Автореферат и диссертация по медицине (14.00.10) на тему:Гепатит C: сравнительная характеристика факторов, определяющих исходы острой и течение хронической фазы болезни

На правахрукописи

Михайлова Елена Александровна

Гепатит С: сравнительная характеристика факторов, определяющих исходы острой и течение хронической фазы болезни.

14.00.10 - инфекционные болезни

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Казань - 2004

Работа выполнена в Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования Нижегородской государственной медицинской академии Министерства здравоохранения Российской Федерации.

Научный руководитель: доктор медицинских наук, профессор

Корочкина Ольга Владимировна Официальные оппоненты: доктор медицинских наук, профессор Еналеева Диляра Шакировна кандидат медицинских наук, доцент Хаертынова Ильсияр Мансуровна

Ведущее научное учреждение: Военно-медицинская академия

имени СМ. Кирова (г. Санкт - Петербург)

Защита состоится 26.11._2004 года в_часов на заседании

диссертационного Совета К. 208.034.01 при Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования Казанском государственном медицинском университете (420012, г. Казань, ул. Бутлерова, 49)

С диссертацией можно ознакомиться в научной библиотеке Казанского государственного медицинского университета (ул. Бутлерова, 49 «б»)

Автореферат разослан 19.10. 2004 года

Ученый секретарь

Диссертационного Совета

Доктор медицинских наук, профессор

Фазылов В.Х.

Общая характеристика работы Актуальность проблемы.

Гепатит С в настоящее время является широко распространенным заболеванием, приобретающим все большее социально - экономическое значение. В настоящее время в мире выявлено более 300 млн. инфицированных вирусом гепатита С, Передача вируса осуществляется искусственными (в/в введение наркотиков, медицинские манипуляции, пирсинг,' татуаж) и естественными (половой путь, трансплацентарная передача) путями, прежде всего, при контакте с инфицированной кровью (Шахгильдян И В 2003, Alter M. J. 2002)

Рост заболеваемости, особенно в молодом возрасте, высокий (до 8590%) уровень хронизации и возможность неблагоприятных исходов (цирроз печени и гепатокарцинома) заставляет искать методы прогнозирования течения и исходов острого и хронического гепатита С. Вместе с тем, имеющиеся литературные данные по проблеме острого гепатита С (ОГС) весьма скудные. Единичные публикации посвящены отдельным признакам, характеризующим течение ОГС. Соответственно, отсутствуют данные, позволяющие прогнозировать исходы ОГС, тем более, в ранние сроки болезни. С другой стороны, имеются данные о том, что раннее начало противовирусной терапии способно предотвратить хронизацию ОГС у 98% больных (Соринсон С Н., 1998, 2000).

При хроническом гепатите С является дискутабельным вопрос об особенностях течения заболевания при разных показателях АлАТ. Недостаточно ясны факторы прогрессирования ХГС - влияние алкоголя, наркотиков, сопутствующей патологии панкреато - дуоденальной зоны, а также связь виремии, спектра антител с уровнем АлАТ. Следовательно, остается открытым вопрос, насколько информативными являются показатели АлАТ в оценке течения ХГС и обосновании противовирусной терапии.

Цель работы:

Характеристика факторов, влияющих на течение острого и хронического гепатита. С и разработка алгоритма прогнозирования исхода острой фазьк

' Задачиработы.

1. Изучить влияние путей заражения, характеристики больного на исход;

2. Исследовать особенности клинико-биохимической характеристики, инфекционного процесса, антительного ответа у больных с разными исходами острого гепатита С;

3. Определить возможные критерии прогнозирования хронизации или выздоровления острого гепатита С в разные сроки болезни и разработать алгоритм прогнозирования;

4. Изучить клинико - биохимическую характеристику больных, особенности инфекционного процесса и антительного ответа у больных хроническим гепатитом С при высоких и низких показателях АлАТ;

5. Сопоставить характеристику клинического течения хронического гепатита С с особенностями морфологической картины печени и на этой основе уточнить критерии отбора больных с низкими показателями АлАТ для противовирусной терапии.

Положения, выносимые на защиту

1. При прогнозировании исходов острого гепатита С необходима комплексная оценка пути заражения, особенностей пациента (анамнеза, сопутствующей патологии, клинических проявлений и т.д), характеристики инфекционного процесса и антительного ответа;

2. Использование оригинального алгоритма позволяет прогнозировать выздоровление или хронизацию после острого гепатита С к исходу 1, 3 и 6 мес. у 95% больных;

3. На течение хронического гепатита С влияют пол, возрасг, сопутствующая патология панкреато дуоденальной зоны, привычные

интоксикации у больных. При низких показателях АлАТ хронический гепатит С имеет более мягкое клииико - биохимическое течение;

4. Группа больных хроническим гепатитом С с низкими показателями АлАТ гистологически неоднородна. У мужчин, в возрасте старше 40 лет, продолжительностью болезни свыше 4 лет, с наличием жирового гепатоза, перенесенной ранее ИБУ - инфекции, генотипом в следует предполагать высокую гистологическую активность

Научная новизна

1. Впервые проведен комплексный анализ течения острого гепатита С у больных с последующим выздоровлением или хронизацией, выявлены признаки, влияющие на исход, и на этой основе, с использованием метода неоднородной последовательной диагностической процедуры Вальда, разработан алгоритм прогнозирования исхода острого гепатита С в разные сроки болезни.

2. Выявлены факторы, определяющие уровень АлАТ при хроническом гепатите С, изучена комплексная клинико-биохимическая характеристика болезни при разных показателях АлАТ в сопоставлении с морфологической структурой печени, определены критерии риска прогрессирования процесса у больных с низкими показателями АлАТ.

Практическая значимость работы

1. С учетом клинико-биохимических критериев, разработан простой, доступный в любом стационаре математический алгоритм прогнозирования исхода острого гепатита С в разные сроки болезни;

2. Раннее прогнозирование хронизации позволяет сократить количество лабораторных исследований и, следовательно, стоимость обследования; назначить своевременную обоснованную противовирусную терапию, что приводит к повышению ее эффективности, сокращению продолжительности, снижению стоимости лечения;

3. Установление связи клиника-биохимической характеристики хронического гепатита С с низкими показателями АлАТ с морфологической картиной позволило выработать дифференцированный подход к назначению противовирусной терапии больным этой группы.

Внедрениерезультатов.

Результаты исследования внедрены в практику работы Нижегородского Гепатологического Центра (на базе инфекционной больницы №2), инфекционной больницы №23, используются в учебном процессе на кафедре инфекционных болезней КГМУ.

Апробация работы.

Материалы диссертации обсуждены на Конференции молодых ученых Поволжья и Северного Кавказа, Н. Новгород, 2000 год, Научной конференции и VIII съезде Итало-Российского общества по инфекционным болезням «Проблема инфекции в клинической медицине» 5-6 декабря 2002 года. Санкт-Петербург, VI Российском съезде врачей - инфекционистов 2931 октября 2003 г., конференции «Эпидемиология, диагностика и лечение вирусных гепатитов в Приволжском Федеральном Округе» Н. Новгород, 2003, Третьей Научной сессии «Современное решение актуальных научных проблем в медицине», Н. Новгород, 18 марта 2004г.

Публикации.

По материалам диссертации опубликовано 13 научных работ, 1 работа находится в печати, оформлен патент «Способ прогнозирования исхода острого гепатита С».

Структура и объем диссертации.

Диссертация состоит из введения, 5 глав (обзора литературы, описания материалов и методов, глав по результатам собственных исследований), общего заключения, выводов и практических рекомендаций, указателя литературы, содержащего 313. источников, 63 отечественных и 250 зарубежных. Работа изложена на 188 страницах машинописного текста,

иллюстрирована 25 таблицами и 23 рисунками, 1 схемой, документирована 7 выписками из историй болезни.

Основное содержание работы.

Материалы и методы исследования.

Исследования проведены в Нижегородском гепатологическом центре, на кафедре инфекционных болезней (руководитель - д.м.н. проф. Корочкина О.В.) на базе инфекционной клинической больницы №2 (гл. врач к.м.н. Малышев Ю.В.) в 2000-2003 гг.

Исследования проведены у 428 человек: 146 больных острым гепатитом С и 166-хроническим. Контрольные исследования проведены у 116 здоровых доноров. Основную группу больных ОГС составили 105 пациентов, 62 мужчины (59,1%) и 43 женщины (40,9%), в возрасте от 16 до 75 лет, средний возраст 27,9±1,2 лет. В зависимости от исхода, они были разделены на 2 группы. Первую группу составили 18 больных, у которых в течение 2 лет после ОГС зарегистрирована полная стабильная ремиссия (отсутствие клинических проявлений, исчезновение ИСУ-РИК, нормализация АлАТ и отсутствие динамики антител, с их последующим исчезновением), называемая далее выздоровлением. Вторую группу составили 87 больных с хронизацией. Для проверки статистического алгоритма, разработанного в результате анализа течения и исходов ОГС, дополнительно был выбран 41 больной, ранее перенесший ОГС, с известным исходом (контрольная группа). По результатам ретроспективного анализа у 7 из них было отмечено выздоровление и у 34 - хронизация. В целом, основные характеристики этой группы были близкими с характеристикой основной группы больных ОГС. Для оценки течения ХГС при разных показа гелях АлАТ было обследовано 166 больных, 102 больных продолжали наблюдаться после, острого гепатита С с исходом в хронизацию, еще 64 больных были выбраны для сопоставления особенностей течения ХГС при разной длительности болезни, 102 мужчины (61,5%) и 64 женщины (38,5%), в возрасте от 16 до 75 лет, средний возраст 27,4±0,9 лет. Первую группу

составили 54 больных со стабильно низкими показателями АлАТ. У больных этой группы в течение 2 и более лет уровень АлАТ не превышал 1,5 норм. Во 2 группу были включены больные со стабильно высокими показателями АлАТ.

При постановке диагноза острого и хронического гепатита С использовались общепринятые критерии (Соринсон С.Н., 1998). Верификация диагноза проводилась путем индикации специфических маркеров HCV (a/HCVcorelgM, a/HCVcore сум, a/HCVns3,4,5) методом иммуноферментного анализа (ИФА). Арбитражным методом в постановке диагноза явилось обнаружение HCV РНК методом полимеразной цепной реакции (ПНР). Проводилась индикация маркеров HAV, HBV, HDV для исключения суперинфекции гепатитами А, В, D. Все больные были обследованы в динамике. Больные острым гепатитом обследовались при поступлении в стационар и в течение первого месяца еженедельно, далее 1 раз в месяц проводилось биохимическое исследование, определение HCV РНК методом ПЦР, маркерного спектра 1 раз в 3 месяца. В течение последующих 2 лет обследование проводилось в том же объеме с кратностью 1 раз в 3 мес, HCV РНК 1 раз в 6 месяцев. Больные ХГС наблюдались в течение 2-4 лет. Клинический осмотр, биохимические исследования и определение маркерного спектра проводились не реже чем 1 раз в 3 месяца. Исследование HCV РНК - 1 раз в 6 месяцев. У 70 больных с положительным результатом индикации РНК была проведена пункционная биопсия печени с целью сравнения степени гистологических изменений в печени при разных показателях АлАТ.

Статистическая обработка материалов проводилась на компьютере с использованием пакета программ «Биостат». Применялись статистические критерии Стьюдента, Фишера, Крускала -Уоллиса, Т-тест Шеллинга - Вольфейля, хи-квадрат, различия считались достоверными при р<0,05. Для разработки алгоритма прогнозирования

исхода ОГС применялась последовательная диагностическая процедура Вальда.

Результаты исследований.

При ОГС прежде всего изучались эпидемиологические, . клинические и лабораторные факторы, определяющие исход ОГС. Было показано, что в группе больных с выздоровлением (1 группа) преобладали женщины (12 из 18, 66,7%, р=О,ОЗ), причем большинство больных были старше 25 лет (13 из 18, 72,2%, р=0,021). При хронизации (2 группа) преобладали мужчины (56 из 87, 64,4%), причем 53 из 87 (60,9%) были моложе 25 лет. Средний возраст больных в 1 группе составил 33,7±3,8 лет, а во второй - 26,8±1,3 лет (р=0,038). Выявленное несоответствие ряду литературных данных о более благоприятном исходе в молодом возрасте получило объяснение при анализе путей передачи инфекции в разных возрастных группах, поскольку доза и кратность инфицирования, наряду с другими факторами, определяет исходный иммунный ответ. В частности, у больных моложе 25 лет, основным путем инфицирования были внутривенные введения психоактивных средств (31 из 58, 53,5%). С другой стороны, у больных среднего и старшего возраста отмечены в основном медицинские манипуляции - у 36 из 47 (76,6%), наркоманов в этой группе было всего 7 (14,9%, р<0,0001). Подтверждением приведенных данных явились результаты анализа структуры путей передачи у больных с разным исходом ОГС. В группе с выздоровлением подавляющее большинство больных (15 из 18) инфицировалось медицинским путем с преобладанием единичных медицинских манипуляций. С другой стороны у 36 из 87 больных во второй группе отмечено внутривенное употребление наркотиков."

Подтверждением влияния инфицирующей дозы и длительности контакта на исход болезни явились результаты анализа срока наркотизации. Установлено, что у больных - наркоманов 1 группы срок наркотизации не превышал 5 месяцев (единичные внутривенные введения наркотических препаратов). Во второй группе преобладали больные со сроком наркотизации

свыше 6 месяцев. Далее мы оценивали значение алкоголизации и внутривенного употребления наркотиков - факторов с доказанным иммуносупрессивным действием (Лопаткина Т.Н., 2000, Семененко Т.А., 2000). Употребление алкоголя во время болезни декларировали 3 из 18 больных первой группы (16Л%), и 23 из 87 больных второй группы (26,4%, р=0,38). Наркотизации во время болезни в 1 группе отмечено не было. С другой стороны, 27 больных (31%) второй группы во время болезни употребляли наркотики (р=0,014). Более того, в группе с формированием ХГС у 11 больных (12,6%) было отмечено сочетанное употребление алкоголя и наркотиков. Следует согласиться с мнением Цуриковой Н.Н. (2000) и Rodger A.J. (2000) о том, что употребление наркотиков, особенно в течение длительного срока, снижает уровень иммунитета и, соответственно, шансы больного на выздоровление

Сравнение продолжительности инкубационного периода при разных исходах болезни показало, что при выздоровлении преимущественно регистрировалась длительная инкубация (4-6 месяцев, в среднем 22,1 ±1,2 недели), соответствующая невысокой дозе инфекта. У большинства больных с хронизацией срок инкубации не превысил 3-4 месяцев (в среднем 18,4±0,8 недели, р=0,024).

При анализе клинической характеристики ОГС мы, прежде всего, учли соотношение желтушных и безжелтушных форм болезни. У большинства наблюдавшихся больных зарегистрирована желтушная форма болезни (у 77 из 105, 73,3%). . Это объясняется преимущественной госпитализацией больных в стационар в связи с появлением желтухи. Следует согласиться с данными Lauer G.M. (2001) о том, что истинную частоту выздоровления при безжелтушных формах оценить весьма сложно, поскольку, как правило, эти больные не попадают в поле зрения врачей, В обеих группах преджелтушный период регистрировался с близкой частотой. Средняя продолжительность преджелтушного периода в первой группе составила 5,3+ 0,4 дня, а во второй - 7,8 + 0,3 дня (р=0,005). В обеих группах заболевание протекало

преимущественно легко. В период разгара в обеих группах диспептический и холестатический синдромы встречались с близкой частотой. Астеновегетативный синдром чаще отмечался у больных 2 группы - у 73 из 87 больных (84%). В первой - только у 10 из 18 больных (56%, р=0,018).

При первичном анализе величины АлАТ оказалось, что у больных с хронизацией уровень цитолиза почти в 1,5 раза выше, чем у больных 1 группы: 4,26+0,13 и 3,1±0,5 ммоль/лч ммоль/лч соответственно (р=0,002). При последующем наблюдении в первые 3 месяца в обеих группах уровень АлАТ снижался. Однако в 1 группе к исходу 3 месяца уровень АлАТ у большинства больных не превышал 3 норм, в то время как в 2 группе почти у 2/3 больных сохранялись более высокие показатели (более 4-5 норм). Далее в 1 группе отмечалось дальнейшее снижение показателей АлАТ с последующей стойкой нормализацией. Более чем у 90% больных 2 группы после 3 месяца болезни зарегистрировано повторное повышение АлАТ. Нормализации показателей АлАТ у 80 из 87 (92%) не наступало и к 6 месяцу болезни. Несмотря на высокую информативность, использование только показателей АлАТ не позволяет с абсолютной уверенностью прогнозировать исход ХГС.

Основной - интерес представили результаты анализа инфекционного процесса. При первичном обследовании у большинства больных 1 и 2 групп результаты индикации ИСУ РНК были положительными (17 из 18 и 84 из 87, 94% и 97% соответственно). Единичные отрицательные результаты были "отмечены при позднем поступлении больных. Различия появлялись при динамическом наблюдении. У 16 из 18 больных 1 группы к 3 месяцу РНК в крови уже не выявлялась. У 2/3 больных 2 группы на 3 месяце наблюдения виремия была стабильной, а к 6 мес. частота выявления РНК даже увеличилась до 71 %.

Следует отметить преобладание среди больных ОГС в целом генотипа 1в (у 55 из 101, 54,5%), генотип За встречался реже (у 42 из 101, ,41,6%, р=0,09). В группе больных с выздоровлением преобладали больные с

генотипом За (у 12 из 17), при формировании ХГС чаще отмечен генотип 1в (50из84,р=0,017).

Динамика антител к структурным и неструктурным белкам HCV при разных • исходах была различной. В первые 3 месяца частота индикации антител этой группы была близкой в обеих группах. После 3 месяца болезни в 1 группе частота индикации a/HCVcorelgM продолжала снижаться и к 6 месяцу болезни a/HCVcorelgM определялась лишь у 1 больного. Во второй группе, начиная с 3 месяца, отмечен рост частоты индикации a/HCVcorelgM и к 6 месяцу наблюдения они выявлялись у 40 больных (46%' р=0,003). Отметим, что динамика a/HCVcorelgM соответствовала изменениям РНК.

Известно, что неструктурные белки являются ферментами HCV, необходимыми для его полноценной репликации (Шахгильдян И.В, 2003, Gholson C.F., 1997, Kolykhalov A.A., 2000). По мере развития болезни частота индикации a/HCVns3 нарастала в обеих группах, но при хронизации была выше. К 6 месяцу болезни a/HCVns3 выявлялись у всех больных 2 группы. В первой группе к 6 месяцу наблюдения частота индикации a/HCVns3 снизилась, они определялись только у 14 больных (78%, р=0,002). Ns5B участок РНК кодирует белок, выполняющий функцию РНК - зависимой РНК - полимеразы. (Gale M.J., 1998). При первичном исследовании частота индикации a/HCVns5 была близкой у больных с разным исходом (у 2 из 18 и у 3 из 87, р=0,434). Однако в 1 группе к 3 месяцу наблюдения частота их индикации не увеличилась, а в течение следующих 2 лет наблюдения они полностью исчезли. Во 2 группе к 3 месяцу наблюдения a/HCVns5 выявлялись уже у 28 больных (32,2%, р=0,044), а к 6 месяцу - почти у половины (у 42 больных, 48,3%, р=0,002). Неблагоприятным прогностическим признаком угрозы хронизации оказалось раннее появление и длительное персистирование a/HCVns4. В 1 группе при первичном исследовании они не выявлялись, а у 15 больных 2 группы (17%) в эти сроки определялись. К 3 месяцу наблюдения a/HCVns4 выявлялись только у 1

больного 1 первой группы, а во второй - почти у половины - 43 больных (49%, р=0,002), к 6 увеличилась до 79,3% (69 больных, р<0,0001).

Отсутствие четких критериев прогнозирования хронизации на ранних стадиях болезни потребовало выработки доступного большинству лечебных учреждений алгоритм прогнозирования исходов ОГС, используя неоднородную последовательную диагностическую процедуру Вальда. Для этого мы продолжили статистическую разработку уже описанной группы больных (группа обучения). Была определена клиническая значимость -чувствительность, специфичность, прогностическая ценность для хронизации и отношение шансов дли прогностически значимых признаков и рассчитаны диагностические коэффициенты (ДК). В основе метода лежит накопление диагностических признаков и, соответственно, их ДК. Числовое значение ДК>0, означает, что наличие признака характерно для выздоровления. Если значение ДК<0, то наличие признака характерно для хронизации. По мере накопления признаков значения их ДК суммируются до достижения порога для принятия решения. При достижении суммы ±13 говорят о достижении порога принятия решения (ППР) с уровнем надежности 95% (+13 - выздоровление минус 13 - хронизация). После достижении ППР, дальнейшего накопления признаков (обследования) не требуется. Если при последовательном использовании всей имеющейся диагностической информации ни разу не достигается ни один из порогов, то выносят решение «имеющейся информации недостаточно для принятия решения с намеченным уровнем ошибок» (неопределенный ответ). При использовании этого метода допустимы пропуски в обследовании больного, что, однако, повышает вероятность неопределенного результата.

Было выделено 3 этапа прогнозирования исхода. Первый этап (1 мес. болезни) совпадает со стационарным лечением. Второй этап - динамическое наблюдение до 3 мес. болезни. К концу 3-го мес. в характеристике ОГС выявляются расхождения, что соответствует либо выздоровлению, либо переходу острой фазы гепатита в хроническую. Третий этап (наблюдение в

сроки с 4 по 6 мес.) соответствует общепринятым срокам завершения острой фазы болезни. Диагностические коэффициенты (табл. 1) расположены в соответствии с выделенными нами этапами.

Таблица 1.

Значение ДК основных прогностически значимых признаков

Признак Выздоровление Хрониза-ция

1 2 3

1 этап

Пол 1) Мужской 2) Женский 2)+1,4 1)-1,4

Возраст 1) меньше 25 лет 2) 25 лет и старше 2)+1,3 1)-1,7

Путь передачи 1) Половой 2) В/в наркотики 3) Единичные медицинские манипуляции 4) Множественные медицинские манипуляции 5) Медицинский путь (при невозможности отнести к пп 3 или 4) 3)+2,4 4) +0,6 5)+1,2 1) -1,6 2) -2,9

Наркотизация во время болезни 1) Имеется 2) Отсутствует 2)+0,8 1)-3,9

Срок наркотизации 1) Единичные в/в введения наркотических средств, наркотизация менее 6 месяцев 2) Наркозависимые больные с неоднократными внутривенными инъекциями наркотиков, наркотизация 6 и более месяцев 1)12,3 2)-1,8

Длите 1ьность инкубационного периода 1) 1-3 месяца 2) 4-6 месяцев 2)+1,1. 1)-3

Астенический синдром в разгаре болезни 1) Отсутствует 2) Имеется 1)+0,9 2)-2,2

Показсипечи АлА Тпри первичном обсчедовании 1) 1-5 норм 2) 6-7 норм 3) более 7 норм 1)+2,6 2)-0,3 3)-1,5

Показатели АлАТна 2месяце болезни (соответствует выписке из стационара) 1) норма 2) 2-3 нормы 3) более 3 норм 1)+6,4 2) +1,2 3)-1,7

1 2 3

Результаты динамического наблюдения (2 этап)

Показатели Ал А Т на 3 месяце наблюдения 1) Норма(АлАТ<0,65) 2) Выше нормы 1)+2,7 2К0

Результаты индикации а НСУтЗ на 3 месяце наблюдения 1) Не выявляется 2) Выявляется 1)+2,6 2) -0,6

Результаты индикации а НСУт4 на 3 месяце наблюдения 1) Не выявляется 2) Выявляется п+м 2)-4,7

Результаты индикации а НСУт5 на 3 месяце наблюдения 1) Не выявляется 2) Выявляется 1)+0,7 2) -3,8

Результаты индикации НСУ-РНК на 3 месяце наблюдения 1) Не выявляется 2) Выявляется 1)+1,9 2)-3,8

Результаты динамического наблюдения (3 этап)

Показатели AiATна 4месяце наблюдения 1) Норма 2) Выше нормы 1)+4,3 2)-2,2

Пока jame tu AiAT на 5 месяце наблюдения 1) Норма 2) Выше нормы 1)+5,8 2)-б,2

Показате tu AiAT на б месяце наблюдения 1) Норма 2) Выше нормы 1)+5,8 2)-6,2

Резучьтаты индикации aHCl'corelgM на б месяце наблюдения 1) Не выявляется 2) Выявляется 1)+U 2) -4,6

Резучьтаты индикации a HCVns3 на 6 месяце наблюдения 1) Не выявляется 2) Выявляется 1)+6,4 2)-0,5

Резучьтаты индикации a HCVns4 на 6 месяце наблюдения 1) Не выявляется 2) Выявляется 1)+3,3 2)-5,8

Результаты индикации a HCVnsS на 6 месяце наблюдения 1) Не выявляется 2) Выявляется 1)+1,3 2) -4,7

Результаты индикации НСУ-РНК на 6 месяце наблюдения 1) Не выявляется 2) Выявляется 1)+2,7 2)-5,7

Генотип вируса 1) 1в 2) За D+1,3 2)-1,7

Для проверки полученного алгоритма, мы применили его, прежде

всего, на группе обучения По результатам этой проверки, у всех 105

больных (100%) к исходу 6 месяца наблюдения достигнут порог принятия решения с заданным уровнем надежности 95%. Далее, мы использовали алгоритм на контрольной группе (схема 1) Уже по результатам 1 этапа у 8 из 34 больных можно было прогнозировать хронизацию. Это были мужчины моложе 25 лет, длительно употреблявшие наркотики и продолжавшие наркотизацию в течение болезни, с коротким (менее 4 мес) инкубационным периодом. У всех присутствовал астенический синдром, уровень АлАТ превышал 7 норм. Остальные больные (26) требовали дальнейшего наблюдения. У больных с последующим выздоровлением, на 1 этапе нельзя было достоверно прогнозировать исход. Вместе с тем, ни у кого из них не было суммы ДК меньше 0. Тем не менее, больные четко разделялись на группы по сумме ДК > 0 и сумме ДК< 0 уже на 1 этапе, и далее перехода больных из одной группы в другую не наблюдалось. Таким образом, если больной по сумме ДК на 1 этапе набирает отрицательную сумму (меньше минус 1), то у него имеется тенденция к хронизации.

На втором этапе наблюдения основное значение для прогнозирования исхода имели показатели АлАТ, результаты индикации антител всех групп, и Н€У РНК. По результатам 2 этапа достоверный прогноз исхода был возможен еще у 20 больных. Наиболее информативными для прогнозирования хронизации являются, сохранение гиперАлАТемии, положительные результаты индикации а/Н€Уп83 и а/НО^^, а/НОУ]^ Эти рутинные тесты были достаточны более чем для половины больных (11 из 18), только 7 понадобилось дополнительное определение Н€У РНК, и лишь 8 потребовали дальнейшего наблюдения.

На третьем этапе клинического наблюдения 39 из 41 больных достигли суммы ДК ±13.

После 6 месяцев наблюдения только у 2 больных с последующей подтвержденной хронизацией оставался неопределенный результат (в связи с отсутствием антителообразования к белкам Н€У), но сумма ДК у них была отрицательной (минус 8 и минус 6,5)

Важно подчеркнуть, что даже неопределенный результат может рассматриваться как прогностически значимый. У больных, имеющих в начале наблюдения отрицательную сумму ДК, в дальнейшем развивается ХГС. Больные, изначально имеющие положительную сумму ДК -выздоравливают.

Хронический гепатит.

Следующим разделом работы стал анализ течения ХГС в зависимости от уровня АлАТ. Основной целью данного раздела исследования было решение вопроса об обоснованности использования высоких и низких показателей АлАТ как основного критерия разграничения больных ХГС.

В 1 группе (с низкими показателями АлАТ) было больше женщин -32 из 54 больных (59,3%). Среди больных с высокими показателями АлАТ (2 группа) женщин было только 32 из 112 (28,6%, р<0,0001). Это может быть связано с протективным действием эстрогенов на гепатоциты, а также низкой частотой экзогенных интоксикаций (алкоголизации и наркотизации) у женщин (Marcellm P. et al. 19997,Yasuda M. et al. 1999). Так, употребление наркотиков у мужчин было зарегистрировано в 5 раз, а алкоголя в 10 раз чаще, чем у женщин. Возраст больных ХГС при разных показателях АлАТ на момент обследования существенно не различался. Больший удельный вес больных старшего возраста в 2 группе отражал большую продолжительность болезни. Было установлено, что в течение заболевания происходит флюктуация уровня АлАТ. В первые 4 года болезни отмечено повышение уровня трансаминаз, отражающее сохранение иммунного ответа. Соответственно, в это время отмечается и наилучший ответ на ПВТ (Сориксон С.Н., 2000, Bozdayi A.M. et al. 2000). Дальнейшая динамика отражает смену периодов латенции и обострения хронического гепатита С.

Было установлено, что сопутствующая патология панкреато -дуоденальной зоны при ХГС является важной характеристикой процесса С одной стороны, она может приводить к нарушению функции печени, а с другой - может отражать внепеченочную репликацию вируса. В наших

исследованиях была выявлена большая частота панкреатита, холецистита и жирового гепатоза у больных с высоким уровнем АлАТ, возраставшая с увеличением продолжительности болезни, особенно свыше 15 лет.

При оценке клинических проявлений ХГС установлено более мягкое течение при низких показателях АлАТ. Преобладающим клиническим синдромом был астенический (у 22 из 54 больных). Несколько реже регистрировались диспептические явления (у 16 из 54) С другой стороны, почти 90% больных с высоким уровнем АлАТ имели клинически манифестное течение с преобладанием астенического синдрома - у 66 из 112 больных (58,9%, р=0,042). У 57 больных (50,9%, р=0,016) отмечены диспепсические явления, возможно связанные и с патологией панкреато -дуоденальной зоны. Почти у 3/4 больных с высокими показателями АлАТ была отмечена гепатомегалия. В первой группе печень была увеличена менее чем у половины больных (у 22 из 54, р <0,0001). Внепеченочные знаки также чаще отмечены у больных 2 группы. С увеличением продолжительности болезни отмечено возрастание частоты гепатомегалии и внепеченочных проявлений Таким образом, несмотря на медленное развитие, ХГС характеризуется прогрессирующим течением.

Изменения основных биохимических показателей (тимоловой пробы, соотношение альбуминов и глобулинов, уровень билирубина)

присутствовали в обеих группах, но более выраженными они оказались у больных с высокими показателями АлАТ. Однако, и при низком уровне АлАТ была отмечена диспротеинемия и высокие показатели

Несмотря на более мягкое течение ХГС при низких показателях АлАТ, у части больных отмечены признаки, свойственные больным с высокой активностью болезни Это потребовало детального анализа инфекционного процесса.

Большинство больных в группе ХГС были Н€У РНК - позитивными (120 из 166). Однако, в группе с низкими показателями АлАТ она выявлялась только у 19 из 54 больных, в то время как.при высокой АлАТ - у

подавляющего большинства - у 101 из 112 (р<0,0001). По-видимому, эти данные косвенно отражают цитопатические свойства, присущие HCV. (Соринсон С.Н., 1998). Частота регистрации патологии панкреато -дуоденальной зоны и внепеченочных знаков у РНК - позитивных больных также была значительно выше. Нарастание активности болезни с увеличением ее длительности, было подтверждено нарастанием частоты выявления РНК, после 10 лет болезни практически у всех больных. Таким образом, обнаружение у пациента с ХГС клиники холецистита, панкреатита, и жирового гепатоза, особенно при больших сроках болезни должно стать дополнительным показанием для проведения ПВТ, даже при низком уровне АлАТ. Не было выявлено достоверных различий в распределении генотипов у больных с разными показателями АлАТ. Тем не менее, уровень виремии был выше при генотипе 1в.

Следующим этапом исследования стал анализ антительного ответа. Мы проанализировали частоту индикации антител к структурным и неструктурным белкам HCV при разных показателях АлАТ. Антитела всех групп, как и HCV РНК, с наибольшей частотой выявлялись у больных с высокими показателями АлАТ, что отражает неадекватный иммунный ответ по Th2 - типу, приводящему к деструкции гепатоцитов и фиброзу (Kosiel M.J., 1995, 1997, Costes V. 1999). При сопоставлении антительного спектра и результатов индикации HCV РНК, было установлено отсутствие связи выявления антител к структурным белкам HCV и наличием вируса в крови. Антитела к неструктурным белкам (NS3, NS4, NS5) выявлялись у 110,104,72 - HCV РНК позитивных больных и, соответственно, у 26, 27 и 10 - HCV РНК негативных больных (р <0,001). Таким образом, следует считать, что высокие показатели АлАТ в сочетании с присутствием антител к неструктурным белкам могут служить критерием высокой активности инфекционного процесса.

Для подтверждения закономерности полученных результатов, мы сопоставили их с «золотым стандартом» гепатологических исследований -результатами пункционной биопсии печени.

При высоком уровне АлАТ показатели ИГА были закономерно выше. У большинства больных они превышали 8 баллов. Наиболее высокие цифры ИГА были отмечены у мужчин старшего возраста с продолжительностью болезни более 3 лет, высокой вирусной нагрузкой и генотипом 1в, полным спектром антител к белкам Н€У, наличием астенического синдрома. Все больные этой группы нуждаются в проведении ПВТ.

Неоднородная клинико - лабораторная характеристика больных 1 группы нашла отражение в морфологической картине печени Биопсия проводилась только больным с положительным результатом индикации Н€У РНК. Наиболее важным результатом явился факт присутствия глубоких морфологических изменений у части больных 1 группы (ИГА 10-11 баллов, Б=4) Основными факторами, ассоциированными с выраженными морфологическими нарушениями у них оказались мужской пол, возраст старше 40 лет, продолжительность болезни свыше 4 лет, генотип 1 в, наличие жирового гепатоза, перенесенной ранее НВУ - инфекции, наличием астенического синдрома

Таким образом, несмотря на то, что значения ИГА (особенно некроза гепатоцитов, как основы цитолиза) у больных с низкими показателями АлАТ в целом была ниже, чем при высоких, в связи с наличием высоких степеней фиброза имеется потенциальная опасность развития цирроза печени (Риои С. ега1 2003).

При невозможности проведения пункционной биопсии печени необходимо учитывать имеющиеся у больного факторы риска прогрессирования процесса.

Выводы.

1. Хронизацию острого гепатита С следует ожидать у мужчин моложе 25 лет при длительном употреблении наркотиков, а также при половом пути заражения, при коротком (менее 4 месяцев) инкубационным периоде;

2. В острую фазу течения гепатита С прогностически неблагоприятными являются, наличие астенического синдрома, высокие (более 7 норм) исходные показатели АлАТ в сочетании с персистированием ИСУ РНК свыше 3 месяцев и полным спектром антител к структурному с неструктурным белкам ИСУ;

3. Использование оригинального алгоритма позволяет прогнозировать исход острого гепатита С на 1, 3,6 месяце у 95% больных,

4 Высокие показатели АлАТ при хроническом гепатите С ассоциированы с характеристиками больного (мужской пол, возраст старше 25 лет, инфицирование в возрасте старше 40 лет, длительность болезни более 4 лет, наличие патологии панкреато - дуоденальной зоны, привычных интоксикаций), клинически манифестным течением, высокой активностью других биохимических тестов, постоянной индикацией ИСУ РНК и всего спектра антител к структурным и неструктурным белкам ИСУ;

5 Активность гистологического процесса в печени при хроническом гепатите С более выражена при высоких величинах АлАТ. При низких показателях у мужчин старше 40 лет с продолжительностью болезни свыше 4 лет, наличием жирового гепатоза, перенесенной ранее ИВУ -инфекции, генотипом ИСУ 1в имеется потенциальная возможность развития цирроза печени Эти факторы должны учитываться при определении показаний к противовирусной терапии.

Практическиерекомендации.

1 Комплексное обследование больных на 1 месяце острого гепатита С должно включать анамнестические характеристики (пол, возраст, путь инфицирования, наличие наркотизации), особенности клинической

картины (наличие или отсутствие астенического синдрома), данные лабораторного обследования (уровень АлАТ на 1-2 месяце болезни); комплексное обследование на 3 месяце острого гепатита С должно включать исследование маркерного спектра, уровня АлАТ, при необходимости - ЖУ РЫК; на 4-6 месяце необходимо контролировать уровень АлАТ, кроме того, на 6 месяце исследовать спектр антител и Н€У РНК; с учетом данных обследования применить таблицу диагностических коэффициентов и, суммировав их, прогнозировать исход на ранних сроках болезни;

2. Хронический гепатит С с высокими показателями АлАТ является неблагоприятным вариантом течения, связанным с высокой активностью инфекционного процесса и выраженными гистологическими изменениями в печени. Это определяет необходимость противовирусной терапии, прежде всего, для получения антифибротического эффекта;

3. Основанием для назначения противовирусной терапии больным хроническим гепатитом С с низкими показателями АлАТ должно быть продолжительное (свыше 4 лет) течение болезни у мужчин старше 40 лет при наличии жирового гепатоза и перенесенной НВУ инфекции.

Список работ, опубликованных по теме диссертации.

1. Михайлова, ЕА. Показатели АлАТ у пациентов разного возраста, больных острым гепатитом С / Е.А Михайлова // Естественные факторы защиты в профилактике и лечении экологически обусловленных заболеваний. Материалы научной конференции посвященной 70-летию ННИИЭМ - Н. Новгород, 2000. - С. 70.

2. Михайлова, Е.А Влияние пола и возраста на показатели АлАТ у больных хроническим гепатитом С / Е.А. Михайлова // Тезисы конференции молодых ученых Поволжья и Северного Кавказа, Н. Новгород, 15-17 февраля 2000 г. - Н.Новгород, 2000. - С. 77.

3. Михайлова, Е.А Характеристика инфекционного процесса при хроническом гепатите С при разных уровнях АлАТ / Е.А. Михайлова //

Актуальные проблемы инфекционной патологии: Материалы юбилейной научно - практической конференции, посвященной 100-летию клинической инфекционной больницы Х°1 имени профессора А.Ф. Агафонова. - Казань, 2000. - С. 98-100.

4. Михайлова, ЕА' Характеристика инфекционного процесса при остром гепатите С при разных уровнях АлАТ / ЕА Михайлова // Гепатит В, С, и Д - проблемы диагностики, лечения и профилактики. Тезисы IV Российской научно - практической конференции. - М.,2001. - С. 235237.

5. Михайлова, Е.А. Влияние факторов эпиданамнеза при остром гепатите С на течение и исходы заболевания / ЕА Михайлова, А.Б Бузина // Проблема инфекции в клинической медицине: Материалы научной конференции и УШ съезда Итало-Российского общества по инфекционным болезням, Санкт-Петербург, 5-6 декабря 2002 г. - СПб., 2002.-С. 213-214.

6. Корочкина, О.В. Анализ сроков появления антител к структурным и неструктурным белкам ВГС в зависимости от тяжести течения болезни / О.В Корочкина, А.Б. Бузина, Е.А. Михайлова // Проблема инфекции в клинической медицине: Материалы научной конференции и VIII съезда Итало-Российского общества по инфекционным болезням, Санкт-Петербург, 5-6 декабря 2002 г. - СПб., 2002. - С. 57.

7. Бузина, А.Б. Анализ диагностического и прогностического значения антител к разным антигенам при ИСУ-инфекции / А.Б. Бузина, О.В. Корочкина, ЕА Михайлова // Эпидемиология и инфекционные болезни. -2003,-№6.-С. 19-21.

8. Корочкина, О.В. Цитокиновая регуляция иммунного ответа у больных хроническим гепатитом С / О.В. Корочкина, Д.М. Собчак, Е.А. Михайлова, ЭА Монакова // Клиническая медицина. - 2003. - Том 81, № 9.- С. 49-53.

9. Михайлова, Е.А Течение острого гепатита С при разной характеристике путей заражения / ЕА. Михайлова // Нижегородский медицинский журнал - 2003. - № 3 - 4. - С. 34-37.

10. Михайлова, Е.А. Характеристика маркерного спектра при разном исходе острого гепатита С / Е.А. Михайлова // Бюллетень «Мир вирусных гепатитов». - 2003. - № 3. - С. 2-5.

11. Бузина А.Б. Изменение серологического профиля у пациентов с НСУ -инфекцией на фоне противовирусной терапии / А.Б Бузина, Е.А. Михайлова // Материалы VI Российского съезда врачей -инфекционистов, Санкт - Петербург, 29-31 октября 2003 г. - СПб , 2003. -С. 55.

12. Михайлова, Е.А Характеристика маркерного спектра при хроническом гепатите С при разных показателях АлАТ / Е.А. Михайлова, А Б. Бузина // Материалы VI Российского съезда врачей - инфекционистов, Санкт -Петербург, 29-31 октября 2003 г. - СПб., 2003. - С. 253-254.

13. Михайлова, Е.А. Сравнительная характеристика морфологических изменений в печени при хроническом гепатите С при разных показателях АлАТ / Е А. Михайлова, А. Б Бузина // Девятая Российская конференция «Гепатология сегодня», Москва, 22-24 марта 2004. - М, 2004.-С. 18.

14. Михайлова, Е.А. Новые возможности прогнозирования исхода острого гепатита С / ЕА. Михайлова // Материалы третьей научной сессии «Современное решение актуальных научных проблем в медицине», Н.Новгород, 18 марта 2004 г. (в печати).

1 этап

Исход -хронизация

Результаты верификации алгоритма в контрольной группе

+13

Исход -выщоповление

Подписано к печати 14.10.04. Формат 60х84'/к Бумага писчая. Печать офсетная. Усл. печ. л.1. Тираж 100 экз. Заказ 186.

Полиграфический участок НГМА 603005, Н. Новгород, ул. Алексеевская, 1.

#19831