Автореферат и диссертация по медицине (14.03.07) на тему:Гепатотропные свойства и эффективность полисорба, витамина Е и селенита натрия при химических повреждениях печени

5 О»

, 5 «а«

АКАДЕМШ МЕДИЧНИХ НАУК УКРА1НИ 1НСТИТУТ ФАРМАКОЛОГИ ТА ТОКСИКОЛОГИ

На правах рукопису

УДК 616.36-085: 616.36-008.8: 612.12-002: 615.356: 616-036-036.82

Б1ЛИК Любомир Степанович

ГЕПАТОТРОПН1 ВЛАСТИВОСТ1 I ЕФЕКТИВЬИСТЬ ПОЛ1СОРБУ, В1ТАМ1НУ Е I НАТР1Ю СЕЛЕН1ТУ ПРИ Х1М1ЧНИХ УРАЖЕННЯХ ПЕЧ1НКИ '

14.03.07 - фармакология

Автореферат дисертаци на здобуття наукового ступеня кандидата медичних наук

Кшв - 1996

Дисертащя е рукописом

Робота виконана на кафедр1 фармакологи Тернотльського медичного шституту 1м.акад. I.Я.Горбачевского

Науков1 кер1вники:

Офщшш опоненти:

Заслужений пращвник вищо! школи Украши, доктор медичних наук, професор

СКАКУН Микола Петрович

Кандидат медичних наук, професор

ОХРИМОВИЧ Любомир Михайлович

Доктор медичних наук, професор

МАКСИМОВ Юрш Миколайович

Доктор медичних наук ХАРЧЕНКО Натал1я В'ячеслав1вна

Провздна установа:

Льв1вгький медичний ушверситет МОЗ Украши

Захист дисертацп вщбудеться "Лб¿¿¿¿с?ясугсгс>с\996 р. о Угу год, на засвданш спещал1зовано1 ради Д.01.44.01. при 1нститут1 фармакологи та токсикологи АМН Украши (252057, м. Кшв, вул. Е.Потье, 14)

3 дисертащею можна ознайомитись у б1блютещ 1нституту фармаколог11 та токсикологи АМН Украши.

Автореферат ро.-ислано "^^¿^Я^ти^ 1996 р.

Учений секретпр спещал1зовано1 вчено! Ради кандидат бюлог1чних наук

ДАНОВА 1.В.

АКТУАЛЬШСТЬ ТЕМИ- Одшею i3 основних причин зростання захворюваност1 людей в наш час е суттеве попршення еколопчно! си. туаци, що зумовлюе значне зб1льщення негативного впливу несприят-ливих фактор1в довкГлля на людей, особливо ксенобютишв (Ф.Ф.Бараков, 1988; Л.Эйзенберг, Н.Сарториус, 1989). Це в першу чергу сто-суеться захворювань гепатобш1арн01 системи, так як печшка е цен-тральним органом, який забезпечуе процеси детоксикацй' оргашзму (К.М.Лакин, Ю.Ф.Крылов, 1981; А.Каппас, А.Альварес, 1982;. М.П.Скакун i cniBaBT., 1995).' В цьому оргаш накопичуються не ильки шкщлив1 фактори довщлля, але й продукти метабол1зму ендогенних речовин (П.В.Гулак i сшвавт., 1985; G.F.Gilbons, K.A.Mitropoulos, 1973). У зв'язку з цим печшка поспйно знаходпться в сташ шдвищеного напруження, що е сприятливим фоном для зриву Ei функцюнальних можливостей, виникнення захворювань. За даними IV Всесв1тнього конгресу гастроентеролопв захворювашсть дорослого населения на pi3Hi ураження печшкн _мае тенденщю до зростання у BCix кра!нах св1ту.

Серед важливих аспекйв проблеми геиатобЬпарних захворювань найб1лып актуальним е подалыпа розробка i'x етюпатогенезу, на чому базуеться прогрес в галуз1 профшактики i лшування. Так, з'ясування рол1 перекисного окисления лш1д1в (ПОЛ) в патогенез! захворювань печшки i жовчних шлях1в (А.Ф.Блюгер i сшвавт., 1981; А.С.Логшов i сшвавт., 1985; ЮЛ.Губськпй, 1989; М.П.Скакун i сшвавт., 1995) сприяло введению в Гх фармакотерашю антиоксидант!в, що шдвищи-ло ефектившсть профилактики, лшування i реабиптацп.

За останш. роки в л1тератур1 з'явився ряд повщомлень щодо використання ентеросорбенпв у комбшованому лжуванш гострих i хрошчних уражень пеганки (А.Ф.Блюгер i сшвавт.,1981; А.Ф.Фролов i сшвавт.,1986; К.С.Терновий i сшвавт.,1987; М.А.Андречин i сшвавт.,1992; В.С.Березенко, 1994 та ш.). Однак, не дивлячись на пер-спектившсть ентеросорбци в лшуванш тих чи iHmiix захворювань, цей метод фармакотерапii ще не набув широкого застосування. Це зу-мовлено тим, що ще недостатньо вивчена фармаколопя ентеросорбен-ив, як i не розроблена тактика застосування ix для лжування захворювань, як1 супроводжуються ендотоксикозом. Першочерговш науко-вш розробщ шдлягають таш питания, як вплив ентеросорбенэтв на в1тамшний i мжроелементний гомеостаз в норм1 i патологи, взаемо-д1я "£х з шшими лшарськими середниками, особливо гепатопротекто-рами, можлив1сть створення на основ! ентеросорбенив, зокрема поль сорбу, так званих ¡ммобш1зоваш1х npenapaTiB тощо.

В1домо, що мшроелемент селен Bwirpae важливу роль в функщо-нуванш антиоксидантово! системи i д1яльност1 печшки в щлому (В.В.Ермаков, А.В.Ковальский, 1974; А.П.Авцин i сшвавт., 1991). При ряд1 захворювань мюкарда i печшки, особливо хрошчних гепатитах i цирозах, виникае дефщит селену (А.П.Авцин i сшвавт., 1991; В.М.Князевич, 1995; М.П.Скакун i сшвавт., 1995), а при експеримен-тальному дефщгт цього мшроелементу pi3KO зростае чутлив1сть

печшки до шкщливо! ди р1зних гепатотоксичних агенпв (В.В.Шмань-ко, 1995). Поряд з цим встановлена висока ефектнвшсть селенвм1с-них препарайв при гострих 1 хрошчних ураженнях печшки (Н.П.Ска-кун I сшвавт., 1983-1995; А.Н.Олшник, 1984; В.В.Шманько, 1986; В.М.Князевич, 1995).

МЕТОЮ нашого дослщження було експериментальне обгрунту-вання дощльност1 використання ентеросорбцп пол1сорбом в поеднан-ш з гепатопротекторами для шдвшцення ефективност1 фармакотерапп гострих уражень печшки х1м1чнимн агентами.

ЗАВДАННЯ ДОСЛ1ДЖЕННЯ

1. Вивчити вплив кремшевого ентеросорбенту пол1сорбу на де-яш функцп печшки, вм1ст у шй селену та ряду шших мпфоелемехтв у штактних тварин 1 за гострого ураження и х1м1чшши агентами -СС14 1 ал1ловим спиртом;

2. Досл1дити вплив гепатопротектор1в (вггамшу Е 1 натрпо селе-шту) на функщю печшки 1 вм1ст селену в шй у тварин за гострого ураження II х1м1чними агентами;

3. Вивчити вплив пол1сорбу в поеднанш з гепатопротекторами на деяш функци печшки та вм1ст селену в шй за гострого ураження СС1,} 1 алшовим спиртом;

4. Обгрунтувати доцшыисть поеднаного використання кремше-вих ентеросорбенпв (на приклад1 штсорбу) 1 гепатопро-гектор1в за гострого ураження печшки х1м1чними агентами.

НАУКОВА НОВИЗНА ТА ТЕОРЕТИЧНА Ц1НН1СТБ ДОСЛ1Д-ЖЕННЯ. Вперше проведено комплексне вивчення стану ПОЛ, анти-оксидантово! системи 1 вм1сту деяких мшроелеменмв (селену, алюмь шю, магшю, мцц, цинку, зал1за, марганцю 1 кремшю) в печшщ та вь там1шв А 1 Е в кров1 при тривалш ентеросорбцп пол1сорбом, а також селену, зал1оа, кремшю 1 марганцю за гострого ураження и Х1М1чни-ми агентами. Встановлено, що тривала ентеросорбщя пол1сорбом сут-тево не впливае на х1м1чний склад кров!, функщональний стан печш-ки, стан ПОЛ 1 антиоксидантово! системи, вм1ст в шй ряду мшроеле-менив, за винятком зал1за 1 марганцю, кшыасть яких зменшуеться. Вперше встановлено, що в процесс моделювання гострого ураження печшки СС14 або ал1ловим спиртом вм1ст селену в шй не змшюеться, а - марганцю зростае.

За гострого ураження печшки СС14 в1тамш Е не впливае, а нат-р1ю селешт зменшуе втрату зал1за цим органом, як 1 поеднання його з в1тамшом Е або комбшащя натр1ю селешт + в1тамш Е + пол1сорб. За гострого ураження печшки СС14 гид впливом ентеросорбцп пол1сор-бом вм1ст зал!за в шй пом1рно зменшуеться, та не порушуеться за гострого ураження ал1ловим спиртом.

J

Вперше показано, що пол1сорб, в1там1н Е i натрпо селенгг за гос-трих уражень печшки х1м1чними агентами сприяють нормал1зацп вм1сту марганцю у цьому органь 1з вивчених лшарських препарат1в лише натр1ю селешт збшьшуе вм1ст селену в печшщ, особливо за гост-рого ураження И алшовим спиртом. Полкорб при цпх. патолопчних станах не впливае на вм1ст селену в печшщ, як i на накопичення його шд вплпвом натр1ю селетту.

Вперше встановлено, що полхсорб, зменшуючи х1М1чне наванта-ження на печшку, проявляв гепатопротекторну i антиоксидантову властив1сть не ильки за гострого ураження печшка СС14, а й ал1ло-впм спиртом. За комбшаци його з в1тамшом Е або натр1ю селештом гепатопротекторна Д1Я зростае за аддитивним типом.

Доказана дощльшсть науково! розробки проблеми впливу лшар-ських i токсичних засоб1в на гомеостаз мшроелемепив в норм! i патологи, зокрема при гострих ураженнях печшки х1м1чнимп агентами. TaKi досл1джёння будуть сприяти розширенню уявлень про патогенез дих патолоНчних статв, особливост1 фармакологи гепатопротекто-piß, що сприятиме шдвищенню ефективност1 фармакотерапй'.

ПРАКТИЧНЕ ЗНАЧЕНИЯ РОБОТИ. Обгрунтована дощльшсть використання гепатопротектор1в (в1там!ну Е i натр1ю селетту) i поль сорбу для корекЦП вм1сту зал1за i марганцю в печшщ за гострого ураження и х1м1чними агентами. Експерпментально обгрунтована до-щльшсть застосування ентеросорбци пол1сорбом, як i поеднання п з гепатопротекторами за гострого ураження печшки х1м!чними агентами, зокрема CCl4 i алшовпм спиртом, для шдвищення ефективносп лГкування цих патолопчних стан!в.

PIBEHb РЕАЛ13АЦН ТА ВПРОВАДЖЕННЯ РОБОТИ.

Представлеш результати експериментальнпх дослщжень щодо застосування ентеросорбцп полшорбом в npoqeci моделювання гострих уражень печшки xiMiHHiiMii агентами значно розширюють обсяг знань про методи детокснкаци в гепатолош, що мае важлпве теоретичне i кл1н1чне значения. Результат досл^джень щодо використання пол1-сорбу в поеднант з гепатопротекторами впроваджет в навчальнпй процес кафедр фармакологи Терношльського, Вшнпцького, Черш-вецького, JlbBiBCbKoro медичних вуз1в i Украшсько! фармацевтично! академи. Вони використовуються в шфекцшних ввддшеннях м1ських юпшчних лшарень №1 та №2 м.Тернополя, Чортшвсьшй ЦРЛ Тер-нощльсько! обласи, Терношльсыий областй клш1чшй лшарнь

ДЕКЛАРАЦ1Я ПРО ОСОБИСТИЙ ВНЕСОК ДИСЕРТАНТА В РОЗРОБКУ НАУКОВИХ РЕЗУЛЬТАТ1В. Bei етапи дослщження автор здшенив самостшно, включаючи планування, об л in, анал1з первинно-го матер1алу, статистичну обробку результат^, розробку основнпх по-ложень та bhchobkIb.

ПОЛОЖЕНИЯ, ЩО ВИНОСЯТЬСЯ НА ЗАХИСТ.

1. Тривала ентеросорбщя пстсорбом у штактних тварин не приводить до порушення функщонального стану печшки, але зменшуе рь вень в1тамшу А в кров1, зал!за 1 марганцю в шй.

2. За гострих уражень печшки х1м1чними чинниками пол1сорб покращуе и функщональнпй стан, сприяе нормал1зацп ПОЛ 1 анти-оксидантово! системи оргашзму.

3. Ентеросорбщя пол1сорбом в поеднанш з гепатопротекторами -важлива ланка комбшовано! фармакотераш! гострих уражень печшки х1м1чними агентами.

АПРОБАЦ1Я РОБОТИ. На тему дисертацп опублшовано 7 роб1т. Основги положения п обговорет на: першому м1жнародному конгрем з штегративно! антропологи (Терношль, 1995), першому Украшсько-му конгреи гастроентеролопв (Дншропетровськ, 1995), першому на-цюнальному з'!зд1 фармаколопв Украши (Полтава, 1995), науковш конференци Терношльського медичного шституту 1м.акад. 1.Я.Горба-чевського (Терношль, 1995), сшльному засщанш кафедр фармакологи, нормально! ф1зшлоги, патолопчно! ф1зюлогп, бюлопчно! х1мп 1 обласного наукового товариства фармаколопв (Терношль, 1996).

СТРУКТУРА ТА ОБСЯГ РОБОТИ. Дисертащя складаеться аз вступу", огляду л1тератури, опису матер1ал1в 1 метод1в дослвдження, 4 глав з анал1зом результате власних досл1джень, обговорення результат та висновшв, списку основно! використано! Л1тератури, що м1с-тить 227 в1тчизняних 1 68 заруб1жних джерел. Робота викладена на 175 сторшках друкованого тексту, ¡люстрована 22 таблицями 1 20 ма-люнками.

ЗМ1СТ РОБОТИ

ХАРАКТЕРИСТИКА МЕТОДОЛОГП, МЕТОД1В ТА ОБ'СКТШ ДОСЛ1ДЖЕННЯ. Дослвди зд1йснювались на 210 б1лих щурах лшп Вь стар масога вгд 120 до 170 г, як1 знаходились в одному 1 тому ж при-м1щенш при постшнш температур! (20-22 °С) 1 на стандартному раць ош. Виб1р цього виду шддослвдних тварин зумовлений тим, що в них характер ураження печшки х1м1чнпми агентами, особливо морфоло-пчш змшн, близьк1 до тих, що виникають у людей (С.в.ЫеЬег, 1976).

Моделями гострого х1м1чного ураження печшки були: класична, викликана повторними уведеннями тварпнам СС14, а також виклпка-на ал1ловим спиртом, який, як 1 СС14, володое проокспдантнпми влас-тивостями (А.Ф.Блюгер, А.Я.Майоре, 1978). Нав1ть при одноразовому застэсуванш вш викликае вогнищев1 некрози печшки. Вони почина-ються 1з периферп печшкових часточок, де локал1зуеться алкоголь-депдрогеназа, яка забезпечуе окисления ал1лового спирту в дуже ток-сичртш акролеш (А.Я.Майоре 1 сшвавт., 1982; ЗеХап-Сезэ!, 1972).

Цей метабстт у в1льнорадикальнш форм1 може ¡.щщювати ПОЛ вже в nepnii годинн теля введения алшового спирту (М.Н.Копилова, З.В.Вщупе, 1978).

Основними мотивами для використання цих моделей е висока ге-патотокспчшсть агештв, виб!рков1сть ди на струк-гурн1 елементи печшки, простота моделювання, точшсть дозування гепатотоксиканэтв, належтсть ix до р1зних клаав як за типом метабол1зму, так i за ме-хашзмом токсично! ди, швидккть розвитку гострого ураження цього органу (М.П.Скакун i сшвавт., 1989, 1995).

Щ xiMi4Hi агенти вводили тваринам в гепатотокспчних дозах: алшовий спирт по 10 мл 1% розчину на 1 кг маси тьча в шлунок одноразово; 3a6ip матер1алу для анал1з!в проводили через 72 год (Т.Н.Сшедзе i сшвавт., 1980), а СС14 - шдппарно по 4 мл 5% розчину в олп на 1 кг щоденно протягом 4-х дшв (А.М.Кудрин i сшвавт., 1982); 3a6ip матер!алу здшснювали через 7 дшв в1д першого введения.

Визначення вм!сту селену, як i шших мшроелеменэтв (Fe, Mn, Al, Cu, Zn, Cr) в печшщ, проводили методом атомного eMiciimoro спектрального анализу з шдуктивно зв'язаною аргоном плазмою на спектрометр! ICAP-9000 "Termo-jarrll-sh" (США). Цей метод дозволяе проводити багатоелементний анал1з в одшй npo6i бшсубстрату - го-могенаив оргашв i тканпн, кров1, ce4i, жовч1 тощо (Е.Г.Чудинов, 1990).

Корекцпо впявлених порушень р1вня селену i iHmnx мшроеле-мент1в у печшщ, як i функцшнального стану цього органу при ура-женш його вказанпми гепатотоксичними агентами, проводили препаратами, що волод1ють антпоксидантовпми i антигшоксантними влас-тивостями, здатш позитивно впливати на обмш речовин, жовчоутво-рення та inuii функцп печшки, усувати ендотокспкоз. Це в1тамш Е (токоферолу ацетат, у шлунок 30 мг/кг), натр1ю селетт (тдшвдрно, 30 мкг/кг) i полкорб впробнпцтва шституту xiMii' поверхш НАН Украшп (в шлунок у вигляд1 5% завии в доз1 0,5 г/кг) (А.А.Кривчик i сшвавт., 1992; М.П.Скакун i сшвавт., 1989, 1995).

Стан печшки при ураженш вказанпми гепатотоксичними агентами та в nponeci лшування гепатопротекторами i полкорбом визна-чали за актившстго амшотрансфераз (АлАТ, Ac AT) в сироватщ кров!, вм1стом продукмв ПОЛ (малонового диальдепду (МДА), д1енових кон'югат (ДК) i гадроперекимв клтганих мембран), BiTaMiHiB A i Е, церулоплазмшу (ЦП), в1дновленого глутатшну (ГВ), активносй фер-MeHTiB антиоксидантово! системи - глутатшнпероксидази (ГП), супер-оксиддисмутази (СОД) i каталази. Такий комплекс показник1в дозволяе об'ективно i всеб1чно оцшити функщональний стан печшки, ПОЛ i антпоксидантово!' системи, вчасно виявляти початок, розвиток, тяж-к1сть i perpeciio патолопчного процесу.

Отримаш величпни, що характеризують функщональний стан печшки або випст в шй мЫроелеменйв, були шддат математичному анал1зу методом вар1ащйно! статистики (М.Л.Беленький, 1963). Ко-

релятивний анал13 проводили з допомогою блоку програми на мшро-ЕОМ "Електрошка ВЗ-21" (Л.1.Францевич, 1979; С.Л.Кузнецов 1 сшв-авт., 1987). Для встановлення характеру взаемодп лжарських препаратов у р1зних комбшащях впкористовували методику Е.С.Апепз 1 А.М.Энпошз (Я.Я.Балткайс, В.А.Фатеев, 1991).

РЕЗУЛЬТАТИ ДОСЛЩЖЕНЬ ТА IX ОВГОВОРЕННЯ

Враховуючи, що в процеы роботи використовували тварини р1з-но1 стат1 1 досл1ди проводили на двох моделях гострого ураження пе-чшки, мй проанал1зували вихадш даш з урахуванням стаи 1 модели Виявилось, що у штактних щур1в-самок амшотрансферазна актив-шсть кров1 складае (0,88 ± 0,02) мккат/л проти (0,78 ± 0,03) мккат/л - у самщв, а аспартатамшотрансферазна активтсть - в1дпов1дно (1,12 ± 0,06) мккат/л 1 (0,89 ± 0,01) мккат/л. 1з продуктов ПОЛ лише вм1ст пдроперекиыв мембранних лшшв в печшщ був вищим у самок, май-же на 40%. Вм1ст селену в цьому оргаш, як 1 актившсть СОД, у них були майже на 10% менше, шж у самщв.

Встановлено, що гепатотоксичшсть СС14 1 алЪювого спирту проявляется в неоднаковш м1рк б1льш активним гепатотоксичним агентом сл1д вважати алЪговий спирт, Нав1ть при введенш його в шлунок одноразово в невеликш кнгькосто (1 мл 1% розчину на 0,1 кг маси тола) наступав р1зке шдвпщення активносто амшотрансфераз у сироват-гц кров1 в пор1внянш з СС14, який необхдаю вводити шдшшрно повторно в значно б1лышй сумаршй дозь

Обидва тнпи ураження печшки супроводжуються шдвищенням вм1сту продуктов в ПОЛ гомогенатах цього органу, р1зким зменшен-ням вм1сту ГВ, активносто ГП 1 СОД, в меншш м1р! - каталази. Вм1ст ЦП в кров1 збшьшуеться, селену в печшщ не змшюеться.

При тривалш ентеросорбцп пол1сорбом (щоденно дв1ч1 протягом 10 дшв) у штактних тварин не в1дм1чали змш активносто амшотранс-фераз в сироватщ кровь що дае право стверджувати про ввдсутшсть у сорбента негативного вшшву на клтшш мембрани печшки, тим б1ль-ше прояв1в цитол1тичного ушкодження. Спостер1гався вплив його на ПОЛ I антиоксидантову систему, що проявлялося зменшенням вм1сту продуктов ПОЛ, особливо пдроперекиав, як 1 шдвищенням вм1сту ГВ 1 ЦП в кровь В1дм1чалось пом1рне зменшення к1лькост1 в1тамшу А в кров1 (табл. 1).

Виявилось також, що пол1сорб, використаний для тривало! ентеросорбцп, зменшуе вм1ст зал1за 1 марганцю в печшщ, але не впли-вае на шльшсть селену, мда, цинку 1, очевидно, алюлпшю. Щ дат сшвпадають 1 доповнюють пов1домлення шших автор1в, як1 спостерЬ гали появу зал1зодефщитно'1 анемп при тривалому використанш полЬ сор^у в якосто ентеросорбенту, тим б1лыие у великих дозах (А.А.Пен-тюх 1 сшвавт., 1993). Мабуть, виникнення анемп в таких умовах е на-

Таблиця 1

Вплив тривалого застосування ентеросорбцП полкорбом на бк>х1м1чш показники пероксидно-антиоксидантовсц системи 1 вм1ст деяких мшроелеменив в печшщ б1лих щур1в

/М ± ш/

Показники Контроль, п=9 Полкорб, п=9 Р в1дхи-лення, % .

АлАТ, мккат/л 1.12 ±0.06 1.02 ± 0.06 > 0.1 - 8.9

АсАТ, мккат/л 0.88 ± 0.02 0.81 ± 0.07 > 0.5 - 8.0

МДА, мкмоль/л 1.17 ±0.03 1.11 ± 0.02 > 0.1 - 5.1

Гидроперекиси, УО/г 2.36 ±0.11 2.02 ±0.10 < 0.05 - 14.4

Глутатюн-вН, мкмоль/л 2.89 ± 0.09 3.11 ±0.06 0.05 +7.6

Глутатюнпероксидаза, ммоль Г-вН/год/л 254 ± 8 258 ± 12 • > 0.5

СОД, % 2.07 ± 0.03 2.09 ± 0.03 > 0.5 -

Каталаза, мкат/л 12.44 ± 1.06 12.65 ±0.87 > 0.5 -

Виамш Е, мкмоль/л 16.36 ±0.17 16.42 ±0.15 > 0.5 -

Вггамш А, мкмоль/л 2.33 ±0.03 2.12 ± 0.07 < 0.02 - 9.0

Церулоплазмш, г/л 0.288 ± 0.007 0.302 ± 0.005 < 0.02 + 4.9

Зал1зо, мкг/г 630 ± 30 568 ± 24 < 0.05 - 9.8

Марганець, мкг/г 1.93 ±0.03 1.40 ± 0.09 < 0.001 - 27.5

М1ДЬ, мкг/г 11.05 ±0.47 10.86 ± 0.40 > 0.5 - 1.7

Селен, мкг/г 0.64 ± 0.03 0.67 ±0.04 > 0.5 + 4.7

Цинк, мкг/г 78.4 ± 2.9 82.1 ±4.2 > 0.5 + 4.7

слщком, з одного боку, - дефщиту зал1за в сироватщ кров1 1 в органах депо цього елемента, зокрема в печшщ, а з другого, - насл1дком дефщиту в оргашзм1 марганцю. Цен життевонеобх1дний елемент, по-д1бно до зал1за, також приймае участь в процесах еритропоезу (А.О.Войнар, 1960; Г.А.Бабенко, Л.П.Решеткина, 1971; Н.Ш.ТИиэ е(;. а1., 1928).

На наш погляд, зменшення вкйсту зал1за 1 марганцю в печшщ 1 виамшу А в кров1 здорових тварнн не може бути аргументом для ствердження про суттеве порушення гомеостазу оргашзму. По-перше, цей ефект пол1сорбу проявляеться в невелики! м1р1 1 не супроводжу-еться негативними проявами, а по-друге, вш легко шддаеться медика-ментознш корекцп. Слщ також мати на уваз1, що зменшення виисту зал1за в печшщ, тим бшыне пом1рне, не обов'язково призводнть до розвитку зал1зодефщитно! анеми.

Отже, тривале застосування ентеросорбента пол1сорбу не призводнть до суттевого порушення функщонального стану печшки (и мембран, ПОЛ 1 антиоксидантово! системи), як 1 вм1сту деяких мпсроеле-менйв в нш.

Як показали результати наших наступних дослвдв, вмкт зал1за в печшщ зменшуеться 1 в процеи розвитку гострого ураження 11 хь м1чними агентами, зокрема СС14 1 алшовим спиртом (табл. 2). Тривале використання пол1сорбу при гепатип, шдукованому СС14, прискорюе втрату цим органом зал1за. Цей ефект пол1сорбу не виявляеться при гострому ураженш печшки алшовим спиртом, мабуть тому, що ен-теросорбщя була нетривалою, лише 3 рази. Встановлено також, що при гострому ураженш печшки СС14 виамш Е не вплнвае, а натр1ю селешт зменшуе втрату зал1за печшкою. Зал1зозбер1гаючий ефект проявляеться 1 при поеднаному використанш натр1ю селешту з в1там1ном Е або в1тамшу Е 1 пол1сорбу. При гострому ураженш печшки алиго-вим спиртом цей ефект натр1ю селешту не проявляеться, мабуть, через нетривале лпсування.

Нагш даш про позитивиий вплив натр1ю селешту на вм1ст зал1за в печшщ при гострому ураженш II СС14 сшвпадають з ведомостями л1тератури про те, що селенвм1сш препарати володпоть властив1стю стимулювати еритропоез (О.М.Кудрин 1 сшвавт., 1982).

При гострому ураженш печшки х1м1чними агентами вм1ст марганцю в цьому оргаш, на вщмшу вед зал1за, збшыпуеться под1бно до того, як це мае М1сце в кров1 при 1шем1чнш хвороба серця, шфаркт! мюкарда, виразковш хвороб! шлунка (О.Д.Лопина I сшвавт.,1980).

Важливе значения для встановлення мехашзму дп иол1сорбу на печшку мае питания про обмш кремшю, тому що нол1сорб е кремшй-вм1сним препаратом. За нашими даними, тривала ентеросорбщя поль сорбом не впливае на вм1ст кремшю в печшщ за гострого ураження II ССГ4, але збшынуе при ураженш алшовим спиртом. Збшынення шль-кост1 кремшю в печшщ нами виявлено 1 шд впливом натр1ю селешту

за обох форм патологи 1 в1тамшу Е - за гострого ураження и ал1 ловим спиртом. За ще! патологи ефекти в1тамшу Е 1 натр1ю селешту зростають шд впливом поласорбу. I хоча щ дат не виртують питания про мехашзм дИ сорбенту на печшку, вони св1дчать про перспек-тившсть подальшого вивчення питания впливу полюорбу 1 гепатопро-тектор1в на гомеостаз кремшю 1 шших мшроелемен-пв при патологи цього органу.

Наступним етапом наших доел1джень було вивчення впливу ентеросорбци шхтсорбом на розвиток гострого ураження печшки хь м1чнимн агентами в пор1внянш з гепатопротекторами: токоферолу ацетатом I натрт селештом, та впливу полкорбу на Гх гепатопротек-торну 1 антиоксидатну актпвшсть. Паралельно з цим впзначався вм1ст селену в печшвд не тъчъкп при розвитку гострого ураження й', але й шд впливом штсорбу 1 цих лшарських засоГпв.

Ставлячи таку задачу, ми виходили з того, що за останш роки активно розробляеться концепщя про роль ендогенно! штокснкацп в патогенез! захворювань як печшкп, так 1 оргашв шлунково-кишково-го тракту, нирок, злояшсних пухлин, алергоз1в, ошково!', променево! 1 медикаментозно1 хвороби, гшйно-ошково! лихоманки, алкогольного абстинентного синдрому тощо (М:А.Уманський 1 сшвавт., 1979; М.А.Андрейчин 1 сшвавт., 1992, 1995; О.В.Ремезов 1 сшвавт., 1992; Ю.В.Лшевський 1 сшвавт., 1995 1 ш.). Ендотосикоз супроводжуе щ захворювання, особливо у вппадку ускладнення !х гострою нпркового або печшково-нирковою недостатшстю (И.И.Шпманко, 1977; Б.Д.Комаров I сшвавт., 1981). При таких захворюваннях акитзуються про-цеси катабол1зму, що призводпть до деструкци тканин. В штерстиць альшй р1диш накопичуеться велика млыисть продукт1в белкового розпаду 1 таких бшлопчно активних речовин як кшши, катехоламь ни, ферменти (М.А.Уманськпй 1 сшвавт., 1979). Ендогенна штокспка-щя ускладнюе теч1ю основного захворювання.

Ендогенна штокспкащя розвиваеться 1 при х1м1чних ураженнях печшки у зв'язку з цитол1тпчним пошкодженням кл1тинних мембран, шдукшею в1льнорадикальних пpoцeciв, накопиченням продук-т1в ПОЛ 1 обм1ну речовин (А.Ф.Блюгер, 1986; А.Ф.Блюгер 1 сшвавт., 1975; М.П.Скакун 1 сшвавт., 1995; Ь.Ватпу et а1„ 1987; М.А.Югап ^ а1., 1991; Э.У.Копа, Р.Г1.Воога, 1992). Практпчним виленням ще! концепцп стало створення р1зноматтних синтетичних 1 рослинних сорбенпв 1 використання 1х для ентеросорбцп.

Анал1з проведенпх нами дослдав показав, що пол1Сорб при гост-рому уражент печшкп СС14 зменшуе ендотоксикоз. Про це св1дчить високе виживання шддосл1дних тварин, задовигьннй 1х загалышй стан 1 функцшнальний стан печшки. Виявилось, що шд впливом ентеросорбци пол1сорбом в мешшн м!р1 проявляеться цитол1тичне по-шкодження клтшних мембран, зменшуеться штенсившсть ПОЛ, на б1льш впсокому р1вш зд1нснюеться функщя антноксндантово! систе-ми. Зокрема зменшуеться вм1ст продукпв ПОЛ у печшщ, зростае кЬ льшсть ГВ, актпвшсть СОД i каталази (табл. 1). Все це дае право

стверджувати, що пошсорб, зменшуючи х1м1чне навантаження на пе-чшку, тим самим проявляв виражену гепатопротекторну 1 антиокси-дантову дпо.

Нами також встановлено, що в процеа. розвитку гострого ура-ження печшки СС14 вм1ст селену в шй не порушуеться, але збьпыпу-еться шд впливом щодепно! ентеросорбцп полкорбом, а також при введенш натрт селешту. Токоферолу ацетат на цей процес не впли-вае. Полкорб не зменшуе ефект накопичення селену в печшщ год впливом натрт селешту або поеднаного введения його з в1тамшом Е (табл. 2).

Слад шдкреслити однотипшсть впливу полкорбу, токоферолу ацетату 1 ватрш селешту на функцюнальний стан печшки - на П мем-брани, ПОЛ 1 антиоксидантову систему захисту в1д окислювальних пошкоджень за гострого ураження СС14. Кр1м того, пор1вняльний ана-л1з результапв наших дослдав з вивченням впливу полкорбу, в1тамь ну Е 1 натрио селешту в рекомендованях лшувальних дозах за ще! патологи дае право стверджувати про високий р1вень гепатопротекторно! 1 антиоксидантово!' активное™ полкорбу (табл. 1).

Ми вияснили також характер взаемоди гепатопротектор1в при поеднаному 1х введенш тваринам, зокрема в1тамшу Е 1 натр1ю селешту, за умов гострого ураження печшки СС14. Виявилось, що взаемод1я м1ж цими препаратами по показниках стану носить аддитивний характер, тому що вона вщповщае формул!: Еаб < Еа + Еб, якщо Еа < Еаб > Еб, де Еа - ефект препарату "а", Еб - препарату "б", а Еаб -препаратав "а+б". Явище сумаци ми отримали лише за показником активноси АлАТ в сироватщ кровь В умовах поеднано! ди цих препа-раив за вказапо! патологи печшкп полкорб не зменшуе 1х ефект, а навпаки, дещо покращуе вс1 показники функщонального стану цього органу (но аддитивному типу).

Щ даш вказують на в1дсутшсть у полкорбу негативного впливу на ефектившсть гепатопротектор1в при гострому ураженш печшки.

При гострому ураженш печшки ал1ловим спиртом патолопчш прояви виникають в найближча 30-60 хв, швидко прогресують, дося-гагочи максимального р!вня протягом 24 - 72 год (А.Ф.Блюгер, А.Я.Майоре, 1978; Н.П.Скакун 1 сшвавт., 1989; И.Ри1с1 et а1., 1973). Тому необх1дно було встановити ефектившсть полкорбу 1 його поед-нань з шшими гепатопротекторами за умов швидко розвиваючогося гострого ураження печшки, тим больше що фармакотерашя такого ураження вивчена недостатньо. Зовмм не доомджений гомеостаз мжроелемент1в 1 вплив на нього ентеросорбентхв та шших гепатопро-тектор1в.

Нами встановлено, що алиювий спирт уражуе не тшьки кл1тинш мембрани печшки 1 шщте ПОЛ, що вже вщомо, але й р1зко прпгш-чуе антиоксидантову систему захисту. Зокрема, вш призводить до р!з-кого зменшення вмкту ГВ в печшщ, зб1лынення к1лькост1 ЦП в кро-в1, зниження активное™ СОД 1 каталази в печшщ 1 ГП в кровь

Таблиця 2

Вплив псыпсорбу, bitamihy Е i натр1ю селешту на bmíct селену, зал1за i марганцю в печшщ щур1в-самщв за гострого ураження ïï СС14 /М ± ш/

Cepiï дослав Se, мкг/г Fe, мкг/г Мп, мкг/г

Контроль 0.71 ± 0.05 885 ± 33 2.24 ± 0.11

СС14 0.70 ± 0.06 667 ± 66 2.70 ± 0.10

СС14 + П0Л1С0рб 0.97 ± 0.15 > 0.1 599 ± 49 > 0.25 2.12 ± 0.08 < 0.02

CCI4 +в1там1н Е 0.75 ± 0.09 > 0.5 639 ± 83 > 0.5 2.45 ± 0.20 > 0.25

CCI4 + натр1ю селешт 0.96 ± 0.07 < 0.05 797 ± 88 0.25 2.71 ± 0.31 > 0.5

СС14 + вггамш Е + натр1ю селешт 0.97 ± 0.10 < 0.05 769 ± 20 > 0.1 2.67 ± 0.19 > 0.5

СС14 + П0Л1С0рб + BÍTEMÍH Е + натр1ю селешт 0.91 ± 0.02 < 0.02 909 ± 52 < 0.05 2.39 ± 0.12 > 0.1

Р - по вщношенню до CCI4

Шд впливом пол1сорбу при гострому ураженщ печшки алшовим спиртом вм1ст селену в шй не аменшуеться, як 1 при да в1тамшу Е або в1тамшу Е в поеднанш з пол1сорбом, 1 майже втрич1 зростае шд впливом натр1ю селешту та при поеднанш пол1сорбу з натр1ю селеш-том (табл. 3).

Щ нанп даш сшвпадають'З результатами шших автор1в, яш показали, що у хворих на хрошчш гепатита або цироз печшки препарат "Селена" (Фшлящця) шдвищуе вм1ст селену в кров! (В.М.Князевич, 1995; В.М.Князевич 1 сшвавт., 1995; М.П.Скакун 1 сшвавт.,1995).

Под1бно до гострого ураження печшки СС14 при пошкодженш ц алшовим спиртом також чдтко проявляються гепатопротекторш 1 антиоксидантов1 властивоси пол1сорбу, хоча вш використовувався в досл1дах у вигляд1 ентеросорбцп лише тричь При цьому в менипй м1р1 шдвищувалась актившсть амшотрансфераз в сироватщ кров1, зменшувалась кшыасть продукив ПОЛ в печшщ, зростав вм1ст ГВ л актившсть СОД 1 каталази в шй, як 1 ГП в кровЬ При поеднаному ви-користанш в1тамшу Е (або натр1ю селешту) з ентеросорбщею пол1сор-бом гепатопротекторний 1 антиоксидантовий ефекти не зменшуються. Взаемод1я м1ж цими препаратами також мае аддптивний характер.

Отже, результати наших дослдакень експериментально обгрунто-вують необх1дшсть використання полшорбу в поеднанш з гепатопро-текторами при гострпх ураженнях печшки х1м1чними агентами.

ВИСНОВКИ

1. Тривала ентеросорбщя пол1сорбом /у шлунок по 0.5 г/кг у ви-гляд1 5% завись дв1ч1 щодено протягом 10 дшв/ у штактних щур1в не впливае на актившсть АлАТ, АсАТ, фермешчв антиоксидантово! сис-теми /глутатшнперокспдази, супероксиддисмутази 1 каталази/ 1 вм1ст в1тамшу Е в кров1, селену, алюмппю, магшю, М1Д1, 1 цинку в печшщ, призводить до зменшення р1вня в1тамшу А в кров1, зал1за 1 марганцю в печ'шц1.

2. За гострого ураження печшки СС14 або алшовим спиртом вм1ст селену, алюм1шю, магшю, мвд1 1 цинку в шй не змппоеться, за-л1за - достов1рно зменшуеться, марганцю - зростае.

3. Шд впливом повторно! ентеросорбцп полкорбом /щоденно одноразово протягом 7 дшв/ у тварин з гострим ураженням печшки СС14 вм1ст зал1за в шй зменшуеться, але не порушуеться в процеа триразово! ентеросорбцп за гострого ураження алшовим спиртом.

4. В1тамш Е за гострого ураження печшки СС14 не впливае, а натр1ю селешт зменшуе втрату аал!за цим органом, особливо при поеднанш його з вггамшом Е, або в1тамшом Е 1 полшорбом.

15

Таблица 3

Вплив полкорбу, вггамшу Е 1 натр1ю селенггу на вьпст селену в печшщ щур1в-самок за гострого ураження и алЪювим спиртом /М ± ш/

СЕРИ ДОСЛ1Д1В Эе, мкг/г Р1 Р2

Контроль 0.64 ± 0.03 -

Алшовий спирт 0.59 ± 0.08 > 0.5 -

Алшовий спирт + полхсорб 0.68 ± 0.05 0.5 > 0.25

Алшовий спирт + в^тамш Е 0.67 ± 0.05 > 0.5 > 0.25

Алшовий спирт + натр1ю селешт 1.86 ± 0.15 < 0.001 < 0.001.

Алшовий спирт + полкорб + в1тамш Е 0.71 ± 0.02 0.1 > 0.01

Алшовий спирт + полкорб + натрт селешт 1.64 ± 0.11 < 0.001 < 0.001

- по вщношенню до контролю Р2 - по вщношенню до алиювого спирту

5. HaTpiro селешт в терапевтичшй доз1 /30 мкг/кг/ зб1лыпуе вм1ст селену в печшщ за гострого ураження ii х1м1чними агентами, особливо алиювим спиртом. Полкорб при цих патолопчних станах не змшюе вм1сту селену в печшщ i не впливае на накопичення його шд д1ею натрпо селешту.

6. Пол1сорб, под1бно до в1там1ну Е i натр1к> селешту, за гострого ураженння печшки х1м1чними агентами проявляв гепатопротекторну д1ю та позитивно впливае на антиоксидантову систему. Ентеросорбщя пол!сорбом при цш патологи шдсилюе гепатопротекторний ефект вгга-м1ну Е i натр1ю селешту за аддитивним типом.

7. Найвищпй Мкувальний ефект при гострих ураженнях печшки х1м1чними агентами спостер1гаеться при поеднанш пол1сорбу з вггамь ном Е i натр1ю селештом. Ця комбшащя лшарських препарайв сприяе збереженню прооксидантно-антиоксидантного гомеостазу, нор-мал1заци активносп мембранних ферментних комплекыв, вм1сту в1та-м1шв A i Е i життевонеобхщних мшроелеменмв в печшць

ПРАКТИЧН1 РЕКОМЕНДАЦН

1. При гострих ураженнях печшки х1м1чними агентами необх1д-но застосовувати жшсорб в поеднанш з гепатопротекторами, що шд-вищить ефектившсть лшування.

2. В схему лшування гострих уражень печшки х1м1чними агентами сл1д включати селенвм1сш препарати, оскшьки вони запоб1гають розвитку дефщиту зал1за, зменшують прояви цитол1зу i лшоперокси-даци, шдвищують актившсть 'системи антиоксидантового захисту.

СПИСОК ПРАЦЬ, ОПУБЛ1КОВАНИХ ЗА ТЕМОЮ ДИСЕРТАЦН

1. Ефектившсть ентеросорбци пол1сорбом при тяжкш форм! уражень печшки //Лши. - 1995. - № 1. - С. 78-79.

2. Основш властивосм та використання кремнезем1в у медичнш та фармацевтичнш практищ // Лши. - 1995,- № 6.- С. 84-88. (cniB-автори: М.П.Скакун, ОЛ.Темчепко).

3. Корекщя порушень функщонального стану печшки антиокси-дантами i пол1сорбом при штоксикацп гепатотоксичними агентами // Перший м1жнародшш конгрес з штегративно! антропологи: Матер1али конгресу (Зб1рник наукових po6iT), 25-29 вересня 1995 р., Украша. -Терношль, 1995. - С. 55-56.

4. Ефектившсть деяких антиоксиданпв при хрошчних захворю-ваннях печшки // Перший Украшський конгрес гастроентеролог1в: Тези доповщей, 19-21 вересня 1995 р., Дшпропетровськ. - Дшпропет-ровськ, 1995. - С. 130 - 131. (Сгпвавтори: М.П.Скакун, В.М.Князевнч, Б.О.Онисью.в).

5. Вшпгв деяких гепатопротектор1в на BMicT селену в печшщ при гострому ураженш И алЪговим спиртом // Сучасш проблеми фармако-

лога : Перший нащональний з'!зд фармаколопв Украши, 27-29 верес-ня 1995 р., Полтава. - Кшв, 1995. - С. 14. (Сшвавтор: М.П.Скакун).

6. Вплив пол1сорбу на вм1ст життево необхвдних мшроелеменпв у печшщ //Сучасш проблеми фармакологи: Перший нащональний з'!зд фармаколопв Украши, 27-29 вересня 1995 р., Полтава. - Кшв, 1995, - С. 14.

7. Пол1Сорб як гепатопротектор i антиоксидант //Досягнення i персиективи клиично! та експеримеитально! медицини: Тези наук, конфер. Терношльського медичиого шституту iM. акад. 1.Я.Горбачев-ського, 7 червня 1995 р., Терношль. - Терношль, 1995. - Частина II. -С. 362-363.

Билык JI.C. Гепатотропные свойства и эффективность полисорба, витамина Е и селенита натрия ирй химических повреждениях печени.

Диссертация на соискание ученой степени кандидата медицинских наук по специальности 14.03.07 - фармакология. Институт фармакологии и токсикологии АМН Украины. Киев, 1996.

Защищается 7 научных работ, которые содержат результаты экспериментальных исследований по изучению гепатотропных свойств кремниевого энтеросорбенга полпсорба и действия его на содержание селена и ряда других жизненноважных микроэлементов в печени ин-тактных белых крыс и при поражении ее СС14 и аллиловым спиртом. Установлено, что полисорб, устраняя эндотоксикоз, тем самым уменьшает химическую нагрузку на печень, в результате чего проявляется выраженное гепатопротекторное и антиоксидантное действие. Препарат повышает эффективность токоферола ацетата п натрия селенита при острых поражениях печени химическими агентами. Продолжительная энтеросорбция полпсорбом не влияет на содержание алюминия, селена, магния, меди и цинка в печени, но приводит к уменьшению уровня железа и марганца. Наиболее благоприятные результаты лечения химических поражений печени отмечаются при сочетанием применении полисорба, витамина Е и натрия селенита.

Ключов1 слова: roCTpi ураження печшки, фармакотерашя, енте-росорбенти, пол1сорб, вггамш Е, селешт натрпо.

Bilyk L.S. Hepatotropic Properties and Efficiency of polysorb, vitamin E and sodium selenite in chemical Liver injuries.

Thesis for the scientific degree of the Candidate of Medicine in Pharmacology. Institute of Pharmacology and Toxicology Academy of Medical Sciencis of Ukraine. Kiev, 1996.

Under defense are 7 scientific works containing results of experimental studies on hepatotropic properties of polysorb (silicium enterosorbent) and its effect on the content of selenium and some other microelements in the liver of intact white rats and in its acute damage by CCl4 and allyl alcohol. By eliminating endotoxicosis, the polysorb hes been shown to decrease the chemical impact on the liver, thus producing marked hepatoprotective and antioxidant effect. The drug

increases the efficiency of both tocopherol-acetate and sodium selenite in acute Liver damage by chemical agents. Prolonged polysorb enterosorption doen't effect the content of alluminium, selenium, magnesium, cooper and zinc in the Liver. On the other hand the content of ferrum and manganese has been shown to decrease. Due to sodium selenite, selenium is accumulated in the liver during its acute damage by chemical agents, mostly by allyl alcohol.