Автореферат и диссертация по медицине (14.01.22) на тему:Генно-инженерная биологическая терапия системного варианта ювенильного артрита в клинической практике

На правах рукописи

Каледа Мария Игоревна

ГЕННО-ИНЖЕНЕРНАЯ БИОЛОГИЧЕСКАЯ ТЕРАПИЯ СИСТЕМНОГО ВАРИАНТА ЮВЕНИЛЬНОГО АРТРИТА В КЛИНИЧЕСКОЙ ПРАКТИКЕ

Специальность 14.01.22 — Ревматология

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

27 Ш 2015

Москва — 2015

005569259

005569259

Работа выполнена в Федеральном государственном бюджетном научном учреждении «Научно-исследовательский институт ревматологии имени В. А. Насоновой».

Научный руководитель: кандидат медицинских наук

Никишина Ирина Петровна

Официальные оппоненты: Валиева Сания Ириковна,

доктор медицинских наук,

Федеральное государственное бюджетное научное учреждение «Научный центр здоровья детей», главный врач клиники НИИ педиатрии

Малиевский Виктор Артурович,

доктор медицинских наук, профессор, Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Башкирский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации, профессор кафедры госпитальной педиатрии

Ведущая организация: Государственное бюджетное образова-

тельное учреждение высшего профессионального образования «Российский национальный исследовательский медицинский университет имени Н. И. Пирогова» Министерства здравоохранения Российской Федерации

Защита состоится 26 июня 2015 г. в 1200 на заседании диссертационного совета Д 001.018.01, созданного на базе Федерального государственного бюджетного научного учреждения «Научно-исследовательский институт ревматологии имени В. А. Насоновой», по адресу: 115522, г. Москва, Каширское шоссе, дом 34А.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Федерального государственного бюджетного научного учреждения «Научно-исследовательский институт ревматологии имени В. А. Насоновой» и на сайте www.rheumatolog.ru.

Автореферат разослан « мая 2015 г.

Ученый секретарь диссертационного совета кандидат медицинских наук

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность исследования. Системный вариант ювенильного артрита (сЮА) — одно из наиболее сложных для диагностики и лечения заболеваний детского возраста, характеризующееся высоким риском (до 25-50 %) ранней инвалидизации вследствие деструктивного поражения суставов, развитием амилоидоза [Е. И. Алексеева, П. Ф. Литвицкий, 2007; J. Т. Cassidy, R. Е. Petty, 2011], значительной задержкой физического, а впоследствии и полового развития [J. Т. Cassidy, R. Е. Petty, 2011; С. О. Салугина, 2012]. Заболевание характеризуется самым высоким среди ювенильных артритов риском развития жизне-угрожающих состояний, включая синдром активации макрофагов (САМ) [Е. М. Behrens et al., 2007], поражение легких в виде легочной гипертензии, ин-терстициального поражения и альвеолярного протеиноза [Y. Kimura et al., 2013].

Низкая эффективность нестероидных и базисных противовоспалительных препаратов, неблагоприятные реакции при применении глюкокортикоидов (ГК), часто соперничающие по своей тяжести с проявлениями основного заболевания, диктуют необходимость внедрения новых методов лечения сЮА [Е. И. Алексеева, П. Ф. Литвицкий, 2007; R. Gurion et al., 2012].

Реальная возможность повышения эффективности терапии пациентов с сЮА появилась с момента начала применения генно-инженерных биологических препаратов (ГИБП) [Е. И. Алексеева, 2015; X. Михельс и соавт., 2011; Е. Л. Насонов, 2014]. Первоначальный опыт применения ГИБП при сЮА базировался только на клиническом подходе с констатацией факта недостаточной эффективности «традиционной» терапии. Более глубокое понимание особенностей патогенеза сЮА, выявившее ведущую роль интерлейкина-1 и интерлейки-на-6, привело к существенным изменениям в стратегии терапии пациентов с тяжелым течением сЮА [R. Gurion et al., 2012; А. Reiff, 2012; S. Ringold et al., 2013]. Результаты ряда международных рандомизированных клинических исследований доказали эффективность ГИБП, особенно ингибиторов интерлейкина-1 и интерлейкина-6, при сЮА, однако на сегодняшний день остаются недостаточно разработанными многие практические аспекты использования ГИБП. Так, например, нет четких данных относительно оптимальных сроков назначения терапии, применение ГИБП у больных с предшествующим сложным фарманамнезом и коморбидной патологией, с высокоактивными системными проявлениями, с жизнеугрожающими состояниями, например САМ в анамнезе.

В настоящее время отсутствуют полноценные стандартизированные рекомендации по срокам и объемам необходимых обследований для контроля за эффективностью и безопасностью проводимой терапии, коррекции сопутствующей терапии на фоне применения ГИБП.

Рекомендуемые Американской коллегией ревматологов (ACR) схемы назначения ГИБП [S. Ringold et al., 2013] не вполне приемлемы для российской клинической практики. В рекомендациях ACR для пациентов с неактивными системными проявлениями и доминированием артрита предусмотрен альтернативный выбор ГИБП, включающий все (более пяти) доступные к применению в настоящее время препараты, без конкретизации предпочтительного выбора ГИБП, а также не отражен накопленный к настоящему времени разными авторами многочисленный опыт вторичной неэффективности ингибиторов фактора некроза опухоли а (ФНОа).

Исследования применения тоцилизумаба (ТЦЗ) при сЮА [S. Yokota et al., 2008; F. De Benedetti et al., 2012; E. I. Alexeeva et al., 2013] преимущественно включали анализ его эффективности и безопасности в целом без проведения детальной оценки факторов, влияющих на индивидуальный терапевтический ответ у больных при долгосрочном применении в клинической практике.

Все вышеизложенное определяет актуальность проведения специального исследования, направленного на выявление факторов, потенциально способных влиять на уровень терапевтического ответа при применении ГИБП и безопасность терапии, разработку рекомендаций по динамическому клиническому и лабораторно-инструментальному мониторингу состояния пациентов, учитывающему особенности течения заболевания, риски развития неблагоприятных реакций (НР), сроки коррекции сопутствующей терапии.

Цель исследования — изучить многолетний опыт применения ГИБП при сЮА и разработать комплекс мероприятий по оптимизации схем лечения.

Задачи исследования:

1. Провести анализ долгосрочных результатов применения ГИБП при сЮА.

2. Проанализировать влияние клинических проявлений сЮА на эффективность различных ГИБП.

3. На основе анализа практического применения ТЦЗ при сЮА выявить факторы, оказывающие влияние на сроки достижения, уровень терапевтического ответа и его устойчивость.

4. Разработать научно обоснованную схему рационального выбора, мониторинга и коррекции комплексной терапии с применением ГИБП при сЮА.

4

5. Оценить безопасность ГИБП при долгосрочном применении.

Научная новизна исследования. Впервые в Российской Федерации систематизирован долгосрочный клинический опыт применения различных ГИБП у больных сЮА в условиях реальной клинической практики, получены доказательства высокой эффективности терапии ГИБП у пациентов с сЮА, резистентных к «традиционной» противоревматической терапии. В результате обобщения опыта применения различных ГИБП у больных сЮА впервые в педиатрической ревматологии сформулирован четкий алгоритм последовательных действий по оптимизации схем лечения сЮА, учитывающий спектр доступных к применению в России ГИБП, предшествующий фарманамнез и сопутствующую терапию, разработаны рекомендации по мониторингу безопасности терапии сЮА. Определено место ТЦЗ в качестве предпочтительной альтернативы в ряду ГИБП при сЮА. Впервые в группе российских пациентов с сЮА проведено комплексное исследование, направленное на выявление факторов, потенциально способных влиять на уровень терапевтического ответа при назначении патогенетической терапии ТЦЗ.

Теоретическая и практическая значимость работы. Результаты проведенного исследования позволяют оптимизировать схемы лечения пациентов с сЮА с применением ГИБП, среди которых обосновано место тоцилизумаба в качестве препарата первого выбора. Предложенный автором дифференцированный подход к выбору ГИБП и режимов их применения в зависимости от наличия текущих системных проявлений, переданный в широкую клиническую практику, позволит минимизировать системное применение ГК и предотвратить негативные последствия их использования в детском возрасте.

Анализ результатов долгосрочного использования ГИБП обосновывает целесообразность их назначения в качестве компонента комплексной терапии, включающей также БПВП (метотрексат) и симптом-модифицирующие препараты (НПВП, ГК). Рекомендуется этапная коррекция доз сопутствующей терапии в зависимости от текущей активности заболевания и избирательная тактика перехода к использованию ГИБП в режиме монотерапии. Своевременное назначение ГИБП на ранних сроках заболевания, до формирования стойкого прогрессирующего полиартрита, учет выявленных факторов, влияющих на эффективность ГИБП (возраст дебюта, наличие текущих системных проявлений, раннее формирование полиартрита), позволяет обеспечить оптимальные результаты лечения у больных сЮА.

Для практического здравоохранения предложена тактика клинического и ла-бораторно-инструментального мониторинга, позволяющая обеспечить адекватный

5

контроль за эффективностью и безопасностью ГИБП у больных сЮА с учетом выявления факторов риска по развитию потенциально неблагоприятных клинических проявлений сЮА (ранней деструкции суставов, синдрома активации макрофагов). Обоснована необходимость правильной организации диспансерного наблюдения больных сЮА и преемственности терапии для достижения максимально возможного результата лечения, предотвращения инвалидизации пациентов.

Достоверность научных положений и выводов, сформулированных в диссертации, обеспечивается репрезентативностью материала (68 пациентов с диагнозом сЮА, верифицированных согласно критериям 1ЬАГ1), адекватностью и комплексностью методов исследования (клинический, лабораторно-инструментапьный, статистический), а также их соответствием поставленным задачам. Результаты подтверждены статистическим анализом.

Положения, выносимые на защиту

1. Терапия ГИБП является высокоэффективным методом достижения контроля над активностью сЮА и предупреждения необратимых органных повреждений у пациентов с неэффективностью ранее проводимой «традиционной» противоревматической терапии ГК, НПВП и БПВП.

2. Предикторами достижения высокого уровня терапевтического ответа при сЮА следует считать: раннее назначение ТЦЗ, особенно у детей с дебютом заболевания до трехлетнего возраста, быстрым формированием полиартрита, полисерозитами; приверженность терапии с соблюдением доз и сроков проведения инфузий; сочетание ТЦЗ с «традиционной» противоревматической терапией; проведение этапной коррекции сопутствующей терапии после устойчивого снижения активности болезни.

3. Для обеспечения приемлемого профиля безопасности и оптимальной эффективности терапии пациенты с сЮА нуждаются в долгосрочном мониторинге и индивидуальном пересмотре и (или) коррекции терапии ГИБП и сопутствующей терапии.

Конкретное участие автора в получении научных результатов. Автором проанализированы данные литературы по исследуемой проблеме, совместно с научным руководителем сформулированы цель, задачи исследования и выбраны оптимальные методы исследования. В соответствии с поставленной целью проведен отбор пациентов для анализа, изучены и внесены в специальные тематические карты данные медицинской документации всех пациентов. Автором лично осуществлялось обследование, лечение и динамическое проспективное наблюдение 70 % больных, включенных в исследование. Создана элек-

6

тронная база данных, включающая информацию на каждого пациента. Полученные результаты обобщены, проанализированы, статистически обработаны автором и сопоставлены с литературными данными, что позволило сформулировать выводы и практические рекомендации.

Внедрение в практику. Основные результаты внедрены в практику детского ревматологического отделения ФГБНУ НИИР им. В. А. Насоновой, Центральной детской клинической больницы Федерального медико-биологического агентства, используются при проведении практических занятий для врачей и при чтении лекций.

Публикация результатов исследования. Основные результаты исследования изложены в 13 публикациях, в том числе в трех статьях в изданиях, рекомендованных ВАК Минобрнауки России для опубликования результатов диссертационного исследования. Материалы диссертации представлены автором в виде устных докладов на VI Съезде ревматологов России (Москва, 2013 г), II Евразийском Конгрессе ревматологов (Москва, 2014 г.), ежегодной научно-практической конференции ФГБНУ НИИР им. В. А. Насоновой (Москва, 2014 г.), XVIII Конгрессе педиатров России (Москва, 2015 г.); в виде по-стерных докладов на XX Европейском педиатрическом конгрессе ревматологов (Любляна, 2013 г.), XXI Европейском педиатрическом конгрессе ревматологов (Белград, 2014 г.). Первичная экспертиза диссертации проведена на заседании ученого совета ФГБНУ НИИР им. В. А. Насоновой 27 января 2015 г.

Объем и структура работы. Диссертация изложена на 183 страницах и состоит из введения, обзора литературы, описания материала и методов исследования, результатов собственных наблюдений, заключения по полученным данным, выводов, практических рекомендаций и библиографического списка, включающего 168 литературных источников (28 отечественных и 140 иностранных). Диссертация иллюстрирована 43 таблицами, 36 рисунками, пятью клиническими примерами.

СОДЕРЖАНИЕ ДИССЕРТАЦИИ

Материалы и методы исследования. Работа выполнена в детском ревматологическом отделении лаборатории ревматических заболеваний детского возраста ФГБНУ НИИР им. В. А. Насоновой (заведующая лабораторией — канд. мед. наук И. П. Никишина).

В исследование вошли 68 пациентов с сЮА, наблюдавшихся в детском отделении ФГБНУ НИИР им. В. А. Насоновой в период с 2002 по 2014 гг. и получавших различные ГИБП (общее количество назначений — 108).

Критерии включения в исследование:

- возраст от 1,5 до 18 лет;

- достоверный диагноз сЮА, верифицированный в строгом соответствии с критериями ILAR [R. Е. Petty et al„ 2004];

- включение в терапевтический комплекс ГИБП;

- возможность проведения оценки активности болезни на момент начала терапии и в динамике на основе имеющейся медицинской документации;

- возможность обследования пациента на предмет безопасности терапии в процессе ее проведения и после завершения.

Критерии исключения: изменение диагноза в период наблюдения, отсутствие доступной для анализа медицинской документации.

Среди пациентов 64,1 % составили девочки, 48,4 % пациентов заболели до трехлетнего возраста, у 56,3 % пациентов длительность сЮА составила более 3 лет. 71,9 % детей на момент начала терапии ГИБП были в возрасте старше 6 лет. Большинство пациентов имели II (43,8 %) и III (29,7 %) рентгенологические стадии. Активность заболевания у 46,9 % больных соответствовала 2-й степени, у 51,3 % — 3-й степени. 73,4 % пациентов имели II функциональный класс.

Все пациенты, включенные в исследование, имели на момент начала терапии ГИБП высокую клинико-лабораторную активность (табл. 1). Системные проявления зарегистрированы в дебюте сЮА у всех больных, средний системный счет составлял 4,1. На момент начала ГИБП системные проявления заболевания отмечены у 72,1 % пациентов. Перед началом применения ГИБП 98,5 % пациентов имели артрит: 17 — олигоартрит, 50 — полиартрит.

Таблица 1

Клинико-лабораторная характеристика пациентов _

ГИБП п Возраст (месяцы) Цлитель-ность сЮА (месяцы) Системный счет Число активных суставов Число суставов с ограничением (fo'HKlfUU СОЭ* СРБ** (мг/л)

Инфлик-симаб 18 118 (45; 171) 69,4 (14;118) 1,33 (66,7%) 12,6 (7,0; 20,0) 17,6 (8,0; 26,0) 10,1 ± 15,6 50,1 (6,5; 100)

Этанер-цепт 13 131 (75; 194) 101 (11,165) 0,77 (38,5 %) 13,7 (4,0; 31,0) 14,7 (5,0; 31,0) 22,1 ±10,1 50,5 (20,8; 76,7)

Адалн-мумаб 10 154 (103; 206) 154,4 (68; 215) 0,5 (30 %) 11,4 (5,0; 28,0), 15,4 (10,0; 18,0) 31,4 ±20,5 40,9 (10,0; 84,3)

Абата-цепт 7 135 (80; 249) 107,3 (58; 162) 0,57 (28,6 %) 20,3 (13,0; 27,0) 23,4 (12,0; 29,0) 32,6 ±10,5 74,3 (20,0; 130,0)

Ритук-симаб 5 95 (42; 187) 64,8 (22; 143) 3,4 (100%) 15,5 (8,0; 22,0) 16,0 (8.0; 25,0) 40,5 ±14,5 87,7 (56,5; 154,0)

Канаки-нумаб 6 95 (45; 201) 68 (14; 142) 3,2 (100%) 12,0 (3,0; 20,0) 12,0 (3,0; 25,0) 3033 ±16,5 97,7 (10,5; 177,0)

Тоцили-зумаб 49 76 (24;207) 45 (15;97) 2,96 (83,7 %) 12,0 (5,0; 25,0) 12,0 (4,0; 30,0) 40,0 ± 22,8 96,4 (61,5; 158,0)

Примечание: * — скорость оседания эритроцитов (здесь и далее СОЭ); ** — С-реактивный белок (здесь и далее СРБ)

Все пациенты до применения ГИБП получали НПВП (96,9 %), ГК (76,6 %) и БПВП (98,4 %). 40,6 % имели опыт внутрисуставных инъекций ГК, 87,5 % — пульс-терапии ГК в дозах 15-25 мг/кг. 67 пациентов получали базисную терапию (от 1 до 5 препаратов, в среднем 2,3), в том числе метотрексат (66), циклоспорин (39), лефлуномид (10), циклофосфан (6), сульфасалазин (7), Д-пенициламин (1), мофетила микофенолат (2), азатиоприн (1), аминохинолиновые препараты (5).

На момент инициации ГИБП 52 пациента получали метотрексат, двое — циклоспорин, пять — лефлуномид, семь — метотрексат и циклоспорин, один — метотрексат и лефлуномид. Показанием для назначения ГИБП являлась высокая активность сЮА при недостаточной эффективности или неудовлетворительной переносимости «стандартной» противоревматической терапии в адекватных терапевтических дозах на протяжении более трех месяцев при отсутствии противопоказаний (наличие текущего инфекционного заболевания). В случаях назначения ГИБП «off label» (все случаи назначения инфликсимаба, ритуксимаба, а также ТЦЗ до 2012 г.), процедура инициации терапии проходила по протоколу, одобренному локальным этическим комитетом и Ученым советом ФГБНУ НИИР им. В. А. Насоновой с соблюдением необходимой процедуры подписания информированного согласия. Большинство пациентов (41) имели опыт применения только одного ГИБП, 17 — двух ГИБП, 8 — трех ГИБП, по одному пациенту — четырех и пяти ГИБП (табл. 2). Причиной отмены (замены) на другой ГИБП служили HP, неэффективность терапии, организационные причины.

Таблица 2

Структура применявшихся ГИБП

Препараты ГИБП 1-й линии ГИБП 2-й линии ГИБП 3-й линии ГИБП 4-й линии ГИБП 5-й линии

Инфликсимаб 18 - - - -

Адалимумаб 6 2 2 - -

Этанерцепт 6 6 - 1 -

Абатацепт 3 2 1 1 -

Ригуксимаб 3 2 - - -

Тоцшшзумаб 31 13 5 - -

Канакинумаб 1 2 2 - 1

Методы исследования и оценки результатов. Данные медицинской документации были занесены в специально разработанную для исследования базу данных.

Для оценки системных проявлений сЮА использовались клинический метод и данные визуализирующих методов обследования (Д-эхокардиография, ультразвуковое исследование органов брюшной полости). Системные проявления оценивались путем подсчета их общего количества у каждого больного и включали: лихорадку выше 38 °С, сыпь, лимфаденопатию, спленомегалию, гепатомегалию, серозиты, кардит, поражение легких.

Для оценки суставного статуса проводился подсчет числа активных суставов и числа суставов с ограничением функции. Активный сустав, согласно определению ACR, — припухший сустав или сустав с ограничением объема движений в сочетании с болью при движении и (или) пальпации, не связанной с деформацией.

Общая оценка активности заболевания врачом проводилась по 100 мм визуальной аналоговой шкале (ВАШ).

Рентгенологическая стадия оценивалась в соответствии с критериями Штейнброкера [О. Steinbrocker et al., 1988] (I—IV стадии). При определении стадии учитывались максимально выраженные изменения.

Функциональный класс оценивался также согласно классификации Штейнброкера (I—IV стадии) [О. Steinbrocker et al., 1988].

Оценка эффективности терапии проводилась на основе критериев улучшения ACRpedi (American College of Rheumatology Pediatric criteria) [E. H. Giannini et al., 1997], которые включают в себя следующие показатели: 1) число активных суставов; 2) число суставов с ограничением функции; 3) оценка активности заболевания врачом по ВАШ; 4) оценка родителями общего состояния здоровья пациента по ВАШ; 5) функциональная способность по Childhood Health Assesment Quesnionnare. Показатели ACRpedi 30, 50, 70, 90 означают как минимум 30, 50, 70, 90 %-ное улучшение не менее 3 из 6 вышеуказанных критериев, при возможном ухудшении на 30 % не более чем одного показателя по сравнению с исходным значением.

Для определения статуса «неактивное заболевание» и «ремиссия» использовались критерии, разработанные С. A. Wallace с соавторами [С. A. Wallace et al.,

2011]. Под неактивным заболеванием понимается следующее состояние: отсутствие активных суставов; отсутствие лихорадки, сыпи, серозита, гепатоспленомега-лии, генерализованной лимфаденопатии в рамках сЮА; нормальный уровень СРБ, СОЭ; оценка активности заболевания врачом менее 10 мм по ВАШ; отсутствие утренней скованности. Ремиссия на фоне терапии — неактивное заболевание на протяжении как минимум 6 последовательных месяцев на фоне препарата.

Обследование пациентов осуществлялось с участием ряда лабораторий ФГБНУ НИИР им. В. А. Насоновой: исследования клинического анализа крови, общего анализа мочи, биохимического анализа крови, коагулограммы проводились в биохимической лаборатории (заведующая — канд. биол. наук J1. Н. Кашникова), исследования СРБ, ревматоидного фактора, антинуклеарного фактора, IgG, IgA, IgM, прокапь-щггониновый тест — в иммунологической лаборатории (заведующая — д-р мед. наук Е. Н. Александрова), рентгенологические — в рентгенологическом отделении (заведующая — канд. мед. наук Л. А. Божьева), инструментальные — в отделении функциональной диагностики (заведующий — канд. мед. наук А. В. Волков).

Безопасность терапии оценивалась путем регистрации HP при применении различных ГИБП, определения связи с терапией, степени тяжести и длительности HP, возможности продолжения терапии ГИБП. Частота HP на 100 пациенто-лет рассчитывалась по формуле: число HP / число пациенто-лет * 100, за число пациенто-лет принимался суммарный срок наблюдения за пациентами в годах.

Переносимость терапии оценивалась как хорошая при отсутствии HP; удовлетворительная при развитии HP легкой степени, купирующихся в течение непродолжительного времени и не требующих отмены терапии; неудовлетворительная при развитии серьезных HP, которые служили основанием для отмены терапии ГИБП.

Дизайн исследования — открытое наблюдательное проспективное исследование.

Статистическая обработка результатов выполнена на персональном компьютере с использованием приложения Microsoft Excel и пакета статистического анализа данных Statistica 10 for Windows (StatSoft Inc., USA). Количественные переменные описывались следующими статистиками: числом пациентов, средним арифметическим значением (М), стандартным отклонением от среднего арифметического значения (8), 25-м и 75-м процентилями, медианой. Качественные переменные описывались абсолютными и относительными частотами (процентами). Различия считались статистически значимыми при уровне ошибки р < 0,05. Для количественных переменных проводился тест на нормальность распределения. Для оценки полученных результатов использованы методы статистического анализа: х'-критерий Пирсона (анализ таблиц сопряженности), парный и непарный t-критерии Стьюдента, критерий Шефе множественных сравнений (сравнение более чем двух групп).

Если выборки из переменных не соответствовали нормальному закону распределения, использовали непараметрические тесты: U-тест по методу Манна — Уит-ни, критерий Вилкоксона, критерий Краскела — Уоллиса. Кривые выживаемости

11

рассчитывались методом Каплана — Мейера. Сравнение выживаемости проводилось по критерию логарифма рангов и критерию Вилкоксона— Гехана.

Результаты исследования. Исследование основано на обобщении опыта реальной клинической практики и не является сравнительным исследованием эффективности различных ГИБП. Неравномерные по количеству назначений ГИБП группы служат дополнительным подтверждением сложившихся предпочтений конкретного препарата для лечения сЮА. Медиана длительности наблюдения составила 35,6 (6,0; 54,0) месяцев. Результаты исследования демонстрируют высокую эффективность применения ГИБП для достижения контроля над активностью сЮА у подавляющего числа больных (табл. 3). Из 68 пациентов 49 продолжают терапию.

Таблица 3

Результаты исследования_

ГИБП п Нет эф- Положи- Средние сроки Частота НР Продол-

фекта (обо- тельный достижения от- на 100 паци- жают

стрение) эффект вета (месяцы) енто-лет терапию

Инфликсимаб 18 6 12 12 1,5 1,1 3

Этанерцепт 13 2 11 0,5 0,79 3

Адалимумаб 10 4 6 1 0,54 1

Абатацепт 7 0 7 3 0,85 0

Ритуксимаб 5 1 4 3 2,5 1

Канакинумаб 6 0 6 1 1,2 4

Тоцилизумаб 49 0 49 1 2,55 38

С учетом хронологии появления различных ГИБП на фармацевтическом рынке закономерно, что первыми из ГИБП, назначавшимися пациентам сЮА, явились ингибиторы ФНОа. Отмечено, что пациенты, имевшие текущие системные проявления (сыпь и лихорадку) на момент начала терапии ФНО-ингибиторами, оказались неответчиками на терапию (в 26,8 % случаев), либо в короткие сроки развивали вторичную неэффективность, в том числе с развитием системных проявлений. Более устойчивый эффект наблюдался у пациентов, которые либо не имели системных проявлений на момент инициации ГИБП (51,2 % пациентов суммарно по всем ингибиторам ФНОа), либо системные проявления носили ограниченный характер. Устойчивой ремиссии удалось добиться только у 17 % пациентов (16,7 / 23,0 / 10,0 % для инфликсимаба / эта-нерцепта / адалимумаба соответственно), у 22,0 % отмечены обострения системных проявлений. Общее количество отмен по причине первичной либо вторичной неэффективности составило 61,0 %.

Больные сЮА, получавшие абатацепт, имели полиартрит, минимальные системные проявления, большую давность заболевания. Использование абата-цепта позволило добиться умеренной положительной динамики через 3 месяца

от момента начала терапии с последующим формированием вторичной неэффективности. Терапия абатацептом была отменена у всех пациентов.

Небольшой опыт назначения ритуксимаба (пять человек) обусловлен тем, что первые назначения сопровождались развитием серьезных HP, в том числе сепсисом, что лимитировало последующее назначение с учетом статуса «off label», хотя ритуксимаб продемонстрировал положительный эффект как на системные проявления, так и на текущий полиартриту четырех из пяти пациентов.

Канакинумаб получали шестеро больных сЮА, преимущественно при большой давности заболевания, с полиартритом III—IV стадии (у четырех из шести пациентов) и предшествующим опытом применения ГИБП у пяти из шести. У всех пациентов системные проявления купировались после 1 месяца терапии, однако канакинумаб не оказал существенного влияния на проявления полиартрита у трех пациентов с продвинутой рентгенологической стадией. При нарушении сроков введения препарата у трех пациентов развилась вторичная неэффективность терапии, у одного из них удлинение интервала между введениями препарата более 6 недель спровоцировало САМ, закончившийся летальным исходом.

С учетом современных данных о наиболее оправданном применении ТЦЗ при сЮА с патогенетической точки зрения, большого количества пациентов, получавших ТЦЗ (49 человек), возможности тщательного обследования этих пациентов, нами выполнено более детальное изучение результатов терапии ТЦЗ в зависимости от различных факторов. Как показали результаты, ТЦЗ продемонстрировал быстрое развитие положительного эффекта у всех пациентов (рис. 1,2, 3).

15 10 5 О

[ и ........Ill

1 м У шДД Л .л т

Л^ ^ jt ¿¡^ ^ ^

' ^ ^ jfi ^ ^ ^ ^

■ ЧАС И ЧСОФ

Рис. 1. Динамика суставного статуса на фоне терапии ТЦЗ

В Лихорадка влимфздгнопатии ы Геплтосплемомегалия ■ Сыпь ©Ciipcjm&i ШМиокарди)

Рис. 2. Динамика системных проявлений на фоне терапии ТЦЗ

13

150 100

50

ооооиооо SSSSSSSS

(NM'tO^NM'i

ssssssssss

H-IOCNOO-VI-ONOCNOO

Pite. 3. Динамика СРБ и СОЭ на фоне терапии ТЦЗ

Лихорадка купирована у 98,0 % пациентов после 1-й инфузии, серозиты — в течение первого месяца, отмечена значительная положительная динамика артрита и лабораторных показателей со стойкой нормализацией уровня СРБ и СОЭ к исходу третьего месяца терапии у 75,0 % пациентов. На момент завершения данного исследования 70 %-ный ответ по критериям ACRpedi достигнут у 73 % пациентов (рис. 4).

/> # # # # <f # # / ^ / / / / / / / / / * #

Jp £ / # .Г / ,f &

/ # А

неактивная болезнь 1 ACS 90 ■ACS 70 i AG? 50 I ACS 30 * менее ACR30

Рис. 4. Динамика эффективности терапии по критериям АСЯресН

Сопоставление результатов терапии ТЦЗ в зависимости от возраста дебюта, длительности заболевания, числа системных проявлений, числа активных суставов и предшествующей терапии другими ГИБП продемонстрировало отсутствие статистически значимых различий по большинству параметров О > 0,05). Выявлено негативное влияние на динамику суставного статуса за счет сохранения большего числа суставов с ограничением функции у пациентов, заболевших до трехлетнего возраста, при большей длительности заболевания и с полиартритом на момент начала терапии, что доказывает необходимость более раннего назначения ТЦЗ у этой категории больных (рис. 5).

Динамика числа суставов с ограничением функции в зависимости от возраста дебюта

30

© 20 О

■Г 10

# л? Л? # ¿8? & & До Зх лет ««♦««' Старше Зх лет

Динамика числа суставов с ограничением функции в зависимости от длительности сЮА

8 ю

и о

о щ Е Е 2 5 3 с^ Ч - т ф п » о С

«^Ф^Менее Зх лет Боле

а

Динамика числа останов с ограничением функции в зависимости от активности артрита

30 Г..........................................................................-...............................................

ояигоартрит -ЧШ^полиарт'рит

Рис. 5. Динамика числа суставов с ограничением функции на момент начала терапии в зависимости: а) от возраста дебюта; б) длительности заболевания; в) числа пораженных суставов

Существенное влияние на эффективность терапии оказало несоблюдение рекомендованного интервала между инфузиями у 15 наших пациентов (30,6 %) в течение первого года терапии (рис. 6).

Динамика СРБ

150

с:

1 по

:>

ш 50

и

до 1-й инфузии 1мес Змее бмес 9мес12мес —♦—снарушенным интервалом со стабильным интервалом

Динамика системного счета

до 1-й инфузии 1мес 3мес бмес 9мес 12мес с нарушенным интервалом со стабильным интервалом

Рис. 6. Динамика СРБ и системного счета в зависимости от соблюдения графика инфузий

При полисерозите на момент начала терапии ТЦЗ наблюдалось более медленное снижение активности суставных проявлений сЮА (рис. 7).

Динамика числа активных суставов

V

V

3>

-Без сист * 1 или 2 я*да3или4 ".....5 или 6

Динамика числа суставов с ограничением функции

Без сист 1 или 2 3 или 4™^"™ 5 или 6

Рис. 7. Динамика суставного статуса при разной степени выраженности системных проявлений на момент начала терапии ТЦЗ

При поражении лучезапястных и тазобедренных суставов на момент начала терапии ТЦЗ не препятствовал развитию деструкции, что свидетельствует о необходимости применения стратегии ранней агрессивной терапии.

Терапия ГИБП хорошо переносилась пациентами, НР в основном были легкой и средней степени тяжести. Наиболее частыми НР были инфекции с частотой 0,67 / 0,72 / 0,54 / 0,85 / 0,84 на 100 пациенто-лет при использовании инфлик-симаба / этанерцепта / адалимумаба / абатацепта / ТЦЗ соответственно. Так как ТЦЗ блокирует синтез СРБ как показателя острой фазы воспаления, то мониторинг СРБ как маркера для инфекции (или активности сЮА) не показал диагностической значимости. Нейтропении, зарегистрированные у 44,9 % пациентов на фоне терапии ТЦЗ, не были ассоциированы с инфекциями, купировались в 96,7 % случаев самостоятельно. Развитие нейтропении отмечено только у пациентов с ответом на терапию ТЦЗ более 50 % по критериям АСЯресН, что дает основание обсуждать этот феномен в качестве предиктора эффективности терапии.

Среди серьезных НР зарегистрированы: САМ (ТЦЗ — пять пациентов, связь с применяемым препаратом не доказана, канакинумаб — один пациент после увеличения интервала между инъекциями более 6 недель), инфузионные реакции (ТЦЗ — шесть, инфликсимаб — 3 пациента), тяжелые инфекции — сепсис (ритуксимаб — два пациента), ветряная оспа (инфликсимаб — один, ТЦЗ — два, абатацепт — один пациент), туберкулез (этанерцепт — один, ТЦЗ — один пациент), остеомиелит (ТЦЗ — один пациент).

16

К факторам, влияющим на частоту обострений на фоне ГИБП по данным нашего исследования отнесены: нарушение сроков проведения терапии (40,4 % обострений на фоне ТЦЗ, 16,7 % — на фоне инфликсимаба, 7,7 % — на фоне этанерцепта, 30,0 % — канакинумаба), инфекции, отмена базисной терапии (10,2 % — на фоне ТЦЗ, 11,1 % — на фоне инфликсимаба), несвоевременная отмена ГК (18,4 % обострений на фоне ТЦЗ). По результатам рентгенографии ни один из ГИБП не оказался способным остановить прогрессирование деструкции в тазобедренных и лучезапястных суставах на продвинутых стадиях артрита.

Причинами отмены терапии стали серьезные НР, неэффективность терапии, организационные причины (табл. 4).

Таблица 4

Причины отмены терапии ГИБП при сЮА _

Препарат (количество назначений) Первичная неэффективность Вторичная неэффективность Серьезные НР Организационные причины

Инфликсимаб (18) 6 (33,3 %) 5 (27,8 %) 3(16,7%) 1 (5,6 %)

Этанерцепт(13) 2(15,4%) 4 (30,8 %) 2(15,4%) 2(15,4%)

Адалимумаб (10) 4 (40 %) 3 (30 %) 1 (10%) 1 (10%)

Абатацепт (7) - 6 (85,7 %) - 1 (14,3 %)

Ритуксимаб (5) _ 1 (20 %) 2 (40 %) -

Канакинумаб (6) - 3 (50 %) 1 (20 %) 1 (20 %)

Тоцилизумаб (49) - - 6(12,2%) 5(10,2%)

Кумулятивная 50 %-ная выживаемость терапии ингибиторами ФНОа составила 12,8 месяцев, тогда как кумулятивная выживаемость терапии ТЦЗ через 36 месяцев продолжала оставаться на уровне 70 % (рис. 8).

а,э

0.8 * 0,7

£ 0,6

1 0.5 Ь

| 0,4

* 0,3 0.2 0.1 0,0

о 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100 Продолжительность навпюдения, месяцы

Рис. 8. Выживаемость терапии ингибиторами ФНОа и ТЦЗ при сЮА

О Заверш. + Цензурир.

В нашем исследовании 28 пациентов получили последовательно более одного ГИБП либо из-за неэффективности предшествующей терапии, либо серьезных НР на введение предшествующего ГИБП. Во всех случаях последующий ГИБП хорошо переносился пациентами вне зависимости от интервала между прекращением одного препарата и назначением другого (медиана 8,6 месяцев (0,2; 23,0)). Проведенный анализ эффективности ТЦЗ продемонстрировал отсутствие значимых отличий {р > 0,05) в зависимости от предшествующего опыта применения ГИБП.

Анализ данных научной литературы и собственных наблюдений долгосрочного применения ГИБП при сЮА позволяет представить тактику ведения больных в виде единой схемы последовательных действий (рис. 9).

Рис. 9. Алгоритм лечения сЮА

ВЫВОДЫ

1. Включение в терапевтическую схему ГИБП при сЮА обеспечивает достижение минимальной активности заболевания у 91,2 % больных с развитием ремиссии у 36 % и возможностью снижения дозы пероральных ГК у 84,1 % пациентов.

2. Тоцилизумаб является предпочтительной альтернативой при выборе ГИБП у больных сЮА, что обосновывается самыми высокими показателями эффективности (положительный эффект у 100 % больных при наличии как системных проявлений, так и артрита, более чем 50 %-ный уровень терапевтического ответа по педиатрическим критериям АСЯ у 97,4 % пациентов) и оптимальной

18

(70 %) кумулятивной выживаемости терапии в течение трех лет применения. Применение ФНО-ингибиторов при сЮА продемонстрировало более низкие показатели первичного терапевтического ответа (АСЯресИ 30 в 78,1 % случаев) с последующим развитием вторичной неэффективности и обострением системных проявлений в 39,1 % наблюдений. Применение канакинумаба позволило обеспечить быстрый положительный ответ со стороны системных проявлений сЮА и оказалось неэффективным в отношении стойкого полиартрита.

3. Возраст дебюта сЮА до трех лет, наличие полисерозита, быстрое формирование полиартрита, особенно с поражением лучезапястных и тазобедренных суставов, могут рассматриваться как факторы, потенциально влияющие на уровень терапевтического ответа, и служат основанием для раннего назначения ТЦЗ. Преждевременная отмена сопутствующей терапии, нарушение сроков проведения инфузий оказывает негативное влияние на возможность и сроки достижения неактивной стадии болезни.

4. Высокая эффективность ГИБП при сЮА обеспечивается сочетанием ГИБП с «традиционной» противоревматической терапией, включающей метот-рексат, НПВП и индивидуально обоснованное применение ГК, последующей этапной коррекцией доз сопутствующей терапии после устойчивого снижения активности сЮА. Перевод на монотерапию ТЦЗ с отказом от применения ме-тотрексата требует строго избирательного подхода в связи с риском обострений на 2—3-м году терапии и нарастания рентгенологической деструкции.

5. Длительное использование ГИБП характеризуется приемлемым профилем безопасности. Частота НР при применении ТЦЗ составила 2,55 на 100 па-циенто-лет, ингибиторов ФНОа — 0,81 на 100 пациенто-лет, абатацепта — 0,85 на 100 пациенто-лет.

6. Высокая частота развития нейтропений (44,9 % пациентов) не повышает риск инфекции на фоне терапии ТЦЗ и одновременно может служить предиктором ответа, так как коррелирует с эффективностью терапии более 50 % по критериям АСЯресП.

7. Высокоэффективная терапия сЮА с применением ГИБП не исключает риска развития жизнеугрожающего состояния — САМ, наблюдавшегося у шести пациентов (9 эпизодов), при этом не установлено причинно-следственных связей между применением ГИБП и САМ, но выявлены ассоциации случаев развития САМ с нарушением сроков введения ГИБП (ТЦЗ, канакинумаб).

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Недостаточная эффективность «традиционной» терапии, включающей НПВП, метотрексат и опциональное назначение ГК, является показанием для применения ГИБП, в ряду которых предпочтительной альтернативой при сЮА является ТЦЗ.

2. При наличии таких неблагоприятных факторов прогноза, как ранний возраст дебюта, полисерозиты, быстрое вовлечение тазобедренных и лучезапя-стных суставов, вопрос о назначении терапии ТЦЗ должен решаться в кратчайшие сроки после верификации диагноза (в течение трех месяцев). Синдром активации макрофагов не является противопоказанием для назначения терапии ТЦЗ.

3. До назначения ГИБП необходимо обеспечить организационные возможности преемственности терапии со строгим соблюдением правил проведения инфузии и доз вводимых препаратов, температурного режима хранения и транспортировки препарата.

4. Вопрос о коррекции сопутствующей терапии НПВП и ГК должен решаться индивидуально при условии устойчивого снижения активности заболевания на фоне сохранения, по возможности, базисной терапии метотрексатом.

5. При развитии непереносимости (неэффективности) ТЦЗ возможно альтернативное назначение других ГИБП с применением ингибиторов ФНОа либо абатацепта при стойком отсутствии системных проявлений сЮА, канакинумаба или ритуксимаба при персистенции системных проявлений.

6. Необходимым условием назначения ГИБП является санация очагов инфекции, проведение скрининга на туберкулез перед началом терапии. Следует учитывать возможность атипичного течения инфекции на фоне ТЦЗ без повышения СРБ и СОЭ. В перечень обследований при назначении ТЦЗ необходимо включить развернутый клинический анализ крови, биохимический анализ крови (определение общего белка, белковых фракций, трансаминаз, билирубина, лактатдегидрогеназы, креатинина, мочевины, электролитов, ферритина, количественное определение СРБ, иммуноглобулинов), коагулограмму, общий анализ мочи. Риск развития нейтропении после введения ТЦЗ требует контроля клинического анализа крови на 1—3-й сутки и последующего мониторинга в случае выявления нейтропении с применением паллиативных мероприятий по предупреждению инфекционных осложнений и строго избирательному

применению колониестимулирующего фактора. При повышении трансаминаз на фоне терапии ТЦЗ после первоочередного исключения САМ необходимо уменьшить дозу ТЦЗ и увеличить интервал до следующей инфузии.

По теме диссертации автором опубликованы следующие работы:

Статьи, опубликованные в ведущих рецензируемых научных журналах и изданиях, указанных в перечне ВАК Минобрнауки России

1. Лечение системного варианта ювенильного идиопатического артрита с применением генно-инженерных биологических препаратов в клинической практике / М. И. Каледа, И. П. Никишина // Педиатрия. Журнал имени Г. Н. Сперанского. — 2015. — № 2. — С. 116-124.

2. Современная фармакотерапия системного ювенильного артрита / М. И. Каледа, И. П. Никишина // Научно-практческая ревматология.—2015.—№ 1.—С. 84-93.

3. Эффективность и безопасность тоцилизумаба у детей с системным вариантом ювенильного артрита в клинической практике / М. И. Каледа, И. П. Никишина // Научно-практическая ревматология. — 2015. — №2. — С. 204—213.

Другие публикации

4. Генно-инженерная биологическая терапия системного варианта ювенильного артрита: 10-летний опыт детского отделения ФГБУ «НИИР» РАМН / М. И. Каледа, И. П. Никишина, С. Р. Родионовская, Л. Г. Медынцева, А. Н. Шаповапенко // Научно-практическая ревматология. — 2013. — Спец. вып.: тезисы VI съезда ревматологов России (Москва, 14-17 мая 2013 г.). — С. 68.

5. Опыт применения абатацепта в терапии ювенильного артрита / С. И. Арсеньева, И. П. Никишина, М. И. Каледа, С. Р. Родионовская, Л. Г. Медынцева, Д. Л. Алексеев, О. М. Костарева // Научно-практическая ревматология. — 2013. — Спец. вып.: тезисы VI съезда ревматологов России (Москва, 14—17мая2013 г.).—С. 12.

6. Опыт применения биологической терапии у пациентов с системным вариантом ювенильного артрита, осложненного синдромом активации макрофагов / С. Р. Родионовская, И. П. Никишина, И. Б. Агтакаева, М. И. Каледа, И. Н. Цымбал //

Научно-практическая ревматология. — 2014. — Т. 52. — Прил. 1 : II Евразийский конгресс ревматологов: тезисы (Москва, 20-23 мая 2014 г.). — С. 105.

7. Открытое исследование эффективности и безопасности тоцилизумаба при системном варианте ювенильного артрита / М. И. Каледа, И. П. Никишина, С. Р. Родио-новская, О. М. Костарева // Научно-практическая ревматология. — 2013. — Спец. вып.: тезисы VI съезда ревматологов России (Москва, 14—17 мая 2013 г.). — С. 107.

8. Применение тоцилизумаба в комплексной терапии системного ювенильного идиопатического артрита / М. И. Каледа, И. П. Никишина // // Научно-практическая ревматология. — 2014. — Т. 52. — Прил. 1 : II Евразийский конгресс ревматологов : тезисы (Москва, 20-23 мая 2014 г.). — С. 49.

9. Abatacept in therapy of juvenile idiopatic arthritis in real clinical practice / S. V. Arsenyeva, I. P. Nikishina, M. I. Kaleda, D. L. Alekseev, L. G. Medyntceva, S. R. Rodionovskaya// Pediatric Rheumatology. — 2013. — Vol. 11. — Suppl. 2. — P. 73.

10. Predictable and unexpected effects of tocilizumab in patients with systemic juvenile idiopathic arthritis /1. Nikishina, M. Kaleda, O. Kostareva // Annals of the Rheumatic Diseases.— 2012. — Vol. 71. — Suppl. 3. — P. 704.

11. Single centre experience of biologies in clinical practice of systemic juvenile idiopatic arthritis / M. I. Kaleda, I. P. Nikishina, S. R. Rodionovskaya, A. N. Shapovalenko //Pediatric Rheumatology.—2013.—Vol. 11. —Suppl. 2, —P. 88.

12. Ten years of experience of biologies in juvenile idiopathic arthritis: focus for the reasons of withdrawals / S. V. Arsenyeva, I. P. Nikishina, M. I. Kaleda, L. G. Medyntceva, S. R, Rodionovskaya, D. L. Alexeev, E. S. Fedorov // Pediatric Rheumatology. — 2014, —Vol. 12, —Suppl. 1, —P. 140.

13. Tocilizumab therapy in systemic juvenile idiopathic arthritis-lessons of real clinical practice / M. I. Kaleda, I. P. Nikishina, S. R. Rodionovskaya, A. N. Shapovalenko // Pediatric Rheumatology. — 2014. — Vol. 12. — Suppl. 1. — P. 67.

Каледа Мария Игоревна

ГЕННО-ИНЖЕНЕРНАЯ БИОЛОГИЧЕСКАЯ ТЕРАПИЯ СИСТЕМНОГО ВАРИАНТА ЮВЕНИЛЬНОГО АРТРИТА В КЛИНИЧЕСКОЙ ПРАКТИКЕ

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Подписано в печать 27.04.2015. Формат 60x90 1/16. Усл. печ. л. 1,5. Тираж 100 экз. Типография «КДС-Питон», 8 (495) 459-60-29. 125195, г. Москва, ул. Фестивальная, д. 27.