Автореферат и диссертация по медицине (14.00.06) на тему:Гипергомоцистеинемия при коронарной болезни сердца в условиях Западной Сибири (диагностика, частота, связь с маркерами воспаления и повреждения эндотелия, фармакологическая коррекция)

На правахрукописи

КОСТЮЧЕНКО ГЕННАДИЙ ИВАНОВИЧ

ГИПЕРГОМОЦИСТЕИНЕМИЯ ПРИ КОРОНАРНОЙ БОЛЕЗНИ СЕРДЦА В УСЛОВИЯХ ЗАПАДНОЙ СИБИРИ (ДИАГНОСТИКА, ЧАСТОТА, СВЯЗЬ С МАРКЕРАМИ ВОСПАЛЕНИЯ И ПОВРЕЖДЕНИЯ ЭНДОТЕЛИЯ, ФАРМАКОЛОГИЧЕСКАЯ КОРРЕКЦИЯ)

14.00.06 - кардиология

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук

БАРНАУЛ 2004

Диссертация выполнена в Государственном учреждении высшего профессионального образования " Алтайский государственный медицинский университет МЗ РФ" и Алтайском краевом кардиологическом диспансере

Научный консультант: Член-корреспондент РАМН, Заслуженный

деятель науки РФ, доктор медицинских наук, профессор Баркаган Зиновий Соломонович

Официальные оппоненты: Академик РАМН, доктор медицинских наук,

профессор Сидорова Лидия Дмитриевна Доктор медицинских наук, профессор Ломиворотов Владимир Николаевич Доктор медицинских наук, профессор Гольберг Яков Семенович

Ведущая организация: Научно-исследовательский институт кардиологии

ТНЦСОРАМН

■■ (¡ЛЫМУ:

Защита диссертации состоится " чР " ьт^^ I2004 года на заседании диссертационного совета Д Л08.0Л2.01 при Алтайском государственном медицинском университете по адресу: Барнаул, пр.Ленина, 40.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Алтайского государственного медицинского университета

Автореферат разослан " 2004 г,

Ученый секретарь диссертационного совета

доктор медицинских наук, профессор Буевич Е.И.

Список сокращений

ГЦ - гомоцистеин;

ГГЦ - гипергомоцистеинемия;

ГМК - гладкомышечные клетки;

ИЛ-6 - интерлейкин-6;

КБС - коронарная болезнь сердца;

ОИМ-острый инфаркт миокарда;

ЛПНП - липопротеиды низкой плотности;

ЛПОНП - липопротеиды очень низкой плотности;

ЛПВП - липопротеиды высокой плотности;

СРБ - С-реактивный белок;

ССЗ - сердечно-сосудистые заболевания;

ТГ - триглицериды;

ФК - функциональный класс;

ФН- фибриноген;.

ХС - холестерин;

ЦИ - церебральный инсульт;

ЭТ-1 - эндотелии-1;

N0 - оксид азота.

РОС.-НАЦИОНАЛЬНА"

БИБЛИОТЕКА СПете? 09 500

и

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ8

Актуальность проблемы

Профилактика и терапия коронарной болезни сердца (КБС) продолжает оставаться одной из самых актуальных проблем современной клинической медицины. В 1990 году от КБС и ее осложнений на планете умерло 6,2 млн. человек, в том-числе 2,6 млн. в индустриально развитых странах с относительно высоким доходом на душу населения [Gotto A., 2002].

В последнее время значительно возрос интерес исследователей к так называемым "нелипидным" факторам риска атеросклероза и КБС [Кашежева А.З., Ефимов B.C., 2000; Шмелева В.М, 2000; Сидоренко ГЛ., Мойсенок А.Г., Колядко М.Г. и др., 2001; Баркаган З.С., Костюченко Г.И., Котовщикова Е.Ф., 2002; Lewandowski К., 1998; Harjai KJ., 1999; Malinow M.R., Bostom A.G., Krauss R.M, 1999].

Интенсивно изучаются в этом аспекте гипергомоцистеинемия (ГГЦ), а также маркеры воспаления: С-реактивный белок (СРБ), интерлейкин-6 (ИЛ-6), фибриноген (ФН), ингибитор тканевого активатора плазминогена, а также некоторые эндотелиальные факторы, из которых наиболее важными являются - эндотелии-1 (ЭТ-1) и оксид азота (NO).

Среди перечисленных "нелипидных" факторов риска и маркеров особое место занимает ГГЦ.

Об этом говорит значительный рост числа исследований, посвященных роли ГГЦ в патогенезе сосудистых заболеваний. Так, если в 1995 по данному вопросу было опубликовано примерно 200 работ, то в 2002 году -более 850, в том числе 3 монографии [Bertsch Т., Mielke О., Haly S. et all., 2001; Jong S., 2001; Stehouwer CD., 2001 и другие].

В настоящее время- доказана важная роль ГГЦ в патогенезе тромбооклюзивных поражений сосудов, в том числе при атеросклерозе, акушерской патологии, заболеваниях почек, болезни Альцгеймера и др.

[Гузов Н.И., 2002; Braunda J., Laposata M., 2003; Bolander C, 2003]. Наибольший интерес для исследователей представляет роль ГТЦ в патогенезе атеросклероза, а также тромбозов артерий и вен различной локализации.

Так, установлено, что риск развития инфаркта миокарда при ГГЦ увеличивается в 3-4 раза, церебрального инсульта (ЦИ) в 4-6 раз, облитерирующего атеросклероза нижних конечностей более чем в 5 раз, сочетанного тромбоза артерий и вен - соответственно в 15 раз, а риск повторного тромбоза при наличии ГГЦ возрастает в 5 раз [Шмелева В.М., 2002; Ray J.G.,1998; Malinow M, Bostom A., Klauss R., 1999]. При повышении уровня ГЦ в крови всего лишь на 3-5 мкмоль/л риск КБС и ЦИ возрастает на 25 - 30% [Bertsch Т., Mielke О., Haly S. et all., 2001]. По данным других исследователей, повышение уровня ГЦ на 5 мкмоль/л увеличивает риск развития тромбозов различной локализации в 2 - 5 раз [Malinow M.,Bostom A.,Klauss R., 1999]. Результаты контролируемых исследований показали, что даже небольшая ГГЦ способствует раннему развитию коронарной недостаточности и высокой смертности больных от сердечно-сосудистых катостроф [Шмелева В.М., 2002; Bolander С.,2003].

По мнению ряда специалистов изучение 11Ц имеет чрезвычайно важное значение, поскольку позволяет разработать принципиально новые подходы к профилактике и терапии атеротромботических заболеваний [Сидоренко Г.И., Мойсенок А.Г., Колядко М.Г. и др., 2001; Кашежева А.З., Ефимов B.C., 2000; Шмелева В.М, 2000, 2002; Баркаган З.С., Костюченко Г.И., Котовщикова Е.Ф., 2002; Malinow M.,Bostom A.,Klauss R., 1999; Rim E.,WilletW.,HuF.,2003].

И хотя значение ГГЦ в возникновении и прогрессировании атеросклероза и тромбозов сосудов различной локализации обсуждается в литературе уже в течение ряда лет, в отечественных источниках имеются пока лишь единичные сообщения по этой проблеме, большинство из

которые носят обзорный характер [Сидоренко Г.И., Мойсенок А.Г., Колядко М.Г. и др. 2001; Шмелева В.М, 2000; 2002; Гузов Н.И., 2002 и др.].

В своей работе мы попытались не только изучить частоту ГГЦ у больных КБС, проживающих в регионе Западной Сибири, но и исследовать некоторые патогенетические аспекты поражения сосудов при указанной патологии. Учитывая важную роль повреждения эндотелия в инициации атеротромботических поражений сосудов, а также активное участие в этом процессе провоспалительных медиаторов мы постарались проследить взаимосвязь между ГГЦ, выраженностью системной» воспалительной реакции и интенсивностью повреждения эндотелия при различных формах КБС. С учетом полученных результатов была разработана и апробирована методика фармакологической коррекции ГГЦ у больных КБС.

Цельработы

Изучить частоту ГГЦ у больных КБС, проживающих в регионе Западной Сибири, определить связь с ней других маркеров повреждения эндотелия и активности провоспалительных медиаторов, испытать с учетом этих сдвигов методику фармакологической коррекции уровня ГЦ в крови больных.

Основные задачи исследования

1. Изучить частоту и выраженность ГГЦ у больных КБС, связь с возрастом, особенностями питания и возможным действием других патогенных факторов (курения, потребления алкоголя).

2. Уточнить имеется ли связь ГГЦ с изменениями липидного спектра крови.

3. Определить связь ГГЦ со степенью поражения коронарных артерий сердца, а также с изменениями перфузии миокарда (по данным коронарографии и нагрузочной эмиссинной томосцинтиграфии).

4. Изучить связь ГГЦ у больных с различными клиническими вариантами КБ С.

5. Изучить возможную связь ГГЦ с маркерами повреждения эндотелия (эндотелии-1) и воспаления (С-реактивный белок, интерлейкин-6, фибриноген).

6. Апробировать в эксперименте и в клинике метод фармакологической коррекции ГГЦ с помощью витаминного комплекса, содержащего фолиевую кислоту, витамины В6 и В12.

Научнаяновизна

Впервые изучена частота и выраженность ГГЦ у больных с КБС, проживающих в регионе Западной Сибири. Установлено, что повышенный уровень ГЦ обнаруживается у, 66% этих больных, что существенно превышает частоту ГГЦ у аналогичных больных в других странах. Установлено, что частота и выраженность ГГЦ одинакова у больных с различными формами КБС, в том числе при наличии или отсутствии ОИМ, но она значительно более выражена у больных по сравнению с показателями у лиц контрольной группы того же возраста. Показано, что ГГЦ у больных КБС сопряжена с развитием системной воспалительной ракции, повышением в крови концентрации основных провоспалительных медиаторов (СРБ, ИЛ-6, ФН), а также маркера повреждения эндотелия -ЭТ-1.

Установлено более выраженное нарушение перфузии миокарда у больных с ГГЦ.

Показана высокая эффективность влияния витаминного комлекса, содержащего фолиевую кислоту, витамины В6 и В12, по его действию на уровень ГЦ в сыворотке крови, как в эксперименте, так и у больных с КБС. Применение этого витаминного комплекса, в течение 2 месяцев, приводило к снижению уровня ГЦ в крови у 89 % больных КБС при полной нормализации этого показателя у 46% больных Это сопровождалось

повышением толерантности к физической нагрузке и улучшением общего состояния больных.

Установлено, что. при приеме - витаминного комплекса, паралельно с нормализацией уровня ГЦ, происходит снижение концентрации-в крови ЭТ-1.

Практическая значимостьработы

Проведенные исследования показали; что - ГГЦ является частым независимым фактором риска у больных КБС, проживающих в- регионе Западной Сибири, что указывает на необходимость систематического контроля за этим показателем в кардиологической практике.

Установлено отсутствие прямой корреляционной связи ГГЦ с гиперлипидемией, но наличие такой связи установлено с маркерами повреждения эндотелия и воспаления.

Испытанный в работе, метод фармакологической коррекции ГГЦ позволил с высокой эффективностью и в сравнительно короткие сроки без каких -либо серьезных побочных эффектов добиться снижения уровня ГЦ у большинства больных КБС.

Апробация и внедрение в практику результатовработы

Основные положения диссертации доложены на Ш Научных-чтениях; посвященных памяти академика РАМН Е.Н.Мешалкина- (Новосибирск,

2002), научно-практической конференции "Возможности профилактики болезней* системы кровообращения" (Бийск, 2002), итоговых научных конференциях- Алтайского медицинского университета (Барнаул, 2002,

2003), I Всеросийском съезде гематологов (Москва, 2002), Национальном конгрессе "Человек и лекарство" (Москва, 2002), научной конференции "Актуальные проблемы фармакологии" (Барнаул, 2003), на Санкт-Петербургской Медицинской Ассамблее - 2003 (С-Петербург, 2003).

Результаты исследований внедрены в практическую работу Алтайского краевого кардиологического диспансера, Алтайской краевой клинической

больницы, Федерального Академического Центра по диагностике и лечению нарушений гемостаза (Барнаул), Новосибирского научно-исследовательского института патологии кровообращения им. Е.Н. Мешалкина, а также в программу обучения курсантов факультета усовершенствования врачей Алтайского государственного медицинского университета. Подготовлено и опубликовано в печати пособие для врачей -"Диагностика и методы коррекции гипергомоцистеинемии в кардиологической практике" (Москва, 2003). По теме диссертации опубликовано 15 печатных работ. По предложенной нами рецептуре на ЗАО "Алтайвитамины" подготовлен к производству витаминный препарат для коррекции ГГЦ и получена приоритетная справка о выдаче патента (№2003130672 от 12.10.2003).

Основные положения, выносимые на защиту

1. У 66% больных КБС, проживающих в регионе Западной Сибири выявляется, повышенный уровень ГЦ в сыворотке крови.

2. ГГЦ у больных КБС сопряжена с повреждением эндотелия и развитием системной воспалительной реакции.

3. Испытанный нами витаминный комплекс, снижает содержание ГЦ и маркера повреждения эндотелия - ЭТ-1 в крови больных КБС.

Объем и структура диссертации

Диссертация состоит из введения," аналитического обзора литературы, описания материалов и методик исследования, 6 глав, посвященных результатам собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций, списка литературы. Библиографический указатель включает 346 источников, из них 23 отечественных и 323 иностранных авторов. Объем работы - 120 страниц, она иллюстрирована 35 таблицами и графиками.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫа Характеристика групп обследованных и методов исследования Под наблюдением находилось 220 больных с КБС, обследованных, в условиях краевого кардиологического диспансера. Средний возраст обследованных составил 52± 4,56 года. Из 220 больных - 58 (26%) имели гипертоническую болезнь и 17 (7%) - сахарный диабет II типа.

Таблица 1. Распределение обследованных больных КБС по основному диагнозу

Группы обследованных Количество (%)

Общее число больных с КБС Из них: больные со стенокардией больные с О-волновым ОИМ 220(100%) 170(77%) 50(23%)

Как видно из таблицы 1, большинство обследованных нами* больных страдали стенокардией (77%), из которых у 16 (7%) была нестабильная стенокардия, а у 154 (70%) стабильная стенокардия П-Ш ФК. У 50 (23%) больных был р-волновый ОИМ. У всех больных, кроме пациентов с ОИМ, диагноз был подтвержден коронарографией, причем степень стеноза артерий составляла 50% и более. В таблице 2 приведено распределение

Клят ТТТ IV ТТСЛ ПАИЛОЛФТГ ТТ ТТАГПГ

Таблица 2. Распределение больных по возрасту и полу

Возрастные группы больных Число обсл-ных Из них

мужчин (%) женщин (%)'

До 50 лет 74 (34%) 49 (66%) 25 (34%)

50-60 лет 108 (49%) 78 (72%). 30(28%)

Старше 60 лет 38(17%) 30 (78%) 8 (22%)

Всего: 220 (100%) 157 (71%) 63 (29%)

Из нее видно что большую часть больных (71%) составляли мужчины.

Критериями исключения больных из группы обследования было наличие у них выраженной сердечной недостаточности,- не компенсированного сахарного диабета, а также возраст пациентов старше 75 лет.

В контрольную группу были, включены 34 практически здоровых человека, средний возраст которых составил 49,2+2,34 года.

Все обследованные были корренными жителями Западной Сибири.

Характеристика методов исследования

У всех больных выполнялись в полном объеме обычные клинические и биохимические исследования, в том числе общий»анализ крови, общий анализ мочи, содержание в сыворотке крови глюкозы, креатинина, мочевины, общего белка и белковых фракций, калия, натрия, трансаминаз (АЛТ, ACT), миоглобина, фибриногена, а также протромбинового времени свертывания (MHO). Кроме того, по показаниям, определяли в крови содержание тропонина Т и тропонина I, активность антитромбина-Ш, а также уровень тромбинемии по ортофенантролиновому тесту.

Уровень ГЦ определяли иммуноферментным методом при помощи диагностических-, наборов фирмы Axis (Норвегия). Концентрацию в сыворотке крови ИЛ-6, СРБ и ЭТ-1 определяли также иммуноферментным методом, используя диагностические наборы фирмы Peninsula Laboratories Inc. (США). Лабораторные исследования были проведены в осенне-зимний период.

Статистическую обработку материала производили по стандатной программе с вычислением достоверности различий по t-критерию Стьдента. Связь .между исследуемыми параметрами оценивали с помощью коэффициентов корреляции (г). Статистически значимыми считали различия; при Р <0,05.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ,

Частота и выраженность гипергомоцистеинемииу больных КБС Изучение частоты и выраженности ГГЦ у всех 220 больных КБС и у лиц контрольной группы показало (табл.3), что средняя концентрация ГЦ в сыворотке крови больных КБС составила 14,8+2,25 мкмоль/л, а в контроле - 9,6+0,42 мкмоль/л (Р<0,05).

Таблица З.Средняя концентрация гомоцистеина в сыворотке крови больных КБС, проживающих в регионе Западной Сибири* (М+т)

Группы обследованных Количество Уровень ГЦ (мкмоль/л)

Больные КБС Контроль (практически' здоровые люди) 220 37 14,8±2,25а 9,6+0,42' '

Примечание: а - Р<0,05 по сравнению с контролем.

В таблице 4, представлено распределение больных КБС по исходному уровню ГЦ в сыворотке крови.

Таблица 4. Распределение больных коронарной болезнью

сердца в зависимости от уровня гомоцистеина в сыворотке крови

Уровень ГЦ в сыворотке крови больных КБС (мкмоль/л) Число больных, (%)

До 11,0 74 (34%)

От 11,1 до 15,0 59 (27%)

От 15,1 до 20,0 • 44(20%)

Свыше 20,1 43 (19%)

Всего: 220 (100%)

Из нее видно, что повышенная концентрация ГЦ в крови наблюдалась у 146 из 220 обследованных больных (66%). Нормальный уровень ГЦ был

выявлен лишь у 74 больных (34%). Основную массу больных с ГГЦ (71%) составляли лица с малым'или средним повышением концентрации ГЦ в крови (от 11,1 до 20,0 мкмоль/л), из них, больных с уровнем ГЦ от 15,1 до 20,0 мкмоль/л было 44 человека (20%). Количество больных с ГГЦ, превышающей 20,1 мкмоль/л, составило 43 (29%).

Из таблицы 5 видно, что среди мужчин с КБС, ГГЦ была выявлена у 104 человек, т.е. у 67%, а среди женщин - у 42 (66%). Таким образом, ГГЦ практически с одинаковой частотой встречается * как у мужчин, так и у женщин, страдающих КБС.

Таблица 5. Уровень гомоцистеина в сыворотке крови больных КБС

разного пола

Уровень ГЦ мкмоль/л Количество (%) Из них число

мужчин женщин

До 11,0 74 (34%) 53 (34%) 21 (33%)

От 11,1 до 15,0 59 (27%) 51 (32%) 8 (13%)

От 15,1 до 20,0 44 (20%) 25 (16%) 19 (30%)

Свыше 20,1 43 (19%) 28(18%) 15 (24%)

Всего: 220 (100%) ' 157(75%). 63 (25%)

Вместе с тем, в публикациях ряда, авторов, отмечается более высокое содержание ГЦ у мужчин, чем у женщин, однако после менопаузы это различие нивелируется [Ма1шс№ М., Вс^ош А., Юаш8 Кг, 1999]. По нашим данным, у женщин, страдающих КБС, чаще встречается более выраженная ГГЦ, в сравнении с соответствующей группой мужчин. Так уровень ГЦ, превышающий 15,1 мкмоль/л, у мужчин был выявлен в 34% случаев, а у женщин- в54% (Р<0,05).

В литературе имеются противоречивые данные о возможной зависимости уровня ГЦ в крови от возраста пациентов [Lewandowski К. ,

1998; Meng Zhao-Heng, Hao Ling, Ning Zhu Rong et all, 1999]. В связи с этим нами была изучена частота ГПД у больных КБС разного возраста.

В группе больных, возраст которых был менее 50 лет (74 человека) ГГЦ выявлена в 46 случаях (62%), причем выше 15,1 мкмоль/л уровень ГЦ был обнаружен у 21 пациента (28%), В подгруппе больных в возрасте от 50 до 60 лет, ГГЦ выявлена у 75 человек (69%), из них с уровнем ГЦ более 15,1 мкмоль/л — у 30 больных (28%). В группе больных старше 60 лет, ГГЦ была выявлена в 30 случаях (79%), а с уровнем ГЦ превышающим 15,1 мкмоль/л - у 18 пациентов (47%).

Таким образом, наши исследования лишь частично подтверждают данные о том, что выраженнность ГГЦ сопряжена с возрастом больных, поскольку такая закономерность начинает прослеживаться лишь у пациентов старше 60 лет (Р<0,05).

При изучении динамики уровня ГЦ у больных КБС в зависимости от клинического варианта заболевания было показано, что у больных со стабильной формой стенокардии средний уровень ГЦ составил 15,3+1,68 мкмоль/л, что достоверно выше этого показателя в контроле (9,6+0,42мкмоль/л, Р<0,01). Различий в уровне ГЦ в крови больных со стабильной и нестабильной стенокардией, а также с ОИМ нами найдено не было.

Следовательно, ГГЦ является фоновым нарушением обмена, одинаково выраженным на разных этапах развития КБС.

Изучение влияния особенностей питания, стажа курения,

количества потребляемого алкоголя и- кофе, а также семейной предрасположенности к сердечно-сосудистым заболеваниям на уровень гомоцистеина в крови больных КБС

В своей работе мы попытались проследить некоторые особенности образа жизни больных КБС, которые, теоретически, могли бы повлиять на обмен метионина и ГЦ. При этом мы учитывали имеющиеся в литературе

указания о возможном влиянии на уровень, ГЦ в крови недостаточного потребления продуктов, богатых фолиевой кислотой, (свежие зеленые овощи, фрукты и др.) и - избыточного потребления продуктов»богатых метионином (мясные,- молочные продукты) [U., Michiakv M.Hidehiro,. M. Hiroshi et all., 1999]. Предпосылкой изучения возможного влияния кофеи, алкоголя на процесс формирования ГГЦ, послужили, противоречивые результаты аналогичных исследований,-проведенных в США и Европе [Malinow M; Bostom A., Klauss R., 1999];

Для» получения Необходим ой информации по этим параметрам нами-была разработана и использована в работе специальная анкета.

В результате анализа, полученных сведений «было установлено,-что из 220 обследованных больных КБС, лишь незначительная часть - 17 человек (8%) регулярно потребляли в пищу свежие овощи и фрукты - основной источник фолиевой кислоты, хотя все они были информированы о пользе потребления< этих продуктов.. Регулярное потребление поливитаминов также не было характерным для большинства наших больных- лишь 13 человек (6%) регулярно принимали поливитамины в виде биодобавок или фармацевтических препаратов.. Продукты, богатые метионином (в большей степени мясо» и мясопродукты), потреблялись, больными чаще и в достаточно. больших количествах. Так, число - больных КБС, регулярно (практически ежедневно) употребляющих:в.пищу мясо и мясопродукты, составило 76 человек (34%), и 19 человек регулярно потребляли твердые сорта сыра-и творог (8%). При.анализе уровня.ГЦ у больных КБС в, зависимости от указанных выше особенностей- питания, достоверных-различий мы не выявили.

Количество больных КБС, потреблявших регулярно алкоголь, в нашей выборке составило 59 (27%). Из них большинство-(34 человека, 65%) принимали алкоголь в так называемом "кутежном" варианте (более 0,5 литра крепких напитков и 1,5 литра пива за одшг эксцесс). При сравнении

уровня ГЦ в сыворотке крови больных, регулярно потреблявших алкоголь, с остальной группой больных КБС, достоверных различий г мы также не обнаружили.

Из обследованных нами больных никто систематически > не потреблял кофе в тех количествах (6 и более чашек в день), которые, по данным« литературы, способны, повлиять на уровень ГЦ в крови и частоту возникновения ОИМ [Rim E., Willet W., Ни F., 2003]. Поэтому в группу "любителей" кофе нами были включены пациенты, выпивающие 3 и более чашек этого напитка в день» Таких больных было 24 человека (11%). Уровень ГЦ в группе "любителей" кофе достоверно не отличался от такового у остальных больных. Возможно это связано с тем, что они пили преимущественно растворимые сорта кофе в сравнительно умеренных количествах.

Следует отметить, что выявленные нами особенности питания обследованных больных указывают на необходимость переориентации их на увеличение в рационе продуктов, богатых витаминами (в первую очередь витаминами группы В), что, возможно, способствовало бы уменьшению частоты ГГЦ при коронарной патологии у жителей Сибири. Однако, учитывая климатические, а также социально-экономические особенности данного региона, такая переориентация вряд-ли возможна в ближайшее время. Поэтому более перспективным мы считаем ориентацию больных на прием биодобавок и лекарственных средств, содержащих фолиевую кислоту, витамины В6 и В12. Такое направление в массовой профилактике ГГЦ активно используется в США с 1998 года, а также в странах Западной Европы и приносит ощутимый положительный эффект [Wasan, 2003].

Среди 157 обследованных нами мужчин, страдающих КБС, курильщиков было 127 (81%). При сравнении уровня ГЦ в сыворотке крови у больных - курильщиков (в среднем - 15,6+1,93 мкмоль/л) и не

курильщиков (в среднем - 14,9+1,74 мкмоль/л) достоверных различий мы не выявили (Р>0,2). Не выявлено также достоверных различий в уровне ГЦ в сыворотке крови больных КБС в зависимости от стажа курения.

При изучении семейной предрасположенности к сердечно-сосудистым заболеваниям и возможной ее-связи с уровенемГЦ в сыворотке, крови больных (таблица 6) мы не выявили зависимости степени ГГЦ от семейного анамнеза.

Таблица 6. Уровень гомоцистеина в крови больных КБС в зависимости от семейной предрасположенности к сердечно-сосудистым, заболеваниям (М±т)

Группы обследованных Количество Уровень ГЦ

-(%) (мкмоль/л) Р

Больные КБС, не

имевщие родственников с ССЗ 95 (43%) 13,6±2,10 0,5

Больные, имевщие -

родственников с ССЗ: 125(57%). 15,7±1,93 0,5

-в том числе больные КБС,

родственники которых имели 27 (13%) 14,6±1,33 0,5

ОИМ и ЦИ в возрасте до 50 лет

Таким образом, мы не выявили связи ГГЦ с характером* питания, приемом алкоголя/ стажем курения и семейной предрасположенностью к сердечно-сосудистым заболеваниям, что подтверждает мнение о том, что ГГЦ является самостоятельным и независимым фактором риска ССЗ.

Уровень гомоцистеина в крови больных КБС приразных нарушениях липидного спектра крови, выраженности стенозирования коронарных артерий и степени нарушенияперфузиимиокарда

В настоящее время в литературе нет единого мнения о связи нарушений липидного обмена с интенсивностью ГГЦ. По данным одних авторов, такая

связь не прослеживается [Clarke-R. 2001], тогда как другие

исследователи обнаруживали связь между атерогенными липопротеидами и ГГЦ [Rim E., Willet W., Ни F., 1998].

Нами были1 обследованы 135 больных КБС с ангиографически подтвержденным стенозом коронарных артерий сердца. В сыворотке крови больных, помимо уровня ГЦ, определяли содержание общего ХС, ЛПОНП, ЛПНП, ЛПВП, ТТ.

Было установлено, что в сыворотке крови больных? КБС выявляется повышенный, ПСУ сравнению с контролем, уровень ХС и ЛПНП.. При сравнении концентирации ХС и ЛПНП с уровнем ГЦ в сыворотке крови* больных КБС было выявлено, что положительная, коррелятивная связь между этими показателями наблюдается только в группе больных со значительной ГЩ (превышающей 20,1 мкмоль/л).

В большинстве исследований отмечается, что ГГЦ является важнейшим фактором повреждения эндотелия, которому сопутствует отложение ХС и его производных в интиму сосудов, что по мнению ряда авторов рассматривается как феномен своеобразной "репарации" поврежденной интимы [Wasan R.S, 2003].

Мы, как и другие авторы, строгой корреляции между уровнем ГЦ в крови и нарушением липидного обмена не нашли, что подтверждает самостоятельность этих двух важных факторов для патогенеза атеросклероза сосудов. Вместе с тем у больных со значительной ГГЦ (более 20,1 мкмоль/л) были достоверно большими показатели ХС и ЛПНП в сыворотке крови, что, вероятно, отражает более выраженную "агрессивность" атеросклеротического процесса у больных этой подгруппы.

В следующей серии исследований мы изучили связь уровня ГЦ в сыворотке крови больных с числом стенозированных коронарных артерий сердца.

В группу были включены 170 больных КБС с ангиографически подтвержденым стенозом коронарных артерий сердца. В зависимости от числа пораженных коронарных артерий сердца больные были разделены Hai три- группы. В первую группу были включены больные с одной пораженной артерией (23 человека), во вторую - больные, у которых были выявлены две стенозированные артерии (121 человек), в третью - больные с тремя и более стенозированными артериями (22 человека). В целом, у 170 обследованных нами больных было выявлено 335 стенозированных коронарных артерий. Из таблицы 7, видно, что повышение уровня ГЦ в крови больных было одинаковым при разном числе стенозированных артерий.

Таблица 7. Уровень гомоцистеина в крови больных КБС в зависимости

от количества стенозированных коронарных артерий сердца (М±т)

Группы обследованных Количество Уровень ГЦ (мкмоль/л) Р

Больные КБС в целом 170 14,5±1,68

в том числе со

стенозированием:

-одной артерии 23 15,0±2,03 0,5

-двух артерий 121 14,2±1,44 0,5

-трех и более артерий 22 15,3+1.24 0,5

Мы попытались также проследить имеется ли связь между выраженностью ГГЦ и степенью нарушения перфузии миокарда. Были обследованы 28 больных с клиникой стабильной стенокардии с установленной ГГЦ (среднее значение ГЦ в сыворотке крови составило 15,1+1,26 мкмоль/л) и ангиографически подтвержденным стенозом коронарных артерий (всего 64 пораженных артерий, из них 8 с полной

окклюзией). Средний возраст этих больных составил 47,9+2,95 года. У всех больных была выполнена нагрузочная эмиссионная томосцинтиграфия миокарда на установке Б1аеаш, 81шеш (Германия). Степень нарушения перфузии миокарда оценивали в баллах после выполнения аденозиновой нагрузочной пробы. Больные были разделены на две группы в зависимости от показателя нарушения перфузии миокарда.

Как видно из таблицы 8, у больных КБС выявлялось более выраженное нарушение перфузии миокарда в группе с высоким уровнем ГЦ в сыворотке крови (вторая группа), чем у больных с менее выраженной ГГЦ (первая группа).

Таблица 8. Изменение перфузии миокарда у больных КБС с разным

уровнем гомоцистеина в крови (М±ш)

Группы Количество Степень Уровень

обслед-ных обслед-ных нарушения гомоцистеина

перфузии (баллы) (мкмоль/л)

Первая 17 2,10±031 13,4±1,31

Вторая 11 5,61+0,62а 16,9±1,02а

Группа в целом 28 3,81±0,48 15,1+1,26

Примечание: а - Р<0,05 в сравнении с соответсвующим предыдущим значением.

При проведении корреляционного анализа было установлено, что изменение перфузии миокарда у больных КБС находится в прямой корреляционной связи с уровнем ГЦ в крови (г = + 0,58, Р<0,05).

Выявленная нами связь между уровнем ГЦ в сыворотке крови и нарушением перфузии миокарда у больных КБС имеет, как нам кажется, принципиально важное значение. Во-первых, это свидетельствует о том, что нарушение перфузии миокарда у больных КБС сопряжено с более высоким уровнем ГЦ в крови и тем самым подтверждает важную роль ГГЦ в

патогенезе КБС. Во-вторых, полученные данные, позволяют обосновать необходимость фармакологической коррекции ГГЦ у больных КБС.

Связь гипергомоцистеинемии смаркерами повреждения эндотелия и воспаленияу больных КБС

Как известно, перфузия миокарда регулируется, тонусом коронарных артерий и зависит от способности эндотелия продуцировать NO в достаточных количествах [Chilian WM, Eastham CL, Marcus ML., 1986]. В модельных экспериментах, проведенных на культурах эндотелиальных клеток было показано, что высокие концентрации ГЦ способны не только в значительной степени блокировать выработку эндотелием сосудов оксида азота, но и повышать продукцию эндотелием вазопрессорного пептида - ЭТ -1 [Starkebaum G.,Harlan J.M. 1996].

В связи с этими данными, мы в следующей серии исследований попытались проследить связь между ГПД и маркером повреждения эндотелия - ЭТ-1.

Для действия ЭТ-1 характерна длительная, медленно нарастающая вазоконстрикция, что приводит к нарушению перфузии миокарда и способствует его ишемии [Pousset F., 1998]. Кроме того, ЭТ-1 способствует митотической активности ГМК и моноцитов, нарушает синтез NO в эндотелиоцитах, повышает агрегационную активность тромбоцитов.

Учитывая, что в патогенезе КБС повреждение и дисфункция эндотелия являются одним из основных механизмов заболевания, а вазоспастические реакции и повышение митогенной активности моноцитов и ГМК в очагах, атеросклеротического поражения важным этапом прогрессирования заболевания, повышенное образование ЭТ-1 может расматриваться как один из важных показателей эндотелиоза и активности атеросклероза. Вполне возможно, что выявленное у наших больных с ГГЦ нарушение перфузии миокарда также было в значительной степени связано с продукцией ЭТ-1.

Для проверки этого предположения мы провели исследование, в котором попытались проследить возможную связь ГГЦ с концентрацией в крови ЭТ-1. Определение уровня ЭТ-1 у больных КБСГ представляло интерес еще и потому, что этот эндотелиальный пептид является не только показателем дисфункции эндотелия, но и тем, что ЭТ-1 сам по себе играет важную роль в патогенезе КБС.

Как видно из таблицы 9, у больных КБС мы выявили повышение уровня ЭТ-1 в сыворотке крови (в среднем - 0,41+0,04 нг/мл, в контроле -0,26+0,05 нг/мл, Р<0,02). При проведении корреляционного анализа было установлено, что содержание ЭТ-1 у больных КБС было в умеренной прямой связи с повышением концентрации ГЦ в сыворотке крови (г = +0,57,Р<0,02).

Таким образом, у больных КБС выявляются признаки повреждения эндотелия, что подтверждается повышенным содержанием в крови ЭТ-1.

Таблица 9. Концентрация эндотелина-1 в крови больных КБС (М±гп)

Группы обследованных Кол-во обсл-ных Средний уровень в крови

ГЦ(мкмоль/л) Р ЭТ-1 (нг/мл) р.

Контроль (здоровые лица) 23 8,5±0,65 0,02 0,26±0,05 0,02

Больные КБС 97 15,3±2,51 0,41±0,04

Примечание: Р<0,02 по сравнению с соответствующим контролем.

Таблица 10. Изменение концентрации эндотелина-1 у больных

КБС с разным» уровнем гомоцистеина в сыворотке крови (М±ш)

Группы больных, в зависимости от уровня ГЦ в крови (мкмоль/л) Число обсл-ных (%) Средняя концентрация ЭТ-1 в крови (нг/мл) Р

ДО 11,0- 20 (21%) 0,31 ±0,07 0,5

от 11,1 ДО 15,0 35 (36%) 0,34±0,05 0,5

от 15;1 до 20 23 (24%) 0,48±0,06 0,1

более 20,1 19(19%) 0,59+0,05 0,001

Примечание: Р - в сравнении с контролем (ЭТ-1 - 0,26±0,05нг/мл).

Из таблицы 10 видно, что в группах больных КБС с более высокими-значениями ГЦ в сыворотке крови регистрируются также и повышенные уровни ЭТ-1, причем в большей степени это выражено в группе больных с уровнем ГЦ более 20,1 мкмоль/л.

Таким образом, установлено, что между степенью повышения ЭТ-1 и уровнем ГЦ в крови имеется прямая коррелятивная связь.

Согласно этим данным, ГГЦ у больных КБС сопряжена с повреждением эндотелия.

Для получения более полной информации о характере взаимотношений ГЦ и ЭТ-1 при КБС мы попытались исследовать динамику данных показателей в зависимости от варианта клинического проявления этого заболевания. С этой целью обследованные больные КБС были разделены на группы в зависимости от клинического течения заболевания и исходного уровня ГЦ в сыворотке крови. Результаты представлены в таблице 11.

Как-видно из,таблицы 11, в подгруппе больных со стабильной-стенокардией без ГГЦ, концентрация ЭТ-1 достоверно не отличалась от контроля. В отличие от этого, у больных со стабильной стенокардией в сочетании с ГГЦ (средний уровень ГЦ составил - 14,8+1,34 мкмоль/л)

содержание ЭТ-1 было повышенным - 0,39+0,04 нг/мл (Р<0,05). В группах, больных с осложненным клиническим течением КБС (нестабильная стенокардия и ОИМ), наблюдалось достоверное повышение уровня ЭТ-1, причем более выраженное у пациентов с ГТЦ.,

Таблица 11. Изменение уровня эндотелина-1 в-крови при различных клинических проявлениях КБС и содержаниях гомоцистеина в крови (М±т)

Группы больных в зависимости от уровня ГЦ в крови Кол-во больных Средний уровень ЭТ-1 в крови (нг/мл) Р

Больные с ОИМ. ГЦ- до11,0 мкмоль/л Щ- более 11,1 мкмоль/л 8 23 ' 0,38±0,03 0,56±0,06 0,01

Больные с нестабильной стенокардией. ГЦ-более 11,1 мкмоль/л 15 0,47±0,04в

Больные со стабильной стенокардией. ГЦ-до 11,0 мкмоль/л ГЦ-более 11,1 мкмоль/л 33 49- 0,30±0,05* 0,39±0,04а j 0,5-

Примечание: а - Р <0,05, в - Р <0,001 по сравнению с контролем (ЭТ-1, в среднем - 0,26±0,05нг/мл). Поскольку из 16 больных с нестабильной стенокардией лишь у одного уровень ГЦ не превышал 11,0 мкмоль/л, соответствующую сравнительную подгруппу сформировать не удалось. -

Таким образом, у больных КБС наблюдается повышение в крови уровня ЭТ-1, причем это повышение в большей степени выражено у больных с ГГЦ, а также у больных с нестабильной стенокардией и ОИМ.

Полученные нами данные не только подтверждают связь ГГЦ с уровнем. ЭТ-1 у-больных. КБС, но и.свидетельствуют о том, что повышенное содержание в крови этого маркера повреждения эндотелия сопряжено с неблагоприятным клиническим течением заболевания.-

В последние годы появляется все больше и больше данных о том, что повреждению интимьп сосудов, в-значительной! степени способствует воспаление" их стенок, что, особенно>отчетливо проявляется в. очагах атеросклеротического повреждения [Грацианский Н.А., 1998; Vanhoutte Р.М., 1998]. Общепризнано, что процесс "дестабилизации' атеросклеротической' бляшки сопряжен с развитием местной воспалительной реакции. Кроме того, степень выраженности системного воспаления прямо связана с неблагоприятным клиническим прогнозом при КБС [Messner-Pallene P., 1998].

Учитывая это, мы попытались изучить связь выраженности системной воспалительной реакции у больных КБС с ГГЦ. Для-этого нами было изучено содержание в крови больных основных маркеров воспаления - СРБ, ИЛ-6 и ФН.

Все больные были разделены на 4 группы в зависимости от исходного уровня: ГЦ в сыворотке крови. Результаты исследования представлены,в таблице 12.

Как видно из таблицы 12, у больных КБС наблюдалось повышение в крови уровня ИЛ-6, СРБ и ФН, причем в большей степени у пациентов с концентрацией ГЦ в крови выше 15,1 мкмоль/л. Сравнительно в большей степени из всех исследованных маркеров воспаления у больных КБС был повышен уровень СРБ (в среднем более чем в 3 раза по сравнению с контролем). Корреляционный анализ подтвердил связь между уровнем ГЦ в сыворотке больных КБС с одной стороны, и концентрацией ИЛ-6, СРБ и, ФН с другой.

Таблица 12. Изменение концентрации провоспалительных медиаторов (ИЛ-6, СРБ, ФН) у больных КБС с разным уровнем гомоцистеина в крови (М±т)

Группы больных в зависимости от уровня ГЦ в крови (мкмоль/л) Средняя концентрация в крови -

ИЛ-6-(пг/мл) СРБ) (пг/мл). ФН-(г/л) .

Больные КБС (п=135) в том числе с уровнем ГЦ: 3,59±0,51е 10355±341,6е- 3,8±0,16с

до 11,0 (п=46) 2,70±0,41в 8541±256,6е 3,6±0,22а

от 11,1 до 15,0(п=56) 3,22±0,23с 8711+301,7е 3,8±0,19в

от 15,1 до 20,0 (п=18) 3,93±0,43е 14800±967,5е 4,3±0,29е

более 20,1 (п=15) 4,89±0,50е 19593±1045,2е 4,1±0,30с

Контроль (п=23) (здоровые лица) 1,85±0,15 3301±141,0 3,2+0,26

Примечание: а - Р<0,5; в - Р<0,1; с - Р<0,05; д - Р<0,01; е - Р<0,001 по сравнению с контролем.

При сравнительном изучении уровня провоспалительных медиаторов и ГЦ в сыворотке крови больных с различными-клиническими формами КБС было установлено, что при нестабильной стенокардии и при ОИМ уровень СРБ, ИЛ-6 и ФН были достоверно повышенными - (Р<0,05) по сравнению с группой больных со стабильной стенокардией.

Таким образом, наши- исследования показали, что ГГЦ является фактором, способствующим повреждению сосудистого эндотелия и формированию системной воспалительной реакции.

Кроме того было установлено, что степень повреждения эндотелия и интенсивность системной воспалительной реакции находятся в прямой связи с уровнем ГЦ в крови больных КБС.

Суммируя приведенные выше результаты иследований можно сказать, что у большинства больных КБС, проживающих в регионе Западной Сибири выявляется ГГЦ, которая является независимым фактором риска прогрессирования атересклероза. Установлено, что ГГЦ способствует повреждению эндотелия кровеносных сосудов и развитию системной воспалительной реакции, что в значительной степени усугубляет ухудшение прогноза КБС.

Полученные нами данные о связи ГГЦ с повреждением эндотелия и развитием системного воспаления существенно расширяют представления о патогенном действии ГЦ на стенки г сосудов, обосновывают

необходимость устранения ГГЦ у больных.

Разработка и апробация в эксперименте и клиникеметода фармакологической коррекции ГГЦ

Большинство исследователей для коррекции ГГЦ рекомендует витаминный комплекс, содержащий фолиевую кислоту, витамины В6 и В12 в тех или иных дозировках [Шмелева В.М., 2002; Malinow M.R., Bostom A.G., Krauss R.M, 1999; Maxwell C.J., Hogan D.B., Ebly E.M., 2002 ].

Нами была предпринята попытка разработать один из таких комплексов для снижения содержание ГЦ в крови, провести апробацию этого комплекса в эксперименте и клинике. С этой целью было применено сочетание относительно высоких доз фолиевой кислоты (5 мг/сутки) и оптимальных дозировок витаминов Вб (4 мг/сутки) и В12 (0,006 мг/сутки), что должно было способствовать получению достаточно быстрого терапевтического эффекта за счет более высокой дозировки фолиевой кислоты, при снижении риска неврологических осложнений, связанных с возможным вторичным дефицитом витамина В12.

Фармакологическую эффективность витаминного комплекса мы оценивали в эксперименте на 33 крысах линии Вистар с массой тела 220-

250г. Для индукции у животных ГГЦ использован метод метиониновой нагрузки [Kulkarni M.V., Kesavan V., Viswamatham G., 1998]. Таблица 13. Влияние витаминного комплекса (фолиевая кислота, витамины В6, В12 ) на уровень гомоцистеина в сыворотке крови крыс при метиониновой нагрузке (М±т)

Группы животных Число Средний уровень гомоцистеина (мкмоль/л) Р

исходный после лечения

Метиониновая нагрузка 16 12,7+ 1,05 17,8±2,14 0,05

Метиониновая

нагрузка+витаминный 17 13,4 ±0,90 14,6±1,61 0,5

комплекс

Метиониновая нагрузка (табл. 13) привела к увеличению концентрации ГЦ в сыворотке крови животных, в среднем с 12,7 ± 1,05 до 17,8 ± 2,14 мкмоль/л (Р<0,05). В группе животных, которым наряду с метионином вводили витаминный,комплекс, повышение уровня ГЦ было достоверно меньшим и составило в среднем 14,6 ± 1,61 мкмоль/л (Р<0,5).

Таким образом, установлено, что применение витаминного комплекса препятствует формированию экспериментальной ГГЦ, индуцированной метионином.

В амбулаторных условиях витаминный комплекс был апробирован нами на 117 больных с КБС, из которых 94 вошли в основную группу, в которой больным назначался витаминный комплекс, а 23 - в группу сравнения, в которой витаминный комплекс не назначался. В основную группу были включены больные КБС с различным исходным уровнем ГЦ в сыворотке крови (среднее содержание ГЦ - 15,6+1,05 мкмоль/л, при норме

9,6±0,42мкмоль/л). Средняя концентрация ГЦ в сыворотке крови у больных в группе сравнения составила 16,4±2,25 мкмоль/л.

У всех 117 больных ангиографически; было, подтверждено стенозирование коронарных артерий сердца (всего 283 пораженных артерий). Средний возраст больных составил - 52,5 ± 2,6 года, все обследованные были мужчинами. Помимо традиционного лечения, пациенты, основной группы получали ежедневно витаминный комплекс в указанной выше дозировке в течение двух месяцев.

Спустя два месяца после начала приема витаминного комплекса вновь определяли уровень ГЦ в сыворотке крови, а у 40 больных еще и содержание ЭТ-1. Контрольную - группу составили 37 практически здоровых-людей с нормальным уровнем ГЦ (9,6±0,42мкмоль/л).

Как видно из таблицы 14, спустя два месяца после начала приема витаминного комплекса у больных произошло достоверное снижение уровня ГЦ в крови.

Таблица 14. Влияние витаминного комплекса на уровень гомоцистеина

в крови больных коронарной болезнью сердца (М±т)

Группы обследованных Число обслед-ных Уровень гомоцистеина мкмоль/л

до лечения после лечения Р

Контроль 37 9,6±0,42

Больные КБС

(группа сравнения) 23 16,4±2,25 15,9+2,39 0,5

Больные КБС

(основная труппа) 94 15,6±2,05 11,2±1,02 0,05

Из них:

с исходной ГГЦ 86 17,412,16 12,0±1,31 0,05

без ГГЦ 8 7,0б±0,40 6,5±0,50 0,5

При последующем, анализе было установлено, что у 89% больных снижение содержания ГЦ в сыворотке крови, произошло, в среднем на 28% (с 15,6 ± 2,05 до 11,2 ± 1,02, (Р<0,05), причем у больных с исходной ГГЦ это снижение было равно 31% (с 17,4+2,16 до 12,0+1,31 мкмоль/л, Р<0,05). У пациентов- с исходным нормальным уровнем ГЦ это снижение было-небольшим - лишь на-15%. У 39% больных с ГГЦ уровень ГЦ в крови-полностью нормализовался, а у остальных (кроме четырех) снизился, но не до нормы. Нужно отметить, что при продолжении влечения (спустя 4 месяца) удалось добиться нормализации уровня ГЦ в крови и у этих четырех больных.

При определении уровня ЭТ-1 в крови больных КБС, спустя два месяца-после начала приема витаминного комплекса, было выявлено достоверное снижение этого показателя с 0,39+0,06 нг/мл до 0,29+0,04 нг/мл (Р<0,05).

При оценке клинического состояния больных было установлено, что у 88% пациентов, получавших витаминный комплекс, произошло улучшение их общего состояния, что подтвердилось повышением толерантности к физической нагрузке. Ухудшения состояния больных, а также побочных эффектов лечения мы не наблюдали.

Таким образом, примененный нами витаминный комплекс, содержащий фолиевую кислоту, витамины В6 и В12, обладает выраженным фармакологическим эффектом и способствует снижению содержания-в крови как ГЦ, так и ЭТ-1. Эти данные имеют, на наш взгляд, принципиальное значение. Во-первых они показывают высокую эффективность витаминного комплекса в отношении снижения уровня ГЦ в крови больных КБС. Во-вторых, подтверждают наличие связи между ГГЦ и повреждением эндотелия. В-третьих, и это нами впервые показано, что в результате фармакологической коррекции ГГЦ происходит снижение в крови больных КБС уровня ЭТ-1, что свидетельствует о большой широте терапевтического эффекта примененного витаминного комплекса.

выводы

1. Гипергомоцистеинемия - частое нарушение аминокислотного обмена у больных КБС, встречающееся у пациентов, проживающих в Западной Сибири чаще, чем в ряде регионов Европы и Америки.

2. У больных КБС с гипергомоцистеинемией наблюдается более выраженное повышение содержания в крови эндотелина -1, чем у пациентов без этих нарушений обмена, что говорит о более выраженном поражении эндотелия при гипергомоцистеинемии.

3. Гипергомоцистеинемия у больных КБС сопряжена с развитием системной воспалительной реакции, проявляющейся повышением содержания в крови С-реактивного белка, интерлейкина-6 и фибриногена.

4. Имеется прямая коррелятивная связь между выраженностью нарушения пефузии миокарда (по данным нагрузочной эмиссионной томосцинтиграфии) и повышением уровня гомоцистеина в сыворотке крови больных КБС.

5. Гипергомоцистеинемия - самостоятельный фактор риска атеросклеротического повреждения артерий, не сопряженный с нарушениями липидного обмена, хотя отмечается совпадение наиболее выраженной гипергомоцистеинемии со значительным повышением уровня атерогенных фракций липидов в сыворотке крови.

6. Между числом значительно стенозированных коронарных сосудов и степенью гипергомоцистеинемии связь не выявляется.

7. Витаминный комплекс, содержащий фолиевую кислоту, витамины В6 и В12 снижает у больных КБС уровень гомоцистеина и эндотелина-1 в крови и способствует улучшению клинического течения заболевания.

8. Данные настоящего исследования подтверждают, что гипергомоцистеинемия является самостоятельным фактором риска развития

КБС и говорят о необходимости контроля за этим показателем у больных атеросклерозом..

Практические рекомендации

1.У больных КБС и другими формами атеросклероза сосудов рекомендуется определение содержания ГЦ в сыворотке крови с целью своевременного выявления и эффективной коррекции ГГЦ/ сопутствующих ей признаков: повреждения эндотелия и проявлений системной воспалительной реакции.

2.Лицам, у которых выявляется повышенный уровень ГЦ в крови следует рекомендовать включение в терапию приема фолиевой кислоты с вь сочетании с витаминами В6 и В12 в сроки до нормализации этого показателя (не менее двух месяцев).

Список опубликованныхработ по теме диссертации

1. Костюченко ПИ., Клещева Н.А., Ермолин П.М., Терехов И.Н. Изучение эндотелина-1 у пациентов с коронарным атеросклерозом // в кн: Диагностика и лечение заболеваний сосудов, Красноярск, 2001, с.30.

2. Костюченко ПИ., Баркаган З.С., Травникова Т.Ю., Ермолин ILM., Тьфышкин А. Г, Костюченко Л.А. Гипергомоцистеинемия как самостоятельный фактор риска эндотелиоза и развития коронарной болезни» // Проблемы гематологии и переливания крови. 2002, №1.с.43.

3. Костюченко ПИ. Изучение гипергомоцистеинемии у больных с коронарной болезнью сердцаУ/ в кн: Третьи научные чтения, посвященные памяти академика РАМН Е.Н.Мешалкина, Новосибирск 2002.С.49-50.

4. Баркаган З.С., Костюченко ПИ., Котовщикова Е.Ф. Гипергомоцистеинемия как самостоятельный фактор риска.поражения и тромбирования кровеносных сосудов // Патология кровообращения и кардиохирургия. - 2002. - № 1. с. 65-71.

5. Баркаган З.С., Цывкина Л.П., Костюченко Г.И., Момот А.П. Классификация, молекулярные механизмы и новые методы диагностики тромбофилий .//Бюлл. СО РАМН. - 2002. - № 2. (104). с. 51-55.

6. Костюченко ПИ. Опыт применения корректоров гипергомоцистеинемии при коронарной болезни сердца.// В кн. Актуальные вопросы гематологии и трасфузиологии. С-Перербург., 2002. с. 196-197.

7. Костюченко ПИ.,Баркаган З.С., Ермолин П.М.Связь уровня гомоцистеина с маркерами эндотелиоза и поражением коронарных артерийУ/ В кн Актуальные вопросы. гематологии и трасфузиологии. С-Перербург., 2002. с. 197.

8. Костюченко ПИ., Баркаган З.С., Ермолин П.М., Козлов С.Д., Дуда А.И., Клещева Н.А., Костюченко Л.А. Изучение динамики гомоцистеина и маркеров повреждения эндотелия у больных 4 цодонарщщбшшнью сердца

до и после кардиохирургическю вмешательств.//» В кн. Первая Всеросийская научная конференция. Клиническая гемостазиология и гемореология в сердечно-сосудистой хирургии. М., 2003 .с. 118.

9. Костюченко Г. И.; Баркаган З.С. Гипергомоцистеинемия и коронарная болезнь сердца как проблема пожилого возраста.// Клиническая геронтология.-2003,том 9, № 5, с.9-12.

10. Костюченко Т.Н.] Баркаган З.С.Фармакологическая коррекция гипергомоцистеинемии у больных коронарной болезнью сердца с помощью оригинального витаминного комплекса в эксперименте и клинике.// В кн. Актуальные вопросы фармакологии.- Барнаул, 2003.с 22.

11. Баркаган З.С, Суханова Г.А., Варавская Ю.В., Цывкина Л.П., Котовщикова Е.Ф., Мамаев А.Н., Костюченко Г.И. Нарушения гемостаза у больных с ранними ишемическими инсультами.// Проблемы гематологии и переливания крови. 2004, №1.с. 44-47.

12. Костюченко Г.И., Баркаган З.С, Костюченко Л.А. Гипергомоцистеинемия: частота, возрастные особенности, методы коррекции у больных коронарной болезнью сердца // Тромбоз, гемостаз и реология.- 2003. №3 с 33-36.

13. Костюченко Г.И., Баркаган З.С, Костюченко Л.А., Кошелев Ю.Н. Перспективы разработки препаратов нового поколения, влияющих на коагуляционный потенциал крови и эндотелий сосудов.// В кн. Материалы Санкт-Перербургской Медицинской Ассамблеи-2003 с.36-37.

14. Костюченко Г.И., Карпенко А.А., Цывкина Л.П. Гипергомоцистеинемия: частота, выраженность и связь с тромбозом вен нижних конечностей.// В кн. Материалы международного < конгресса-"Актуальные проблемы современной хирургии". Москва, 2003. с. 171.

15. Костюченко Г.И., Баркаган З.С. Диагностика и методы коррекции гипергомоцистеинемии в кардиологической практике. Пособие для врачей. Москва, 2003-с. 20.

Подписано в печать 18.12.2003 г. Формат 60 х 90 / 16. Бумага газетная. Печать офсетная. Усл. печ. л. 1,5. Тираж 100 экз. Заказ 350.

Типография Алтайского государственного университета: 656049, Барнаул, ул. Димитрова, 66.

€"3015

Актуальность проблемы. Профилактика и терапия коронарной болезни сердца (КБС) продолжает оставаться одной из самых актуальных проблем современной клинической медицины. В 1990 году от КБС и ее осложнений на планете умерло 6,2 млн. человек, в том числе 2,6 млн. в индустриально развитых странах с относительно высоким доходом на душу населения [Gotto А., 2002].

В последнее время значительно возрос интерес исследователей к так называемым "нелипидным" факторам риска атеросклероза и КБС [Кашежева А.З., Ефимов B.C., 2000; Шмелева В.М, 2000; Сидоренко Г.И., Мойсенок А.Г., Колядко М.Г. и др., 2001; Баркаган З.С., Костюченко Г.И., Котовщикова Е.Ф., 2002; Павликова Е.П., Мерай И.А., 2003; Lewandowski К., 1998; Harjai K.J., 1999; Malinow M.R., Bostom A.G., Krauss R.M, 1999].

Интенсивно изучаются в этом аспекте гипергомоцистеинемия (ГГЦ), а также маркеры воспаления - С-реактивный белок (СРБ), интерлейкин-6 (ИЛ-6), фибриноген (Фн), ингибитор тканевого активатора плазминогена (ИТАП), а также некоторые эндотелиальные факторы, из которых наиболее важными являются - эндотелии-1 (ЭТ-1) и оксид азота (NO) [Ольбинская Л.И.,Игнатенко С.Б., 2001; Алексеева И.А., Лякишев A.A., Ткачук В.А., и др., 2002; Арефьева Т.И., Проваторов С.И.,Самко А.Н. и др., 2002; Meade T.W., Rudock V., Stirling Y., et al., 1993; Heinrich J., Balleisen L., Schulte H., et al., 1994; Koenig W., Hoffmeister H.C.A., Nehmer C., et al., 1994; Montalescot G., Ancri A., Vicaunt E., et al., 1995].

Среди перечисленных "нелипидных" факторов риска и маркеров, особое место занимает ГГЦ.

Об этом говорит значительный рост числа исследований, посвященных роли ГГЦ в патогенезе сосудистых заболеваний. Так, если в 1995 по данному вопросу было опубликовано примерно 200 работ, то в 2002 году - более 850, в том числе 3 монографии [Bertsch Т., Mielke О., Haly S. et all., 2001; Jong S., 2001; Stehouwer C.D., 2001 и другие].

В настоящее время доказана важная роль ГГЦ в патогенезе тромбооклюзивных поражений сосудов, в том числе при атеросклерозе, акушерской патологии, заболеваниях почек, болезни Альцгеймера и др. [Гузов Н.И., 2002; Ray J.G., Laskin СА., 1999; Braunda J., Laposata M., 2003; Bolander С.,2003]. Наибольший интерес для исследователей представляет роль ГГЦ в патогенезе атеросклероза, а также тромбозов артерий и вен различной локализации.

Так, установлено, что риск развития инфаркта миокарда при ГГЦ увеличивается в 3-4 раза, облитерирующего атеросклероза нижних конечностей более чем в 5 раз, сочетанного тромбоза артерий и вен -соответственно в 15 раз, а риск повторного тромбоза при наличии ГГЦ возрастает в 5 раз [Шмелева В.М., 2002; Ray J.G.,1998; Malinow М., Bostom

A., Klauss R., 1999;Blom H.J., 2000]. При повышении уровня ГЦ в крови всего лишь на 3-5 мкмоль/л риск КБС и церебрального инсульта возрастает на 25 - 30% [Bertsch Т., Mielke О., Haly S. et all., 2001].По данным других исследователей, повышение уровня ГЦ на 5 мкмоль/л увеличивает риск развития тромбозов различной локализации в 2 - 5 раз [Bostom A.G., Culleton

B., 1999; Malinow М.,Bostom A.,Klauss R., 1999]. Результаты контролируемых исследований показали, что даже небольшая ГГЦ способствует раннему развитию коронарной недостаточности и высокой смертности больных от сердечно-сосудистых катастроф [Шмелева В.М., 2002; Bolander С.,2003].

По мнению ряда специалистов изучение ГГЦ имеет чрезвычайно важное значение, поскольку позволяет разработать принципиально новые подходы к профилактике и терапии атеротромботических заболеваний [Сидоренко Г.И., Мойсенок А.Г., Колядко М.Г. и др., 2001; Кашежева А.З., Ефимов B.C., 2000; Шмелева В.М, 2000, 2002; Баркаган З.С., Костюченко Г.И.,

Котовщикова Е.Ф., 2002; Malinow M.,Bostom A.,Klauss R., 1999; Rim E., Willet W., Hu F., 2003].

И хотя значение ГГЦ в возникновении и прогрессировании атеросклероза и тромбозов сосудов различной локализации обсуждается в литературе уже в течение ряда лет, в отечественных источниках имеются пока лишь единичные сообщения по этой проблеме, большинство из которые носят обзорный характер [Сидоренко Г.И., Мойсенок А.Г., Колядко М.Г. и др., 2001; Шмелева В.М, 2000; 2002; Гузов Н.И., 2002 и др.].

В своей работе мы попытались не только изучить частоту ГГЦ у больных КБС, проживающих в регионе Западной Сибири, но и исследовать некоторые патогенетические аспекты поражения сосудов при указанной патологии. Учитывая важную роль повреждения эндотелия в инициации атеротромботических поражений сосудов, а также активное участие в этом процессе провоспалительных медиаторов мы постарались проследить взаимосвязь между ГГЦ, выраженностью системной воспалительной реакции и интенвивностью повреждения эндотелия при различных формах КБС. С учетом полученных результатов была разработана и апробирована методика фармакологической коррекции ГГЦ у больных КБС. Цель исследования

Изучить частоту ГГЦ у больных КБС, проживающих в регионе Западной Сибири, определить связь с ней других маркеров повреждения эндотелия и активности провоспалительных медиаторов, испытать с учетом этих сдвигов методику фармакологической коррекции уровня ГЦ в крови больных. Основные задачи исследования

1. Изучить частоту и выраженность ГГЦ у больных КБС, связь с возрастом, особенностями питания и возможным действием других патогенных факторов (курения, потребления алкоголя).

2. Уточнить имеется ли связь ГГЦ с изменениями липидного спектра крови. Определить связь ГГЦ со степенью поражения коронарных артерий сердца, а также с изменениями перфузии миокарда (по данным коронарографии и нагрузочной эмиссинной томосцинтиграфии).

3. Изучить связь ГГЦ у больных с ангиографически подтвержденным стенозом коронарных артерий сердца и с различными клиническими вариантами КБС.

4. Изучить возможную связь ГГЦ с маркерами повреждения эндотелия (эндотелии-1) и воспаления (С-реактивный белок, интерлейкин-6, фибриноген).

5. Апробировать в эксперименте и в клинике метод фармакологической коррекции ГГЦ с помощью витаминного комплекса, содержащего фолиевую кислоту, витамины В6 и В12.

Научная новизна

Впервые изучена частота и выраженность ГГЦ у больных с КБС, проживающих в регионе Западной Сибири. Установлено, что повышенный уровень ГЦ обнаруживается у 66% этих больных, что существенно превышает частоту ГГЦ у аналогичных больных в других странах. Установлено, что частота и выраженность ГГЦ одинакова у больных с различными формами КБС, в том числе при наличии или отсутствии ОИМ, но она значительно более выражена у больных по сравнению с показателями у лиц контрольной группы того же возраста. Показано, что ГГЦ у больных КБС сопряжена с развитием системной воспалительной ракции, повышением в крови концентрации основных провоспалительных медиаторов (СРБ, ИЛ-6, ФН), а также маркера повреждения эндотелия - ЭТ-1.

Установлено более выраженное нарушение перфузии миокарда у больных с ГГЦ.

Показана высокая эффективность влияния витаминного комлекса, содержащего фолиевую кислоту, витамины В6 и В12 по его влиянию на уровень ГЦ в сыворотке крови, как в эксперименте, так и у больных с КБС. Применение этого витаминного комплекса, в течение 2 месяцев, приводило к снижению уровня ГЦ в крови у 89 % больных КБС при полной нормализации этого показателя у 46% больных Это сопровождалось повышением толерантности к физической нагрузке и улучшением общего состояния больных.

Установлено, что при приеме витаминного комплекса, паралельно с нормализацией уровня ГЦ, происходит снижение концентрации в крови ЭТ-1. Практическая значимость работы

Проведенные исследования показали, что ГГЦ является частым независимым фактором риска у больных КБС, проживающих в регионе Западной Сибири, что указывает на необходимость систематического контроля за этим показателем в кардиологической практике.

Установлено отсутствие прямой корреляционной связи ГГЦ с гиперлипидемией, но наличие такой связи установлено с маркерами повреждения эндотелия и воспаления.

Испытанный в работе, метод фармакологической коррекции ГГЦ позволил с высокой эффективностью и в сравнительно короткие сроки без каких -либо серьезных побочных эффектов добиться снижения уровня ГЦ у большинства больных КБС. Основные положения, выносимые на защиту

1. У 66% больных КБС, проживающих в регионе Западной Сибири выявляется повышенный уровень ГЦ в сыворотке крови.

2. ГГЦ у больных КБС сопряжена с повреждением эндотелия и развитием системной воспалительной реакции.

3. Испытанный нами витаминный комплекс, снижает содержание ГЦ в крови больных и улучшает у последних перфузию миокарда, способствует снижению в крови маркера повреждения эндотелия - ЭТ-1.

Объем и структура диссертации

Диссертация состоит из введения, аналитического обзора литературы, описания материалов и методик исследования, главы, посвященной

ВЫВОДЫ

1. Гипергомоцистеинемия - частое нарушение аминокислотного обмена у больных КБС, встречающееся у пациентов, проживающих в Западной Сибири чаще, чем в ряде регионов Европы и Америки.

2. У больных КБС с гипергомоцистеинемией наблюдается более выраженное повышение содержания в крови эндотелина -1, чем у пациентов без этих нарушений обмена, что говорит о более выраженном поражении эндотелия при гипергомоцистеинемии.

3. Гипергомоцистеинемия у больных КБС сопряжена с развитием системной воспалительной реакции, проявляющейся повышением содержания в крови С-реактивного белка, интерлейкина-6 и фибриногена.

4. Имеется прямая коррелятивная связь между выраженностью нарушения пефузии миокарда (по данным нагрузочной эмиссионной томосцинтиграфии) и повышением уровня гомоцистеина в сыворотке крови больных КБС.

5. Гипергомоцистеинемия - самостоятельный фактор риска атеросклеротического повреждения артерий, не сопряженный с нарушениями липидного обмена, хотя отмечается совпадение наиболее выраженной гипергомоцистеинемии со значительным повышением уровня атерогенных фракций липидов в сыворотке крови.

6. Между числом значительно стенозированных коронарных сосудов и степенью гипергомоцистеинемии связь не выявляется.

7. Витаминный комплекс, содержащий фолиевую кислоту, витамины В6 и В12 снижает у больных КБС уровень гомоцистеина и эндотелина-1 в крови и способствует улучшению клинического течения заболевания.

8. Данные настоящего исследования подтверждают, что гипергомоцистеинемия является самостоятельным фактором риска развития КБС и говорят о необходимости контроля за этим показателем у больных атеросклерозом.

Практические рекомендации

1 .У больных КБС и другими формами атеросклероза сосудов рекомендуется определение содержания ГЦ в сыворотке крови с целью своевременного выявления и эффективной коррекции ГГЦ, сопутствующих ей признаков повреждения эндотелия и проявлений системной воспалительной реакции. 2.Лицам, у которых выявляется повышенный уровень ГЦ в крови следует рекомендовать включение в терапию приема фолиевой кислоты в сочетании с витаминами В6 и В12 в сроки до нормализации этого показателя (не менее двух месяцев).