, Sheppard, S, Schorah, C J, Seller, MJ, Nevin, NC, Harris, R, Read, AP, Fielding, DW. Possible prevention of neural tube defects by periconceptional vitamin supplementation. //Lancet 1980; 1: 339-340.
139. Sohda, S, Arinami, T, Hamada, H. Methylenetetra-hydrofolate reductase polymorphism and pre-eclampsia. / Med Genet 1997; 34: 525-26.
140. Stampfer, MJ, Colditz, JA, Willett, WC. Menopause and heart disease: Areview. //Ann NY Acad Sei 1990; 592: 193-203.
141. Steegers-Theunissen, RP, Boers, GH, Steegers, EA, Trijbels, FJ, Thomas, CM, Eskes, TK. Effects of sub-50 oral contraceptives on homocysteine metabolism: A preliminary study.// Contraception 1992; 45: 129-39.
142. Steegers-Theunissen, RPM, Steegers, EAP, Thomas, CMG, Hollanders, HMS, Peereboom-Stegeman, JH, Trijbels, FJ, Eskes, TKAB. Study on the presence of homocysteine in ovarian follicular fluid.// Fertil Steril 1993; 60: 1006-10.
143. Steegers-Theunissen, RPM, van Rossum, JM, Steegers, EAP, Thomas, CMG, Eskes, TKAB. Sub-50 oral contraceptives affect folate kinetics. //Gynecol Obstet Invest 1993; 36: 230-33.
144. Sztenc S. Hyperhomocysteinemia and pregnancy complications //Ginekol Pol. 2004 Apr;75(4):317-25.
145. Tawakol, A, Omland, T, Gerhard, M, Wu, JT, Creager, MA. Hyperhomocyst(e)inemia is associated with impaired endothelium-dependent vasodilatation in humans.//Circulation 1997; 95: 1119-21.
146. Thomas D.P., Roberts H. Hypercoagulability in venous and arterial thrombosis. //Ann. Intern. Med. 1997; 126: 638-644.
147. Vollset, SE, Refsum, H, Irgens, LM, Emblem, BM, Tverdal, A, Gjessing, HK, Monsen, ALB, Ueland, PM. Plasma total homocysteine, pregnancy complications, and adverse pregnancy outcomes: the Hordaland Homocysteine Study. //Am J Clin Nutr 2000; 71: 962-68.
148. Weis, D. Hyperhomocysteinemia in hypothyroidism (Letter; response by Faiman, C, Jacobsen, DW, Green R).// Ann Intern Med 2000; 132: 677.
149. Weisberg, I, Tran, P, Christensen, B, Sibani, S, Rozen, R. A second genetic polymorphism in methylenetetrahydrofolate reductase (MTHFR) associated with decreased enzyme activity. //Mol Genet Metab 1998; 64: 169-72.
150. Wilcken, DEL, Dudman, NPB, Tyrrell, PA, Robertson, MR. Folic acid lowers elevated plasma homocysteine in chronic renal insufficiency: Possible implications for prevention of vascular disease. //Metabolism 1988;37:697-701.
151. Wilson, A, Leclerc, D, Rosenblatt,DS, Gravel, RA. Molecular basis for methionine synthase reductase deficiency in patients belonging to the cblE complimentation group of disorders in folate/ cobalamin metabolism. // Hum Mol Genet 1999; 8: 2009-16.
152. Wong, WY, Eskes, TKAB, Kuijpers-Jagtman, AM, Spauwen, PHM, Steegers, EAP, Thomas, CMG, Hamel, BCJ, Blom, HJ, and Steegers-Theunissen, RPM. Nonsyndromic orofacial clefts: Association with maternal16hyperhomocysteinemia. //Teratology, 1999; 60: 253-57.
153. Wouters, MGAJ, Boers, GHJ, Blom, HJ, Trijbels, FJM, Thomas, CMG, Borm, GF, Steegers-Theunissen, RPM, Eskes, TKAB. Hyperhomocysteinemia: A risk factor in women with unexplained recurrent early pregnancy loss. //Fertil Steril 1993; 60: 820-25.
154. Wouters, MGAJ, Moorrees, MTEC, van der Mooren, MJ, Blom, HJ, Boers, GHJ, Schellekens, LA. Plasma homocysteine and menopausal status. Eur J Clin Invest 1995; 25: 801-5.