Автореферат и диссертация по медицине (14.02.01) на тему:Гигиенические аспекты предупреждения синтеза канцерогенных N-нитрозаминов в воздушной среде и организме человека

УКРАШСЬКИЙ НАУКОВИЙ ШТСШЧШШ ЦЕНТР

СОВЕРТКОВА ЛАРИСА СТЕПАН1ВНА

УДК 615.277.3:504.75

ппенгчш АСПЕКТИ ПОПЕРЕДЖЕННЯ СИНТЕЗУ КАНЦЕРОГЕННИХ N-ШТРОЗАМШЗВ В ПОВГГРЯНОМУ СЕРЕДОВИЩ11ОРГАН13М1ЛЮДИНИ

14.02.01 -гшена

АВТОРЕФЕРАТ

дисертацп на здобуггя наукового ступеня кандидата бюлопчних наук

Кшв-1999

Дисертацш е рукописом

Робота виконана в Науково-досшдному шсттуп загальноУ та комунально! ппени ш.О.М.Марзеева МОЗ УкраГни

Науковий кер1вник:

доктор медичних наук Чсрниченко Irop Олексшович, Науково-дослщний шститут ш.О.М.Марзеева МОЗ Украши, зав)дувач лаборатор!ею.

Офщшш оповенти:

доктор бюлопчних наук, старший науковий ствробгшик Дуган Олекый Мартем'янович, Украшсыаш науковий центр медичноУ генетики МОЗ Укра'ши, завщувач лаборатор'юо;

кандидат бюлопчних наук, старший науковий ствробгшик Михайленко Biicrop Михайлович, 1нсппуг експериментальноУ патологи, онкологй i радюбюлоги iM. P.e. Кавецького HAH Укра'ши, завщувач naöopaTopiero.

Провщпа установа - Кшвська медична академя тслядипломноУ ocbith ¡м.П.Л Шупика, кафедра ппени га екологй' людини, МОЗ Укра'ши, м.КиУв.

Захист вщбудеться " /<А" ылс ет^с п д ¿-1999р. о годин1 на

засщанш спещал1зовано1 вченоУ ради Д.26.604.01 при УкраТнському науковому гтешчному центр! МОЗ Украши (253660,м.Кшв-94,вул.Попудренка,50)

3 дисертащею можна ознайомитись в бiблioтeцi Украшського наукового гтешчного центру(м.КиЕв, вул.Попудренка,50)

Авторефератрозкланий " & \999р.

Вчений секретар спещашзованоТ вченоУ ради

3 АГ АЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА РОБОТИ

Актуалынсть проблема

Серед xiMi4HHX речовин, що забруднюють навколипше середовище, эсобливу тривогу викликають К-штрозам1ни (НА), яи вщзначаються високою канцерогенною актившстю для лабораторних тварин, в зв'язку з чим эозглядаютъся Мжнародшш агентством з вивчення раку як потенцшш шнцерогени для людини (Reed Р.1.,1996).

Проблема НА в атмосферному повщн иотребуе розглядання таких гштань як анал1з цього класу сполук, внявлення i контролювання утворення ix з топередншав в навколишньому середовшщ та оргашзм1 людини, визначення nacnrraöiB i закоштрностей розповсюдження, шляки попередження впливу на населения. Перш за все це стосуеться таких прюритетних сполук класу НА як Я-штрозодиметиламш (НДМА) i К-нпрозод1етиламш (НДЕА).

Особливою ознакою, притаманною канцерогенним НА, е легкють ix /творения, завдяки процесам ттрозування, не тшьки в навколишньому :ередовипц (атмосферне повпря, грунт, вода, продукта споживання), a i в кивому opram3Mi (РубенчикБ.Л.,1990, Ильницький А.П. та ш.,1993, Станкевич 3.В., 1996, Grisham М.В. et al.,1992, Magee P.N.,1996). Ця обставина свщчить ipo те, що реальна ощнка канцерогенного ризику при дп штрозосполук татребуе визначення потенщйшм небезпеки забруднення навколипшього :ередовища ix попередниками з одночасним урахуванням рол! цих юпередштав в ендогенному та екзогенному cmnrai канцерогетв. Авторами Бульбулян М.А. та ш.,1992,, Walters C.L. et al,1996, Bartsch H et al,1996, Плисс ".Б. та ш.,1998) вщзначено, що НА, як! ендогенно синтезуються, приймають л!асть в утворенш пухлин риних локал!зацш у тварин.

Разом з тим роль кожного з попередниюв в ендогенному синтез! НА ¡ивчена недостатньо. Нез'ясованими залишаються, передумм, idnbkicHi юпекти ix утворення, внесок кожного з них в ендогенний синтез та викликаний лага канцерогенний ефект. В той же час потреба в ц'ш ¡нформаци велика, тому цо тащ попередники НА, як оксиди азоту, штрити (штрати) натрпо i амши е 1рюритетними забруднювачами навколипшього середовшца. Вивчення дехан1зм1в взаемодц попередниюв НА, ощнка пшдливого впливу Ix на )ргашзм та канцерогенного ризику пов'язане з необхвдшспо вирппення ряду :авдань теоретичного, методичного i практичного направления.

Bei щ невиршенш питания, важлив1 як для практики саштарно"! служби, :ак i для теоретично! науки, послугували шдгрунтям для планування дано'! >оботи.

Зв'язок роботи з науковимн програиаин, планами, темами

Дослщження виконано в межах державно! науково-техшчно! фограми 1.1 "Проблеми еколопчноТ безпеки Украши" i програми "Охорона

навколишнього середовшца" МОЗ Украши, науково-дослщних робгг НД13Ю УНГЦ МОЗ Украши (№ д/р 79010958; № г/р 8100498430; № д/р 01860012675 № д/р УА 01002664Р; № д/р 0193У039176; № д/р УА 01002662Р; № д/] 0180031127).

Мета робота: Юлыасна оцшка небезпеки екзогенного та ендогенноп синтезу НА (НДМА1 НДР,А) з IX попередшшв 1 розробка методичних шдходп до '¿х вгоначення.

Задач! доел ¡дженни:

1.Розробка методу газохроматографгчного визначення легких НА ] атмосферному повггр1 з використанням апаратури, доступно! бшвшост установ, ям контролюють стан навколшпнього середовшца.

2.Всгановлення кшыасних залежностей екзогенного 1 ендогенноп синтезу НА з Тх попередниюв в модельних, натур них 1 експернментальню умовах.

3.Розробка критер1алыю1 шкали ощнки прюритетного для атмосферной повггря попередника НА - дооксиду азоту за участю його в екзогенному синтез цих канцерогешв.

4.0цшка канцерогенноТ небезпеки комбшовано! до попередниив -ашдотрину (АП), дюксиду азоту (М32), нприту натрда (НН) I експериментальних умовах.

5.Визначення канцерогенного ризику для населения за рахунет евдогенного синтезу НА з !х попередкийв.

Наукова новизна роботи

Вперше дана кшьюсна оцшка умов 1 законошрностей екзогенного : ендогенного синтезу НА з Гх попередшшв, визначена провщна роль в цьом) процеа нпрозуючого компонента - дюксиду азоту. Показана канцерогенна небезпека комбшовано! дц попередниюв НА (АП, НН, N02) на оргаюзм, щс проявляешься в ¡ндукуванш злояюсних та доброяисних новоутворень.

Виявлено стабшьний зв'язок в атмосферному пов1тр! промислового мюте прюритетних НА - НДМА, НДЕА1 !х попередника N02, дана ощнка небезпеки для здоров'я населения.

Теоретичне значения роботи полягае в:

- у становленш законошрностей екзогенного I ендогенного синтезу НА е залежноеп вщ р1вня вм1сту Гх попередниюв;

обгрунтуванш прогностичного критерно ощнки моясливостз екзогенного синтезу цих сполук в атмосфер! на основ1 пор^вняння р1зннх сшввщношень попередшшв НА та вадповщних !м р1вшв НДМА 1 НДЕА.

- визначенш юлыасних показ ниив канцерогенного ризику комбшовано] до попередншав НА в оргашзм1 експериментальних тварин.

Практичне значения роботи полпгае в:

- розробщ способу уловлювання НА на спещально оброблене активоване вуплля;

- розробщ методу газохроматограф1чного анатзу проб повпряного середовшца для щентифкаца мжродомшок НДМА i НДЕА з використанням достатньо чутливоТ та доступноГ для установ, яы контролюють стан навколишнього середовшца, апаратури;

- апробаци гранично допустимоТ концентрацп (ГДК) дюксиду азоту за його впливом на екзогенний та евдогенний синтез штрозашшв;

- розробщ Kpirrepiaibiioi шкали для прогнозування ризику здшснення екзогенного та евдогенного синтезу НА в залежностт вщ концентрацщ дюксиду азоту.

Впровадженвн в практику

Отримаш матер^али використано в npoqeci п1дготовки наступних матергшйв-.

1. Способ определения шпрозодиметиламина и диметиламина в воздухе : Авторское свидетельство № 93 8149 от 23 февраля 1982г.-М, 1982.

2. Методические приемы отбора проб атмосферного воздуха и определение в них ншрозодиметиламина и его предшественников /Информационное письмо.-Киев:МЗ УССР,1981.

3. Критерий опасности канцерогенного синтеза нитрозаминов: Информационное лисьмо.-Киев:МЗ УССР,1984.

4. Приспособление для предотвращения фотохимического разложения Епггрозаминов в пробе (способ отбора) /Рацпредложение.

5. Методические рекомендации по определению N-нитрозодиметил- и N-япрозодиэтиламинов в воздухе /НИИОКГ,МЗ УССР.-Киев,1985.-12с.

6. Методика отбора проб атмосферного воздуха и определение в них штрозодиметиламина /Информ.письмо.-Киев:МЗ УССР,1986.

7. Способ отбора проб атмосферного воздуха и определение в них гетучих N-нитрозаминов ЛРац.предложение.-Удостоверение N581 от 21,06.87г.

8. Гранично допустима конценгращя нпрозодиметиламшу в ггмосферному noBiTpi населених мкць (Предельно допустимые концентрации ПДК/ и ориентировочно безопасные уровни воздействия загрязняющих ¡еществ /ОБУВ/ в атмосферном воздухе населенных мест.-Донецк,1998.-С.44).

9. Модификация методу дазначення канцерогенних нирозампив -НДМА i 1ДЕА в бюлопчному MaTepi^i /Информационное письмо.-Киев,1996.

10. Передне речовин, продуктов, виробничих процеЫв, побутових та фиродних фактор!в, канцерогенних для людини: Державний ппетчний горматив.-Кшв: Мшстерство охорони здоров'я Украши, Комггет з питань irieHi4Horo регламентування, 1997.-14с.

Положения, яKi вииоситься на захист:

1. Розробка методу газохроматограф1чного визначення НА (НДМА i НДЕА) в повпряному середовипц.

2. Встановлення основних законом1рностей екзогенного синтезу НА з ix попередшшв, яи основаш на вивченш сшвв1дношень штрозуючого компонента - N02 та НДМА i НДЕА) в модельних умовах та на основ! мошторингових спосгережень.

3. Експериментальне встановлення дозо-часових та дозо-ефектних залежностей появи НА у BHyrpinniix органах щцдосладних тварин i розвигку в них новоутворень внаслщок ендогенного синтезу канцерогешв з ix попередшшв.

Особистнй внесок в розробку основних положень дисертаци

Дисертант самостшно розробив та спланував комплекс модельних, натурних i експериментальних доапджень, ним проведено бшьш як 85% ф1зико-хМчних та експериментально-онколопчних дослдав, повшстю виконано математичну обробку та ощнку одержаннх результапв. При оформленш заявки на винахщ особистий внесок автора 40%.

Апробацш результатов дисертаци

Основш положения роботи доповвдались на Всесоюзиих симпоз1умах "Канцерогенные -шпрозосоединения и их предшественники - образование и определение в окружающей среде" (Таллинн,1981,1984,1987), на X з'Тзд1 ппешспв (Кшв,1981), на IX з'вд! гтеиспв Украшсько1 РСР (JIbBiB,1886), на Мшнароднш науково-техтчшй конференцй "Экология химических производств" (Северодонецк,1994), на наукових конференциях "Гтена навколишнього середовшца" (Кшв, 1988,1989,1991,1995), на IX з'Гзд! онколопв Украши (ВшницяД995), на Ш та IV Мгжнародних симпоз1умах по забрудненню довкшля (ВаршаваД 996,1998), на Всеукрашськш науково-методичнш конференцй" "Еколопя та шженер1я" (Дтпродзержинськ, 1998), на науково-практичнш конференцй "Проблемы еколопчно! та медично! генетики i кл1шчн01шунологп" (Ки1в,1999).

Публшаци

Результата дисертаци опубликовано в 12 статтях в наукових журналах та зб1рниках наукових праць, у 17 мащйалах та тезах наукових симшшум1в, зЧэдв, KOHrpeciB i конференцш, отримано авторське свщоцгво на винахщ. Обсяг та структура робота

Дисертацш викладена на 175 cropimcax машинописного тексту та складаеться ¡з вступу, 5 роздшв, висновшв, списку використаних лпературних джерел (221 найменування, з яких 99 вггчизняних та краТн СНД i 122 шоземких). Робота шюстрована 24 таблицами, 14 рисунками.

ОСНОВНИЙ 3MICT РОБОТИ

Об'екти, иетодн та методологш дослщжеиь

Виходячи з мети дано! роботи та ií завдань, вивчення забруднення атмосферного повггря канцерогешпши НА (НДМА i НДЕА) та i'x попередниками (N02, диметиламшом i дктиламшом) проводилось в mJChgbí, в райош розмщення тдприемств xímímhoí промисловосп, ТЕС, автомапстралей на 2 пунктах мошторингових спостережень, оргашзованих на 6a3i стащонарних постш. Проби повггря вщбирались не менше 20 дшв на мкяць протягом року. Оргашзащя i проведения дослщжень атмосферного пов1тря здшснювалась з урахуванням методичних рекомендацш i принцишв, що ¡снують в комунальнш ririem (Руководство по контролю загрязнения атмосферы.-М., 1991).

Анал1з повггря на bmíct Ж>2 здшснювався загальноприйнятим методом з використанням реактиву Гриса. Уловлговання та юльюсне визначення канцерогенних НА (НДМА i НДЕА) i вщювщних 3míhíb в повпряному середовшщ проводилось за методикою, розробленою в межах даноК роботи.

В модельних дослщах для виявлення можлнвосп екзогенного синтезу НА з попередшшв (NO2, диметилам1ну i даетиламшу) використовувались камери об'емом 200 л, в яких створювались tí чи íhuií концентрацй' NO2, а амши знаходились в камер1 в спещальних вщкритих емкостях. В камерах постшно тдтримувалась певна концентрация цих речовин.

Для прямого тдтвердження ендогенного синтезу канцерогенних НА in vivo проводились фiзикo-xiмiчнi досшдження BMicry цих речовин у внутр1шшх органах експериментальних тварин: печшщ, легенях та шгрках. При цьому застосовувалась модифйсована нами методика T.Maki, 1980. В дослда було використано 150 бших безпородних щур*1В, роздшених на три групи (дв1 з них одержували попередники НА, одна група - пггактний контроль). 1дентиф1кацш НА здшснювалась до початку введения попередниюв, на 15 i 30 добу i'x дй', а також через 30 дшв теля припинеиня затравки тварин.

Хрошчний дослщ, спрямований на вивчення кшьисних парам eTpis ендогенного синтезу нирозамЫв та з'ясування .\iexaHÍ3MÍB канцерогенноГ дн i'x попередштв, виконувався на 350 бглих безпородних щурах-самках. Всього було б груп тварин, що знаходились лад впливом дюксиду азоту, амщошрину та ттриту натрцо, i одна група штактного контролю, по 50 тварин у кожгай.

Середш концентрации NO2 в камерах становили вдаовщно 0.04 - 0.07 мг/мЗ, 0.45-0.46 мг/мЗ, 0.84 - 0.90 мг/мЗ.

Одночасно з шгаляцкми N02 пйсть дшв на тиждень щурам давали АП з Гжею та НН з водою. Щоденна доза становила для АП - 30, для НН - 20 мг/кг маси тша тварин. Весь перюд затравки тддослщних щурш попередниками НА

тривав 10 календарних мюящв, а нагляд за тваринами, яю були шддаш д!Т N02 амщошрину та штриту натрпо, продовжувався протягом всього Ух жштя дс природао1 смерть Шсля загибел1 ва шдцослщш тварини шдлягали розтину тг патоморфолопчному дослщженню, всього було подготовлено 1 мнсроскотчнс дослдасено блюько 35000 псголопчних препарат. При цьому бул! використат загальногфййнятл методики. Морфолопчш дослщженш виконувались сушено 13 ст.н.с., к.м.н. Баленко Н.В.

У 120 тварин вилучено внутршпи органи для визначення вм1сту в нш кандерогенних штрозамиов, проведено близько 50 ф!зико-х1м1чких вшмр^в При контрол1 за влистом дюксиду азоту в повир5 камер вдабрано тг проанатзовано близько 500 проб повиря.

Статистичну обробку матер!ал!в пщгострого 1 хрошчного дослдаЕ проведено з використанням 1-критерш> Ст'юдента та критерио Шрсона - х" (Турусов В.С., Парфенов Ю.Д.,1986, Лакин Г.Ф.,1990).

Результата дослщжень та 1х обговорення

Розробка методу визначення НДМА1ШША в повггряному середовиди 3 щао метою вивчались питания, пов'язат з умовами вщбору проб повпря, видшенням та концентруванням мшродомнпок цих сполук. визначенням оптимальних умов газохроматограф1чного анашзу та мас-спектрометричних дослдасень.

Розроблений метод анал1зу НДМА 1НДЕА випочае настугаи етапи:

1. Уловлювання летких нпрозаштв (НДМА 1 НДЕА) на твердий сорбеш (трубка-уловлювач, заповнена спещально обробленим активованим вугшлям) при мошторингових дослщженнях або в рщке лужне середовище (0, Ш розчин КОН) - при короткочасних вщборах проб.

2. Десорбщя НДМА ! НДЕА Д1етиловим еффом з твердого сорбенту або добуття 1 визначення IX методом р^вноважноГ парово! фази з редкого поглинача.

3. Концентрування екстрактудо об'ему 1 мл.

4. Газохроматографгашй аьшпз сконцентровано! проби.

5. Розрахунок концентраций.

Умови газохроматшрафгеного анал1зу: газовий хроматограф з полуменево-юшзащйним детектором, колонка скляна або латунна (320см х 3 мм), наповнена 10% РЕО-4000 на хроматош N-AW-HMDS (0,16-0,20 мм), виграти газу-носш гелпо - 30 мл/хв., температура колонки - 140°С, температура випарника - 200°С, температура детектора - 200°С.

Чутливкпъ методу складае 0,05 мкг в npo6i. Сумарна похибка не перевищуе ±25%. Робота по даному роздшу здшснювалась сумкно з к.ф.-м.н. Литвиченко О.М.

KinbKicm аспекта екзогенного синтезу канцерогенних N-HiTpo3aMiHiB з i'x попередншав

Виртення питания щодо можливосп екзогенного синтезу НА в po6oTi здшснювалось у два етапи: шляхом моделювання процесу в камеральних умовах, а також проведения натурних дослвджень. При моделювант процесу в камерах створговались стал! конценграцп диметиламшу та Д1етилам1ну -0,160±0,04 мг/м3 та 0,172±0,05 мг/м3 вщповщно. Згодом сюда подавали pi3Hi концентрацп N02 - вщ 0,088 мг/ м3 до 1,660 мг/м3.

Важливо тдкреслити, що зазначений доапазон концентращй амшв i дюксиду азоту охоплював Taxi, що мають мюце в реальних умовах як в атмосферному noBiTpi населених мюць, так i в noeirpi виробничих примпцень. В результата було показано, що при створены повиряноТ cyMimi попередншав НА останш щентифкувались вже через 15 хвилин. При цьому Гх р1вень 4inco шдпорядковуеться дозо-ефектнш залежносп, а провщну роль тут водграе нпрозуючий компонент - N02. Яюцо при шдтримувант NO2 в межах ГДК для атмосферного повпря населених мюць НА не виявлялись, то на pieni 2,0 -2,5 максимально разових ГДК i вшце четко простежувалась наявшсть НА, а коефнцент кореляцп мш ними та попередниками дор1внював 0,71-0,91.

Граф^чно цей процес вщображено на рис.1 i 2, з яких видно, що залежносп Mix концентращею екзогенно утворених НДМА i НДЕА та р1внями i'x попередника - дюксиду азоту мають вигляд експоненти.

0,4 т

О

20

40

60

80

100 120 140

Час, хв

Рис.1. Динам ¡ка утворення N-штрозодиметиламшу в модельних умовах.

Час, хв

Рис.2. Динашка утворення Н-штрозод'ютиламшу в модельних умовах.

а - концентращя N02 - 0,200 мг/м3; б - концентращя N02 - 0,650 мг/м ;

з

в - концентрацш N02 - 1,660 мг/м .

Законошрносп екзогенного утворення М-нпрозамшв з Ьс попередниюв в умовах модельного експерименгу добре описуються експоненщальними р1вняннями 1 12, яи вщбивають особливосп цього процесу.

ДляНДМА:

у = 0,5 [(1 - ехр (-1,025 х)][1 - ехр (-0,0240], (1)

дляНДЕА:

у = 1,5 [(1 - ехр (-0,94 х)][1 - ехр (-0,0231)], (2)

де

у - концентрацш утвореного в модельних умовах НДМА або НДЕА; х - концентращя попередника Ы-нирозамЫв - дшксиду азоту; 1 - час вщ початку експерименгу.

Отже, отримаш результата модельних дослвдв вказують на р1вень N02 (0,200 мг/м3), при досягненш якого ввдбуваеться синтез НА. Бшьш низью концентрацп N02, зокрема на р1вш ГДК, такого ефекту не викликають.

Виходячи з цього, важливо визначити можлимсть перебну таких реакцп в реальних умовах. Дослщження цього явища на територ!! мюта здшснювалось

на двох стащонарних пунктах шляхом мошторингових спостережень протягом р1чного циклу. Отримаш дат засвщчують наявшсть в атмосферному повггр! НДМА 1 НДЕА. При цьому граф1чне зображення реального забруднення вказуе на значну динам^чшсть концентр ацш протягом року, але щкавим е факт щентичносп ходу крив их середньомкячних концентрацш НДМА, НДЕА та N02 протягом року (рис.3). Для цих сполук характерним е мЫмальний Гх р1вень в зимовий першд, а максимальний - в лггш та ос!нш мюящ. При цьому зареестровано два максимуми концентращй: в липш-серпш та жовтш-листопадь Ьс поява пов'язана вгропдно з перюдом тдвищеного ультрафиолетового опромшення в лшпй та осшшй сезони, яке е пусковим механвмом фотох1м1чних реакцш в повпр1, що стимулюе утворення НА. Проведений математичний анал1з отриманих результатов показав наявшсть корелящйного зв'язку м1ж вмштом цих сполук (г=0,81-0,86).

Концентрац1я

0,12 т---

0,11

—««—•ндеа, шш

0,1

0,09

0,03

0,07

0,00

0,05 А.

0,04

0,03

0,02

0,01 -

12345678

9

10 11 12

М1сяц1 року

Рис.3. Середньодобов! конценграцй сполук в атмосферному повггр! в район! стацюнарного пункту мошторингових спостережень № 1

Усе сказане дозволяе нам констатувати факт екзогенного угворення НА: IX попередншав в реальних умовах, що складае певну канцерогенну небезпеку для населения. Враховуючи стабшьшсть забруднення атмосфери дюксидо\ азоту та легеневий шлях його дп на оргашзм, легко передбачити впливу N0; його на ендогенний процес.

Кшькюш аспекта ендогенного синтезу канцерогенних М-ттрозамш1в

1вдикащя ендогенного синтезу внаслщок введения попередншав тг ощнка його небезпеки в шдгосгрому дослда проводилась шляхом ф1зико ■ х.1М1чного виявлення вмгсту НА (НДМА, НДЕА) в р1зш термши експеримент^ безпосередньо в органах - печшщ, легенях, нирках. Результата показали, що I органах тварин контрольно! групи, яю не шддавались до речовин, НДМА I оргашзм1 не виявлявся, присутшсть НДЕА зареестровано як слщи лише I окремих пробах печшки. У щурш, ям огримували попередники НА (Ы02, АП; НН), шд час введения встановлено наявшсть НДМА в печ1нщ, легенях, нирках в кшькостях 0,0071 мкг/г,0,0080 мкг/г 1 0,0125 мкг/г вщповщно, яю були дещс вищими, Н1ж вадповцца кшькоси НДЕА - 0,0035 мкг/г; 0,0040 мкг/г та 0,0062 мкг/г в цих же органах. При дослщженш вмюту НА в органах через мюящ шсля заюнчення введения попередншав дослдасуваш сполуки не булс ¡дентиф ¡ковано.

Вивчення канцерогенно! небезпеки введения попередншав № 1Йтрозам1шв в хрошчному експерименп проводилось за юлыасними (частота, час, множиншсгь розвитку) 1 ямсними (локал1защя, пстолопчна структура \ генез, злояысшсть, метает азування) показниками розвитку пухлин.(табл.1.).

Патоморфолопчш дослцркення оргашв 1 тканин щур^в заевщчили про розвиток пухлин р13но! локал1защТ у тварин вах груп, починаючи з 483-го дня вщ початку експерименту.

У штактних контрольних щур1в 1 групи, а також тварин 2 групи, яю огримували ¡нгаляцп дюксиду азоту в концентраци на р1вщ 1 ГДК, частота новоутворень була найменшою I складала вщповщно 15,8% та 15,0%. У щур1в, яю одержували амщошрин, а також р1зт концентрацп дюксиду азоту сумюно з 1ншими попередниками нирозамиив (АП, НН), пухлини розвивались чаепше, шж в контрольних групах 1 залежали вщ концентращ! дюксиду азоту та складу д1ючого комплексу попередншав.

Так, при введешп лише амадошрину (3 група) пухлини зареестровано у 16,6% тварин, при введешп амщошрину сум1сно з шгаляцдею дюксиду азоту на р'шт ГДК (4 група) - у 17,2%, що сутгево не вщр1зняеться вщ контрольних тварин.

частота розвитку пухлин у оших оезпородних щур1В шсля хрошчного введения ш попередншав канцерогенних штрозамшв

№ гр. ДослЬ джу- Доза Кллыасть тпарин

д^енна мг/м3 АП, НН мг/кг ефе-кти- з пухлинами

ван1 вних печшки. легешр 1нших оргашв всього.

речо-вини абс. % 1С Р абс. % у: Р абс. % X Р абс. % Р

1 - - 19 0 0 0 - 1 - - 3 15,8 - - 31) 15,8

2 3 4 АЛ2 0,04 20,2 0,(54 20,2 20 24 29 0 2 1 0 8.3 3.4 0 1,75 0,67 >0"05 1 2 3 5,0 8,3 10,3 0,01 0,19 0,39 >0,05 >0,05 >0,05 2 3 3 10,0 12,5 10,3 0,29 0,07 0,31 >0,05 >0,05 >0,05 4* 53) 15,0 16,6 17,2 0,01 0,02 0,02 >0,05 >0,05 >0,05

5 6 7 5» 0,4 2(5,2 0,8 2(5,2 0,8 20,2 25 28 6 8 24,0 28,5 5,28 6,54 <0,05 <0,05 4 5 16,0 17,9 1,24 1,61 >0,05 >0,05 5 8 20,0 28,6 0,13 1,03 >0,05 >0,05 12*> 163) 48.0 57.1 4,98 8,04 <0,05 <0,05

НН 13,4 25 7 28,0 6,33 <0,05 4 16,0 1,24 >0,05 7 28,0 0,91 >0,05 15ь> 60,0 8,72 <0,05

Примггки:

4 - у 1 шура подвшна локализация (РС легешв + Фад молочжм залози);

2) - у 1 щура множинна локалЬащя (РС легешв, гепатома, Пап передшлунку, Адк молочно!" залози);

3) - у 1 шура множинна локалЬацш (РС легешв, Адн привушшп залози, Фад молочноТ залози);

4) - у 3 щур1в подв1йна локалпащя (гепатома + Ад молочнох залози, гепатома + АС легешв, Адн нирки + ФС середостшня);

5) _ у 4 тварин — множинна локалЬащя (РС оегешв + залозистий полш шлунку + Адк молочно1 залози,

у 2-х - гепатоцелюлярний рак печшки та Адк молочноГ залози;

6) - РС легешв + Адн молочно! залози, гепатоцелюлярний рак + Адк молочно!" залози, лейкоз + мезеихшома

черевно! порожнини.

В той же час комбшоване введения ашдошрину з дгоксидом азоту на piBHi 10 ГДК (5 група) та 20 ГДК (6 група), а також дооксиду азоту (20 ГДК) i штриту натр но (7 група) призвело до розвитку пухлин вщшшдно у 48,0%; 57,1% i 60,0%, що досгпшрно вище, шж в пггактному контрол1 (р < 0,05). При цьому слщ наголосити на суггевш особливосп канцерогенезу у njypiß, яким давали ашдотрин роздшьно або в комплекс! з шшими попередниками НА, яка полягае в розвитку у них пухлин печ1нки, яш були вщсутш у тварин i3 групи ¡нтактного контролю та при ¡нгалящШОг на piBHi ГДК.

Ввдшчено ч1тку залежшсть величини середнього часу вдаосно розвитку злояисних пухлин печшки: ii зменшення при збшыпенш концентрацп N02 i компонентного складу попередшгав.

Отже, юльюсна та яюсна особливосп канцерогенезу, яю cnocTepiruimcb нами, аргументують його активаццо при шдвшценш концентрацн ЫОг, що е доказом наявносп процесу ендогенного синтезу НА в opram3Mi i зростання його шгенсивносп при збшыпенш ix доючо!' дози. Hanii результата зб1гаюгься з даними ¡нших дослдаиюв, яю спещально вивчали це питания з застосуванням великих концентраций NO2 (Epstein S.S et al,1980, Nozumi M.et al,1982, Igbal L.M. et al,1984, Norkus E.P. et al,1984, Рубенчик Б.Л.,1990, Verna L.,1996, Главш O.A. та iH.1999).

Ощнка канцерогенного ризику комбшовано! ди попередштав штрозамщ1в

Небезпеку ендогенного синтезу НА в зв'язку з надходженням до оргашзму NO2 шдаверджують також розрахунки ризику, яы були здшснеш за допомогою багатостадшноГ лшеаризовано! модели описано!' Grump K.S.,1977 i даних нашого хрошчного експерименту. Одержан! при цьому результата свщчать, що сумюна Д1я АП i NO2 на piBHi ГДК може спричинити npnpicT ракових захворювань, р1вний 10,2 х 10"6 випадав на 1 млн. нас. або 0,1х 10"6 вип. на pix, що на думку багатьох спещал1ст1в, включаючи експерт!в М1жнародного агентства з охорони навколишнього середовища, е проблемою малого ризику i розцшюеться як прийнятний (Risk//Newsletter,1993, Новиков С.М. i ш.,1998). Щдвищення концентрацй" дюксиду азоту до 10 та 20 ГДК збшыпуе популяцшний ризик, обумовлений активац1€ю ендогенного синтезу канцерогенних штрозам!шв, вщповадно до 537, 1 та 693,4 випадюв на 1 млн. населения, що складае вщ 7,67 х 10'6 до 9,9 х 10"6 випадив на рк.

Виходячи з викладеного, слщ сказали, що сукушнсть отриманих нами в експеримент факпв дозволяе стверджувати, що N02 при надходжент в оргашзм на piBHi концентрацш, яю в 10-20 раз1в перевшцують його середньодобов! ГДК для атмосферного повпря, разом з попередниками, що здатш штрозуватись (ам1ни, амщи), та шшими штрозуючими агентами (штрати/нирити) може бути онконебезпечним в зв'язку з ендогенним утворенням канцерогенних НА.

13

висновки

1.Вгоначено основт законошрност! екзогенного та евдогенного синтезу НА з IX попередншав, яю грунтуються на вивченш в катурних I модельних умовах к1ЛЬК1сно!" залежносп мЬк ровнями кандерогенних НА (НДМА! НДЕА) 1 штрозуючого компонента - Ы02 в шшгряному середовтщ та експериментальному встановленш дозо-часових та дозо-ефектних залежностей появи канцерогешв у внутренних органах 1 розвитку в них новоутворень.

2.На основ! мошторингових спостережень протягом р1чного циклу в атмосферному повп^ц м1ста встановлено кореляцшний зв'язок м1ж концентращями НДМА \ НДЕА таТх попередника -N02 (г= 0,81-0,86).

Диапазон коливань середньодобових концентрацш становить: для N02 -В1Д 0,032 мг/м3 до 0,388 мг/м3, для НДМА - вщ слодв до 0,245 мкг/м3, для НДЕА - вщ слЫв до 0,264 мкг/м3.

3. В модельних умовах встановлено дозо-часов! залежносп утворення канцерогенних НДМА 1 НДЕА ¡з Тх попередншав - N02 та вщповщних амиив(диметиламшу 1 доетиламшу) в пов1гряному середовшщ. Показано, що екзогенне утворення НА спостер1гасться вже через 15 хвилин шсля створення сум1Ш1 попередшшв, а Тх кшьюсть знаходиться в прямш залежносп вщ р1вня N02- Пороговий рхвеньЖЬскладае 0,200 мг/м3.

При концентрациях N02 на р'шнях вад 3 до 10 максимально разових ГДК штенсившсть синтезу НА наростае, а при подальшому пщвищенш концентрацш штрозуючоТ речовини цей процес уповшьнюеться, що можливо пов'язане з розвитком стану пасиченосп 1 встановленням р1вноваги м!ж кшьистю утворених НА 1 продутв Тх розкладення.

При концентр ащях N02 на р!внях близьких до ГДК, процес утворення НА не спостерпжяъся.

4. В експериментах на бших безпородних щурах встановлено, що за умов комбшованоТ да попередншав НА (АП та НН перорально 1 N02 -¡нгаляцшно) вже через 15 д1б спостер1гаеться наявшсть НДМА I НДЕА у внутршппх органах дослщних тварин.

Максим альш концентр ацп НА рееструються в печшщ, легенях 1 нирках, тобто в органах, в яких здшснюються метабол1зм \ виведення НА, а Тх ревень становить для НДМА - 0,0064 мкг/г, 0,0084 мкг/г I 0,009 мкг/г вщповщно, а для НДЕА - 0,0030 мкг/г, 0,0034 мкг/г та 0,0060 мкг/г.

При подальшому надходженш попередншав в оргашзм дослщних тварин спостер1гаеться зростання кшькосп НА у Тх внутр!шшх органах. Шсля припинення введения речовин вже через 30 дшв НА в органах не щентиф1куються, що пщтверджуе Тх наявшсть як результат ендогенного синтезу.

5. В умовах хрошчного експерименту на б ¡лих без породннх щурах, яким протягом 10 мюящв вводили перорально АП 1НН в добових дозах 20,2 1 13,4 мг/кг маси тша вщповщно та ¡нгаляцшно N02 в кондентращях вщ 0,04 до

0.8 мг/м3, встановлено наявшсть канцерогенного ефекту, що проявляеться в розвитку новоутворень у дослщних тварин з переважною !х локатзащею в органах, де В1дшчалась присутшсть НДМА 1 ВДЕА (печенка, легеш, нирки), а кшыасть верифшованих пухлин шдпорядковуеться дозо-ефектшй залежност! вщ р!вня N02-

6. Розроблено критер1альну шкалу ощнки прюритетного для атмосферного повггря попередника - дюксиду азоту щодо учасп його в синтез! цих канцерогешв. Розраховано ризик розвитку новоутворень для умов комбшовано! ди попередниюв НА (N02, АМ, НН). Показано, що при до N02 на тл1 шших попереднюав прир1ст новоутворень в рк складае ОДхЮ"6 випадов для концентраци на р1вш 1 ГДК, 7,6x10^ випадшв для концентрацп 10 ГДК 1 9,9x10"6 випадаов для концентрацн 20 ГДК.

7. Розроблено газ охроматограф ¡чний метод визначення НДМА ! НДЕА в повггряному середовшщ з використанням полуменево-юшзацшного детектора, основш етапи якого:

уловлювання мшродомшюк НА на твердий сорбент (спещально шдготовлене активоване вугшля);

десорбхдя НА з активованого вугшга дЗетиловим еф)ром, довторне концентрування;

газохроматограф1таа щентифжащя сполук, ылыисне визначення за катбрувальними графжами стандартних речовин.

При умов1 короткочасного вщбору проб можливе уловлювання НА в рщке лужне середовище з подалыним хонцентруванням та анал1зом методом ршноважжи парово! фази.

Чутливють методу 0,05 мкг в проб!. Сумарна похибка не перевишуе 25%.

8. Показано, що найбшьщ ефективним засобом попередження ендогенного та екзоге иного угворення НА як основи профшактики канцерогенно!' ди на населения е дотримання ппешчних норматив!в для Тх попередншав, 1 перш за все - -N02.

Список опублшшаннх основних праць за темою дисертаци

1. Баленко Н.В., Черниченко И.А., Янышева Н.Я., Литвиченко О.М., Соверткова Л.С., Бабий В.Ф. О роли диоксида азота в эндогенном синтезе канцерогенных нитрозаминов //Экспериментальная онкология.-1997.-Т. 19,№ 1 С.20-25.

2. Баленко Н.В., Черниченко И.А., Янышева Н.Я., Литвиченко О.М, Соверткова JI.C., В.Ф.Бабий. Гигиенические аспекты изучения синтеза нитрозаминов ш их предшественников //Гигиена и санитария.-1997.-№4.-С.8-12.

3. Соверткова JI.C.. Роль диоксида азота в эндогенном синтезе канцерогенных нитрозаминов //Довюлля та здоров'я.-1997.-№2.-С.26-28.

4. Соверткова JI.C. Диоксид азота в атмосферном воздухе как предшественник эндогенного синтеза канцерогенных нитрозаминов //Гигиена и санитария.-1997.-№5.-С.З-5.

5. Янышева Н.Я., Черниченко И.А., Литвиченко О.М., Соверткова Л.С. Нитрозамины в воздушном бассейне городов //Респ. Межведомственный сборник: Гигиена населенных мест.Вып.32.-Киев:Здоров'я,1993.-С.36-39.

6. Черниченко И.А., Н.Я.Янышева Н.Я., Бабий В.Ф., Литвиченко ОМ., Соверткова Л.С. Некоторые итоги изучения содержания канцерогенных веществ в окружающей среде на территории Украины //Актуальные вопросы гигиены окружающей среды.:Сборник научных трудов НИИОКГ им. А.Н.Марзеева.Вып. 1 .-Киев.- 1995.-С.29-35. В.

7. Черниченко И., Янышева Н., Бабий, Антомонов М., Баленко Н., Литвиченко О., Соверткова Л. Канцерогенные вещества в атмосфере и рак легкого //Гигиена населенных мест: Сборник научных трудов НИИОКГ имА.Н.Марзеева. Вып.33.-Киев.- 1998.-С.35-41.

8. Chernichenko I.A., Litvichenko O.N., Sovertkova L.S., Babiy V.F. Peculiarities of N-nitrosamines formation in atmospheric air and evaluation of carcinogenic hazards //Proceedings on Environmental Contamination in Central and Easten Europe-Warsaw, 1996.-P.551-553.

9. Chernichenko I.A.,.Balenko N.V, Litvichenko O.N., Sovertkova L.S. On evaluation of hazard related to environmental chemical pollution //Proceedings on Environmental Contamination in Central and Easten Europe-Warsaw,1998.-P.235-241.

10.A.C. № 938149. Способ определения нитрозодиметиламина и диметиламина в воздухе /И.А.Черниченко, О.Н.Литвиченко, Л.С.Соверткова.-6с.;0публ.23.06.82, Бюл.№23.

11 .Черниченко И.А., Литвиченко О.Н., Соверткова Л.С., Бабий В.Ф. О содержании некоторых канцерогенных нитрозаминов в атмосфере города /X Украинский съезд гигиенистов:Тез.докл.-Киев,1981.-Т.1.-С.60-62. 12.Янышева Н.Я., Черниченко И.А., Литвиченко О.Н., Соверткова Л.С. К вопросу о содержании нитрозодиметиламина и его предшественников в атмосферном воздухе города /Канцерогенные N-нитрозосоединения и их предшественники - образование и определение в окружающей среде: Тез. докл.IV Всесоюзн. симп. - Таллин, 1981. - С.35-36.

1 З.Янышева Н.Я., Черниченко И.А., Литвиченко О.Н., Соверткова Л.С. С характере распределения некоторых нитрозаминов в атмосферном воздух« города /Канцерогенные N-нитрозосоединения и их предшественники -образование и определение в окружающей среде: Тез. докл.У Всесоюзн. симп -Таллин, 1984. -С.15-17.

14.Янышева Н.Я., Черниченко И.А., Литвиченко OJti., Соверткова Л.С Количественная характеристика нитрозаминов, присутствующих i атмосферном воздухе /Канцерогенные N-нитрозосоединения и го предшественники - образование и определение в окружающей среде Тез. докл.VI Всесоюзн. симп. - Таллин, 1987. - С.43-45.

15.Литвиченко О.Н., Соверткова Л.С. Определение нитрозаминов i атмосферном воздухе /Экология химических производств: Тез.докл.-Северодонецк,1994.-С.32.

16. Черниченко I.O., Соверткова Л.С., Бабш В.Ф., Баленко Н.В. Прс канцерогенш штрозамши в атмосферному noBhpi MicT /Тез.допов.1Х з!зд) онколопв Украгни.-Кщв,1995.-С.68-69.

17.Баленко Н.В., Черниченко I.O., Соверткова Л.С. Загалыа законом1рност модифнсуючого впливу хМчних токсиканпв навколишнього середовшца не канцерогенез при сумкшй до з канцерогенами /Проблеми еколопчно! тг медично! генетики i клш1чноГ 1мунолопТ:Зб1рник наукових праць.Вип.4(24).-Кшв-Луганськ-Харюв :МОЗ Укра1ни,УНГЦ,1999.-С.321-323.

Соверткова Л.С. Ппешчш аспекти пепередження синтезу канцерогеннш N-HiTpo3aMiHiB в ловпряноыу середовипц i оргашзм1 людини. -Рукопис.

Дисертацк на здобуггя наукового ступеня кандидата бшлопчних наук з£ cneqi альшстто 14.02.01 — ririeHa. - Науково-дослщний шститут загальноГ тг комуналъноГ ппени ¡м.О.М.Марзеева УНГЦ МОЗ Укра1ни,Ктв,1999.

Дисертацш присвячено юлыисшй ощнщ умов i законом1рностей екзогенного i ендогенного синтезу N-Hhpo3aMimB з ix попередншав, визначенс провщну роль в цьому процес! нирозуючого компонента - дюксиду азоту. Встановледа пороговий р1вень дюксиду азоту, при якому можливе утворення N-HiTpo3aMimB в повггряному середовищ. Показано канцерогенну небезпеку комбшовано!" дп попередшшв НА (амщогарин, штрит натрш, дюксид азоту] на оргаюзм, що проявляеться в щцукуванш злоямсних та доброяысних новоутворень. За експериментальними даними розраховано популяцщний ризик розвитку новоутворень. Розроблено метод визначення прюритетних N-штрозамшв в повггряному середовищ!. Показано, що ефективним засобом попередження екзогенного та ендогенного ix синтезу е дотримання гшетчяих норматив!в попередншав штрозампив, i перш за все - дюксиду азоту.

Ключов1 слова: повггряне середовище, канцерогени, Ы-штрозампти, попередники №татрозашшв, дюксид азоту, екзогенний синтез, евдогенний синтез, ризик розвитку новоутворень.

Соверткова Л.С. Гигиенические аспекты предупреждения синтеза канцерогенных Ы-нитрозаминов в воздушной среде и организме человека. -Рукопись.

Диссертация на соискание ученой степени кандидата биологических наук по специальности 14.02.01 - гигиена. - Научно-исследовательский институт общей и коммунальной гигиены им.А.Н.Марзеева УНГЦ МЗ Украины, Киев,1999.

Диссертация посвящена количественной оценке условий и закономерностей экзогенного и эндогенного синтеза №шпрозаминов из их предшественников.

В задачи исследования входило:

1. Разработать метод газохроматографического определения летучих № нитрозаминов в атмосферном воздухе с использованием аппаратуры, доступной большинству учреждений, контролирующих состояние окружающей среды.

2. Установить количественные зависимости экзогенного и эндогенного синтеза Ы-нитрозаминов из их предшественников в модельных, натурных и экспериментальных условиях.

3. Разработать критериальную шкалу оценки приоритетного для атмосферного воздуха предшественника И-шпрозаминов - диоксида азота по зго участию в экзогенном синтезе этих канцерогенов.

4. Дать оценку канцерогенной опасности комбинированного воздействия предшественников НА (амидопирин, диоксид азота, нитрит натрия) в жсперименгальных условиях.

5.Рассчитать канцерогенный риск М-нитрозаминов для населения вследствие эндогенного синтеза их из предшественников.

В результате проведения серии натурных, модельных и жспериментальных исследований были определены основные закономерности жзогенного и эндогенного синтеза НА из их предшественников.

На основе мониторинговых наблюдений на протяжении годового цикла в 1тмосферном воздухе города установлена корреляционная связь между сонцентрациями НДМА, НДЭА и Ж>2 (г = 0,81-0,86).

Диапазон колебаний среднесуточных концентраций для N02 - от 0,032 1г/м3 до 0,388 мг/м3, для НДМА - от следов до 0,245 мкг/м3, для НДЕА - от ледов до 0,264 мкг/м3.

В модельных условиях установлены дозо-временные зависимости образования канцерогенных НДМА и НДЭА из их предшественников - N021 соответствующих аминов (диметиламина и диэтиламина) в воздушной среде Показано, что экзогенное образование НА наблюдается уже через 15 мин после создания смеси предшественников, а их количество находится в прямой зависимости от уровня N02. Пороговый уровень N02 составляет: ОДОО мг/м3'

По материалам натурных и модельных исследований установлено, чтс синтез НДМА и НДЭА в воздушной среде наблюдается при соотношении концентраций НА и N02 - 0,23 и более, при увеличении коэффициенте соотношения концентрации НДМА и НДЭА увеличиваются, что указывает га приоритетную роль в экзогенном синтезе ншрозирующего компонента—N02.

В экспериментах на белых беспородных крысах установлено, что при условии комбинированного воздействия предшественников НА (АП и НИ перорально и N02 - ингаляционно) уже через 15 дней во внутренних органах экспериментальных животных наблюдается появление НДМА и НДЭА. Максимальные концентрации НА обнаруживаются в печени, легких и почках, то есть в органах, в которых происходит метаболизм и выведение НА, а их уровень составляет для НДМА - 0,0064 мкг/г, 0,0084 мкг/г и 0,0090 мкг/г соответственно, а для НДЭА - 0,0030 мкг/г, 0,0034 мкг/г та 0,0060 мкг/г.

После прекращения введения предшественников в организм подопытных животных НА в органах не обнаруживались, что подтверждает их наличие как результат эндогенного синтеза.

В условиях хронического эксперимента.на белых беспородных крысах, которым на протяжении 10 месяцев вводили перорально АП и НН в суточных дозах 20,2 и 13,4 мг/кг массы тела соответственно и ингаляционно N02 в концентрациях от 0,04 до 0,80 мг/м3, установлен канцерогенный эффект, проявляющийся в развитии новообразований у подопытных животных с преимущественной локализацией в органах, в которых отмечалось наличие НА (печень, легкие, почки), а количество верифицированных опухолей подчинялось дозо-эффектной зависимости от уровня N02-

Разработана критериальная шкала оценки приоритетного для атмосферного воздуха предшественника - диоксида азота в связи с его участием в синтезе НА. Рассчитан популяционный риск развития новообразований для условий комбинированного воздействия предшественников НА (АП, НН, N02). Показано, что при действии Ж)2 на фоне других предшественников прирост новообразований в год составляет -0,1x10"6 случаев для концентрации, равной 1 ПДК, 7,6x10"6 случаев для концентрации 10 ПДК и 9.9Х10"6 случаев для 20 ПДК.

Разработан газохроматографический метод определения НА с использованием пламенно-ионизационного детектора.

Показано, что наиболее эффективным способом предупреждения эндогенного и экзогенного образования НА как основы профилактики канцерогенного воздействия на население является соблюдение гигиенических нормативов для их предшественников, и прежде всего - NO2.

Ключевые слова: воздушная среда, канцерогены, N-нитрозамины, предшественники N-нитрозаминов, диоксид азота, экзогенный синтез, эндогенный синтез, риск развития новообразований.

Sovertkova L.S. Hygienic aspects of prevention synthesis of carcinogenic N-nitrosamines in air environment and human organism. - Manuscript Dissertation is presented for Biology Candidate's degree by the speciality 14.02.01 -hygiene.- Marzeev Institute of General and Communal Hygiene of the Ukrainian Ministry of Health, Kyiv, 1999.

Dissertation is devoted to quantitative estimate of conditions and regularities of exogenous and endogenous synthesis of N-nitrosamines and their precursors. The outstanding role of nitrogen dioxide is determined in this process. Threshold of nitrogen dioxide level, by which form of N-nitrosamines in air environment is possible, is obtained. Carcinogenic danger of combine act of NA precursors (amidopyrine, sodium nitrite, nitrogen dioxide) which is displayed in induction of malignant and non-malignant neoplasm is shown. Population risk of neoplasm development is calculated with help of the experimental data. Method of priority N-nitrosamine in air environment determination is developed. It is shown, that sufficient method of prevention their exogenous and endogenous synthesis is holding of N-nitrosamines precursors' hygienic specification and first of all - nitrogen dioxide.

Key words : air environment, carcinogens, N-nitrosamines, ^пигозаттез' precursors, nitrogen dioxide, exogenous synthesis, endogenous synthesis, risk of tumors development.