Автореферат и диссертация по медицине (14.00.25) на тему:Гестагенная, контрацептивная и абортивная активность новых синтетических препаратов
- Ученая степень
- кандидата биологических наук
- ВАК РФ
- 14.00.25
Оглавление диссертации Петросян, Мария Анатольевна :: 1998 :: Санкт-Петербург
Оглавление.
Введение.
Глава 1. Обзор литературы.
1. Гипоталамо-гипофизарно-яичниковая регуляция репродуктивной функции.
2. Эстроген-гестагенные препараты и регуляция репродуктивной функции.
2.1 Химия и фармакология синтетических гестагенных препаратов.
2.2. Современные представления о фармакодинамике стероидных контрацептивных препаратов.
2.3 Контрацептивное и лечебное применение гестагенных и эстроген-гестагенных препаратов.
3. Простагландины в акушерстве.
Глава 2. Материалы и методы исследования.
Глава 3. Сравнительный анализ гестагенной активности синтетических стероидных соединений прегнанового и норстероидного ряда.
3.1 Влияние новых синтетических гестагенов на секреторную трансформацию эндометрия в тесте Clauberg-Mc.Phail.
3.2 Изучение гестагенной активности ба-метилпентарана в опытах на овариэктомированных кроликах на сохранение беременности в тесте Corner-Allen.
3.3 Изучение андрогенной, анаболической и эстрогенной активности ба-метилпентарана.
Глава 4. Контрацептивная активность и механизм действия новых гестагенных соединений в сочетании с эстрогеном.
4.1 Контрацептивная эффективность различных комбинаций эстроген-гестагенных препаратов.
4.2 Механизм контрацептивного действия оригинальной композиции гестагенов и эстрогена.
4.2.1 Влияние комбинации стероидов на инкрецию гонадотропинов у экспериментальных животных.
4.2.2 Влияние комбинации стероидов на процессы имплантации и плацентации у крыс.
4.2.3 Влияние комбинации стероидов на сократительную активность миометрия крыс в опытах in vivo.
Глава 5. Изучение биологической активности нового простагландина из группы F2a-ap0Kcanp0crana.
5.1 Влияние ароксапростола и сульпростона на сократительную деятельность матки беременных крыс в опытах in vivo.
5.2 Сравнительное изучение абортивной активности нового простагландина ароксапростола.
5.3 Исследование влияния ароксапростола на уровень прогестерона в яичниках и крови крыс.
Глава 6. Обсуждение результатов.
Выводы.
Введение диссертации по теме "Фармакология, клиническая фармакология", Петросян, Мария Анатольевна, автореферат
Актуальность проблемы. В последние годы демографическая ситуация в Российской Федерации оценивается специалистами как неблагополучная. Низкий уровень рождаемости был "достигнут" не путем использования высокоэффективной контрацепции, как это было в большинстве европейских стран, а за счет легального искусственного аборта, получившего широкое распространение и бывшего порой единственно возможным методом контрацепции. В итоге, Россия занимает 2-е место в мире (после Румынии) по частоте искусственных абортов. Сохраняется высокий уровень материнской смертности, среди причин которой не менее 1/3 составляют аборты. Показатели материнской и перинатальной смертности повышаются при беременностях высокого риска - у женщин в юном и старшем репродуктивном возрасте, имеющих интервалы между беременностями менее двух лет, большое число родов или абортов в анамнезе. 3% женщин, искусственно прерывающих свою первую беременность, остается бесплодными. Все это крайне отрицательно сказывается на состоянии репродуктивного здоровья женщин, здоровья детей и нации в целом. По мнению ведущих акушеров-гинекологов, изменение этой ситуации возможно только при успешном осуществлении программы планирования семьи, увеличении распространения современных высокоэффективных методов контрацепции и снижении числа незапланированных беременностей ( Мануйлова И. А., 1993; Ерофеева Л.В., Загребин А.С., 1995; Айламазян Э.К., 1997 ).
Международный опыт реализации концепции планирования семьи в практику здравоохранения, существующий более 40 лет, убедительно показывает, что регуляция рождаемости, путем предупреждения нежелательной беременности, а не ликвидации ее с помощью аборта, является неиспользованным резервом в сохранении здоровья матери и ребенка и снижении материнской и младенческой заболеваемости и смертности. Поэтому проблеме планирования семьи, составной частью которой является контрацепция, в настоящее время во всех странах придается первостепенное значение (Хэтчер Р.А. и др., 1994; Diczfalusy Е., Karolinska M.D., 1991; Westhoff С., Rosenfield А., 1993).
Среди современных методов предупреждения беременности гормональная контрацепция представляет собой один из самых эффективных и приемлемых методов. К ее достоинствам нужно добавить простоту пользования, обратимость, возможность лечебного применения при ряде гинекологических заболеваний. Благодаря этому, гормональные эстроген-гестагенные противозачаточные средства получили широкое распространение во всем мире. По данным ВОЗ, их ежегодно применяют от 100 до 120 млн. женщин, что на 1990 год составляет свыше 51% всех пользующихся контрацепцией ( для сравнения в России - 3%)(Ерофеева JI.B., Загребин А.С., 1995). В последние годы число женщин России, пользующихся гормональными контрацептивами возросло до 4,2% (Прилепская В.Н., 19976). Эти статистические данные свидетельствуют о недостаточном понимании значения применения этого вида контрацепции в нашей стране.
В настоящее время насчитываются десятки и даже сотни эстроген-гестагенных препаратов. Однако, имеющиеся нежелательные побочные эффекты ограничивают широкое использование многих из них. Так, норстероидные соединения, которые включены в качестве гестагенного компонента во все современные комбинированные контрацептивы, помимо гестагенной обладают, к сожалению, в болыпей или меньшей степени андрогенной, анаболической и эстрогенной активностью. Соединения прегнанового ряда, как правило, лишены подобных нежелательных эффектов, их активность не уступает норстероидам, а разнообразие представителей более чем скромно. В этой связи, дальнейший поиск новых эффективных и достаточно безвредных прогестинов представляет актуальную задачу, решение которой послужит как делу контрацепции, так и делу лечения ряда акушерских, гинекологических и эндокринных заболеваний (Корхов В.В.,1996).
Поэтому в диссертационной работе большое внимание было уделено изучению фармакологических свойств нового синтетического прогестина из ряда прегнановых стероидных соединений.
Невозможно было обойти стороной и такую относительно новую, но уже интенсивно разрабатываемую за последние годы область медицины, как фармакология простагландинов. Широкий спектр действия простагландинов оказал влияние на все области медицины. Однако наибольший удельный вес простагландины получили в акушерской и гинекологической практике с целью индукции и стимуляции родовой деятельности, а также для прерывания беременности.
Известно, что прерывание беременности в первом триместре методом выскабливания матки, часто вызывает различные ранние и поздние осложнения (невынашивание, бесплодие и др.). Поэтому попытки заменить выскабливание медикаментозным видом аборта являются весьма перспективными. С этой целью широкое распространение получило применение простагландинов (Айламазян Э.К., Абрамченко В.В., 1992; Мануйлова И.А., 1993; Rath W., 1987; DiLieto A. et al., 1991; Мапа В., Matheron I., 1994).
Следует добавить, что простагландины группы F и Е оказывают сильное утеротоническое действие, что позволяет использовать эти препараты для индукции и стимуляции родовой деятельности, для лечения послеродовых кровотечений.
Таким образом, экспериментальное изучение, а затем и внедрение в медицинскую практику новых отечественных синтетических простагландинов, обладающих абортивным и утеротоническим действием, является важным и актуальным для практической медицины. Вышеизложенное позволяет обосновать цель настоящего исследования.
Целью работы явилось фармакологическое изучение влияния на репродуктивную систему млекопитающих новых отечественных синтетических гестагенных, эстроген-гестагенных соединений и простагландинов, имеющих перспективу применения в акушерско-гинекологической практике.
Достижение указанной цели потребовало решения следующих задач:
1. Изучить в сравнительном аспекте гестагенную активность нового синтетического производного циклоалканопрогестеронов -6а-метил-16а,17а-циклогексанопрогестерона (ба-метилпентаран) и производного 19-нортестостерона-норэтистерона в эксперименте на лабораторных животных.
2. Исследовать контрацептивную активность комбинаций указанных прогестинов и этинилэстрадиола в различных дозах и соотношениях.
-83. Определить механизм контрацептивного действия наиболее эффективной комбинации испытуемых эстроген - гестагенных препаратов.
4. Провести сравнительное фармакологическое изучение утеротонического действия и абортивного эффекта нового отечественного синтетического простагландина группы F2OC-ароксапростола и известного зарубежного простагландина группы Е2-сульпростона.
Научная новизна. Впервые в эксперименте на животных установлена высокая гестагенная активность нового синтетического препарата, относящегося к классу Б'б-пентаранов-бсс-метилпентарана и нового отечественного препарата из ряда норстероидов -норэтистерона. Опытным путем выявлено, что ба-метилпентаран высокоэффективен в отношении сохранения беременности у овариэктомированных кроликов, и не обладает анаболическим, андрогенным и эстрогенным действиями.
Установлено, что предложенная нами комбинация этинилэстрадиола и двух новых гестагенов ( норэтистерона и 6а-метилпентарана ) вызывает более высокий контрацептивный эффект, чем введение этинилэстрадиола с каждым из гестагенов в отдельности. В основе механизма противозачаточного действия указанной композиции стероидов лежит влияние на инкрецию гонадотропинов, на процессы овуляции, имплантации и сократительную деятельность матки.
В результате экспериментальных исследований впервые показана высокая абортивная активность и выраженное стимулирующее влияние на сократительную деятельность матки нового отечественного простагландина из группы F2a - ароксапростола.
Научно - практическая значимость работы. Выявленная в эксперименте выраженная гестагенная и контрацептивная активность ба-метилпентарана на фоне отсутствия нежелательных (андрогенного, анаболического и эстрогенного) эффектов позволяет рассматривать 6а-метилпентаран как перспективный препарат для внедрения в акушерско-гинекологическую практику.
Совокупность отмеченных фармакологических свойств ба-метилпентарана является основанием для проведения дальнейших исследований в ряду модифицированных стероидов нового класса - D -пентаранов, с целью создания более эффективных гестагенных препаратов лечебного и контрацептивного действия.
Полученные результаты экспериментальных исследований позволяют заключить, что новый отечественный препарат норэтистерон (впервые синтезированный в ЦХЛС-НИХФИ) является активным гестагенным соединением и эффективной заменой зарубежного препарата норколута, поскольку не уступает ему по активности.
Доклинические исследования, показавшие высокую активность ароксапростола как средства стимуляции сократительной деятельности матки, а также как средства прерывания беременности, позволили Фармакологическому комитету МЗ РФ рекомендовать препарат для первой, а затем второй фазы клинических испытаний, которые прошли успешно. Положительные результаты экспериментальных и клинических исследований открывают широкую перспективу применения ароксапростола в качестве утеротонического средства для возбуждения и стимуляции родовой деятельности, а также для прерывания беременности.
Реализация результатов исследования. Результаты изучения гестагенной и контрацептивной активности новых производных прегнанового и норстероидного рядов, а также исследований абортивного и утеротонического действия нового простагландина внедрены в НИР НИИАГ им. Д.О. Отта РАМН, в НИР и учебный процесс кафедры фармакологии СПГМУ им. И.И.Мечникова и кафедры акушерства и гинекологии СПГМУ им. акад. И.П.Павлова.
Решением фармакологического комитета МЗ РФ ароксапростол рекомендован к выпуску и применению в акушерско — гинекологической практике.
Апробация работы и личный вклад автора. Основные положения и материалы диссертации были доложены на 13-ой и 14-ой научных конференциях молодых специалистов акушерско-гинекологических клиник Ленинграда в 1988 и 1989 годах, на XIX, XXII, XXIII и XXV научных сессиях НИИ акушерства и гинекологии им Д.О.Отта в 1990, 1993, 1994, и 1996 - 1997 годах и на заседании Санкт-Петербургского фармакологического общества в 1998 г.
По теме диссертации опубликовано 7 научных работ (из них 4 сам остоятельных).
Экспериментальные исследования, обработка и анализ научных результатов выполнены автором самостоятельно.
Радиоиммунологические исследования проведены совместно с д.б.н. М.Г.Степановым (лаб. биохимии НИИАГ им Д.О.Отта РАМН).
Основные положения, выносимые на защиту:
1. Новый представитель класса модифицированных стероидов -D-пентаранов - ба-метилпентаран обладает высокой гестагенной активностью и не проявляет андрогенного, эстрогенного и анаболического действий.
-11
2. Новый отечественный препарат - норэтистерон является активным гестагенным соединением, не уступающим по активности аналогичному зарубежному препарату - норколуту.
3. Энтеральное введение крысам различных комбинаций этинилэстрадиола, ба-метилпентарана и норэтистерона вызывает контрацептивный эффект, причем совместное введение обоих гестагенов в уменьшенных дозах в сочетании с этинилэстрадиолом позволяет усилить основное действие.
4. Механизм действия указанной комбинации стероидов основан на угнетении инкреции гонадотропинов в активные стадии эстрального цикла, а также на тормозящем влиянии препарата на процессы овуляции, имплантации и на сократительную деятельность матки.
5. Новый отечественный простагландин из группы PSa-apoKcanpocTOJi стимулирует сократительную активность миометрия беременных крыс и прерывает беременность различных сроков, значительно превосходя в этом отношении зарубежный простагландин из группы Ег-сульпростон.
Заключение диссертационного исследования на тему "Гестагенная, контрацептивная и абортивная активность новых синтетических препаратов"
Выводы
1. В эксперименте на животных впервые изучен новый представитель класса D'-пентаранов - бос-метилпентаран. Указанный препарат обладает выраженной гестагенной активностью и превосходит активность прогестерона по степени вызываемых им секреторных изменений эндометрия в 1,4 раза - при оральном и в 3,4 раза при внутримышечном введении у инфантильных самок кроликов (тест Clauberg-McPhail). По способности сохранять беременность у овариэктомированных крольчих (тест Corner-Allen) бос-метилпентаран эффективнее прогестерона в 1,6 раза.
2. При изучении возможных побочных эффектов ба-метилпентарана в опытах на крысах установлено, что этот препарат не проявляет андрогенного, эстрогенного и анаболического действия.
3. Сравнительная оценка гестагенной активности отечественного препарата - норэтистерона и зарубежного препарата - норколута показала, что норэтистерон обладает практически одинаковой эффективностью по сравнению с норколутом.
4. Изучение контрацептивных свойств различных комбинаций ба-метилпентарана, норэтистерона и этинилэстрадиола выявило выраженную активность ( 60%-ый контрацептивный эффект ) композиции ба-метилпентарана и норэтистерона в половинных дозах совместно с этинилэстрадиолом при оральном введении .
5. Установлено, что в основе механизма контрацептивного действия предложенной нами композиции стероидов лежит угнетение инкреции гонадотропинов в активные стадии эстрального цикла, а также их тормозящее влияние на процессы овуляции, имплантации и на сократительную деятельность матки.
Список использованной литературы по медицине, диссертация 1998 года, Петросян, Мария Анатольевна
1. Абрамченко В.В., Богдашкин Н.Г. Простагландины и репродуктивная система женщин. Киев, 1988. - 168 с.
2. Абрамченко В.В. Простенон: исследование и применение в акушерстве // Простенон, синтез, свойства, применение. Таллин, 1989.-С. 35-50.
3. Айламазян Э.К., Абрамченко В.В. Простагландины в акушерско-гинекологической практике. СПб, 1992. - 248 с.
4. Айламазян Э.К., Корсак B.C., Коршунов М.Ю. и др. "Золадеккс'1 (гозерелин) в лечении больных с генитальным эндометриозом // Проблема репродукции. 1995. - N 1. - С. 48-51.
5. Айламазян Э.К. Планирование семьи: Методы контрацепции. -СПб., 1997. 181 с.
6. Алешин Б.В. Эндокринная система // Гистология М.: Медицина, 1989.-С. 435-468.
7. Бабичев В.Н. Нейрогормональная регуляция овариального цикла. -М. Медицина, 1984. 238 с.
8. Багдань Ш., Ямбор Э. Препараты завода Гедеон Рихтер в ежедневной гинекологической практике. Будапешт, 1996. - 32 с.
9. Беленький M.JI. Элементы количественной оценки фармакологического эффекта. Рига, 1959. - 113 с.
10. Белоусов Ю.Б., Моисеев B.C., Лепахин В.К. Клиническая фармакология и фармакотерапия. М., 1997. - 530 с.
11. П.Бэйрд Дэвид Т. Яичник // Гормональная регуляция размножения у млекопитающих. М.: Мир, 1987. - С. 118-144.
12. Вишневский А.С., Неженцева Е.Л., Чепик О.Ф., Бохман Я.В. Анализ морфологических особенностей опухоли у больных ракомэндометрия, принимавших по разным показаниям эстроген -прогестагенные контрацептивы // Акуш. и гинек. 1996. - N 2. -С. 43-46.
13. Горгиджанян Р.С. Подготовка беременных групп риска к родам вагинально вводимыми простагландинам и совместно с инфузиями (3-адреномиметиков, а также естественными ламинариями: Автореф. . дис. канд. мед. наук. Л., 1991.-23 с.
14. Ерофеева Л.В., Загребин А.С. Роль оральной комбинированной контрацепции в лечении бесплодия // Проб, репродук. 1995. - N 1. -С. 115-120.
15. Жеденов В.Н., Бигдан С.С., Лукьянова В.П. и др. Анатомия кролика.- М., 1957. 310 с.
16. Зеленина Н.В. Закономерности фолликуло- и гометогенеза и некоторые показатели репродуктивной функции при гормональной индукции овуляции: Дис. . канд. биол. наук. Л., 1990. - 112 с.
17. Иваненко Т.И., Шишкина А.А., Ржезников В.М. и др. Анаболическая активность производных 9,10 дегидро - 19 -нортестостерона // Пробл. эндокринол. - 1974. - Т. XX, N 43.- С. 83-88.
18. Кабак Я.М. Практикум по эндокринологии. М., 1968. - 274 с.
19. Камерницкийй А.В., Игнатов В.Н., Левина И.С. и др. Биологическая активность трансформированных стероидов. Синтез и гормональный спектр действия ба-метил 16а, 17а - циклобутанопрогестерона // Химико-фармацевтический журнал. - 1984. - N 1. - С. 45-48.
20. Камерницкий А.В., Куликова JI.E., Левина И.С. и др. Биологическая активность трансформированных спироидов. 22. Синтез и прогестагенное действие 16а, 17а циютогенсанопрегн - 4 - ен -20(3 - ол - 3 она // Хим. - фарм. журнал. - 1987. - N 4 . - С. 434-436.
21. Карш Ф. Дж. Гипоталамус и передняя доля гипофиза // Гормональная регуляция размножения у млекопитающих. М.: Мир, 1987.-С. 8-31.
22. Кирющенков А.П. Влияние вредных факторов на плод. М., 1978. -213 с,
23. Китаев Э.М., Никитин А.И. Закономерности фолликулогенеза в яичниках млекопитающих и человека // Пробл. репрод. 1995. -N3.-C. 10-16.
24. Корхов В.В., Макушева В.П., Никитин А.И. К вопросу о механизме контрацептивного действия малых доз прогестинов // Вопр. охр. мат. и детства. 1977. - N 8. - С. 89-90.
25. Корхов В.В. Фармакология новых стероидных контрацептивов // Акуш. и гин. 1979. - N 2. - С. 5-8.
26. Корхов В.В. Эстроген-прогестины и регуляция репродуктивной функции. JL: Наука, 1979. - 164 с.
27. Корхов В.В., Мац М.И., Хамидов М.К. Растительные препараты в акушерстве и гинекологии. Ташкент: Медицина, 1987. - 128 с.
28. Корхов В.В., Никитина Г.В. Фармакологические средства, прерывающие беременность раннего срока // Фарм. и токсикол. -1988.-N3.-С. 118-120.
29. Корхов В.В., Сулухия Р.В., Мац М.Н. Сочетанное и раздельное применение простагландинов и адрепегических средств с целью коррекции сократительной деятельности матки в эксперименте // Акуш. и гин. 1989. - N 11. - С. 40-47.
30. Корхов В.В. Клинико-фармакологическая характеристика гормональных контрацептивов для энтерального применения // Фарм. и токсикол. 1990. - Т. 53, N 1. - С. 77-80.
31. Корхов В.В., Мац М.Н. Простагландины в акушерстве // Акуш. и Гинек. 1994. - N 1. - С. 6-8.
32. Корхов В.В. Медицинские аспекты применения контрацептивных препаратов СПб., 1996. -171с.
33. Кригер Д.Т. Физиология нейроэндокринной системы // Эндокринология и метаболизм. Т. 1. М.: Медицина, 1985. -С. 228-273.
34. Кулаков В.И. Пренатальная медицина и репродуктивное здоровье женщины // Акуш. и гинек. 1997. - N 5. - С. 19-22.
35. Лемешева Т. Все о противозачаточных средствах. М., 1995.
36. Майер М.Я. Сб. тезисов Всесоюзного симпозиума «Синтез и исследование простагландинов» . Таллин, 1986, С.42.
37. Мануйлова И.А., Фанченко Н.Д., Чернуха Е.А. и др. Влияние 15-метилпростагландина F2a на функцию желтого тела при примененииего в ранние сроки беременности // Акуш.и гинек. 1977. - N 8. -С. 31-34.
38. Мануйлова И.А. Современные контрацептивные средства. М., 1983.- 126 с.
39. Мануйлова И.А. Современные контрацептивные средства. М., 1993. 195с.
40. Мануйлова И.А. Микролют низкодозированный гестагенный контрацептив (мини-пили) // Вест.Росс.ассоц.акуш.-гинек. - 1997. -N 1. - С.93-94.
41. Меркулов Г.А. Курс патологической техники. JL, Медгиз, 1961. -340 с.
42. Монцевичуте-Эрингене С.В. Упрощенные математико-статистические методы // Пат.физиол.и эксперим.терапия. 1964. -N4.-С. 71-78.
43. Морозов В.И., Чайковский B.C., Прияткин С. А. и др. Радиоиммунологический анализ стероидов. Научно-практические аспекты // Физиол.журнал СССР. 1988. - Т.74, N 8. - С. 1040-1072.
44. Никанорова С. А. Сравнительная клинико-лабораторная характеристика эффективности и механизма действия стероидных контрацептивов с различным содержанием эстрогенного и гестагенного компонентов: Дис. . канд. мед. наук. JL, 1984. -143 с.
45. Никитина Г.В., Корхов В.В., Никитин А.И. и др. Прогестагенная активность и механизм контрацептивного действия мецигепрона // Архив анатомии, гистологии и эмбриологии. 1986. - N 4. -С. 70-73.
46. Никитина Г.В., Корхов В.В., Куликова JI.E. и др. Сравнительное изучение прогестагенного действия 16а, 17ациклогексанопрогестеронов (прегна Д6 - пентаранов) при различных путях введения // Фармакол.и токсикол. - 1988. - N 4. -С.73-75.
47. Персианинов Л.С. Механизм действия простагландина F2a и его клиническое применение в акушерстве // Акуш.и гинек. 1975. -N6.-С. 7-16.
48. Персианинов Л.С. Роль простагландинов в регуляции репродуктивной функции женщины // Акуш.и гинек. 1977. - N 8. -С. 4-8.
49. Петков В. Лекарство, организм, фармакологический эффект. -София: Мед.и физкультура, 1974. 20 с.
50. Петров-Маслаков М.А., Деранкова Е.Б., Майзель Е.Н. и др. Современные противозачаточные средства. Л., 1973. - 157 с.
51. Прилепская В.Н. Возрастные аспекты контрацепции // Акуш.и гинек. 1997 а). -N 3. - С.50-52.
52. Прилепская В.Н. Контрацепция (от репродуктивного периода до пременопаузы) // Акуш.и гинек. 1997 б). - N 5. - С.56-60.
53. Розен В.Б. Основы эндокринологии. М., 1984. - 335с.
54. Савченко О.Н. Арутюнян Н.А., Степанов М.Г. Экспериментальное бесплодие СПб., 1992. - 152 с.
55. Саитова М.Ю., Багаева С.Г., Зарудий Ф.С. и др. Лютеотропные и лютеолитические свойства синтетических аналогов 11 -дезокси- ГТГЕ // Фармакол.и токсикол. 1990. - Т.53, N 6. - С. 27-31.
56. Сергеев П.В., Сейфулла Р.Д., Майский А.И. Молекулярные аспекты действия стероидных гормонов. М.: Наука, 1971. - 220 с.
57. Сергеев П.В., Ткачева Н.Ю., Карева Е.Н. и др. Прогестерон: рецепторный механизм действия в норме и при опухолевом росте // Акуш. и гинек. 1994. - N 5. - С. 6-8.
58. Серов В.Н., Прилепская В.Н., Пшеничкова Т.Я. и др. Практическое руководство по гинекологической эндокринологии. М., 1995. -426 с.
59. Сидорова И.С., Макаров И.О. Применение препидил геля путем эндоцервикального введения для подготовки шейки матки к родам у беременных группы высокого риска по перинатальной патологии // Акуш. и гинек. 1994. - N 5. - С. 50-52.
60. Стрижаков А.Н., Давыдов А.И., Шахламова М.Н. Современные методы контрацепции. -М., 1996.
61. Франке Ю., Рунге Г. Остеопороз М., 1995.
62. Фромен Л.А. Заболевания передней доли гипофиза // Эндокринология и метаболизм. М.: Медицина, 1985. С.273-432.
63. Хеспелс А.А., Ролланд Р. Гормональная контрацепция. М., 1985. -141 с.
64. Хомасуридзе А.Г. Побочное действие оральных контрацептивов // Акуш.и гинек. 1983. - N 11. - С. 25.
65. Хэтчер Р.А., Ковал Д., Гест Ф., и др. Руководство по контрацепции. Decatur, 1994.-508 с.71 .Чернуха Е.А. Применение простагландинов для вызывания аборта // Акуш.и гинек. 1975. - N 7. - С.7-10.
66. Чернуха Е.А., Алиева Э.М. Локальное применение простагландино для подготовки шейки матки и индуцирования родов у первобеременных // Акуш.и гинек. 1996. - N 3. - С. 7-9.
67. Abel М.Н., Baird D.T. The effect of 17 beta-estradiol and progesterone on prostaglandin production by human endometrium maintained in organ cultyre // Endocrinology'. 1980. - Vol. 106, N 5. - P. 1599-1606.
68. Affandi В., Santoso S.S.I., Djajadilaga W. Et al. Five-year experience with Norplant // Contraception. 1987. - Vol. 36. N 4. - P. 417-428.
69. Barbosa I., Coutinho E., Hirsch C. et al. Effects of a single contraceptive Silastic implant containing nomegestrol acetate on ovarian function and cervical mucus production during 2 years // Fertil Steril. 1996. - Vol. 65, N 4. - P. 724-9.
70. Barrat J., Cabrol D., Chouraqui A. et al. Termination of pregnancy and evacuation of the uterine contents in the second trimestr // J Gynecol Obstet Biol Reprod (Paris). 1987. - Vol. 16, N. 1. - P. 93-9.
71. Bernstein P., Leyland N., Gurland P. et al. Cervical ripening and labor induction with prostaglandin E2 gel: a placebo-controlled stuby // Am. J. Obstet. Gynecol. 1987. - Vol.156, N 2. - P.336-340.
72. Bertrabet S.S., Shikary Z.K., Toddywalls V.S. et al. Transfer of norethisterone (NET) and levonorgestrel (LNG) from a single tablet into the infants'circulation through the mothers" milk// Contraception. 1987. -Vol. 35, N 6. - P.517-522.
73. Borgida A.F., Rodis J.F., Hanlon W. et al. Second-trimester abortion by intramuscular 15-methyl-prostaglandin F2 alpha or intravaginal prostaglandin E2 suppositories: a randomized trial // Obstet Gynecol . -1995. Vol.85, N 5. - P. 697-700.
74. Brizzi C., Serrao L., Primiero F.M. Clinical use of progestins // Clin Ter. 1994. - Vol. 145, N 10. - P. 325-30.
75. Brosens LA. Dysfunctional uterine bleeding // Fertility Control Reviews. -1994,- Vol.2.-P.ll-13.
76. Cekan Z., Seda M., Mikulaskova I. A Syhoro K. Oral progestational activity of 6-chloro 17a - hydroxy - 16 - methylene - pregno - 4.6 -diene - 3,20 - dione acetate // Steroids. - 1966. - Vol.2. - P.205-207.
77. Childs G.V. Functional ultrastructure of gonadotropes: a review // Current topics in neurornocrinology. Vol.7. Morphology of hypathalamus and its connections. Berlin, Heidelberg: Springer-Verlag, 1986. - P.49-97.
78. Coll Capdevila C. Dysfunctional uterine bleeding and dysmenorrhea // Eur J Contracept Reprod Health Care. 1997. -Vol.2, N4. - P.229-37.
79. Geneva: WHO, 1994. Contraceptive metod mix: guidelines for policy and service delivery. -143 p.
80. Daels P.F., Besognet В., Hansen В., et al. Effect of progesteron on prostaglandin F2 alpha secretion and outcome of pregnancy during cloprostenol-induced abortion in mares // Am J Vet Res. 1996. -Vol. 57, N. 9.-P. 1331-7.
81. Di Lieto A., Catalano D., Albano G. et al. Uterine motility and cervical ripening in second trimester elective abortion by two defferent PGE analogues // Clin Exp Obstet Gynecol. 1991. - Vol. 18. - P. 251-9.
82. Di Meglio L., Malagnino F., Ballerini M., et al. The use of sulprostone for voluntary interruption of gestation and in intrauterine fetal death // Minerva Ginecol., 1990. - Vol. 42, N 3. - P. 75-8.
83. Diczfalusy E., Karolinska M.D. Contraceptive prevalence, reproductive health and our common future // Contraception. 1991. -Vol. 43, N 3. P. 201-27.
84. Dorfman R.I., Dorfman A.S. Estrogen assays using the rat uterus // Endocrinology. 1954. - Vol. 55. - P.65-68.
85. Drife J. Benefits and risks of oral contraceptives //Adv Contracept. -1990,-Vol. 6.-P. 15-25.
86. Drife J. Non-contraceptive benefits of hormonal contraception // Fertility Control Reviews. 1994. - Vol. 2. - P.3-7.
87. Elstein M., Sullivan H. Oral contraception and pelvic inflammatory discese a non - contraceptive benefit // Fertility Control Reviews. -1994,-Vol. 2.-P. 7-11.
88. Farquhar C.M. Management of dysfunctional uterine bleeding // Drugs. 1992. Vol.44, N 4. - P. 578-84.
89. Fischer Z., Chwalisz K., Michalkiewicz W. Termination of normal pathological pregnancy with Sulprostone // Acta Chir Hung. -1986. -Vol. 27, N3.-P. 151-6.
90. Fotherby K. The progestin-only contraceptive pill // Br. J.Fam. Plann. -1982,-Vol. 8. P. 7-10.
91. Gelety T. J., Chaudhuri G. Prostaglandins in the ovary and fallopian tube // Baillieres Clin Obstet Gynaecol. 1992. - Vol. 6, N 4. - P.707-29.
92. Goffinet F., Haddad В., Carbonne B. et al. Practical use of sulprostone in the treatment of hemorrhages during delivery // J Gynecol Obstet Biol Reprod (Paris). 1995. - Vol. 24, N 2. - P. 209-16.
93. Herczeg J., Green K., Bygdeman M. Physiological and biochemical implications of prostaglandins from the perspective of developing safer first and second-trimester obstetrics // Acta Physiol Huhg. 1988. -Vol. 71, N 2. - P. 159-173.
94. Hoffman G.E., Pheps C.J., Khachaturian H. et al. Neuroendocrine projections to the median eminence // Current topic in neuroendocrinology. Vol. 7. Morphology of hypathalamus and its connections. Berlin, Heidelberg: Springer-Verlag, 1986. - P.161-196.
95. Hohlweg W., Junkman A. Veranderungen des Hypophysen vorderlappens und des Ovariums nach Behandlung mit grossen Dosen von Follikelhormon // Klin. Wchschr. 1934. - Bd. 13, N 3. - S. 92-95.
96. Husslein P., Fuchs A.R., Fuchs F. Oxytocin and the initiation of human parturition. I. Prostaglandin release during induction of labor by oxytocin // Am J. Obstet. Gynecol. 1981. - Vol. 141, N 6. - P.688-697.
97. Kamernitzky A.V., Levina I.S., Kulikova L.E. et al. Pregna D' -pentaranes - a new class of active gestagenes // J. Steroid. Biochem. -1982,-Vol. 16. N l.-P. 61-70.
98. Karim S.M. Action of prostaglandin in the pregnant woman // Ann NY Acad Sci.- 1971.-Vol. 180.-P. 483-498.
99. Katsuki Y., Takano Y., Futamura Y. et al. Effects of dienogest, a synthetic steroid, on experimental endometriosis in rats //Eur J Endocrinol. 1998,- Vol. 138. P. 216-26.
100. Kleinman R. Hormonal contraception. N.-Y.: PPF, 1990.
101. Klopper A. // Brit. Med. Bull. 1970. - Vol. 26. - P. 39-44.
102. Kowal D. OCs do not raise breast, endometrium, ovarian cancer risks // Contraceptive Technol. Update. N.-Y., 1982. - P.3-69.
103. Krisch B. Ultrastructure of regulatory neuroendocrine neurones and functionally related structures // Current topics in neuroendocrinology. Vol. 7. Morphology of hypothalamus and its connections. Berlin, Heidelberg: Springer-Verlag, 1986. - P.251-290.
104. Kubba A.A. Hormonal postcoital contraception // Eur J Contracept Reprod Health Care. 1997. - Vol. 2, N 2. - P. 101-4.
105. Landgren B.M. Mechanism of action of gestagens // Int J Gynaecol Obstet. 1990. - Vol. 32, N 2. - P. 95-110.
106. Levina I.S., Kamernitzky A.V., Fanchenko N.D. et al. Relationship between structure and mode of action of 16 alpha' 17 alpha -cycloalkanoprogesterones (pregna D' - pentaranes) // Endokrinologie. -1982. - Vol. 80, N 3. - P. 266-274.
107. Lobo R. A., Stanczyk F.Z. New knowledge in the physiology of hormonal contraceptives // Am J Obstet Gynecol. 1994. - Vol.170, N 5 . - P. 1499-507.
108. Lundin-Schiller S., Mitchell M.D. The role of prostaglandins in human parturition // Prostaglandins Leukot Essent Fatty Acids. 1990. - Vol. 39, N l.-P. 1-10.
109. Maas S., Jarry H., Teichmann A. et al. Paracrine actions of oxytocin, prostaglandin F2 alpha, and estradiol within the human corpus luteum // J Clin Endocrinol Metab. 1992. - Vol. 74, N2. -P. 306-12.
110. Manuilova I.A. Use of different prostaglandin analogues of terminating pregnancy at different terms // Acta Med Hung. 1986. - Vol. 43, N.2. -P.133-8.
111. Maria В., Matheron I. Methods of second trimestr pregnancy termination and evacuation of in utero dead fetuses. Value of mifepristone // J Gynecol Obstet Biol Reprod (Paris). 1994. - Vol. 23, N. 6. -P. 642-50.
112. Mc Phail M.K. The assay of progestin // J Physiol. 1934. - Vol. 84. -P. 145-7.
113. Mishell D.R. Jr. Pharmacokinetics of depot medroxyprogesterone acetate contraception // J Reprod Med . 1996. - Vol.41 ,Suppl.5. - P. 381-90.
114. Newton J. Long acting methods of contraception // Br Med Bull. -1993 -Vol. 49, N 1. -P.40-61.
115. Norchi S., Zanini A., Regalia A.L. et al. Cervical priming and labor induction by multiple doses of intracervical prostaglandin E2 gel // Int J. Gynaecol. Obstet. 1992. - Vol. 38, N 1. - P. 5-7.
116. Ojeda S.R., Negro-Vilar A., Mc Cann S.M. Release of prostaglondin E by hypothalamic tissue: evidence for their involvment in catecholamine-induced luteinizing hormone-releasing hormone release // Endocrinology. 1979. - Vol. 104, N 3. - P. 617-624.
117. Ory H.W. The noncontraceptive health benefits from oral contraceptive use // Fam. Plann. Perspect. 1982. - Vol. 14, P. 182-184.
118. Persson I. Oral contraceptives and the rick of cancer of the breast and the reproductive organs and of cardiovascular diseases a review of epidemiological data // Contraceptive Methods. - 1994. - Vol. 2. -P.143-164.
119. Phillips A The selectivity of a new progestin // Acta Obstet Gynecol Scand Suppl. 1990. - Vol. 152. - P. 21-4.
120. Rabe Т., Nitsche D.C., Runnebaum B. The effects of monophasic and triphasic oral contraceptives on ovarian function and endometrial thickness // Eur J Contracept Reprod Health Care. 1997a). - Vol. 2, N 1. - P. 39-51.
121. Rabe Т., Leppien G., Fossman W.G. et al. A stady of the influence of a gestodene-containing triphasic oral contraceptive on endometrial morphology // Eur J Contracept Reprod Health Care. 1997b). - Vol. 2, N3.-P. 193-201.
122. Rath W. Use of prostaglandions in pregnancy termination in the 1st and 2nd trimester // Wien Kim Wochenschr. 1987. - Vol. 99, N. 21. -P. 741-51.
123. Rebar R.W., Zeserson K. Characteristics of the new progestogens in combination oral contraceptives // Contraception. 1991. - Vol. 44, N 1. -P.l-10.
124. Rossmanith W.G., Steffens D., Schramm G. A comparative randomized trial on the impact of two low-dose oral contraceptives on ovarian activity, cervical permeability, and endometrial receptivity // Contraception. 1997. - Vol.56, N1. - P.23-30.
125. Runnebaum B. The androgenicity of oral contraceptives , the young patients concerns II Int J Fertil. 1992. - Vol. 37, Suppl 4. - P. 211-7.
126. Sato Т., Ami К., Shinada Т. Et al. Plasma progesterone and prostaglandin F2 levels during the insertion of prostaglandin F2 vaginal tablet // Prostaglandins. 1973. - Vol. 4, N 1. - P. 107-113.
127. Senanayake P.L., Kramer D. Contraception and the etiology of pelvic inflammatory disease: new perspectives // Am. J. Obstet. Gynecol. 1980. -Vol. 138, N 7. - Р.852/
128. Seregely G. Contraception. Budapest, 1981.
129. Shaikh A.A., Klaiber E.L. Effects of sequential treatmen with estradiol and PGF2alpha on the length of the primate menstrual cycle // Prostaglandins. 1974. - Vol. 6, N 3. - P.253-262.
130. Shenfield G.M., Griffin J.M. Clinical pharmacokinetics of contraceptive steroids. An update. // Clin Pharmacokinet. 1991. - Vol. 20, N 1. - P. 15-37.
131. Sivin I. International experience with Norplant and Norplant-2 contraceptives // Stud. Fam. Plann. 1988. - Vol. 19, N 2. - P.81-94.
132. Soules M.R., Clifton D.K., Steiner R.A. et al. The corpus luteum: determinants of progesterone secretion in the normal menstrual cycle // Obstet. Gynecol. 1988. - Vol. 71, N 5. -P.659-666.
133. Szalay S., Husslein P., Grunberger W. Collagenolytic activity of human cervical tissue following local application of prostaglandin E2 using a portio adapter // Zentralbl Gynakol. 1981. - Bd.103, N 8. -S. 1107-1112.
134. Weiss N.S., Sayvetz T.A. Incidence of endometrial cancer in relation to the use of oral contraceptives // N.Engl. J. Ved. 1980. - Vol.302. -P.551.
135. Westhoff C., Rosenfield A. The impact of family planning on womens health //Curr Opin Obstet Gynecol. 1993. -Vol.5, N 6. - P. 793-7.
136. Zanini A., Chidini A., Norchi S. Et al. Pre-induction cervical ripening with prostaglandin E2 gel: intracervical versus intravaginal route // Obstet. Gynecol. 1990. - Vol. 76, N 4. - P.681-683.