Гигиеническая оценка безопасности микробиологических производств

Доброхотский, Олег Нарьевич

Диссертации по медицине → Гигиена

Автореферат и диссертация по медицине (14.00.07) на тему:Гигиеническая оценка безопасности микробиологических производств

ДИССЕРТАЦИЯ

АВТОРЕФЕРАТ

Доброхотский, Олег Нарьевич Мытищи 2004 г.

Ученая степень: кандидата медицинских наук

ВАК РФ: 14.00.07

Автореферат диссертации по медицине на тему Гигиеническая оценка безопасности микробиологических производств

На правах рукописи

ДОБРОХОТСКИЙ Олег Нарьевич

ГИГИЕНИЧЕСКАЯ ОЦЕНКА БЕЗОПАСНОСТИ МИКРОБИОЛОГИЧЕСКИХ ПРОИЗВОДСТВ

14.00.07- Гигиена

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Москва - 2004

Работа выполнена в Федеральном научном Центре гигиены им. Ф.Ф. Эрисмана Минздрава России и Противочумной станции в Медсанчасти № 164 Федерального Управления «Медбиоэкстрем» при Минздраве России

Научные руководители:

Доктор медицинских наук, профессор Трухина Галина Михайловна Доктор медицинских наук Попова Анна Юрьевна

Официальные оппоненты:

Доктор медицинских наук, профессор Луценко Лидия Александровна Доктор биологических наук, профессор Ладнова Галина Георгиевна

Ведущая организация - Московский Государственный медико-стоматологический Университет

Защита диссертации состоится « 2 » марта 2004 года в 12 часов на заседании Диссертационного Совета Д.208.107.01 при Федеральном научном Центре гигиены им. Ф.Ф. Эрисмана Минздрава России по адресу: 141000, Московская область, г. Мытищи, ул. Семашко, 2

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Федерального научного Центра гигиены им. Ф.Ф. Эрисмана Минздрава России

Автореферат разослан « 2 » февраля 2004 года

Ученый секретарь Диссертационного Совета, Доктор медицинских наук, профессор

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность исследования. На современном этапе развития общества восстановление, сохранение и укрепление здоровья населения Российской Федерации является проблемой обеспечения национальной безопасности (Онищенко Г.Г., 2001).

В последние годы наблюдается значительное отставание в разработке гигиенических и экологических проблем биологического загрязнения по сравнению с токсикологическими исследованиями химических веществ (Рахманин Ю.А., 2001).

Биотехнология является по общепризнанному мнению наиболее быстро развивающейся сферой научной деятельности и экономики (Сандахчиев Л.С., 2003).

В основе микробиологической промышленности лежит использование процесса микробиологического синтеза различными видами микроорганизмов с целью получения аминокислот, ферментов, антибиотиков, средств защиты растений и других биологически активных веществ.

Основными неблагоприятными факторами на предприятиях микробиологической промышленности следует считать живые и мертвые микроорганизмы и продукты их жизнедеятельности, которые поступают в дыхательные пути человека в виде аэрозолей и пыли. Микроорганизмы и биологически активные вещества могут оказывать сенсибилизирующее действие, вызывать различные аллергические проявления, нарушения со стороны пищеварительной системы, заболевания кожных покровов.

С выбросами предприятий микробиологического синтеза в атмосферу и открытые водоемы могут поступать микроорганизмы - продуценты и биологически активные вещества.

РОС.,НАЦИОНАЛЬНАЯ БИБЛИОТЕКА

Ряд авторов изучали в разные годы влияние на организм человека биологических факторов производственной среды (Влодавец В.В.,1979, Падалкин В.П.,1982, Свято И.Е. и др. 1987, Курмаева А.А.,1991, Артамонова В.Г.,1991, Кучук Н.В.,1999, Гарасько Е.В.,2003), однако эти исследования проводились, в основном, по отдельным группам микроорганизмов. Особенности развития биотехнологии

требуют разработки более универсальных методических подходов по гигиенической оценке безопасности микробиологических производств как с точки зрения гигиены труда, так и охраны окружающей среды от выбросов микроорганизмов и продуктов их жизнедеятельности.

В гигиенических исследованиях особое внимание должно уделяться разработке мероприятий, по снижению неблагоприятного влияния биологически активных агентов на работников предприятий и на население, проживающее в непосредственной близости от данных предприятий.

Цель исследования: научно обосновать мероприятия по гигиенической оценке безопасности микробиологических производств, направленные, на оптимизацию условий труда и уменьшение вредных выбросов в окружающую среду. Задачи исследования

1. Изучить условия труда и выявить ведущие» факторы риска для здоровья работающих на основных этапах микробиологических производств.

2. Установить основные пути загрязнения окружающей среды выбросами предприятий микробиологической промышленности.

3. Изучить заболеваемость с временной утратой трудоспособности работающих на основных стадиях микробиологического синтеза и персонала микробиологических лабораторий.

4. Разработать методику определения уровней биологической опасности микробиологических производств.

5. Разработать систему профилактических мероприятий по улучшению условий труда работающих на микробиологических производствах и снижению выбросов продуктов микробиологического синтеза в окружающую среду.

Научная новизна работы

1. Впервые дана комплексная оценка условий труда на основных стадиях микробиологического синтеза и уточнены критерии вредности и опасности производственных факторов.

2. Получены экспериментальные данные о фракционно-дисперсном составе и площади распространения микробного аэрозоля в воздушных выбросах биотехнологического завода, свидетельствующие о преобладании мелкодисперсных фракций и наличии микроорганизмов - продуцентов в атмосферном воздухе в концентрациях, превышающих предельно допустимые на расстоянии большем, чем санитарно-защитная зона предприятия.

3. Выявлены особенности заболеваемости с временной утратой трудоспособности и состояния иммунологического статуса у работников микробиологических предприятий и лабораторий.

4. Обоснованы и внедрены мероприятия по оптимизации ряда технологических операций микробиологического производства, обеспечивающих исключение контакта работающих с биологически активными веществами и снижение загрязнения окружающей среды.

5. Разработана методика оценки биологической опасности микробиологических производств, позволяющая на предпроектной стадии обосновать выбор инженерных систем, создающих безопасные условия труда и предотвращающих загрязнение окружающей среды.

Практическая значимость работы Результаты оптимизации технологического процесса с целью улучшения условий труда и уменьшения загрязнения окружающей среды

• были внедрены на заводе «Прогресс» на стадии приготовления питательной среды в виде щелочной экстракции хлопкового шрота, что подтверждается дополнением к пусковому регламенту на дендробациллин (внедрение щелочного экстракта хлопкового шрота на заводе «Прогресс», г. Степногорска и Бердском химическом заводе, ВНИИ Биохиммашпроект, инв. № 17974 от 13.10.83), рационализаторским предложением № 1522, ПО Прогресс (акт внедрения; ВНИИ Биохиммашпроект, вх. № 7015, от 24.12.84).

• Материалы диссертации вошли в Промежуточный отчет ГосНИИ ПМ, 1994 г., «Разработка системы экологического контроля для, проведения санитарно-гигиенического мониторинга загрязнений окружающей среды при микробиологическом производстве и применении биопрепаратов».

• Методика оценки биологической опасности микробиологических производств использована ЗАО "Национальные биотехнологии" при проектировании и строительстве производства генно-инженерного инсулина человека в п. Оболенск, акт внедрения от 3.12.03.

• По результатам проведенных исследований разработана методика определения уровней биологической опасности микробиологических производств, которая внедрена в практику работы Государственного Научного Центра прикладной микробиологии, утверждена заместителем генерального директора ГНЦ ПМ по научной работе 12.01.04, № М 15.4462004.

• Методика определения уровней биологической опасности микробиологических производств внедрена в практику работы Головного Центра Госсанэпиднадзора Федерального управления медико-биологических и экстремальных проблем при Министерстве здравоохранения Российской Федерации, акт внедрения от 15.01.04.

• Методика определения уровней биологической опасности микробиологических производств внедрена в практику работы ОАО "Биохиммаш", акт внедрения от 26.01.04.

Результаты исследований доложены и обсуждены:

1. на 7-ой конференции молодых специалистов ВНИИ Биохиммашпроект (Москва, 1982);

2. на 9-ой научно-технической конференции ВНИИ Биохиммашпроект, (Москва, 1984);

3. на юбилейной научной конференции ГНЦ прикладной микробиологии «Проблемы медицинской и экологической биотехнологии», (Оболенск, 1999);

4. на международной научной конференции ГНЦ прикладной микробиологии «Проблемы биологической и экологической безопасности», (Оболенск, 2000);

5. на международной конференции, посвященной памяти академика РАМН и РАМТН И.Н. Блохиной, «Фундаментальные и прикладные проблемы медицинской биотехнологии», (Москва, 2000).

Апробация материалов диссертации. Диссертация обсуждена и одобрена на семинаре научных сотрудников ГНЦ ПМ 5 января 2004 года.

Апробация диссертации проведена на межотдельческой конференции Федерального научного Центра гигиены им. Ф.Ф. Эрисмана Минздрава России 28 января 2004 года.

Публикации. По материалам исследований опубликовано 8 печатных работ.

Объем и структура диссертации. Работа изложена на 190 страницах;

состоит из введения, аналитического обзора литературы, главы, посвященной объектам и методам исследований, четырех глав собственных исследований, заключения, выводов, списка литературы и приложений. Указатель литературы содержит 174 источников, из них 159 отечественных

и 15 зарубежных авторов. Диссертация иллюстрирована 6 рисунками и 35 таблицами, имеет 5 приложений.

Положения диссертации, выносимые на защиту:

1. Характеристика условий труда и заболеваемость работающих в микробиологических производствах и лабораториях.

2. Уровни биологической опасности новых микробиологических технологий и реконструируемых производств.

3. Система профилактических мероприятий по улучшению условий труда и снижению выбросов продуктов микробиологического синтеза в окружающую среду как реальный путь снижения риска заболеваний работающих и населения.

ОБЪЕКТЫ, МАТЕРИАЛЫ, ОБЪЕМ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЙ

В работе проведено изучение условий труда и заболеваемости с временной утратой трудоспособности персонала как биотехнологических производств, так и микробиологических лабораторий на примере крупнейшего завода «Прогресс» в городе Степногорске и Государственного Научного Центра прикладной микробиологии (ГНЦ ПМ) в поселке Оболенск.

Исследования выполнялись по 4-м направлениям (таблица 1), с использованием современных гигиенических, микробиологических, биохимических, иммунологических, эпидемиологических и статистических методов, а также метода анкетирования, позволивших реализовать запланированный объем работ.

В число основных объектов исследований были включены персонал завода «Прогресс», ГНЦ ПМ, работники молочного завода

в г. Степногорске, воздух рабочей зоны и атмосферы завода «Прогресс», технология на стадиях средоприготовления и культивирования микроорганизмов завода «Прогресс». Всего было выполнено более 8000 наблюдений и исследований.

Исследования запыленности и микроклимата воздуха рабочей зоны, замеры шума и вибрации сделаны на основных производствах завода «Прогресс» в соответствии с действующими нормативно-методическими документами, утвержденными Департаментом Госсанэпиднадзора Минздрава России.

Гигиеническая оценка и классификация условий труда работающих на заводе «Прогресс» проводилась в соответствии с руководством Р 2.2.755-99, утвержденным Главным Государственным санитарным врачом Российской Федерации.

Анонимное анкетирование среди работников основных производств, непосредственно контактирующих с продуктами микробиологического синтеза, осуществлялось на заводе «Прогресс» (Соколов К.Д., 1990). Состояние здоровья рабочих завода «Прогресс» и ГНЦ ПМ изучено по данным заболеваемости с временной утратой трудоспособности (ВУТ). В качестве исходного материала использовали отчетно-статистические формы № 16 ВН за 3-х летний (завод «Прогресс») и 4-х летний (ГНЦ ПМ) периоды наблюдений. При анализе заболеваемости с ВУТ работающих завода «Прогресс» за контрольный объект нами выбран молочный завод г. Степногорска, характеризующийся отсутствием неблагоприятного биологического фактора производства. Сотрудники ГНЦ ПМ были разделены на 2 группы по принципу работы с микроорганизмами разных групп патогенности: 1-ю группу (привитые) составили сотрудники, работающие с микроорганизмами 1-2 группы патогенности, 2-ю группу (контроль) сотрудники, работающие с микроорганизмами 4 группы патогенности.

Для оценки риска здоровью работников микробиологических производств и количественной характеристики различий показателей заболеваемости с временной утратой трудоспособности по группам и формам болезней использован нормированный интенсивный показатель -НИП(Шиган Е.Н., 1986).

Таблица 1,

Направления, объекты, методы и периоды исследований

№ п/п Направления исследований Объекты и методы исследований • Периоды и объем наблюдений

1. Гигиеническая оценка условий труда Завод «Прогресс». Воздух рабочей зоны, -гигиенические Три года, 1285 исследований

2. Изучение состояния здоровья персонала Завод «Прогресс». Персонал, -анкетирование -гигиенические -статистические 237 анкет.

Завод «Прогресс». Персонал, -иммунологические -гигиенические -статистические 126 человек -635 исследований

Завод «Прогресс», г. Степногорск. Отчетно-статистические формы (ф. № 16 ВН) -гигиенические -статистические Три года, 4500 форм № 16 ВН

ГНЦ прикладной микробиологии, -гигиенические -статистические -иммунологические -микробиологические 1994 г., 28 человек 453 исследования

Отчетно-статистические формы (Л: 12,16 ВН •гигиенические -статистические 1997-2000 гг., 1200 форм №12,16 ВН

3. Технологические выбросы в атмосферу Территория вокруг завода «Прогресс» -гигиенические -статистические -микробиологические 107 исследований

4. Оптимизация технологии с целью улучшения условий труда и уменьшения выбросов в атмосферу ВНИИ Биохиммашпроект Завод «Прогресс» Стадия . средопрвготовления, культивирования Три года, 180 исследований

Статистический анализ полученных данных выполнен с использованием традиционных методов при нормальных распределениях показателей выборок (определение статистической достоверности средних значений и коэффициенты значимости различий по критерию Стьюдента) (Догле Н.В., 1984).

В воздухе рабочей зоны и атмосфере исследовали концентрацию жизнеспособных микроорганизмов и фракционно-дисперсный состав микробного аэрозоля на заводе «Прогресс» и на территориях, прилегающих к заводу. Отбор проб воздуха производился с помощью импактора «Флора-100» (ТУ 64-098-33-95) по методике контроля содержания микроорганизмов в воздухе рабочей зоны (Р 2.2.755-99).

Выявленные в процессе отбора проб воздуха микроорганизмы, подлежали обязательной макроскопической (форма, цвет, консистенция колоний) и микроскопической идентификации окрашенных по Грамму мазков.

С целью улучшения условий труда и уменьшения вредных выбросов в окружающую среду проведена оптимизация технологии средоприготовления и культивирования микроорганизмов - продуцентов на заводе «Прогресс» с применением математического планирования методом полного факторного эксперимента с построением уравнения линейной регрессии (Бирюков, 1967).

Экспериментальные исследования и сбор данных осуществляли в ВНИИ Биохиммашпроект, г. Москва. В работе использовались штаммы спороносных кристалл ообразующих бактерий Вас. Шипп^ети уаг. ёепёгоНтш. шт. 49/7, хранившихся в рабочей коллекции. В процессе выполнения данной работы определяли: концентрацию жизнеспособных спор в культуральной жидкости — методом Пастера-Коха (Егоров, 1976); концентрацию восстанавливающих Сахаров — методом Бертрана (Белозерский, 1951); концентрацию аминного азота — методом формольного титрования (Белозерский, 1951); концентрацию белка - колориметрическим

методом Лоури (Ермаков, 1972); общий азот - методом Кьельдаля (Ермаков, 1972); объемный коэффициент массопередачи кислорода (KLa) -сульфитным методом (оценка скорости сорбции кислорода путем йодометрического определения скорости окисления растворенным кислородом сульфита натрия в сульфат) (Чудинова, 1981).

Статистическую обработку результатов проводили на персональном компьютере с центральным процессором - Intel Celeron-S, 1500 MHz (12 х 125), с системной платой - Gigabyte GA-6OXT (5 PCI, 1 AGP, 1 CNR, 3 DIMM), с системной памятью - 512 Мб (SDRAM), с использованием операционной системы «Microsoft Windows XP Personal» с пакетом офисных программ «Microsoft Office 2000 Professional».

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Исследование факторов производственной среды на стадиях микробиологического синтеза: приготовления питательных сред, культивирования микроорганизмов, концентрирования, высушивания, фасовки, показали, что параметры микроклимата, шума, вибрации, содержание в воздухе рабочей зоны паров кислот, щелочей, дезинфекционных средств на постоянных рабочих местах соответствовали требованиям гигиенических нормативов. Основным вредным производственным фактором являлась пыль, содержащая компоненты питательных сред на стадии средоприготовления, и пыль, содержащая микроорганизмы -продуценты на стадии высушивания и фасовки (табл.2).

Концентрация пыли в воздухе рабочей зоны превышала ПДК в 8 и более раз. На этом основании условия труда на основных стадиях микробиологического синтеза нами оценены как вредные и отнесены к классу 3.2-3.4 (в соответствии с руководством Р 2.2.755-99, утвержденным Главным Государственным санитарным врачом Российской Федерации).

Таблица 2.

Условия труда на стадиях микробиологического синтеза.

Наименование стадии Параметры производственных факторов * Класс условий труда

Наименование фактора Конпентрация, мг/м5 ПДК, мг/мЗ

Приготовление питательных сред Дрожжи БВК 25 0,1 3.4 (вредный)

Ку чьтивирование микроорганизмов Микроорганизм-продуцент 300кл/м' 5000 кл/м1 2 (допустимый)

Концентрирование Микроорганизм-продуцент 4500 кл/м' 5000 кл/м' 2 (допустимый)

Высушивание Пыль целевого продукта** 8,3 1,0 3.2 (вредный)

Фасовка Пыль целевого продукта** 13,8 1,0 3.3 (вредный)

"-средние данные за "-средство зашиты

три года.

растений на основе Вас.Шипг^егтз.

Исследование микробного аэрозоля в атмосферном воздухе показало, что в отобранных пробах на территории завода концентрация микроорганизмов продуцентов достигала 5,6 ПДК и снижалась по мере удаления от точки выброса, составляя 1,4 ПДК на расстоянии 10 км (рис. 1).

Изучение фракционно-дисперсного состава микробного аэрозоля (рис. 2) позволило определить, что процентное содержание мелкодисперсной фракции, при удалении от завода практически не снижалось и регистрировалось на территории завода на уровне 58,9 %, на расстоянии до 18 км - на уровне 45,4 %, на расстоянии до 50 км - на уровне 56,1 %.

Спорообразующие микроорганизмы — продуценты обнаруживали в радиусе до 50 километров в концентрации 0,2 ПДК. Обращала на себя внимание довольно высокая доля мелкодисперсной фракции в бактериальном аэрозоле, которая по данным литературы может легко проникать в легкие. Это свидетельствует о том, что риску аллергических заболеваний подвергаются не только персонал завода, но и жители населенных пунктов, расположенных в зоне влияния выбросов.

По разработанной нами анкете было проведено анонимное анкетирование 237 работников, непосредственно контактирующих с продуктами микробиологического синтеза, на заводе «Прогресс». Предъявляли жалобы на здоровье 42 % всех опрошенных. Периодически появляющиеся субъективные неприятные ощущения носили

слабовыраженный характер и были «привычными». Опрошенные считали, что причиной расстройств является контакт с микроорганизмами-продуцентами.

При анализе заболеваемости с временной утратой трудоспособности работающих на заводе «Прогресс» за трехлетний период наблюдений показано, что количество изученных случаев временной утраты нетрудоспособности статистически достоверно не превышали показатели в контрольной группе по всем выбранным нозологическим формам заболеваний.

Заболеваемость по случаям и дням временной нетрудоспособности в целом по заводу «Прогресс» находилась на уровне ниже среднего, согласно качественной оценочной шкале показателей заболеваемости с временной утратой трудоспособности (Е.Л. Ноткин,1979). Отмечена тенденция увеличения показателей заболеваемости с временной утратой' трудоспособности по сравнению с контрольной группой (1 = 1,84).

В структуре заболеваемости, представленной по числу случаев временной нетрудоспособности, наибольший удельный вес занимали болезни органов дыхания (47,1 %). Обращало внимание, что длительность течения одного случая заболевания пневмонией была в 2,4 раза продолжительнее, чем у больных пневмонией на контрольном объекте, что может свидетельствовать о более тяжелых формах заболеваний у рабочих завода «Прогресс».

Второе место приходилось на группу прочих болезней (17,08%), что было в 1,5 раза больше, чем на контрольном объекте.

Следующее 3-е место на обоих предприятиях занимали болезни периферической нервной системы, долевой вклад которых в формирование структуры заболеваемости на анализируемых объектах оказался равнозначен.

Необходимо выделить воспалительные болезни женских тазовых органов и осложнения беременности, удельный вес которых в структуре

заболеваемости с временной утратой трудоспособности у работниц завода «Прогресс» превышал в 1,9 раза уровень контрольного объекта. Отмечена и большая тяжесть случаев воспалительных заболеваний женских тазовых органов у работниц завода «Прогресс», в связи с тем, что средняя длительность одного случая заболевания у работниц была в 5,8 раза больше, чем в контрольной группе.

Неблагополучное положение на заводе «Прогресс» сложилось по сравнению с контрольным объектом по показателю средней длительности одного случая нетрудоспособности в отношении туберкулеза органов дыхания, психических расстройств, ишемической болезни сердца, болезней органов пищеварения. Различия в данном показателе с рабочими контрольного объекта составляли соответственно: 2,3; 2,0; 1,4; 1,2 раза.

К болезням риска рабочих обследуемого объекта отнесены: осложнения беременности (НИП=1,75), кишечные инфекции (НИП=1,63), группа воспалительных болезней женских тазовых органов (НИП=1,61), воспалительные болезни кожи, кроме инфекций кожи и подкожной клетчатки (НИП=1,2).

Сопоставляя полученные данные со структурой заболеваемости с временной утратой трудоспособности можно подчеркнуть, что отмеченная нозология, определяющая болезни риска, оказывала существенное влияние на формирование различий в структуре заболеваемости рабочих обследованного и контрольного объектов.

Выявленные особенности в состоянии здоровья рабочих завода «Прогресс» в сравнении с контрольным объектом по показателям заболеваемости с временной утратой трудоспособности могут быть обусловлены воздействием специфического для обследованного предприятия комплекса неблагоприятных факторов производства, среди которых немаловажную роль играет биологический. Воздействие данного фактора на организм работающих осуществляется преимущественно через иммунную систему. Выявление болезней риска служит основанием для более углубленного и

целенаправленного диспансерного наблюдения за работающими с микроорганизмами-продуцентами.

Анализ состояния здоровья работающих с грибковыми энтомопатогенными препаратами в течение 5-ти летнего срока наблюдения показал, что в опытной группе зарегистрирован высокий уровень заболеваемости (на 100 работающих) болезнями нервной системы (103,6), кожи и подкожной клетчатки (64,3), желудочно-кишечного тракта (25,0), превышающий показатели контрольной группы почти в 3-6,9 раза. Аллергические заболевания регистрировались только в опытной группе (28,6 случаев на 100 работающих) (рис. 3).

Исследования заболеваемости в зависимости от стажа работы выявили тенденцию нарастания уровня аллергических заболеваний. У работников с 5-ти летним стажем работы количество случаев заболеваний увеличилось более, чем в 4 раза, по сравнению с работниками со стажем в 1 год.

Установлено, что с увеличением стажа работы нарастала частота положительных реакций лейкоцитолиза со специфическим аллергеном. Отмечены случаи высева грибков-продуцентов с кожи (12 %), слизистых зева и носа (32 %) у персонала, контактирующих с препаратом. У работников с 4 и 5-ти летним стажем отмечен высокий уровень

Г~~1

□Дь катальная система

□ Нервная система

□Кожа и подкожная клетчатка

В Аллергические заболевания

□Жвлудочно-кишечньй тракт

Исследуемая групп«

Группы персонала

Рисунок 3. Заболеваемость персонала, работающих с грибковыми препаратами в течение 5 лет

заболеваемости кожи и подкожной клетчатки (в 6 раз выше, чем в 1-й год работы). Поэтому при диспансерном наблюдении особое внимание должно быть обращено на выявление и профилактику аллергических заболеваний и заболеваний кожи и подкожной клетчатки..

Исследования иммунного статуса у сотрудников завода «Прогресс» и персонала, работающего с грибковыми препаратами, не позволяют однозначно говорить о характере изменений гуморального звена иммунитета. Однако настораживает тот факт, что у 31 % лиц, выявлен повышенный уровень иммунных комплексов, что может быть причиной возникновения хронических заболеваний при дальнейших контактах с антигенами. Следует отметить, что специфика микробиологических производств заключается также и в том, что сотрудники, работающие с патогенными микроорганизмами, регулярно иммунизируются против возбудителей инфекционных заболеваний. У персонала, работающего с микроорганизмами 1-2 групп патогенности, установлена большая продолжительность одного случая заболевания по сравнению с контрольной группой по следующим классам болезней: в 1,9 раза по инфекционным и паразитарным болезням, в 1,4 раза по психическим расстройствам и расстройствам поведения, что может свидетельствовать о превалировании в структуре болезней хронической заболеваемости. Показан высокий риск возникновения болезней системы кровообращения (НИП=3,14), кожи и подкожной клетчатки (НИП=2,32), что обусловлено в определенной мере состоянием иммунного статуса работающих, вследствие обязательной вакцинопрофилактики, и психоэмоциональным напряжением при работе с возбудителями особо опасных инфекций.

Результаты проведенных исследований подтверждают необходимость регулярного углубленного изучения состояния здоровья и иммунного статуса персонала микробиологических производств с целью определения противопоказаний к дальнейшей работе и разработке целенаправленных лечебно-профилактических мероприятий.

Для уменьшения биологической опасности микробиологических производств была теоретически предложена и практически доказана необходимость и возможность оптимизации существующих технологических операций на стадиях микробиологического синтеза. В лабораторных

условиях было показано, что замена ферментативного гидролиза на щелочную экстракцию на стадии средоприготовления и изменение режима аэрации на стадии культивирования микроорганизмов позволит улучшить условия труда, исключить контакт работающих с ферментами. Внедрение разработанной технологии на заводе «Прогресс» подтвердило экспериментальные разработки и позволило уменьшить выбросы, в атмосферу микроорганизмов - продуцентов в 2 раза, сохранив качество и объем выпускаемой продукции.

Разработана система профилактических мероприятий по улучшению условий труда работающих на микробиологических производствах и снижению выбросов продуктов микробиологического синтеза в окружающую среду (рис. 4). Методологически базисом системы является санитарно-эпидемиологическое обследование, комплексный анализ по факторам риска, включающий гигиеническое моделирование ситуации и прогнозирование эффективности разрабатываемых мероприятий, принятие управленческих решений, оценка реализованных мероприятий. Система работает по принципу обратной связи. В гигиеническом блоке ведется сбор данных о вредных производственных факторах, выделяются группы риска работающих. В медицинском блоке по отношению к группам риска проводится диспансеризация, стационарная и поликлиническая помощь, медицинские осмотры. Технический блок предназначен для улучшения условий труда работающих, предотвращения выбросов в окружающую среду. Организационный блок обеспечивает работу вышеуказанных блоков. На основе собственных практических разработок и данных литературы было проведено определение уровней биологической опасности

биотехнологических производств на основе метода экспертных оценок (рис. 5). В зависимости от фазового состояния обращаемых веществ, способа культивирования микроорганизмов, использования физико-химических факторов технологии, наличия биологически активных веществ, патогенности штаммов продуцентов, пути попадания вредных веществ в

окружающую среду разработана классификация предприятия или лабораторий, работающих с микроорганизмами, по уровням биологической опасности и определена потребность производств в оснащении специальными инженерными системами.

Рекомендации, разработанные на основе методики оценки биологической опасности, были использованы при проектировании и строительстве производства генно-инженерного инсулина человека в п. Оболенск.

Разработанная методика оценки биологической опасности микробиологических производств внедрена в практику работы Головного Центра Госсанэпиднадзора Федерального управления «Медбиоэкстрем», ОАО "Биохиммаш" (г. Москва), Государственного научного центра прикладной микробиологии (п. Оболенск) и направлена на обеспечение санитарно-эпидемиологического благополучия населения.

Система профилактических мероприятий по оптимизации условий труда и снижению риска заболеваний на

микробиологических предприятиях.

Принципиальная схема оценки уровня биологической опасности биотехнологического производства

Стадии технологии

Фазовое состояние субстанций

Мощность пооиэводства

Физико-химические сЬактопм

Биологически активные

пешестпа

Микрооргани змы

Путь попадания а окружающую срвду

Средоприготовленив Жидкость Лаборатория Кислоты Ферменты Патогенные Атмосфера

г л

Рисунок 5.

ВЫВОДЫ

Условия труда по степени вредности и опасности микроорганизмов на основных стадиях микробиологического синтеза классифицированы как вредные и отнесены к классу 3.2-3.4, при работе с патогенными микроорганизмами-возбудителями особо опасных инфекций - как опасные -4 класса.

2. Установлено, что основным путем загрязнения окружающей среды предприятиями микробиологической промышленности являются выбросы продуктов микробиологического синтеза в атмосферу. По данным изучения фракционно-дисперсного состава, средний размер частиц бактериальных аэрозолей в атмосферном воздухе находился в пределах 4,3 - 5,4 мкм при относительно высоком вкладе мелкодисперсной фракции (45,4 - 58,9 %).

3. Бактериальная загрязненность территории вокруг предприятия микробиологического синтеза, выпускающего бактериальные средства защиты растений, достигает радиуса 50 километров. В этой зоне средняя концентрация бактериальных аэрозолей составляет 213 кл./м при вкладе спорообразующих технологических микроорганизмов - 69 % от общего числа колоний. В радиусе трех километров средняя концентрация клеток продуцентов превышает ПДК (2242 кл./м3 при 90 % доле спорообразующих микроорганизмов).

4. Уровень заболеваемости с временной утратой трудоспособности рабочих завода «Прогресс» определен «ниже среднего». К болезням риска работающих отнесены: осложнения беременности (НИП=1,75), кишечные инфекции (НИП=1,63), группа воспалительных болезней женских тазовых органов (НИП=1,61), группа воспалительных болезней кожи, кроме инфекций кожи и подкожной клетчатки (НИП=1,2).

5. Показано, что персонал, работающий с микроорганизмами 1-2 группы патогенности, имеет более высокий риск возникновения болезней системы кровообращения (НИП=3,14), кожи и подкожной клетчатки (НИП=2,32) и увеличения продолжительности одного случая нетрудоспособности по инфекционным паразитарным болезням (в 1,9 раза), психическим расстройствам и расстройствам поведения (в 1,4 раза) по сравнению с контрольной группой.

6. Определено, что у 31 % рабочих, контактировавших с продуктами микробиологического синтеза, имеет место повышенный уровень иммунных комплексов, что может быть причиной обострения заболеваний при дальнейших контактах с антигенами.

7. Разработана методика классификации микробиологических производств по 6-ти уровням биологической опасности, учитывающая класс опасности используемых в технологии микроорганизмов, путь их поступления в организм, форму выпускаемого препарата, мощность предприятия, позволяющая обосновать необходимый перечень инженерных систем техники безопасности и промышленной санитарии.

8. Разработана система профилактических мероприятий по оптимизации условий труда и снижению риска заболеваний на предприятиях микробиологического синтеза. Замена ферментативного гидролиза на щелочную экстракцию на стадии средоприготовления и изменение режима аэрации на стадии культивирования микроорганизмов позволили улучшить условия труда персонала, исключить контакт работающих с биологически

активными веществами и уменьшить выбросы в атмосферу микроорганизмов продуцентов в 2 раза.

9. Методика оценки биологической опасности микробиологических производств внедрена в практику работы Головного ЦГСН Федерального управления «Медбиоэкстрем» при осуществлении предупредительного и текущего государственного санитарного надзора за объектами биотехнологии и использована ОАО "Биохиммаш" при проектировании и строительстве производства генно-инженерного инсулина человека ЗАО «Национальные биотехнологии» в поселке Оболенск.

Список работ, опубликованных по теме диссертации

1. Доброхотский О.Н., Санитарно-гигиеническая оценка опасности микробиологических производств //В сб. «Проблемы медицинской и экологической биотехнологии» - сборник тезисов докладов юбилейной научной конференции, ГНЦ прикладной микробиологии - Оболенск, 1415.12.99, с. 167.

2. Доброхотский О.Н., Разработка системы уровней оценки экологической опасности микробиологических производств // В.сб. «Фундаментальные и прикладные проблемы медицинской биотехнологии» - Тезисы докладов международной конференции, посвященной памяти академика РАМН и РАМТН И.Н. Блохиной. - Москва, 25-26 апреля 2000 г., с. 41.

3. Доброхотский О.Н., Санитарно-гигиенический анализ опасности микробиологических производств, Медицина экстремальных ситуаций. 2000, №3(6), с. 80.

4. Доброхотский О.Н., Эколого-гигиеническая оценка степени опасности микробиологических производств // В сб. «Проблемы биологической и экологической безопасности» - сборник материалов международной научной конференции, ГНЦ прикладной микробиологии - Оболенск, 22-24 мая 2000 года, с. 379.

5. Доброхотский О.Н., Болдырев И.А., Тюрин ЕА, Санитарно-гигиенический мониторинг за условиями труда и состоянием здоровья работающих с микроорганизмами 1-2 группы патогенности в Государственном Научном Центре прикладной микробиологии (ГНЦ ПМ), Медицина экстремальных ситуаций, 2003 г. (принята к опубликованию).

6. Доброхотский О.Н., И.А. Болдырев, Г.А Зиновьев, ЕА Тюрин, Анализ заболеваемости сотрудников, работающих с микроорганизмами 1-2 групп

патогенности в Государственном Научном Центре прикладной микробиологии, Материалы научно-практической конференции, посвященной 20-летию ЦМСЧ № 165 ФУ«Медбиоэкстрем» при МЗ РФ 4 июня 2003 года, с. 68-69.

7. Доброхотский О.Н., Н.А Старицын, Разработка методики по определению уровней экологической опасности микробиологических производств и лабораторий, Материалы научно-практической конференции, посвященной 20-летию ЦМСЧ № 165 ФУ«Медбиоэкстрем» при МЗ РФ 4 июня 2003 года, с. 81.

8. Доброхотский О.Н., И.А. Болдырев, Е.А. Тюрин, А.В. Степанов, Санитарно-эпидемиологическое обеспечение работ по выпуску генно-инженерного инсулина, Материалы научно-практической конференции, посвященной 20-летию ЦМСЧ № 165 ФУ«Медбиоэкстрем» при МЗ РФ 4 июня 2003 года, с. 80

Отпечатано с готового оригинала

_Лицензия ПД № 00326 от 14.02.2000 г._

Подписано к печати iO Ol-OH. Формат 60x88/16

Бумага 80 г/м2 "Снегурочка" Ризография

Объем_Тираж 100 экз._Заказ №_

4 л-л. Be>

Издательство Московского государственного университета леса. 141005. Мытищи-5, Московская обл., 1-я Институтская, 1, МГУЛ. Телефоны: (095) 588-57-62,588-53-48,588-54-15. Факс: 588-51-09. E-mail: izdat@mgul.ac.ru

»-271*

Оглавление диссертации Доброхотский, Олег Нарьевич :: 2004 :: Мытищи

Введение.

Глава 1. Влияние микробиологической промышленности на среду обитания человека (Аналитический обзор).

1.1. Биотехнология - одно из перспективных направлений развития народного хозяйства.

1.2. Условия труда и заболеваемость работающих в бактериологических лабораториях и на предприятиях микробиологической промышленности.

1.3. Анализ загрязнения окружающей среды выбросами микробиологических производств.

1.4. Роль Государственного санитарно-эпидемиологического надзора в период проектирования предприятий микробиологического синтеза и при работе с микроорганизмами.

Глава 2. Материалы, объекты, методы исследования.

2.1. Гигиеническая оценка условий труда.

2.2. Изучение состояния здоровья персонала.

2.3. Технологические выбросы в атмосферу.

2.4. Оптимизация технологии с целью улучшения условий труда и уменьшения выбросов в атмосферу.

Глава 3. Гигиеническая характеристика микробиологических производств.

3.1. Условия труда работающих в микробиологической промышленности (на примере завода «Прогресс»).

3.2. Состояние здоровья персонала бактериологических лабораторий и предприятий микробиологической промышленности.

3.3. Характеристика состава технологических выбросов в окружающую среду, в воздух рабочей зоны и способы их очистки.

Глава 4. Разработка мероприятий по улучшению условий труда и снижению выбросов в окружающую среду.

Глава 5. Разработка методики классификации микробиологических производств по степени биологической опасности.

Глава 6. Оценка уровней биологической опасности новых технологий и реконструируемых производств на примере разработки технико-экономического обоснования проекта, производства генно-инженерного инсулина.

Глава 7. Обсуждение результатов исследования.

Выводы.

Введение диссертации по теме "Гигиена", Доброхотский, Олег Нарьевич, автореферат

Одно из актуальных направлений современных гигиенических исследований - оценка биологической опасности биотехнологических производств и вероятности возникновения неблагоприятных для здоровья человека последствий.

На сегодняшний день наблюдается значительное отставание в разработке гигиенических и экологических проблем биологического загрязнения по сравнению с токсикологическими исследованиями химических веществ. Особенно это относится к вопросам гигиенического регламентирования в объектах производственной и окружающей среды штаммов микроорганизмов, используемых в биотехнологических процессах, препаратов, содержащих нежизнеспособные клетки и их структурные элементы, и продуктов микробного синтеза [138].

Биотехнология является по общепризнанному мнению наиболее быстро развивающейся сферой научной деятельности и экономики [142].

Методом микробиологического синтеза производят лекарственные препараты, которые нельзя получить другим путем, средства защиты растений, обладающие селективным действием только на вредителей сельского хозяйства, ферментные препараты, аминокислоты и ряд других продуктов. Причем, сырьем для получения продуктов микробиологического синтеза являются относительно не дорогие непищевые продукты. Однако, кроме положительных сторон микробиологических производств, необходимо отметить негативные моменты:

- в ряде производств используются патогенные и условно-патогенные для теплокровных животных и человека микроорганизмы.

- продукты микробиологического синтеза могут оказывать неспецифическое действие, вызывая сенсибилизацию организма и аллергические заболевания.

- предприятия микробиологического синтеза характеризуются наличием неблагоприятных факторов производственной среды, вредных выбросов в атмосферный воздух, образованием сточных вод, а также твердых отходов.

Воздух, удаляемый от технологического оборудования, содержит большое количество клеток-продуцентов и белковых веществ. Количество сбрасываемых сточных вод составляет основную часть от всего объема водопотребления. Сточные воды содержат остатки питательных сред, клетки-продуценты и продукты их метаболизма, а твердые отходы могут иметь разнообразный состав в зависимости от особенностей производства.

С целью снижения влияния вредных выбросов на окружающую природную среду, микробиологические производства и лаборатории оснащаются инженерными системами техники безопасности и промышленной санитарии, которые в ряде случаев занимают больше половины площадей производственных корпусов. Поэтому при проектировании, строительстве и эксплуатации промышленных корпусов и лабораторий особую важность имеет оценка биологической опасности биотехнологических производств. Биологическая опасность биотехнологических производств - это реальность возникновения неблагоприятных для здоровья человека последствий в результате воздействия вредных производственных факторов микробиологической промышленности. Оценка биологической опасности и степени ее выраженности определяют стратегию и тактику мероприятий по защите среды обитания человека от вредных воздействий.

Цель исследования: научно обосновать мероприятия по гигиенической оценке безопасности микробиологических производств, направленные на оптимизацию условий труда и уменьшение вредных выбросов в окружающую среду.

Задачи исследования:

1. Изучить условия труда и выявить ведущие факторы риска для здоровья работающих на основных этапах микробиологических производств.

4. Разработать методику определения уровней биологической опасности микробиологических производств.

Положения, выносимые на защиту

1. Гигиеническая оценка условий труда и заболеваемость работающих в микробиологических производствах и лабораториях.

2. Оценка степени биологической опасности новых технологий и реконструируемых производств.

3. Система гигиенических мероприятий по улучшению условий труда и снижения выбросов продуктов микробиологического синтеза в окружающую среду как возможный путь снижения риска заболеваний работающих и населения.

Научная новизна работы

Впервые дана комплексная оценка условий труда на основных стадиях микробиологического синтеза и уточнены критерии вредности и опасности производственных факторов.

Получены экспериментальные данные о фракционно-дисперсном составе и площади распространения микробного аэрозоля в воздушных выбросах биотехнологического завода, свидетельствующие о преобладании мелкодисперсных фракций и наличии микроорганизмов - продуцентов в атмосферном воздухе в концентрациях, превышающих предельно допустимые на расстоянии большем, чем санитарно-защитная зона предприятия.

Выявлены особенности заболеваемости с временной утратой трудоспособности и состояния иммунологического статуса у работников микробиологических предприятий и лабораторий.

Обоснованы и внедрены мероприятия по оптимизации ряда технологических операций микробиологического производства, обеспечивающих исключение контакта работающих с биологически активными веществами и снижение загрязнения окружающей среды.

Разработана методика оценки биологической опасности микробиологических производств, позволяющая на предпроектной стадии обосновать выбор инженерных систем, создающих безопасные условия труда и предотвращающих загрязнение окружающей среды.

Практическая значимость работы

• Результаты оптимизации технологического процесса с целью улучшения условий труда и уменьшения загрязнения окружающей среды были внедрены на заводе «Прогресс» на стадии приготовления питательной среды в виде щелочной экстракции хлопкового шрота, что подтверждается дополнением к пусковому регламенту на дендробациллин (внедрение щелочного экстракта хлопкового шрота на заводе «Прогресс», г. Степногорска и Бердском химическом заводе, ВНИИ Биохиммашпроект, инв. № 17974 от 13.10.83), рационализаторским предложением № 1522, ПО Прогресс (акт внедрения, ВНИИ Биохиммашпроект, вх. № 7015, от 24.12.84).

• Материалы диссертации вошли в Промежуточный отчет Гос.НИИ ПМ, 1994 г., «Разработка системы экологического контроля для проведения санитарно-гигиенического мониторинга загрязнений окружающей среды при микробиологическом производстве и применении биопрепаратов».

Результаты исследований доложены и обсуждены:

• на 7-ой конференции молодых специалистов ВНИИ Биохиммашпроект (Москва, 1982);

• на 9-ой научно-технической конференции ВНИИ Биохиммашпроект, (Москва, 1984);

• на юбилейной научной конференции ГНЦ прикладной микробиологии «Проблемы медицинской и экологической биотехнологии», (Оболенск, 1999);

• на международной научной конференции ГНЦ прикладной микробиологии «Проблемы биологической и экологической безопасности», (Оболенск, 2000);

• на международной конференции, посвященной памяти академика РАМН и РАМТН И.Н. Блохиной, «Фундаментальные и прикладные проблемы медицинской биотехнологии», (Москва, 2000).

Апробация материалов диссертации

Диссертация обсуждена и одобрена на семинаре научных сотрудников Государственого Научного Цента прикладной микробиологии 5 января 2004 года.

Публикации.

По материалам исследований опубликовано 8 печатных работ.

Заключение диссертационного исследования на тему "Гигиеническая оценка безопасности микробиологических производств"

выводы

1. Условия труда персонала микробиологических производств характеризуются воздействием комплекса производственных факторов: биологически активных веществ, органической пыли, шума, химических веществ, дискомфортного микроклимата, физических нагрузок. Ведущим неблагоприятным фактором является биологический аэрозоль, качественные и количественные характеристики которого определяют степень биологической опасности производства. Концентрация микроорганизмов-продуцентов в воздухе рабочей зоны превышала ПДК в 8 и более раз. Условия труда по степени вредности и опасности микроорганизмов на основных стадиях микробиологического синтеза классифицированы как вредные и отнесены к классу 3.2-3.4, при работе с патогенными микроорганизмами-возбудителями особо опасных инфекций - как опасные - 4 класса.

6. Определено, что у 31 % рабочих, контактировавших с продуктами микробиологического синтеза, выявлен повышенный уровень иммунных комплексов, что может быть причиной обострения заболеваний при дальнейших контактах с антигенами.

7. Разработана методика классификации микробиологических производств по 6-ти уровням биологической опасности, учитывающая класс опасности используемых в технологии микроорганизмов, путь их поступления в организм, форму выпускаемого препарата, мощность предприятия, и позволяющая обосновать необходимый перечень инженерных систем техники безопасности и промышленной санитарии.

9. Методика оценки биологической опасности микробиологических производств внедрена в практику работы Головного ЦГСН Федерального управления «Медбиоэкстрем» при осуществлении предупредительного и текущего государственного санитарного надзора за объектами биотехнологии и использована ЗАО "Бином" при проектировании и строительстве производства генно-инженерного инсулина человека ЗАО «Национальные биотехнологии» в поселке Оболенск.

Список использованной литературы по медицине, диссертация 2004 года, Доброхотский, Олег Нарьевич

1. Aronson A.I., Beckman W., Dunn P. Microbiological Reviews, 1986, march, p. 1.

2. Baldwin Barry Commercialisation of Microbially produced pecticides // "Int. Ind. Biotechnol", 1987,7, №4, p. 293.

3. Die Rolle des biologischen Pflanzenschutzes nach Inkrafttreten des Gesetztes zum Schutze des Kulturpflanzen, 15 September 1986, //Mitt. Biol. Bundesanst. Land und Forstwirt. Berlin-Dahlem, 1988, №246, S.24-36.

4. Dulmaye H.T. Microbial Control of Pests and Plant Diseases 1970-1980 // Burges H.D. (ed.) London: Academic Press, 1981,p. 193.

5. Houwink E.H. Biotechnology in 1984//3d Europ. Congress on Biotechnol. Frankfiirt-am-Main, 1084. S.3-33.

6. Ignoffo C.M. Living Microbial Insecticides//Essaya in Appl. Microb. Eds. G.R., Norris. M.H. Richmond-N.Y., 1981.-p.712.

7. Lisansky S.G., Hall R.A. Fundal Technology, v.4, // Filatentous Fungi, London, Elward Arnold, 1983.

8. Luthy P., Cordier I.L. Fisher H.M., Microbial and Viral Pesticides // Kurstak E. (ed.),N.I.: Mareel Dekker, 1982,p.35.

9. Moore S. The precision and sensitivity of aminoacid analysis // In J. Meiennoftev (ed), Chemistry and biology of peptides, Ann. Arbor. Pubis. Michigan, 1972, p. 629-653.

10. Nairn Roderick et all Macrophage processing of peptide complex // "I. Immunol.",1984,133, №6, 3225-3234.

11. Norris J.R. "J. Appl. Bacteriol.",1970,33,p/192.

12. Perkins W. A., Vangnan L.M. Public health implications of airborne infection: physical aspects. "Bact.rev.",1961, v.25,p.347.

13. Prescott a. Dunn's Industrial microbiology 4th ed./ Ed. G. Reed Connecticut, 1982,856p.

14. Qwalan R.S., Lisanski C.G. Insecticides //Biotechnology, 1983. Vol.3 p.233.

15. Uzuka Y. Concentration and adsorption of metal ions by microorganisms // "Analytical Instruments", 1977,v.l, № 29, p.278-285.

16. Webbs. The influence of oxygen and inositol on the survival of semidried microorganisms. //- "Can.Y. microbiol.", 1967,v.l3,p.733.

17. Адо А.Д. Общая аллергология // M., Медицина, 1978,463c.

18. Акт внедрения щелочного экстракта хлопкового шрота в составе поликомпонентной питательной среды для производства энтомопатогенных препаратов на основе Bac.thuringiensis на заводе «Прогресс», входящий №7015 от 24.12.84, ВНИИ Биохиммашпроект

19. Акт санитарно-гигиенического обследования НПО «Прогресс», СЭС МЗ СССР, вх. №195 ДСП от 28.12.87.

20. Алексеев C.B. и др. Всесоюзная конференция по актуальным гигиеническим проблемам охраны здоровья населения // Тезисы докладов, Ереван, 1987, с.79-80.

21. Алешина О.И. и др. Бактериальные инсектициды // Обзор, М., 1977, ОНТИТЭИ Микробиопром.

22. Аналитическая оценка уровней экологической опасности микробиологических производств, аналитическая справка, тема 5.5, этап 5.5.3.1, №136, ГНЦ ПМ, 1994 г., 28 с.

23. Артамонова В.Г. ., Кузнецов Н.Ф. Проблемы этиологии, патогенеза, клиники и лечения бронхиальной астмы // Л., 1981, с. 16-17.

24. Артамонова В.Г. и др. Гигиена труда и проф. Патология // Рига, 1987,с.205-209.

25. Артамонова В.Г. и др. Материалы к эпидемиологии неспецифических заболеваний легких, Л., 1980, с.57-58.

26. Артамонова В.Г. и др. Профессиональные аллергозы //- М., 1987, с.45-53.

27. Артамонова В.Г., Свитина H.H., Кузнецова Н.Ф. Ранняя диагностика и профилактика неспецифических заболеваний легких //- Л., 1987, с.38-42.

28. Артамонова В.Г., Свитина H.H. Современные аспекты профилактики бронхолегочной патологии у работающих в биотехнологическом производстве // Гиг. труда и профзаболевания, 1991, №3, с.33-34.

29. Африкян Э.К. Энтомопатогенные бактерии и их значение // Ереван, Наука, 1973,418 с.

30. Балк Г.И. и др. Способ получения природного антиоксиданта. // Авторское свидетельство 1039502, СССР.

31. Белозерский А.Н., Проскуряков Н.И. Практическое руководство по биохимии растений // М., Колос, 1951, 112 с.

32. Беляев E.H., Беляков В.Д. Концепция санитарно-эпидемиологического надзора и медико-экологическое районирование //Региональные проблемы и управление здоровьем населения России/ под ред. Белякова В.Д.-М., ИИЦ ГСЭНРФ, 1996.-С.16-26.

33. Беляев E.H. Роль санэпидслужбы в обеспечении санитарно-эпидемиологического благополучия населения Российской Федерации // М., 1996г., стр. 323-324.

34. Биотехнология, под ред. A.A. Баева // М., Наука, 1984, с. 35-40.

35. Бирюков В.В. Практическое руководство по применению математических методов планирования эксперимента для поиска оптимальных условий в многофакторных процессах // М., ВНИИ Антибиотиков, 1967, инв.№65.

36. Бондарев A.A. и др. Очистка сточных вод от производства лизина и энтобактерина // Водоснабжение и санитарная техника, №10, 1984, с.23-24.

37. Бондаренко И.М. и др. Профилактика болезней животных аэрозолями вакцин //-М., Колос, 1975.

38. Брувеле М.С. Состояние гинекологической сферы у женщин, работающих на заводе микробиологических средств защиты растений // Гигиена и профзаболевания, вып.1, Рига, 1974, с. 124-129.

39. Буковская С.Н. в кн. Актуальные проблемы медицинской вирусологии // М., 1985, с. 66-68.

40. Бунин К.В., Гапочко К.Г. Прививочные реакции при иммунизации живыми вакцинами // М., Медицина, 1979,296 с.

41. Бурштейн А.И. Методы исследования запыленности и задымленности воздуха//Госмедиздат УССР, 1954.

42. Веселовская К.А. и др. Синдром «нездорового» помещения как гигиеническая проблема // Гигиена труда и профзаболевания, 1991, 5, с.ЗЗ

43. Ветеринарные препараты / под ред. Осидзе Д.Ф. // М., Колос, 1981, с.9-10.

44. Воробьев A.B., Коровкин В.И., Падалкин В.П. Общие подходы к определению экологической опасности антропогенных факторов окружающей среды // Гигиена и санитария, 9, 1991, с.9-13.

45. Воробьев A.B., Падалкин В.П., Коровкин В.И. Общие подходы к определению экологической опасности антропогенных факторов окружающей среды // Гигиена и санитария, 1991, №9, с.9.

46. Воробьев Л.И. Техническая микробиология // изд. МГУ, 1987, с.33-46.

47. Воробьев Л.И., Техническая микробиология // М., 1987, 167с.

48. Вредные вещества в промышленности / под ред. Лазарева.

49. Вредные вещества в промышленности / под ред. Левиной Э.Н., Гадаскиной И.Д. //- Л., Химия, 1985, с.377.

50. Выявление причин распространения аллергических заболеваний среди рабочих Астраханского гидролизно-дрожжевого завода и разработка мероприятий по их профилактике // Отчет о НИР, Астраханский гос. Мед. институт. Астрахань, 1988г.

51. Гапочко К.Г., Магазов Р.Ш., Василенко А.Ж. и др. Поствакцинальные реакции: механизм развития и профилактика // Уфа, 1991,232 с.

52. Гарасько Е.В. Проблемы биобезопасности работающих // Материалы научно-практической конференции «Современное состояние российской биотехнологии», М, 2003, с. 16.

53. Гигиенические критерии оценки и классификация условий труда по показателям вредности и опасности факторов производственной среды, тяжести и напряженности трудового процесса» // Руководство Р 2.2.755-99, М., ФЦГСН, 2002, 192 с.

54. Годовой отчет «Исследование процессов, составляющих технологию приготовления поликомпонентной питательной среды», инв.№11876, ВНИИ Биохиммашпроект, 1980г.

55. Голидонова Н.Д. и др. Санитарно-гигиеническая оценка безвредности энтомопатогенных препаратов // ОНТИТЭИ, Главмикробиопром, М., 1977, 27с.

56. Гораль В.М., Лаппа Н.В. Сравнительная продуктивность и вирулентность энтомопатогенных грибов при разных способах культивирования //

57. Всесоюзная конф. «Проблемы создания и применения микробиологических средств защиты растений», тезисы докладов, М., 1989, с.206.

58. Государственная Фармакопея СССР XI издания, вып. 2, с.200.

59. Государственная Фармакопея СССР XI издания, вып. 2, с.208.

60. Государственный доклад « О санитарно- эпидемиологической остановке в России в 1994 г.», ИИЦ ГСЭН РФ, 1995, 88с.

61. Государственный стандарт на дендробациллин сухой, ГОСТ/ТУ 59.04.07-78 // М., Изд-во стандартовЮ 1978.

62. Дабуров К.Н. и др. Выделение и идентификация ВасЛ1шг^1еп818 из объектов окружающей среды // Гигиена и санитария, 1978, 11,71.

63. Давыдкин Ю.П., Давыдкин В.Ю., Давыдкин И.Ю., Похиленко В.Д. Анализ системы получения продуктов тонкого микробиологического синтеза с позиции системного подхода // Микробиологическое производство, М., 1992, №1,20 с.

64. Джарылгасов С.А., Падалкин В.П., Щукин Н.И. Некоторые задачи научных исследований, направленных на обеспечение здоровых и безопасных условий труда на предприятиях микробиологической промышленности // Микробиологическая промышленность, 1973,№3, с.41-43.

65. Джиндоян Л.С., Найденов А .Я. Принципы обоснования биологической безопасности при работе с патогенными микроорганизмами // Гигиена и санитария, № 5-6-,1992,с.57-58.

66. Доброхотский О.Н., Ириков В. А. Оптимизация процесса щелочной экстракции хлопкового шрота с применением интегральной параметрической модели // Тр. ВНИИбиохиммашпроект, вып. 9, часть 1, М., 1984, стр. 15-22.

67. Доброхотский О.Н., Уваров И.П. и др. Применение линейно-индукционного вращателя для интенсификации приготовления питательных сред // Труды ВНИИ Биохиммашпроект, 1983,ч.1, вып.8.

68. Догле Н.В., Юркевич А.Я. Заболеваемость с временной утратой трудоспособности//М., 1984 с. 67-85.

69. Дополнения к пусковому регламенту на производство дендробациллина сухого концентрата на основе поликомпонентной питательной среды на заводе «Прогресс» и на Бердеком химическом заводе, инвентарный №17974 от 13.10.83, ВНИИ Биохиммашпроект.

70. Дроздов.О. Г., Горин Н.С., Джиндоян Л.С., Тарасенко В.М. Основы техники безопасности в микробиологических и вирусологических лабораториях // М., Медицина, 1987.

71. Евлахова A.A. Энтомопатогенные грибы // Л., Наука, 1976, 260с.

72. Егоров Н.С. Практикум по микробиологии // М, МГУ, 1976, стр. 61-65

73. Закон РСФСР «О предприятиях и предпринимательской деятельности» от 25.12.90 // Ведомости Съезда народных депутатов РФ и ВС РСФСР, 1990, №30, ст.418.

74. Закон РСФСР «Об охране окружающей природной среды» от 19.12.91, ст.52 // Ведомости Съезда народных депутатов РФ и ВС РФ, 1992, №10, ст.457.

75. Захарченко М.П. Проблемы профилактической медицины в свете решений 7-го Всероссийского съезда гигиенистов и санитарных врачей // Материалы 25 итоговой научной конференции, Самара, 1992, с. 275.

76. Земсков М.В., Соколов М.И., Земсков В.М. Основы общей микробиологии, вирусологии и иммунологии // М., Колос, 1977, с.224.

77. Иванов Г.М., Гукасян А.Б. Окраска кристаллов, спор, вегетативных клеток энтомопатогенных бактерий // Микробиология, 1966, т. 12, стр. 35.

78. Иванова И.А. Особенности действия микробиологических средств защиты растений на организм // Известия АН Лат.ССР, 1985,№6 (455),с.76-81.

79. Израйлет Л.И. и др. Вопросы эпидемиологии и гигиены в Литовской ССР // Вильнюс, 1973, с.40-41.

80. Израйлет Л.И., Эглите М.Э., Дроздова Л.Б. и др. Профессиональная патология у работающих на производстве микробиологических средствзащиты растений // в кн.:Ученые-медики J1CCP практике здравоохранения,?., 1973,с. 127-128.

81. Израйлет Л.И., Эглите М.Э., Дроздова Л.В. Гигиеническая оценка боверина и некоторые перспективы применения микробиологических средств защиты растений // Гигиена и санитария, 1975, №11, с.91-94.

82. Использование ферментации для получения антиоксидантов. // Патент 4366248, США.

83. Караев З.О., Сардыко Н.В. Разработка антигенных препаратов для диагностики разных типов аллергических реакций у больных микогенной аллергией // Отчет НИР, Ленинградский санитарно-гигиенический институт, Ленинград, 1986.

84. Карелин А.Д., Дворяшин В.Б. Гигиена оркужающей среды // под ред. Г.И.Сидоренко, М., 1987, с.18-19.

85. Карпова Н.И., Сетко Н.П. Медико-биологические и гигиенические проблемы производства белково-витаминных концентратов // Л., 1980, с.57-59.

86. Каталог культур Всесоюзной коллекции непатогенных микроорганизмов.// М., 1976.

87. Королик В.В. и др. Гигиенические вопросы охраны окружающей среды в связи с производством и применением микробиологических средств защиты растений // Гигиена и санитария,12, 1988, с.52-54.

88. Кравцов А.А., Голышин Н.М. Химические и биологические средства защиты растений//Агропромиздат, М., 1989, 176с.

89. Краскина Н.А., Зегер Э. и др. Неспецифические изменения в иммунной системе, возникающие в процессе формирования поствакцинального иммунитета // Современные аспекты изучения иммунологической безвредности и эффективности вакцин, Сборник научных трудов,

90. Московский НИИ эпидемиологии и микробиологии им. Г.Н. Габричевского, М., 1988, е., 44-65.

91. Кретович В.Л. Основы биохимии растений // М., Высшая школа, 1971, стр. 48-49.

92. Кузнецова Н.Ф. и др. Медико-биологические и гигиенические проблемы производства белково-витаминных концентратов // Л., 1980, с.125-131.

93. Курмаева A.A. и др. Факторы риска развития дерматозов на предприятиях микробиологической промышленности // Гигиена производственной и окружающей среды, охрана здоровья работающих в нефтедобывающей и нефтехимической промышленности, М., 1988, с.44-47.

94. Курмаева A.A. Патология кожных покровов у работающих на предприятиях микробиологической промышленности // Гигиена труда и проф. заболевания, 1991, №3, с.37-38.

95. Курмаева A.A., Хайруллина P.M. Гигиеническое изучение загрязнения окружающей среды // М., 1983, с.96-97.

96. Лабораторный технологический регламент на изготовление ферментативного гидролизата из хлопкового шрота, ВНИИбиохиммашпроект, 1979 г.

97. Лапкина В.Е., Ириков В.А. Оптимальное управление нестационарными режимами процесса непрерывной стерилизации питательных сред // Труды ВНИИ Биохиммашпроект, М., 1982, ч. II, вып.7.

98. Маняшин Ю.А., Колло P.M. Вопросы гигиены труда, профпатологии и охраны окружающей среды в микробиологической промышленности // М., 1986, с.3-9.

99. Марченко Б.И. Здоровье на популяционном уровне: Статистические методы исследования. //(Руководство для врачей).-Таганрог: Изд. "Сфинкс", 1997.432 с.

100. Медуницын Н.В. Иммунологическая безопасность медицинских иммунологических препаратов // Сборник трудов 1-й Национальной конференции Российской Ассоциации Аллергологов и Клинических иммунологов, М., 1997, с. 142-144.

101. Мельникова Е.А. Гигиеническое изучение антибиотиков и микробных препаратов, предназначенных для применения в сельском хозяйстве // Автореф., дис. докт. мед. наук, Киев, 1977,42 с.

102. Меркурьева Р.В. Современные биохимические методы в гигиене окружающей среды // М., 1982, с. 11 -31.

103. Методические указания «Постановка исследований для обоснования предельно-допустимых концентраций производственных штаммов микроорганизмов и на их основе готовых форм препаратов в воздухе рабочей зоны», утверждены МЗ СССР 23.12.83, № 2955-83.

104. Методы биохимческого исследования растений, под редакц., Ермакова А.И. //Л., Колос, 1972,456 с.

105. Микробиологические препараты / Рига, 1976,46 е.

106. Микроорганизмы в борьбе с вредными насекомыми и клещами, под ред. Гилярова М.С. // Колос, М., 1976, с.387.

107. Мурза В.И. Новейшие вопросы гигиены применения пестицидов // М., 1975, с. 102.

108. Ноткин Е.Л. Об углубленном анализе данных заболеваемости с временной утратой трудоспособности // Гигиена и санитария, 1979, № 5, с. 40-46.

109. Нугманова Т.А. Исследование процессов, составляющих технологию приготовления поликомпонентной питательной среды // Материалы 5 научно-технической конференции ВНИИбиохиммашпроект, Москва, 1980.

110. Огарков В.И., Гапочко К.Г. Аэрогенная инфекция // М., Медицина, 1975, с.214.

111. Огарков В.И., Муратов B.C., Мялкин A.A., Игонин Ю.Б., Доброхотский О.Н. Влияние интенсивности массообмена по кислороду на рост Bac.thuringiensis v. Dendrolimus // Биотехнология, 1989,т.5, № 2, стр. 164-166.

112. Омельянец Т.Г. Гигиена применения, токсикология пестицидов и полимерных материалов // Киев, 1983, вып. 13, с. 145-147.

113. Падалкин В.П. и др. Санитарно-гигиеническая оценка безвредности энтомопатогенных препаратов // М., 1977.114115116117118119,120,121,122.123.124.125.126.127.

114. Падалкин В.П. Гигиеническая регламентаация труда на предприятиях микробиологической промышленности / Автореф. дис. .д-ра мед. Наук // Л., 1985.

115. Пер-Оке Альбертсон Разделение клеточных частиц и макромолекул, пер. с англ. // М., Мир, 1974, 296 с.

116. Петров Р.В., Иммунология // М., «Медицина», 1982, 367с.

117. Пивоваров Ю.П., Алексеев C.B. Технический прогресс и биотехнология:гигиенические и экологические проблемы // Гигиена и санитария,1991,12,с.6.

118. Пивоваров Ю.П., Ивашина С.А., Падалкин В.П. Гигиена и санитария // 1977, №8, с.45-48.

119. Похиленко В.Д. Изучение влияния условий криоконсервации на сохранение Вас. йшг^ег^з / Автореф. Дисс. Кнд. Биол. Наук // Харьков, 1981,22 с.

120. Предельно допустимые концентрации (ПДК) микроорганизмов -продуцентов, бактериальных препаратов и их компонентов в атмосферном воздухе населенных мест, Гикиенические нормативы, ГН 2.1.6.711-98, с. 7

121. Предельно допустимые концентрации (ПДК) микроорганизмов -продуцентов, бактериальных препаратов и их компонентов в воздухе рабочей зоны, Гигиенические нормативы, ГН 2.2.6.709-98, с. 8.

122. Промышленная микробиология и генетическая инженерия // М., Мир, 1984.

123. Пули Ф.Д. Бактериальное выщелачивание минерального сырья, в кн. Экологическая биотехнология //Л., Химия, 1990, с.208-225.

124. Пусковой регламент ПРС-на производство концентрата дендробациллина на ПКС, ВНИИбиохиммашпроект, 1981 г.

125. Рахманин Ю.А. и др. Принципиальные подходы к нормированию биологических загрязнителей // Гигиена и санитария, 2001, № 1, с. 6.

126. Респираторы ШБ-1 «Лепесток» ГОСТ 12.4.028-76.

127. Савватеева В.Г. и др. Особенности иммунной реактивности лиц, занятых в производстве белково-витаминных концентратов // Гигиена труда и профзаболевания, №5, 1992, с. 15-17.

128. Савватеева В.Г. и др. Особенности иммунной реактивности лиц, занятых в производстве белково-витаминных концентратов // Гигиена труда и профзаболевания, 1992, 5, с.15.

129. Сандахчиев Л.С. и др. Актуальные проблемы общей и прикладной биотехнологии // Материалы научно-практической конференции «Современное состояние российской биотехнологии», М, 2003, с.41.

130. Санитарные правила «Санитарно-защитные зоны и санитарная классификация предприятий, сооружений и иных объектов. СанПиН 2.2.1/2.1.1.1200-03».

131. Санитарный паспорт НПО «Прогресс», Санэпадстанция №2, МЗ СССР, инв.№ 18 (вх. №18 от 15.01.87).

132. Саукин Е.Г. Подбор носителей и питательных сред по твердофазному культивированию // Всесоюзная конф. «Проблемы создания и применения микробиологических средств защиты растений», тезисы докладов, М., 1989, с.204.

133. Сахновская H.H., Евдокимова Л.И. Гигиена населенных мест // Киев, 1976, вып. 15, с. 19-21.

134. Свято И.Е., Кавызина Л.И., Инце С.А. Гигиена труда и состояние здоровья персонала микробиологической промышленности // ЦБНТИ Минмедбиопром, М., 1987, с.12-13.

135. Сидоренко Г.И., Захарченко М.П. и др. Эколого-гигиенические проблемы исследования иммунного статуса человека и популяции // М., 1992, с.76.

136. Сидоренко Г.И. Матер.ХУП Всесоюзн. Съезда гигиенистов и санитарных врачей // Рига: МЗ ЛССР, 1978, с.72-111.

137. Сидоренко Г.И. Современные проблемы гигиены окружающей среды. в кн.: Актуальные проблемы гигиенической науки и санитарной практики // Матер.ХУП Всесоюзн. Съезда гигиенистов и санитарных врачей. Рига: МЗ ЛССР, 1978, с.72-111.

138. Скворцов В.В., Киктенко B.C., Кучеренко В.Д. Выживаемость и индикация патогенных микробов во внешней среде // М., «Медицина», 1966.

139. Славнова B.C., Кавызина Л.И. Товарные формы микробных инсектицидов // М., ВНИИ СЭНТИ, 1986.151152153154155156157158159160161162163164165166.

140. СП 1.3.1285-03 "Безопасность работы с микроорганизмами I -II групп патогенности (опасности)".

141. Справочник по применению бактерийных и вирусных препаратов.// М., Медицина, 1975.

142. Тихонова Н.Т. и др. Иммунология // 1981, № 5, с. 50-54.

143. Уваров И.П. и др. Исследование физиологии продуцента дендробациллина при культивировании на поликомпонентной питательной среде // Биотехнология, №1, 1987, с. 17-22.

144. Устиненко А.Н. и др. Влияние атмосферных загрязнений на здоровье населения и иммунную реактивность // Гигиена и санитария, 1990, 8, с. 11-15. Федеральному управлению «Медбиоэкстрем» 50 лет // М., 1997 г., стр. 5153.

145. Федеральный закон "О санитарно-эпидемиологическом благополучии населения" № ЗОЗ-ФЗ от 30 марта 1999 г., ст. 51, п.1, п.п.8. Федеральный закон "О санитарно-эпидемиологическом благополучии населения" № ЗОЗ-ФЗ от 30 марта 1999 г

146. Фетт.В. Атмосферная пыль // М., И-во иностр. литературы, 1961.

147. Франц И., Криг А. Биологические методы борьбы с вредителями // М., Колос, 1984, с. 172-173, 202-203.

148. Чайка H.A., Яновская М.Е. Профессиональная грибковая аллергия и способы ее выявления // Гигиена труда и профзаболевания, 1972, №3, с.32-36.

149. Чигалейчик А.Г. и др. Сравнение терморезистентности глубинных и поверхностных культур грибов // Всесоюзная конф. «Проблемы создания и применения микробиологических средств защиты растений», тезисы докладов, М., 1989, с.208.

150. Чудинова Т.М. Интенсификация технологии культивирования микроорганизмов-продуцентов биологически активных веществ путем обеспечения оптимальных условий аэрации / Автореф., дисс., канд,, техн., наук // М., МТИПП, 1981,25 с.

151. Шепелин О.П. Экология человека и гигиена // Гигиена питания, 1991, 11, с.74.

152. Шиган E.H. Методы прогнозирования и моделирования в социально-гигиенических исследованиях//-М.:Медицина, 1986.-208 с.

153. Шлейкин А.Г. Патогенетические аспекты диагностики и профилактики патологических состояний, вызываемых продуктами микробиологического синтеза // Гигиена и санитария, 1990, 8, с.45-48.

154. Ярных B.C. Аэрозоли в ветеринарии // М., 1972.

155. Ярных B.C., Применение аэрозолей в ветеринарии, М., Сельхозиздат,1962,с.9.