Автореферат и диссертация по медицине (14.00.25) на тему:Изучение влияния селенсодержащих соединений на системную гемодинамику и мозговой кровоток

НА ПРАВАХ РУКОПИСИ

МАТЕРШОВ СЕРГЕЙ ВИКТОРОВИЧ

ИЗУЧЕНИЕ ВЛИЯНИЯ СЕЛЕНСОДЕРЖАЩИХ СОЕДИНЕНИЙ НА СИСТЕМНУЮ ГЕМОДИНАМИКУ И МОЗГОВОЙ КРОВОТОК

14.00.25 - фармакология, клиническая фармакология

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата фармацевтических наук

Пятигорск - 2005

ДИССЕРТАЦИОННАЯ РАБОТА ВЫПОЛНЕНА В ГОУ ВПО "ПЯТИГОРСКАЯ ГОСУДАРСТВЕННАЯ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ АКАДЕМИЯ ФЕДЕРАЛЬНОГО АГЕНТСТВА ПО ЗДРАВООХРАНЕНИЮ И СОЦИАЛЬНОМУ РАЗВИТИЮ"

Защита диссертации состоится " 02 " февраля 2006 г. в 932 часов на заседании диссертационного совета Д 208.069.01 при ГОУ ВПО "Пятигорской государственной фармацевтической академии Росздрава" (357533 г. Пятигорск, пр. Калинина. 11).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГОУ ВПО "Пятигорской государственной фармацевтической академии Росздрава".

Научный руководитель:

кандидат медицинских наук, доцент Масликова Гашна Викторовна доктор медицинских наук, профессор Батурин Владимир Александрович кандидат фармацевтических наук. Давыдов Владимир Сергеевич

Официальные оппоненты:

Ведущая организация:

ГОУ ВПО "Курский государственный медицинский университет Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию"

Автореферат разослан

М

УЧЁНЫЙ СЕКРЕТАРЬ ДИССЕРТАЦИОННОГО СОВЕТА ДОКТОР ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИХ НАУК, ПРОФЕССОР

Е.В. КОМПАНЦЕВА

2ооИ_ 2 2596

3

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Несмотря на достигнутые успехи практической кардиологии в борьбе с возникновением и последствиями сердечно-сосудистой патологии проблема фармакологической коррекции кардиологических заболеваний остаётся одной из актуальных проблем медицины. В структуре сердечно-сосудистых заболеваний одно из ведущих мест занимают сосудистые поражения мозга.

В последнее время в практике лечения больных с нарушениями мозгового кровообращения получили широкое распространение антиоксиданты. Антиоксиданты используются в терапии ишемического инсульта с целью оптимизации окислительно-востановительных процессов. В проведённых экспериментальных и клинических исследованиях высокую антиоксидантную активность показал селенит натрия.

По данным С.М. Николаева селенит натрия предохраняет миокардиальные клетки от разрушения, ограничивает периинфарктную зону, уменьшает размеры рубцов. М.Д. Савиной и А.Н. Кудриным выявлен антиаритмический эффект селенита натрия на экспериментальных моделях аритмий. Накоплен большой опыт применения селенсодержащих соединений в качестве пищевых добавок.

Высокая эффективность селенита натрия связана с его способностью повышать активность глютатионпероксидазы (ОРХ). Этот фермент способствует накоплению глутатиона. прекращающего или ограничивающего процессы перекисного окисления липидов (ПОЛ) и его распространение.

Однако действие селенсодержащих соединений на системное артериальное давление, мозговой кровоток до сих пор не изучено. Учитывая тот факт, что селениты являются выраженными антиоксидантами, представляло интерес изучить их действие на показатели системной гемодинамики и оценить целесообразность применения в качестве нейропротекторов.

Цель работы: изучение влияния селенита натрия и селенита цинка на параметры системной и церебральной гемодинамики и психоневрологический статус животных в условиях нормь"

и"лаи1шьцеитодьной-датологии. РОС. НАЦИОНАЛЬНАЯ» БИБЛИОТЕКА I

"" ■ «.-» Л

Задачи исследований:

1. Изучить влияние селенита натрия и селенита цинка на мозговой кровоток, системное артериальное давление и частоту сердечных сокращений.

2. Провести сравнительный анализ эффектов селенита натрия и селенита цинка на психоневрологический статус животных в условиях экспериментальной нормы:

- двигательную активность и эмоциональные реакции крыс в тесле

«открытое поле»;

- память и обучаемость животных в методике пассивного избегания;

- координацию движений.

3. Изучить противогипоксическую активность исследуемых соединений.

4. Оценить влияние исследуемых соединений на показатели системной и церебральной гемодинамики в условиях глобальной ишемии мозга.

5. Исследовать психотропную активность селенита натрия и селенита цинка в условиях тотальной ишемии мозга, вызванной критическими гравитационными перегрузками.

Научная новизна исследований В результате проведённого исследования впервые получены данные, согласно которым селенит натрия и селенит цинка вызывают снижение мозгового кровотока у наркотизированных животных. Длительное профилакгическое введение селенита натрия и селенита цинка вызывает снижение уровня эмоциональной тревожности. Установлено, что селенит натрия и селенит цинка обладают выраженным антигипоксическим эффектом: повышают устойчивость животных к гипоксической и циркуляторной гипоксиям. У животных с экспериментальной ишемией мозга исследуемые соединения оказывают нейропротекторное действие: снижают смертность, положительно влияют на двигательную и ориентировочно-исследовательскую активность, уменьшают тревожность, обладают антиамнестическим эффектом, улучшают координацию движений. При профилактическом введении селенита натрия и селенита цинка до ишемии мозга существенно изменяется динамика

развития посшшемических цереброваскулярных феноменов.

В сравнительном аспекте селенит цинка обладает более выраженной антигипоксической активностью в условиях нормобарической гипоксии с гиперкапнией и циркуляторной гипоксии, вызванной критическими гравитационными перегрузками. Кроме того, селенит цинка в меньшей степени снижает мозговой кровоток и оказывает более выраженный антиачнестический эффект в условиях острой ишемии мозга.

Практическая значимость работы

Полученные в экспериментальных исследованиях данные представляют практический интерес, поскольку раскрывают неизученные эффекты селенита натрия и селенита цинка на мозговое кровообращение и психоневрологический статус в условиях нормы и при патологических состояниях. Особое значение может иметь выявленная нами способность селенита натрия и селенита цинка уменьшать фазу гиперперфузии и тормозить развитие постишемического цереброваскулярного феномена невосстановления мозгового кровотока. Оба соединения представляют несомненный интерес в качестве средств для коррекции церебральных ишемий - самого распространённого вида сосудистой патологии мозга. Полученные результаты об анксиочитическом и ноотропном эффектах исследуемых соединений дают обоснование для рекомендаций по их рацион&чьному использованию в комплексном лечении нарушений мозгового кровообращен ия.

Внедрение результатов исследования в практику

Результаты исследования нашли отражение в информационном письме «Обоснование применения селенита натрия в комплексном лечении нарушений мозгового кровообращения» и направлены для информирования врачей поликлиники №1 г. Пятигорска. МУЗ ЦГБ г. Пятигорска, МУЗ ЦГБ «Городская больница №2» г. Пятигорска. МУЗ КГЦБ г. Кисловодска.

Положения, выносимые на защиту

1. Селенит натрия и селенит цинка вызывают снижение мозгового кровотока, уровня эмоциональной тревожности > интактных животных.

2. Исследуемые соединения обладают выраженной противогипоксической активностью.

3. Предварительное введение селенита натрия и селенита цинка до ишемии мозга уменьшает степень проявления фазы гиперперфузии и тормозит развитие фазы невосстановления мозгового кровотока.

4. В условиях острой сосудистой патологии селенит натрия и селенит цинка снижают смертность животных, повышают двигательную и исследовательскую активность, уменьшают тревожность, улучшают процессы обучения и памяти, координацию движений.

Апробация работы Материалы исследования доложены на 58-й, 59-й и 60-й межрегиональной конференциях по фармации и фармакологии «Разработка, исследование и маркетинг новой фармацевтической продукции» (Пятигорск. 2003, 2004. 2005 гг.).

Публикации

По материалам диссертации опубликовано 10 печатных работ.

Объём и структура диссертации Материал диссертации изложен на 136 страницах машинописного текста, иллюстрирован 43 таблицами и 8 рисунками. Диссертационная работа состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследований, собственных результатов исследований, заключения, выводов и указателя литерат>ры. Указатель литературы содержит 204 источников, из них отечественных 102.

ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Исследования проведены на 236 белых крысах обоего пола, массой 200 -250 i, а также на 154 мышах массой 20 - 25 г. В качестве наркоза использовали

хлоралгидрат в дозе 300 мкг/кг. Исследуемые соединения в виде водных растворов вводили внутрибрюшинно в дозах 30, 50, 100 мкг/кг.

ДЛЯ РЕШЕНИЯ ПОСТАВЛЕННЫХ ЗАДАЧ ИСПОЛЬЗОВАЛИ СЛЕДУЮЩИЕ МЕТОДИКИ:

■ Объёмную скорость мозгового кровотока регистрировали методом водородного клиренса.

■ САД и ЧСС у бодрствующих животных измеряли с использованием одноразовых датчиков 8Р-01 (США) и компьютерной программы ВюзИеН.

■ Двигательную активность и эмоциональные реакции крыс изучали в тесте «открытое поле».

■ Процессы обучения и воспроизведение памятного следа изучали в методике УРПИ.

■ Координацию движений оценивали в тесте «вращающийся стержень».

■ Циркуляторную гипоксию воспроизводили путём билатеральной перевязки общих сонных артерий.

■ Тотальную ишемию мозга создавали критическими гравитационными перегрузками в кранио-каудальном положении животных.

■ Нормобарическую гипоксию с гиперкапнией вызывали путём помещения животных в герметически закрытые банки (т.н. «баночная гипоксия»),

■ Постишемические цереброваскулярные феномены воспроизводили путём двухсторонней окклюзии сонных артерий в течение 10-12 мин, при снижении САД до 40 мм рт.ст. После ишемии осуществляли реинфузию крови в артериальную систему животного и регистрацию МК методом водородного клиренса.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ОБСУЖДЕНИЕ Результаты наших исследований показали, что под влиянием селенита натрия кровоток в сосудах мозга заметно снижается. Плавное снижение МК наблюдается с первых минут введения и продолжается до конца наблюдения во всех изучаемых дозах. Наиболее выраженный эффект наблюдается при введении селенита натрия в дозе 30 мкг/кг. Степень снижения кровотока к 60

минуте составила в среднем 53,7±15,8% (рисунок 1).

—»— селенит натрия 100 мкг/кг —селенит натрия 50 мкг/кг I -*— селенит натрия 30 мкг/кг

Примечание - достоверно относи гельно исходных данных, * р<0,05

Рисунок 1 - Динамика изменения МК у белых крыс при введении селенита

натрия в дозах 30 мкг/кг, 50 мкг/кг, 100 мкг/кг

-♦-селенит цинка 100 мкг/кг -н^селенит цинка 50 мкг/кг -а-селенит цинка 30 мкг/кг Примечание - достоверно относительно исходных данных, * - р<0,05 Рисунок 2 - Динамика изменения МК у белых крыс при введении селенита цинка в дозах ЗОмкг/кг, 50 мкг/кг, 100 мкг/кг

Аналогичный эффект вызывает селенит цинка. Сразу после введения отмечается стойкое снижение мозгового кровотока. С увеличением дозы селенита цинка степень снижения мозгового кровотока уменьшалась. Так, в дозе 30 мкг/к! на 60 минуте мозговой кровоток был ниже исходного уровня в среднем на 39,9%, а в дозе 100 мкг/кг - на 27.4% (рисунок 2).

Известно, что снижение уровня артериального давления, а, следовательно, и перф>зионнного давления у больных с ишемическим инсультом вызывает дальнейшее ухудшение ишемизированных областей мозга. Поэтому нейропротекторы не должны обладать выраженным гипотензивным эффектом и не вызывать существенного изменения ЧСС. В связи с этим представляло интерес выяснить действие селенита натрия и селенита цинка на АД И ЧСС.

Маши исследования показали, что селенит натрия и селенит цинка не оказывают существенного влияния на АД и ЧСС у бодрствующих животных. Отмечалась тенденция к снижению АД под влиянием селенита натрия и некоторое увеличение АД при введении селенита цинка. Однако изменения были недостоверными. Результаты экспериментов представлены на рисунке 3.

селенит цинк 100 мкг -"-селенит натрия 100 мкг Примечание - достоверно относительно исходных данных, * - р<0,05 Рисунок 3 - Влияние селенита натрия и селенита цинка (100 мкг/кг) на системное АД у бодрствующих крыс (М±т, п=6, Д%)

При оценке ориентировочно-исследовательской активности животных в тесте «открытое поле» нами установлено, что при профилактическом введении селенита натрия в дозе 100 мкг/кг в течение 7 дней отмечалось снижение уровня эмоциональной тревожности, о чём свидетельствует уменьшение количества стереотипных движений - груминга и болюсов. Исследовательская и двигательная активность белых крыс при ведении селенита натрия практически не изменялась. Аналогичные результаты получены в опытах с предварительным введением селенита цинка.

В ходе экспериментов с воспроизведением условной реакции пассивного избегания (УРПИ) изучаемые соединения не вызывали статистически значимое влияние на процессы обучения и памяти у интактных животных. Селенит натрия и селенит цинка не влияют на координацию движений у белых крыс.

Дтя характеристики действия фармакологических средств на кровообращение головного мозга при различных патологических состояниях важное значение имеют данные об их влиянии на устойчивость животных к различным видам гипоксий. Нами было изучено влияние селенита натрия и селенита цинка в дозах 30, 50, 100 мкг/кг на выживаемость животных в условиях гипоксической гипоксии.

Получены результаты, согласно которым селенит натрия и селенит цинка обладают выраженным антигипоксическим эффектом. Наибольшую активность селениты проявляли в дозе 30 мкг/кг. Так, селенит натрия повышал выживаемость животных в среднем на 22%, а селенит цинка на 43 % в сравнении с контролем. Результаты экспериментов представлены на рисунке 4.

*

45,0

*

40,0

35,0 -

■селенит натрия 30 мкг/кг

30,0-

■селенит цинка 30 мкг/кг

25,0

■ селенит натрия 50 мкг/кг

20,0

□ селенит цинка 50 мкг/кг

15,0

10,0

■ селенит натрия 100 мкг/кг

■ селенит цинка 100 мкг/кг

5,0

0,0

1

Примечание

I * - достоверно относительно физ. раствора; р<0,05 2** - достоверно ошосшельно физ. раствора; р<0,01

Рисунок 4 - Влияние селенита натрия и селенита цинка на продолжительность жизни мышей в условиях нормобарической гипоксии с гиперкапнией в процентном отношении к контролю (М±т, Д%)

В патогенезе органических повреждений головного мозга ведущее значение принадлежит циркуляторным расстройствам. Представляло интерес изучить влияние селенита натрия и селенита цинка на устойчивость белых крыс к циркуляторной гипоксии, вызванной билатеральной окклюзией общих сонных артерий (таблица 1).

Критерием эффективности антигипоксического действия соединений была выживаемость животных в течение 72 часов. Селенит натрия и селенит цинка вводили внутрибрюшинно в дозах 30, 50, 100 мкг/кг за 15 минут до ишемии. Результаты контрольной серии опытов показали, что большинство животных погибло в течение первых суток. Через 72 часа после операции в

контрольной группе число выживших животных составило 25,0%. Исследуемые соединения обладают антигипоксической активностью. Таблица 1 - Влияние селенита натрия и селенита цинка на устойчивость белых крыс к циркуляторной гипоксии (М±т, А%)

Исследуемые вещества Дозы, мкг/кг Кол-во животных Кол-во выживших животных

Через 24 часа Через 48 часа Через 72 часа

Абс. % Абс. % Абс. %

Физ. раствор 8 5 62,5 3 37,5 2 25

Селенит натрия 30 8 5 62,5 4 50 4 50

50 8 6 75 5 62,5* 5 62,5*

100 8 5 62,5 4 50 4 50

Селенит цинка 30 8 5 62,5 5 62,5 4 50

50 8 6 75 6 75 5 62,5*

100 8 6 75 5 62,5* 5 62,5*

Примечание - достоверно относительно физ. раствора; * - р<0,05

Селенит натрия более эффективен при его введении в дозе 50 мкг/кг (выживаемость животных к концу наблюдения составила 62,5%). Аналогичный эффект проявлял селенит цинка в дозах 50 и 100 мкг/ кг.

Учитывая антигипоксическую активность селенитов при циркуляторной гипоксии, представляло интерес изучить их действие на устойчивость организма животных к критическим гравитационным нагрузкам, краниокаудальный вектор которых вызывает нарушение кровоснабжения

головного мозга, протекающее по типу ишемической гипоксии.

Животных помещали в отдельные продольные ячейки, объём ячеек соответствовал размеру животных и не давал возможности самопроизвольно отклоняться от заданного вектора ускорения. Исследуемые вещества вводились внутрибрюшинно в дозе 100 мкг/кг за 10-15 минут до перегрузок.

Центрифугирование животных проводили в 2 этапа. На первом этапе исследования крысы подвергались воздействию перегрузок величиной 16 % в течение 10 минут, после чего центрифугу останавливали на 5 минут. На втором этапе исследований, по истечении 5 минутного перерыва, животные подвергались перегрузкам величиной 21 g в течение 5 минут.

Установлено, что большинство животных погибло на втором этапе исследований. Так, в контрольной группе на первой стадии эксперимента погибли 2 крысы из 12, что составило 16,7%, при повторном центрифугировании погибли 3 крысы, выживаемость составила 58,3%. При профилактическом введении селенита натрия на первой стадии эксперимента из 12 крыс погибла 1, что составило 8.3 %, на втором этапе погибли 2 крысы, выживаемость составила 75%.

Селенит цинка проявлял более выраженный защитный эффект: на первой стадии эксперимента не погибло ни одного животного. Выживаемость крыс составила 100%. На втором этапе исследований погибла 1 крыса из 12, выживаемость составила 91,7%.

В каждой группе животных в дальнейшем проводилось тестирование психоневрологического статуса.

В течение 3 минут пребывания крысы в «открытом поле» регистрировали двигательную активность (число пересечённых секторов), ориентировочно-исследовательскую активность (вставание на задние лапы) и эмоциональный статус (количество стереотипных движений - груминга, дефекаций, уринаций, а также число посещений центрального сектора).

Исследование проводили на второй, четвёртый и седьмой день после перенесённых перегрузок. Это позволило следить за динамикой изменений

психоневрологического статуса ишемизированных животных. Полученные экспериментальные данные представлены в таблице 2.

Таблица 2 - Влияние селенита натрия и селенита цинка на поведение животных в открытом поле после ишемии мозга (М±т, Р)

Условия опыта Двигательная активность

Продолжительность наблюдения

2-е сутки 4-е сутки 7-е сутки

Контроль 12,0±1,2 10,6±2,1 13,0±1,2

Селенит натрия 10,8±1,5 12,4±1,8 14,4±0,9

Селенит цинка 15,4±1,6 14,2±0,9 17,3±0,9*

Исследовательская активность

Продолжительность наблюдения

2-е сутки 4-е сутки 7-е сутки

Контроль 7,9±1,2 4,7±1,4 7,0±0,9

Селенит натрия 4,1±0,8* 5,4±1,2 6,4±0,6

Селенит цинка 8,0±1,2 11,3±1,2* 8,7±1,0

Эмоциональная активность (груминг)

Продолжительность наблюдения

2-е сутки 4-е сутки 7-е сутки

Контроль 2,6±0,5 3,4±0,3 2,3±0,4

Селенит натрия 1,0±0,4 1,3+0,4* 1,6±0.3

Селенит цинка 0,5±0,2* 1,0±0,4* 0,9±0,3*

Эмоциональная активность (дефекация)

Продолжительность наблюдения

2-е сутки 4-е сутки 7-е сутки

Контроль 2,43±0,8 2,86±1,0 1,86±0,6

Селенит натрия 2,25±0,6 3,25±1,4 1,25±0,5

Селенит цинка 1,55±0,4 2,82±0,9 1,45±0,4

Достоверность различий по сравнению с контролем: *- р<0,05

В постишемическом периоде в контрольных опытах отмечалось снижение двигательной активности, о чём свидетельствует уменьшение числа пересечённых секторов, снижение познавательной активности (уменьшение числа вертикальных стоек) крыс и их эмоционального состояния (уменьшение актов груминга и числа дефекаций). Эти нарушения наиболее ярко проявлялись в течение первых дней после ишемии, а в последующие сутки несколько ослабевали. Селенит натрия и селенит цинка повышали двигательную активность крыс, перенесших ишемию мозга.

Более выраженный эффект оказывал селенит цинка, под влиянием которого значительно увеличивалось число пересечённых животными секторов. Профилактическое введение селенита натрия уменьшало у крыс число вертикальных стоек, стереотипных движений и не изменяло число дефекаций по сравнению с контролем, что свидетельствует о некотором снижении исследовательской и эмоциональной активности. Селенит цинка повышал ориентировочно-исследовательскую активность (увеличивал число стоек) и снижал уровень эмоционального напряжения (уменьшал акты груминга и дефекаций) крыс в постишемическом периоде. Лучшим выражением уменьшения страха у животных является посещение ими центрального сектора, которое в наших опытах постепенно становилось более интенсивным от опыта к опыту.

При выработке УРПИ после ишемии мозга отмечалось ухудшение обучаемости крыс, что выражалось в уменьшении латентного периода захода в тёмный отсек и в увеличении длительности пребывания в нём. Селенит натрия и селенит цинка при профилактическом введении оказывают положительное влияние на процессы обучения и воспроизведения памятного следа: значительно увеличивают латентный период захода в тёмный отсек и уменьшают время пребывания в нём. Полученные экспериментальные данные представлены на рисунках 5 и 6.

■ фиэ раствор

■ селенит натрия □ селенит цинка

2 день

4 день

7 день

Примечание

1 достоверно относительно контроля (крысы перенесшие ишемию мозга), # - р<0,05

2 достоверно относительно контроля (интактные крысы), * - р< 0,05 Рисунок 5 - Опенка ЛПЗ у белых крыс - профилактическое введение

■ физ раствор

■ селенит натрия □ селенит цинка

2 день

4 день

7 день

Примечание

1 достоверно относительно контроля (крысы перенесшие ишемию мозга), # - р <0,05

2 достоверно относительно контроля (интактные крысы), * - р <0,05 Рисунок 6 - Оценка времени пребывания белых крыс в тёмном отсеке -

профилактическое введение

Следующим этапом исследований была оценка координации движений

крыс пробой с «вращающимся стержнем». Неспособность животных удерживать равновесие на стержне в течение трбх минут рассматривали как проявление нарушения координации движений. Для изучения координации движений в динамике исследование проводили на 2,4 и затем на 7 сутки после ишемии.

Проведённые эксперименты показали, что в постишемическом периоде в группе контрольных животных отмечалось ухудшение координации движений. Селенит цинка и селенит натрия значительно ослабляли вызванное ишемией нарушение координации движений, что проявлялось в увеличении времени удержания крыс на вращающемся стержне. Так, в контрольных опытах количество животных, удержавшихся на вращающемся стержне в течение 3-х минут, составило 42,9%. При предварительном введении селенита натрия и селенита цинка значительно повышался процент крыс, удержавшихся на стержне, и к концу недели эти показатели составили соответственно: 62,5% и 54,6%.

Таким образом, результаты анализа психоневрологического статуса в постишемическом периоде показали, что у животных наблюдается изменение всех компонентов поведения: снижение горизонтальной и вертикальной двигательной активности, дефицит эмоциональности, недостаточность мнестических функций и нарушении координации движений. Исследуемые соединения при профилактическом введении оказывают нейропротекторное действие в условиях острого нарушения мозгового кровообращения, снижают смертность животных, положительно влияют на двигательную и исследовательскую активность, уменьшают тревожность, обладают антиамнестическим эффектом, улучшают координацию движений.

При введении исследуемых соединений после ишемии мозга (лечебное действие) нами также установлена их способность устранять неврологический дефицит и улучшать высшие интегративные функции ЦНС в постишемическом периоде. Однако лечебные дозы были менее эффективными, чем профилактические.

Известно, что в постишемическом периоде ярко проявляются цереброваскулярныс феномены: вначале наблюдается короткий период гиперперфузии, а затем мозговой кровоток падает значительно ниже нормы.

Особый интерес представляет вторая фаза постишемического периода. По данным В.А. Неговского, В.Г. Красильникова фаза невосстановления мозгового кровотока может усугублять повреждение мозговой ткани. На рисунке 5 представлены результаты опытов, полученные при изучении влияния селенита натрия и селенита цинка на мозговой кровоток в постишемическом периоде. Селенит натрия существенно изменяет динамику развития постишемических цереброваскулярных феноменов, уменьшает степень проявления 1 фазы и гормозит развитие фазы невосстановления мозгового кровотока. Одинаковой по характеру и величине была реакция сосудов мозга на введение селенита цинка. Полученные экспериментальные данные представлены на рисунке 7.

селенит натрия 100 мкг/кг -■- селенит цинка 100 мкг/кг -•- контроль Примечание - достоверно относительно исходных данных, * р<0,05 По оси абсцисс - время наблюдения в минутах; по оси ординат -изменение моз1 ового кровотока в процентах от исходною уровня

Рисунок 7 - Влияние селенита натрия и селенита цинка на динамику развития постишемических цереброваскулярных феноменов

Таким образом, в сравнительном аспекте оба соединения представляют несомненный интерес в качестве средств для коррекции церебральных ишемий - самого распространённого сейчас вида сосудистой патологии мозга. Однако селенит цинка выгодно отличается от селенита натрия тем, что у интактных животных вызывает менее выраженное снижение мозгового кровотока, обладает более выраженной антигипоксической активностью в условиях нормобарической гипоксии с гиперкапнией и цирку ляторной гипоксии, вызванной критическими гравитационными перегрузками. Кроме того, селенит цинка оказывает более выраженный антиамнестический эффект в условиях острой ишемии мозга. Особенности защитного действия исследуемых селенсодержащих соединений, вероятно, обусловлены сочетанием в спектре фармакологической активности ряда эффектов - антиоксидантного, антигипоксического, анксиолитического и ноотропного.

ВЫВОДЫ:

1. Селенит натрия и селенит цинка вызывают снижение мозгового кровотока у наркотизированных животных. С увеличением дозы соединений степень снижения кровотока уменьшается!

2. Исследуемые соединения не оказывают существенного влияния на системное артериальное давление и частоту сердечных сокращений у бодрствующих животных.

3. Длительное профилактическое введение селенита натрия и селенита цинка вызывает снижение уровня эмоциональной тревожности и не влияет на двигательную и исследовательскую активность, координацию движений и процессы обучения и памяти у интактных животных.

4. Селенит натрия и селенит цинка обладают выраженным антигипоксическим эффектом: повышают устойчивость животных к гипоксической и циркуляторной гипоксиям.

5. В условиях острой сосудистой патологии мозга селенит натрия и селенит цинка снижают смертность животных, повышают двигательную и

исследовательскую активность, уменьшают тревожность, улучшают процессы обучения и памяти, координацию движений.

6. Предварительное введение селенита нагрия и селенита цинка до ишемии мозга уменьшает степень проявления фазы гиперперфузии и тормозит развитие фазы невосстановления мозгового кровотока.

СПИСОК РАБОТ. ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Матершов, C.B. Влияние селенита цинка на некоторые показатели системной гемодинамики ! C.B. Матершов, Г.В. Масликова. А.Б. Саморядова // Разработка, исследование и маркетинг новой фармацевтической продукции: Сб. на>ч. тр. - Пятигорск: 11ятГФА, 2003. - Вып. 58. - С. 336-337.

2. Матершов. C.B. Изучение антигипоксической активности селенита пинка и се 1енита кобальта < C.B. Матершов. Г.В. Масликова. А.Б. Саморядова // Разработка, исследование и маркетинг новой фармацевтической продукции: Сб. на>ч. тр. - Пятигорск: ПятГФА. 2003. - Вып. 58. - С. 337-338.

3. Матершов, C.B. Оценка фармаколо!ической активности селенитов цинка и кобальта / C.B. Матершов, Г".В. Масликова, А.Б. Саморядова // Человек и лекарство: Тез. докл. 10 Рос. нац. конгресса 7-11 апр.. 2003 г. - М., 2003. -С. 632.

4. Матершов, C.B. Из>чение острой токсичности и антигипоксической активности селенита натрия / C.B. Матершов, Г.В. Масликова // Разработка, исследование и маркетинг новой фармацевтической продукции: Сб. на>ч. тр. -Пятигорск: ПятГФА. 2004. - Вып. 59. - С. 337-338.

5. Матершов, C.B. Сравнительная оценка антигипоксической активности селенсодержащих веществ / C.B. Матершов, Г.В. Масликова // Человек и лекарство: Тез. докл. 11 Рос. нац. конгресса 19-23 апр.. 2004 г. - М.. 2004. -С.812.

6. Матершов. C.B. Оценка психоневрологического статуса крыс, перенесших воздействия продольных гравитационных перегрузок, и его

коррекция селенсодержашими веществами / C.B. Матершов // Разработка, исследование и маркетинг новой фармацевтической продукции: Сб. науч. тр. -Пятигорск: ПятГФА, 2005. - Вып. 60. - С. 383-385.

7. Матершов, C.B. Влияние селенита цинка и селенита натрия на устойчивость белых крыс к критическим гравитационным перегрузкам / C.B. Матершов, Г.В. Масликова // Разработка, исследование и маркетинг новой фармацевтической продукции: Сб. науч. тр. - Пятигорск: ПятГФА, 2005. - Вып. 60. - С. 385-386.

8. Масликова, Г.В. Основные направления патогенетической терапии ишемических инсультов. Перспектива использования селенсодержащих соединении / C.B. Матершов, Г.В. Масликова // Разработка, исследование и маркетинг новой фармацевтической продукции: Сб.науч.тр. - Пятигорск: ПятГФА, 2005. - Вып. 60. - С. 382 - 383.

9. Матершов, C.B. Влияние селенита натрия и селенита цинка на мозговой кровоток в постишемическом периоде / C.B. Матершов [и др.] // Человек и лекарство: Тез. докл. 12 Рос. нац. конгресса 18-22 апр., 2005 г. - М., 2005. -С. 682.

10. Матершов, C.B. Изучение влияния селенита цинка на неврологический статус животных в условиях тотальной ишемии мозга / C.B. Матершов, Масликова Г.В., Ивашев М.Н // Человек и лекарство: Тез. докл. 12 Рос. нац. конгресса 18-22 апр., 2005 г. - М., 2005. - С. 682.

ИЗУЧЕНИЕ ВЛИЯНИЯ СЕЛЕНСОДЕРЖАЩИХ СОЕДИНЕНИЙ НА СИСТЕМНУЮ ГЕМОДИНАМИКУ И МОЗГОВОЙ КРОВОТОК

МАТЕРШОВ СЕРГЕЙ ВИКТОРОВИЧ

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата фармацевтических наук

Подписано в печать 15.12.05 формат бумаги 60x84 1/ 16. Бумага кн.-журнальная. Печать ротапринтная. Усл. печ. л. 1,0. Тираж 100 экз. Заказ

Пятигорская государственная фармацевтическая академия 357532, г. Пятигорск, пр. Калинина, 11.

I

^26 Зов

РНБ Русский фонд

2006-4 29155

Несмотря на достил*утые успехи практической кардиологии в борьбе с возникновением н последствиями сердечно-сосудистой патологии проблема фармакологической коррекции кардиологических заболеваний остаётся одной из актуальных проблем медицины. В структуре сердечно-сосудистых заболеваний одно из ведущих мест занимают сосудистые поражения мозга 11 ].

В последнее время в практике лечения больных с нарушениями мозгового кровообращения получили широкое распространение антноксиданты. Применение антиокендантов используется в терапии ншемического инсульта с целью оптимизации окислнтелько-воствновительных процессов. В ггроведйнкых экспериментальных и клинических исследованиях высокую антнокенданткую активность показал селенит натрия [2J.

По данным С.М. Николаева селенит натрия предохраняет мнокарднальные клетки от разрушения, ограничивает пери инфарктную зону, уменьшает размеры рубцов [3], М.Д. Савиной н А-Н. Кудриным вывален антнарнтмнчсский эффект селенита натрия на экспериментальных моделях аритмий [4]. Накоплен большой опыт применения селенсодержащих соединений в качестве пищевых добавок [2}.

Высокая эффективность селенита натрия связана с его способностью повышать активность GPX. Этот фермент способствует накоплению глутатиона, прекращающего или ограничивающего процессы ПОЛ н его распространение

S.MJ,

Однако действие селенсодержащнх соединений на системное артериальное давление, мозговой кровоток до сих пор не изучено. Учитывая тот факт, что селениты являются выраженными антиоксидантамн, представляло интерес изучить их влияние на показатели системной гемодинамики и оценить целесообразность применения в качестве нейропротекторов.

Цель работы: изучение влияния селенита натрия и селенита цинка на параметры системной н церебральной гемодинамики н психоневрологический статус животных в условиях нормы н экспериментальной патологии.

Задачи исследований:

L Изучить влияние селенита натрия и селенита цинка на мозговой кровоток, системное артериальное давление и частоту сердечных сокращений.

2. Изучить влияние селенита натрия и селенита цинка на психоневрологический статус животных в условиях экспериментальной нормы:

- двигательную активность и эмоциональные реакции крыс в тесте «открытое поле»;

- память и обучаемость животных в методике пассивного избегания;

- координацию движений.

3. Изучить противогипоксичеекую активность исследуемых соединений.

4. Изучить влияние исследуемых соединений на показатели системной и церебральной гемодинамики в условиях глобальной ишемии мозга.

5. Изучить психотропную активность селенита натрия н селенита цинка в условиях тотальной ишемии мозга, вызванной критическими гравитационными перегрузками.

Научная новизна исследований

В результате проведенного исследования впервые получены данные, согласно которым селенит натрия и селенит цинка вызывают снижение мозгового кровотока у наркотизированных животных. Длительное профилактическое введение селенита натрия и селенита цинка вызывает снижение уровня эмоциональной тревожности. Селенит натрия и селенит цинка обладают выраженным антнгипокснческнм эффектом: повышают устойчивость животных к гипоксической и пиркуляторной гипоксиям, В условиях острой сосудистой патологии мозга селенит натрия н селенит цинка снижают смертность животных, повышают двигательную и исследовательскую активность, уменьшают тревожность, улучшают процессы обучения н памяти, координацию движений. Предварительное введение селенита натрия и селенита цинка до ишемии мозга уменьшает степень проявления фазы гнлерперфузни и тормозит развитие фазы нсвосстановлсния мозгового кровотока

Практическая значимость работы

Полученные в экспериментальных исследованиях данные представляют теоретический м практический интерес, поскольку раскрывают неизученные эффекты селенита натрия и селенита цннка на мозговое кровообращение и психоневрологический статус в условиях нормы н прн патологических состояниях. В клиническом плане особое значение имеет выявленная нами способность селенита натрия и селенита цннка уменьшать фату гнперперфузин и тормозить развитие постншемнческого цереброваскулярного феномена нсвос становления мозгового кровотока. Оба соединения представляют несомненный интерес в качестве средств для коррекции церебральных ишемий -самого распространенного вида сосудистой патологии мозга. Полученные результаты об аикснолнтическом н ноотропном эффектах исследуемых соединений дают обоснование для рекомендаций по их рациональному использованию в комплексном лечении нарушений мозгового кровообращения.

Внедрение результатов исследования в практику

Результаты исследования нашли отражение в информационном письме «Обоснование применения селенита натрия и селенита цинка в комплексном лечении нарушений мозгового кровообращения», н направлены для информирования врачей МУЗ ЦГБ г. Пятигорска, МУЗ ЦГБ «Городская больница г, Пятигорска, поликлиники №] г. Пятигорска, МУЗ К ЦГБ г. Кисловодска.

Положения, выносимые ня защиту

1. Селенит натрия и селенит цннка вызывают снижение мозгового кровотока, уровня эмоциональной тревожности у ннтактных животных.

2. Исследуемые соединения обладают выраженной нротнаогипокснческой активностью.

3. Предварительное введение селенита натрия и селенита цинка до ншемни мозга уменьшает степень проявления фазы гнперперфузин н тормози? развитие фазы неиосстаноаленкя мозгового кровотока.

4. В условиях острой сосудистой патологии селенит натрия н селенит цинка снижают смертность животных, повышают двигательную и исследовательскую активность, уменьшают тревожность, улучшают процессы обучения и памяти, координацию движений.

Апробации работы

Материалы исследования доложены на SS-й. 59-й и 60-й межрегиональной конференциях по фармации и фармакологии «Разработка, исследование и маркетинг новой фармацевтической продукции» (Пятигорск, 2003,2004, 2005 гг.).

Публикации

По материалам диссертации опубликовано 10 печатных работ, из них в центральной печати 5 работ.

Объём и структура диссертации

Материал диссертации изложен на 136 страницах машинописного текста, иллюстрирован 43 таблицами н 8 рисунками. Диссертационная работа состоит из введения, обзора литературы, описания материалов н методов исследований, собственных результатов исследований, заключения, выводов н указателя литературы. Указатель литературы содержит 204 источников, из них

ОБЩИЕ ВЫВОДЫ

1, Селенит натрия и селенит цинка вызывают снижение мозгового кровотока у наркотизированных животных. С увеличением дозы соединений степень снижения кровотока уменьшается

2, Исследуемые соединения не оказывают существенного влияния на системное артериальное давление и частоту сердечных сокращений у бодрствующих животных

3, Длительное профилактическое введение селенита натрия и селенита цинка вызывает снижение уровня эмоциональной тревожности и не влияет на двигательную и исследовательскую активность, координацию движений и процессы обучения и памяти у интактных животных

4, Селенит натрия н селенит пинка обладают выраженным антигипоксическим эффектом: повышают устойчивость животных к гипокснческой и циркуляторной гипоксням

5, В условиях астрой сосудистой патология мозга селенит натрия и селенит цинка снижают смертность животных, повышают двигательную и исследовательскую активность, уменьшают тревожность, улучшают процессы обучения и памяти, координацию движений.

6, Предварительное введение селенита натрия и селенита цинка до ишемии мозга уменьшает степень проявления фазы гнперперфузни и тормозит развитие фазы невосстановления мозгового кровотока

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Несмотря на достигнутые уепсхн практической кардиологии в борьбе с возникновением и последствиями сердечно-сосудиетой патологии проблемы фармакологической коррекции кардиологических заболеваний остаётся одной нз актуальных проблем медицины. 8 структуре сердечно-сосудистых заболеваний одно из ведущих мест занимают сосудистые поражения мозга.

В последнее время а практике лечения больных с нарушениями мозгового кровообращения получили широкое распространение антиокенданты, Применение антиокендантов не пользуется в терапии ишемического инсульта с целью оптимизации окиелнтельно-востановнтельных процессов. В проведённых экспериментальных н клинических исследованиях высокую антнокендантную активность показал селенит натрия.

По данным С.М. Николаева селенит натрия предохраняет мнокарднальные клетки от разрушения» ограничивает нернинфарктную зону, уменьшает размеры рубцов- МД- Савиной н АЛ Кудриным выявлен антиаритмнческнй эффект селенита натрия на экспериментальных моделях арнтмнй.

Высокая эффективность селенита натрия связана с его способностью повышать активность GPX- Этот фермент способствует накоплению глютатнона, прекращающего или ограничивающего процессы ПОЛ и его распространение,

Накоплен большой опыт применения селенсолержащих соединений в качестве пищевых добавок. Однако их действие на системное артериальное давление, мозговой кровоток до сих пор не изучено. Учитывая тот факт, что селениты являются выраженными антиокендантамн. представляло интерес изучить нх действие на показатели системной гемодинамики и оценить целесообразность применения в качестве нейропротекторов.

Исследуемые соединения - селенит натрия и селенит цинка были синтезированы на кафедре фармацевтической химии I ЬггПФА, под руководством профессора Е.Н. Вергейчика,

Предметом наших исследований явилось экспериментальное изучение влияния селенита натрия н селенита цннка на объёмную скорость МК, 109 артериальное давление и ЧСС, двигательную активность и эмоциональные реакции крыс в тесте «открытое поле», координацию движений животных и на обучаемость в методике пассивного избегания.

Поскольку исследования, проводимые в нормальных условиях регуляции мозгового кровотока, не всегда отвечают интересам клиники, часть опытов выполнена при экспериментальной патологии. Изучено влияние исследуемых соединений на устойчивость животных к различным видам гипоксий, а также на неврологический статус и кровоснабжение головного мозга в условиях его острой ишемии.

Исследования проведены на 236 белых крысах обоего пола, массой 200 -250 г, а также на 154 мышах массой 20 - 25 г В качестве наркоза использовали хлоралгидрат и дозе 300 мг/кг.

Результаты изучения острой токсичности показали, что ДД» селенита натрия составляет 3 мг/кг, селенита цинка - 3,75 мг/кг.

Исследуемые соединения в виде водных растворов вводили анутрибрюшннно, в дозах 30, 50, 100 мкг/кг (1/100, 1/60, 1/30 от LDso для селенита натрия и 1/125,1/75т 1/38 от Ш50 для селенита цинка).

Объёмную скорость мозгового кровотока регистрировали методом водородного клиренса с помошью платинного электрода, расположенного на поверхности сагиттального синуса в области стока синусов.

Регистрацию АД н ЧСС у бодрствующих животных проводили с использованием одноразовых датчиков SP-0I (США) и компьютерной программы Bioshell.

Двигательную активность н эмоциональные реакции крыс изучали в тесте «открытое поло». Вырабатывали условный рефлекс пассивного избегания и регистрировали его воспроизведение. Координацию движений оценивали по времени удержания на вращающемся стержне.

Для создания патологического фона, на котором изучалась эффективность исследуемых соединений, использовались различные модели цнркуляторных гипоксий, В одной из ннх цнркуляторную ГИПОКСИЮ по воспроизводили двухсторонней перевязкой общих сонных артерий. Критерием эффективности антигнпокснческого действия была выживаемость животных в течение 72 часов.

Вторую модель ишемии мозга создавали критическими гравитационными перегрузками в кранно~каудальном положении животных.

Нормобарическую гипоксию с гнперкапнией вызывали путём помещения мышей в герметически закрытые банки (т.н. «баночная гипоксия»). Во всех случаях регистрировали время выживания животных.

Для оценки действия исследуемых препаратов на динамику развития постишемнческнх цсреброваскулярных феноменов воспроизводили ишемию мозга путем двухсторонней окклюзии сонных артерий в течение 10-12 мнн. при снижении САД до 40 мм рт. ст. После ишемии и реннфуэин крови в артериальную систему животного осуществляли регистрацию скорости МК методом клиренса водорода.

Результаты наших исследований показали, что под влиянием селенита натрия кровоток в сосудах мозга заметно снижается. На данном рисунке представлена динамика изменения МК после введения селенита натрия в лозах 30, SO, 100 мкг/кг. Плавное снижение МК наблюдается с первых минут введения и продолжается до конца наблюдения во всех изучаемых дозах. Наиболее выраженный эффект наблюдается прн введении селенита натрия в дозе 30 мкг/кг. Степень снижения кровотока к 60 минуте составила в среднем 53,7*15,8%.

Аналогичный эффект вызывает селенит цинка. Сразу после введения отмечается стойкое снижение мозгового кровотока. С увеличением дозы селенита цинка степень снижения мозгового кровотока уменьшалась. Так, в дозе 30 мкг/кг на 60 минуте мозговой кровоток был ниже исходного уровня в среднем на 39,9%, а в дозе 100 мкг/кг - на 27,4%.

Известно, что снижение уровня артериального давления, а следовательно, и лерфузионнного давления у больных с ншемнческнм инсультом, вызывает дальнейшее ухудшение ишемизнрованных областей мозга. Поэтому И) нейропротскторы не должны обладать выраженным гипотензивным эффектом и не вызывать существенного изменения ЧСС, В связи с этим представляло интерес выяснить действие селенита натрия и селенита дннка на АД И ЧСС.

Наши исследования показали, что селенит натрия и селенит цинка не оказывают существенного влияния на АЛ и ЧСС у бодрствующих животных. Отмечалось тенденция к снижению АД под влиянием селенита натрия и некоторое увеличение АД при введении селенита цинка. Однако изменения были недостоверными,

При оценке ориентировочно-исследовательской активности животных в тесте «открытое поле» нами установлено, что при профилактическом введении селенита натрия в дозе 100 мкг/кг в течение ? дней отмечалось снижение уровня эмоциональной тревожности, о чём свидетельствует уменьшение количества стереотипных движений - грумннг и болюсов. Исследовательская и двигательная активность белых крыс при ведении селенита натрия практически не изменялась. Аналогичные результаты получены а опытах с предварительным введением селенита цинка,

В ходе экспериментов с воспроизведением (УРПИ) условной реакции пассивного нзбегаиня изучаемые соединения не вызывали статистически значимое влияние на процессы обучения н памяти у ннтактных животных, Селенит натрия и селенит цинка не влияют на координацию движений у белых крыс.

Для характеристики действия фармакологических средств на кровообращение головного мозга при различных патологических состояниях важное значение имеют данные об их влиянии на устойчивость животных к различным видам пшокснй. Нами было изучено влияние селенита натрия н селенита цинка в дозах 30, 50, J 00 мкг/кг на выживаемость животных в условиях гипоксической гипоксии, Получены результаты, согласно которым селенит натрия и селенит цинка обладают выраженным атнигипокснческим эффектом, Наибольшую активность селениты проявляли в дозе 30 мкг/кг. Так, селенит натрня повышал выживаемость животных в среднем на 22% в. а селенит цинка на

43 % сравнении с контролем.

В патогенезе органических повреждений головного мозга ведущее значение принадлежит цнркуляторным расстройствам, Представляло интерес изучить влияние селенита натрия и селенита цннка на устойчивость белых крыс к инркуляторной гипоксии, вызванной билатеральной окклюзией общих сонных артерий. Селенит натрия и селенит цннка вводили внутрибрюшинно в дозах 30, 50,100 мкг/кг за 15 минут до ишемии, На данном рисунке представлены данные о влиянии селенита натрия и селенита цинка на устойчивость белых крыс к инркуляторной гипоксии в процентном отношении к контролю. Результаты контрольной серии опытов показали, что большинство животных погибло в течение первых суток. Через 72 часа после операции в контрольной группе число выживших животных составило 37,5%. Нами установлено, что исследуемые соединения обладают антигнпокснческой активностью.

Селенит натрия более эффективен при его введение в дозе 50 мкг/кг (выживаемость животных к концу наблюдения составила 62,5%. что превышает контрольные значения на 25%). Аналогичный эффект проявлял селенит цннка.

Учитывая антигнпокснческую активность селенитов при инркуляторной гипоксии представляло интерес изучить их действие на устойчивость организма животных к критическим гравитационным нагрузкам, краинокаудальныЙ вектор которых вызывает нарушение кровоснабжение головного мозга, протекающее по типу ншемнческой гипоксии

Центрифугирование животных проводили в 2 этапа. На первом этапе исследования крысы подвергались воздействию перегрузок величиной 16 g в течение 10 минут, после чего центрифугу останавливали на 5 минут. На втором этапе исследований, по истечении 5 минутного перерыва, животные подвергались перегрузкам величиной 21 g в течение 5 минут.

При профилактическом введение селенита натрия в дозе 100 мкг/кг на I этапе исследований количество выживших животных превышало контроль на 12,5%. На втором этапе на 20%.

Селенит цннка проявлял более выраженный -защитный эффект: на первой Ш стадии эксперимента не погибло ни одного животного. Выживаемость крыс составила 100%, На втором этапе исследований количество выживших животных превышало контроль 40%.

В каждой группе животных а дальнейшем проводилось тестирование психоневрологического статуса,

В течение 3 минут пребывания крысы в «открытом поле» регистрировали двигательную активность (число пересеченных секторов), ориентировочно-исследовательскую активность (вставание на задние лапы) и эмоциональный статус (количество стереотипных движений - груминг, дефекаций, урн наций, а также число посещений центральною сектора).

Исследование проводили на второй, четвёртый и седьмой день после перенесённых перегрузок. Это позволило следить за динамикой изменений психоневрологического статуса ишемнзизованных животных. Полученные экспериментальные данные представлены в таблице.

В пост»шемнческом периоде в контрольных опытах отмечалось снижение двигательной активности, о чём свидетельствует уменьшение числа пересечённых секторов, снижение познавательной активности (уменьшение числа вертикальных стоек) крыс и их эмоционального состояния (уменьшение актов груминга и числа дефекаций). Эти нарушения наиболее ярко проявлялись в течение первых дней после ишемии, а в последующие сутки несколько ослабевали. Селенит натрия и селенит цинка повышали двигательную активность крыс, перенесших ишемию мозга. Более выраженный эффект оказывал селенит цннка, под влиянием которого значительно увеличивалось число пересечённых животными секторов. Профилактическое введение селенита натрия уменьшало у крыс число вертикальных стоек, стереотипных движений и не изменяло число дефекаций по сравнению с контролем, что свидетельствует о некотором снижении исследовательской и эмоциональной активности. Селенит цинка повышал ориентировочно-исследовательскую активность (увеличивал число стоек) и снижал уровень эмоционального напряжения (уменьшал акты груминга и дефекаций) хрыс в постишемическом периоде. Лучшим выражением уменьшения 114 страха у животных является посещение ими центрального сектора, которое в наших опытах постепенно становилось более интенсивным от опыта к опыту.

Прн выработке УРПИ после ишемии мозга отмечалось ухудшение обучаемости крыс, что выражалось в уменьшении латентного периода захода в тёмный отсек и в увеличении длительности пребывания в нём. Селенит натрия и селенит цинка при профилактическом введении оказывают положительное влияние на процессы обучения н воспроизведения памятного следа: значительно увеличивают латентный период захода в тёмный отсек и уменьшают время пребывания в нём.

Следующим этапом исследований была оценка координации движений крыс пробой с «вращающимся стержнем». Неспособность животных удерживать равновесие на стержне в течение трёх минут рассматривали как проявление нарушения координации движений, Для изучения координации движений в динамике исследование проводили на 2,4 н затем на 7 сутки после ишемии.

Проведённые эксперименты показали, что в постншемнческом периоде в группе контрольных животных отмечалось ухудшение координации движений, Селенит цннка и селенит натрия значительно ослабляли вызванное ишемией нарушение координации движений, что проявлялось в увеличении времени удержания крыс на вращающемся стержне. Так, в контрольных опытах количество животных, удержавшихся на вращающемся стержне в течение 3-х минут, составило 42,9%. Прн предварительном введении селенита натрия и селенита цннка значительно повышался процент крыс, удержавшихся на стержне, н к концу недели эти показатели составили соответственно: 62,5% н 54,6%.

Таким образом, результаты анализа психоневрологического статуса в постишемическом периоде показали, что у животных наблюдается изменение всех компонентов поведения: снижение горизонтальной и вертикальной двигательной активности, дефицит эмоциональности, недостаточность мнестическнх функций и нарушении координации движений. Исследуемые соединения при профилактическом введении оказывают нейропротекторное действие в условиях острого нарушения мозгового кровообращения, снижают 115 смертность животных, положительно влияют на двигательную и исследовательскую активность, уменьшают тревожность, обладают антиамнести чес кнм эффектом, улучшают координацию движений.

При введении исследуемых соединений после ишемии мшга (лечебное действие) нами также установлена нх способность устранять неврологический дефицит н улучшать высшие интсгративныс функции ЦНС в постншемнческом периоде. Однако лечебные доэы были менее эффективными, чем профилактические,

Известно, что в постншемнческом периоде ярко проявляются церсброваскуляриые феномены: вначале наблюдается короткий период гиперперфузнн, а затем мозговой кровоток падает значительно ниже нормы.

Особый интерес представляет вторая фаза постншемнческого периода. По данным В.А. Иегоиского. В.Г. Красильннкова фаза невосстановления мозгового кровотока может усугублять повреждение мозговой ткани.

Селенит натрня существенно изменяет динамику развития постншемическнх цсреброваскулярных феноменов, уменьшает степень проявления I фазы и тормозит развитие фазы невосстаноалення мозгового кровотока. Одинаковой по характеру н величине была реакция сосудов мозга на введение селенита цинка.

Таким образом, а сравнительном аспекте оба соединения представляют несомненный интерес в качестве средств, для коррекчши церебральных ишемий -самого распространённого сейчас вида сосудистой патологии мозга. Особенности нх защитного действия, вероятно, обусловлены сочетанием в спектре фармакологической активности ряда эффектов - антнокендантного, антнгипоксического, анксиолитнческого н ноотропного.