Генетический мониторинг врожденных пороков развития в Республике Башкортостан

Марданова, Альбина Кадимовна

Диссертации по медицине → Педиатрия

Автореферат и диссертация по медицине (14.00.09) на тему:Генетический мониторинг врожденных пороков развития в Республике Башкортостан

ДИССЕРТАЦИЯ

АВТОРЕФЕРАТ

Марданова, Альбина Кадимовна Уфа 2009 г.

Ученая степень: кандидата медицинских наук

ВАК РФ: 14.00.09

Автореферат диссертации по медицине на тему Генетический мониторинг врожденных пороков развития в Республике Башкортостан

На правах рукописи

МАРДАНОВА АЛЬБИНА КАДИМОВНА

ГЕНЕТИЧЕСКИЙ МОНИТОРИНГ ВРОЖДЕННЫХ ПОРОКОВ РАЗВИТИЯ В РЕСПУБЛИКЕ БАШКОРТОСТАН

14.00.09 - педиатрия 03.00.15 - генетика

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

003469490

Уфа - 2009

003469490

Работа выполнена в Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Башкирский государственный медицинский университет Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию»

Научные руководители: доктор медицинских наук, профессор

Малиевский Олег Артурович, кандидат медицинских наук, доцент Мурзабаева Салия Шарифьяновна Официальные оппоненты: доктор медицинских наук, профессор

Мазур Лилия Ильинична, доктор медицинских наук Бахтиярова Клара Закировна

Ведущая организация. Государственное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Оренбургская государственная медицинская академия Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию»

Защита состоится «_» _ 2009 г. в _ ч. на

заседании диссертационного совета Д. 208.006.03 при Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Башкирский государственный медицинский университет Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию» по адресу: 450000, г. Уфа, ул. Ленина, 3.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Государственного образовательного учреждения высшего профессионального образования «Башкирский государственный медицинский университет Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию» (450000, г. Уфа, ул. Ленина,3).

Автореферат разослан «30» апреля 2009 года.

Ученый секретарь диссертационного совета д.м.н., профессор

Мирсаева Г. X.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы. В настоящее время, несмотря на высокий уровень развития медицинской науки и практики, отмечается рост удельного веса врожденных пороков развития (ВПР) в структуре причин младенческой смертности, детской заболеваемости и инвалидности, увеличение абсолютного числа случаев ВПР в России и во всем мире (Кулаков В.И., Барашнев Ю.И. и др., 2004; Кулешов Н.П., Муто-вин Г.Р., 2004; Айламазян Э.К., Баранов B.C., 2006; Кашина Е.В., 2008; Кузнецова ТВ., 2008; Meijer W.M., de Walle О.Н., 2005). Наиболее частыми и тяжелыми являются пороки развития центральной нервной системы (ЦНС) и синдром Дауна (СД), которые в большинстве случаев приводят к грубой задержке психомоторного развили, высокой летальности в перинатальном периоде. Длительное симптоматическое лечение больных с ВПР, необходимость высококвалифицированной медико-социальной помощи детям-инвшшдам, включая педагогическую коррекцию дефектов, требуют значительных экономических затрат. Не менее значимы и морально-психологические аспекты воздействия факта рождения ребенка с ВПР на благополучие семьи и общества в целом (Ижевский П.В., 2007; National Birth Defects Prevention Network, 2006).

Одной из главных задач общества является разработка и совершенствование методов контроля, диагностики и профилактики ВПР, реализуя право ребенка родиться и быть здоровым (Жученко Л.А., 2004). Среди мероприятий профилактической направленности немаловажное место занимает мониторинг ВПР, представляющий собой быстродействующую систему слежения за временной динамикой частоты ВПР на протяжении заданного промежутка времени в заданной популяции или группе населения (Бочков Н.П., 2004; Демикова Н.С., 2005). Мониторинг ВПР проводится в Республике Башкортостан с 1999 года, однако до сих пор отсутствуют региональные данные о частоте, структуре и динамике ВПР, в том числе синдрома Дауна и пороков ЦНС, оценка эффективности пренатальной диагностики. Между тем частота пороков ЦНС и СД является наиболее информативным показателем состояния генофонда популяции региона, эффективности пренатального скрининга ВПР и проводимых профилактических мероприятий по снижению рождаемости детей с ВПР и младенческой смертности.

ВОЗ относит ВПР к группе экоассоциированных заболеваний, которые являются индикаторами состояния окружающей среды. В антенатальном периоде развития детей большую значимость имеют условия микросреды, в которой развивается ребенок. Состояние здоровья матери, качество ее жизни и среды, акушерский

анамнез, течение беременности и родов являются решающими факторами формирования здоровья ребенка (Пахомов С.П., 2006; Кузнецова Т.В., 2008).

Современные достижения генетики и медицины позволяют своевременно диагностировать, в том числе и в пренатальном периоде, значительную часть ВПР. Важнейшей составляющей частью пренатапьного скрининга является исследование сывороточных маркеров (СМ) ВПР - хорионического гонадотропи-на человека (ХГЧ) и альфа-фетопротеина (АФП). Однако для правильной интерпретации результатов, получаемых в исследованиях СМ, крайне важна разработка региональных нормативов показателей для каждой отдельной территории, а иногда и для лабораторий (Талипова З.К., Имельбаева Э.А. и др., 2005).

Целью настоящего исследования явилась оценка частоты и структуры врожденных пороков развития в Республике Башкортостан на основе генетического мониторинга и совершенствование их пренатальной диагностики.

Задачи исследования:

1. Определить частоту и структуру врожденных пороков развития в Республике Башкортостан по данным генетического мониторинга.

2. Установить ведущие факторы риска рождения детей с врожденными пороками развития.

3. Оценить эффективность пренатального скрининга врожденных пороков развития центральной нервной системы и синдрома Дауна по данным генетического мониторинга и комплексного обследования беременных различных групп риска.

4. Разработать рекомендации по повышению эффективности пренатальной диагностики врожденных пороков развития в системе генетического мониторинга.

Научная новизна. По данным генетического мониторинга впервые определена популяционная частота и структура врожденных пороков развития обязательного учета (всего 21 нозология) в Республике Башкортостан на основе единых методологических подходов, используемых в мониторинговых системах России и зарубежных стран. Установлено, что пороки почек и гипоспадия в Республике Башкортостан превышают верхние пределы регистра EUROCAT. Наибольший удельный вес в структуре ВПР, подлежащих обязательному мониторингу, занимают пороки ЦНС, расщелина губы и/или неба, МВПР, синдром Дауна, пороки почек, гипоспадия. В структуре пороков развития центральной нервной системы преобладают гидроцефалия и спинномозговая грыжа.

Определены факторы риска врожденных пороков развития, ведущими из которых являются избыточная масса тела и ожирение, заболевания сердечно-сосудистой и мочевыделителъной систем, акушерско-гинекологическая патология матери.

Отмечена высокая чувствительность ультразвукового метода в выявлении анэнцефалии, гидроцефалии, энцефалоцеле и недостаточная - для диагностики спинномозговой грыжи. Установлены региональные нормативы показателей сывороточных маркеров (альфа-фетопротеин и хорионический гонадотропин) в крови у беременных женщин с физиологически протекающей беременностью. Определены значения сывороточных маркеров при синдроме Дауна у плода.

Практическая значимость работы. Внедрена система генетического мониторинга врожденных пороков развития в Республике Башкортостан на основе единой методологии учета и регистрации ВПР с использованием компьютерной программы «Мониторинг-2.5».

Выявление ведущих факторов риска развития ВПР плода у обследованных беременных позволяет более эффективно проводить первичную профилактику.

На основе региональных нормативов показателей СМ (АФП и ХГЧ) во втором триместре при нормальной беременности, компьютерной программы «Прогноз» разработан алгоритм комплексной пренатальной диагностики СД и спинномозговой грыжи, использование которого позволило снизить их частоту среди новорожденных в Республике Башкортостан.

Внедрение результатов исследований в практику. На основании полученных данных составлены и внедрены в работу медико-генетической консультации Республиканского перинатального центра методические рекомендации МЗ РБ «Методы пренатальной диагностики врожденных пороков развития» (Уфа, 2009); изданы приказы МЗ РБ № 707-Д от 07.09.2005 г. «О совершенствовании мониторинга ВПР у детей в РБ», № 295-Д от 25.02.2009 г. «О мерах по совершенствованию организации пренатальной диагностики в профилактике наследственных и врожденных заболеваний у детей в Республике Башкортостан». Основные теоретические положения и практические рекомендации включены в учебный курс и используются при обучении студентов на кафедре госпитальной педиатрии с курсом поликлинической педиатрии и кафедре неврологии с курсами нейрохирургии и медицинской генетики Башкирского государственного медицинского университета.

Основные положения, выносимые на защиту:

1. Базовая частота врожденных пороков развития по 21 нозологии в Республике Башкортостан составляет 8,1 на 1000 новорожденных и находится в пределах значений Международного регистра Е1ЖОСАТ.

2. В структуре мониторируемых ВПР в Республике Башкортостан по частоте встречаемости ведущее место занимают пороки центральной нервной системы, расщелина губы и неба, множественные врожденные пороки развития, синдром Дауна.

3. Комбинированный скрининг с использованием сывороточных, ультразвуковых маркеров и компьютерной программы «Прогноз» является наиболее эффективным методом диагностики и профилактики врожденных пороков центральной нервной системы и синдрома Дауна у плода в Республике Башкортостан.

4. Пренатальный скрининг в отношении гидроцефалии, энцефалоцеле, анэнцефалии является высокоэффективным, в отличие от дородовой диагностики спинномозговой грыжи.

5. Разработан алгоритм пренатапьной диагностики синдрома Дауна и спинномозговой грыжи в Республике Башкортостан.

Апробация работы. Результаты работы представлены и доложены на I съезде акушеров - гинекологов и педиатров РБ (Уфа, 2001); Приволжской научно-практической конференции «Актуальные вопросы перинатальной неврологии» (Пермь, 2003); III Российском конгрессе «Современные технологии в педиатрии и детской хирургии» (Москва, 2004); VII Российском форуме «Мать и дитя (Москва, 2005)»; I конференции специалистов пренатапьной диагностики Урала (Екатеринбург, 2005); V съезде Российского общества медицинских генетиков (Уфа, 2005); Всероссийской научно-практической конференции с международным участием «Современные проблемы медицины труда» (Уфа, 2005); Всероссийской научно - практической конференции с международным участием «Медицинские иммунобиологические препараты в 21 веке» (Уфа, 2005); Научно-практической конференции «Актуальные вопросы акушерства и гинекологии» (Октябрьский, 2008), межкафедральном совещании кафедр педиатрического профиля и заседании Проблемной комиссии «Новые технологии в диагностике, лечении и профилактике заболеваний у детей и подростков» (Уфа, 2009).

Публикации. По теме диссертации опубликовано 12 научных работ, в том числе 3 в журналах, включенных в перечень периодических и научно-практических изданий, рекомендованных ВАК для публикации основных результатов диссертационного исследования на соискание ученой степени кандидата медицинских наук.

Объем и структура диссертации. Диссертация изложена на 160 страницах, содержит 63 таблицы и 17 рисунков. Она состоит из введения, обзора литературы и глав, посвященных описанию материалов и методов исследования, изложению полученных результатов и их обсуждения, содержит заключение,

выводы, практические рекомендации, приложение. Список литературы включает 262 источника, в том числе 104 зарубежных.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Материалы и методы исследования. Настоящее исследование проводилось на базе медико-генетической консультации (МГК) Республиканского перинатального центра (РПЦ).

Материалом для исследования явились данные мониторинга ВИР по РБ за 19992006 годы. С 1999 года в РБ введена единая система выявления, регистрации и анализа информации, создан региональный регистр ВПР. База данных компьютерного регистра «Мониторинг-2.5», разработанного в Московском НИИ педиатрии и детской хирургии, формируется из сведений, поступающих на бумажных носителях из родильных домов, детских поликлиник и стационаров, гинекологических отделений и прозектур. Согласно перечню Международного регистра мониторинг в РБ проводится по 21 нозологической форме ВПР обязательного учета, отличающихся относительной простотой, однозначностью диагностики и значимой частотой в популяции.

Выборка формируется на популяционной основе, так как учету подлежат только дети с ВПР, родители которых постоянно проживают на территории республики. Регистрация ВПР ведется по нозологическим формам согласно Международной классификации болезней (МКБ-10). На каждый случай рождения ребенка заполнялось «Извещение на ребенка с врожденным пороком развития» формы № 025-11/у-98, утвержденное приказом МЗ РФ от 10.09.98 №268. Для контроля эффективности пренатальной диагностики извещения о рождении детей с ВПР были дополнены данными УЗИ, биохимического скрининга беременной.

В исследовании использовались данные о 351748 новорожденных из 59 родовспомогательных учреждений РБ, в базу данных компьютерного регистра внесено 2851 извещение на детей с ВПР по 21 нозологии.

Для оценки ведущих факторов риска ВПР проведено исследование 183 беременных. Обследованные беременные были подразделены на 2 группы. Первую группу (контроль) составили беременные с низким риском ВПР плода, куда вошли практически здоровые женщины в возрасте от 18 до 35 лет, не имеющие в анамнезе мертворождений и выкидышей, обострения хронической соматической патологии, острых заболеваний (п=21). Во вторую группу с высоким риском ВПР плода были включены беременные женщины в возрасте до 18 и старше 35 лет, имевшие в анамнезе мертворожДения или выкидыши (п=162).

Все случаи выявления эхо-маркеров патологии у плода на 1 уровне обследования уточнялись в целях подтверждения диагноза ВПР специалистами МГК РПЦ с использованием аппарата УЗИ экспертного класса «Voluson 730 Expert» (Австрия) и высокого класса «Philips En Visor» (Германия). Было проведено 29890 УЗИ женщин в возрасте 16-45 лет при сроке 10-28 недель беременности, в 1418 случаях (4,7%) обнаружены пороки развития у плода.

По результатам определения СМ у 495 женщин из группы высокого риска СД в возрасте от 16 до 49 лет было выделено 2 группы, в том числе 300 человек без патологии у плода, 195 с высоким риском СД у плода. Определение показателей СМ проводили методом иммуноферментного анализа (ИФА) во 2 триместре беременности в сроки от 16 до 20 недель. Результаты измерений АФП и ХГЧ выражали в абсолютных (МЕ/мл) и относительных (МоМ) единицах.

На основании полученных значений СМ (АФП и ХГЧ) и данным УЗИ, возраста, срока беременности с помощью компьютерной программы «Прогноз» (ГУ МГНЦ РАМН) проводился расчет риска СД у плода.

При высоком риске СД рекомендовали проведение инвазивной диагностики с цитогенетическим исследованием хромосомных препаратов плода из ворсин хориона, плаценты или культур лимфоцитов пуповинной крови.

Оценка средних значений и доверительных интервалов для средних значений проводилась общепринятыми методами и стандартными алгоритмами биометрии с использованием Microsoft Exel 5.0 и статистической программы Био-стат. Статистическую обработку данных проводили с помощью t-критерия Стьюдента и Х- Сравнительный анализ проводился с помощью процентных соотношений. Различия считались достоверными при р < 0,05.

Популяционная частота ВПР рассчитывалась как отношение числа живорожденных и мертворожденных детей и плодов с пороками развития к общему числу живо- и мертворожденных, частота была рассчитана на 1000 рождений.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЙ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

Частота врожденных пороков развития в Республике Башкортостан по данным генетического мониторинга. На начальном этапе работы проведен анализ распространенности ВПР среди детского населения до 14 лет по РБ за 19992006 гг. Установлено, что за анализируемые 8 лет в РБ прослеживается уменьшение численности детского населения 0-14 лет от 913043 в 1999 до 688519 в 2006 году

(на 24,6%). В то же время абсолютное число детей с ВПР до 14 лет имело тенденцию к постепенному возрастанию с волнами подъема ВПР в 2002 и 2006 годах (р = -0,95; р <0,001). Распространенность ВПР среди детей до 14 лет составляет в среднем по РБ 16,1 на 1000 детей. С 1999 до 2006 года она возросла на 8,4%о(табл. 1).

Таблица 1

ДИНАМИКА ЧИСЛЕННОСТИ ДЕТСКОГО НАСЕЛЕНИЯ И ЧАСТОТЫ ВРОЖДЕННЫХ ПОРОКОВ РАЗВИТИЯ В РЕСПУБЛИКЕ БАШКОРТОСТАН

за 1999-2006 годы

Год Численность детского населения (0-14 лет вкл.) Распространенность ВПР у детей (0-14 лет вкл.) Число новорожденных Частота ВПР

общего учета обязательного учета по 21 нозологии

абс. на 1000 детей абс. на 1000 рождений абс. на 1000 рождений

1999 913043 11992 13,1 (12,9-13,4) 41368 1115 27,0 (25,4-28,5) 321 7,80 (6,9-8,6)

2000 881322 12308 14,0 (13,7-14,2) 41642 924 22,2 (20,8-23,6) 292 7,01 (6,2-7,8)

2001 846370 12452 14,7 (14,5-15,0) 42793 935 21,8 (20,5-23,2) 397 9,28 (8,4-10,2)

2002 808148 13052 16,2 (15,9-16,4) 45481 788 17,8 (16,1-18,5) 362 7,96 (7,1-8,8)

2003 771502 12692 16,5 (16,2-16,7) 45583 766 17,1 (15,6-18,0) 348 7,63 (6,8-8,4)

2004 743248 12060 16,2 (15,9-16,5) 45733 948 21,0 (19,4-22,0) 350 7,65 (6,9-8,5)

2005 713423 12842 18,0 (17,7-18,3) 44094 895 20,3 (19,0-21,6) 398 9,03 (8,1-9,9)

2006 688519 14803 21,5 (21,2-21,8) 45055 1082 24,0 (22,6-25,4) 383 8,50 [(7,7-9,3)

Всего 6365575 102201 - 351748 7453 - 2851 -

Среднее 16,1 (16,0-16,2) 21,4 (20,7-21,7) 8,10 (7,8-8,4)

Число пороков общего учета среди новорожденных за анализируемый период времени имеет значительные колебания среднегодовых значений со снижением вектора временного тренда: максимальная частота (27,0%о) зарегистрирована в 1999, минимальная (17,1%о) - в 2003 году. Базовая частота пороков общего учета среди новорожденных РБ за анализируемый период составила 21,4%о. Полученные результаты согласуются с данными других территорий России: Самара (22,0%о), Санкт-Петербург (22,7%о), Новокузнецк (23,1%о), Белгород (25,0%о), Томск (25,2%о), Екатеринбург (25,8%о).

Для проведения сравнительных исследований с данными Международного и отечественного регистров проведен анализ результатов мониторинга ВПР по 21 нозологии обязательного учета среди новорожденных и плодов с массой тела более 500 г. За исследуемый период выявлен 2851 случай ВПР, подлежащих обязательному учету. Базовая частота ВПР за период 1999-2006 гг. составила 8,10 на 1000 рождений. Значение показателя частоты 21 формы ВПР варьировало от 7,01 до 9,28 на 1000 рождений. В наблюдаемый период отмечен рост количества рождений, однако статистически значимых изменений частоты ВПР не выявлено (р = 0,11; р > 0,7). Суммарные частоты пороков обязательного учета в Башкортостане и в большинстве регионов России сопоставимы и не превышали данные Международного регистра Е1ЖОСАТ (табл. 2).

Таблица 2

ЧАСТОТА ВПР ОБЯЗАТЕЛЬНОГО УЧЕТА ПО ДАННЫМ МОНИТОРИНГА

ФЕДЕРАЛЬНОГО И МЕЖДУНАРОДНОГО РЕГИСТРОВ (%о)

Частота пороков по 21 нозологии Территории мониторинга

1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15

6,9 7,8 7,9 8,0 8,1 8,0 8,6 8,7 8,9 9,2 9,8 11,9 14,7 6,118,5 3,112,5

1 - Новокузнецк (Минина В.И. с соавт, 2008); 2 - Томск (Крикунова Н.И. с соавт, 2002); 3 - Архангельская область (Петрова Е.Г. с соавт, 2005); 4 - Краснодар (Панко-ва Е.Е.с соавт, 2004); 5 - Башкортостан (настоящее исследование); 6 - Брянская область (Демикова Н.С., 2003); 7 - Воронеж (Плотко И.С. с соавт, 2005); 8 -Ростов.обл. (Амелина С.С., 2006); 9 - Иркутск (Самойлова Т.Н.с соавт, 2004); 10 - Екатеринбург (Никитина Н.В., 2005); 11 - Самара (Ненашева С.А., 2004); 12 - Тыва (Ондар.Э.А., 2004); 13-РСО - Алания (Лагкуева Ф.К. с соавт, 2004); 14 - Российская Федерация (Демикова Н.С., 2005); 15 - EUROCAT (EUROCAT Central Registry, 2006).

Проведен анализ частоты ВПР новорожденных по городам и районам РБ для выявления наиболее неблагополучных территорий. Отмечена крайне неравномерная частота ВПР обязательного учета в различных городах и районах республики. Самыми неблагополучными по уровню частоты ВПР среди новорожденных являются Салаватский и Дуванский районы. Минимальная частота ВПР зарегистрирована в Абзелиловском и Архангельском районах (рис. 1).

Рис. I. Частота ВПР обязательного учета в Республике Башкортостан за период 1999-2006 гг. (%о)

Таким образом, общая частота ВПР и частота ВПР обязательного учета по РБ в динамике за 1999-2006 гг. соответствует средним показателям Федерального и Международного регистров, что отражает относительную стабильность мутационных процессов и постоянство показателей генетического груза в республике.

В структуре ВПР, подлежащих обязательному мониторингу, наибольший удельный вес составили пороки ЦНС (18,48%), расщелина губы и/или неба (15,33%), МВПР (13,92%), синдром Дауна (13,68%), пороки почек (10,38%), гипоспадия (10,10%).

Частота отдельных нозологических форм ВПР обязательного учета в РБ за 1999-2006 годы имеет показатели, соответствующие Международному регистру, пороки почек (0,83%о) и гипоспадия (0,81%о) в РБ превышают верхние пределы регистра ЕияОСАТ, что согласуются с данными других отечественных исследователей: республика Тыва, Томск, Краснодар, Московская область, Самара.

Эпидемиологическая оценка врожденных пороков центральной нервной системы в Республике Башкортостан. Исследование частоты ВПР ЦНС необходимо для оценки эффективности пренатальной диагностики и перикон-цепционной профилактики ВПР препаратами фолиевой кислоты.

Пороки развития ЦНС (анэнцефалия, гидроцефалия, энцефалоцеле, спинномозговая грыжа) в структуре всех ВПР, подлежащих мониторингу в РБ, составляют в среднем 18,5%. За исследуемый промежуток времени наблюдалось снижение удельного веса пороков ЦНС с 19,0 до 15,1%, что может свидетельствовать об эффективности пренатальной диагностики. В структуре ВПР ЦНС гидроцефалия составляет 48,0%, спинномозговая грыжа - 39,8%, на все остальные формы нарушений ЦНС приходится 12,2% от всех ВПР ЦНС. Частота мо-ниторируемых пороков ЦНС снижается во времени с 1,47 в 1999 году до 1,29 на 1000 родившихся в 2006 году. Базовая частота составляет 1,5%о и укладывается в диапазон минимальных и максимальных значений, приведённых в Международном регистре EUROCAT. Она ниже, чем в Республике Тыва, Самаре, Екатеринбурге, Воронеже, PCO Алания, но выше, чем в Томске, Ростове, Краснодаре, Московской области и в целом по Российской Федерации (табл. 3).

Таблица 3

ЧАСТОТА ВПР ЦНС ПО ДАННЫМ МОНИТОРИНГА РЕСПУБЛИКИ БАШКОРТОСТАН, РОССИЙСКОГО РЕГИСТРА И ЕШОСАТ (на 1000 рождений)

Порок развития Территории мониторинга

1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 И 12 13

Гидроцефалия 0,52 1,0 0,47 0,89 0,72 0,57 0,52 0,56 0,83 0,91 0,03 0,45 0,20-0,80

Спинномозговая грыжа 0,47 0,7 0,57 0,53 0,60 0,63 0,53 0,46 0,48 1,33 0,40 0,61 0,10-0,70

Анэнцефалия 0,07 0,3 0,48 0,58 0,12 0,22 0,30 0,43 0,74 0,86 0,20 0,28 0,08-1,60

Энцефалоцеле 0,02 0,2 0,12 0,15 0,05 0,08 0,06 0,06 0,18 0,39 0,01 0,09 0,03-0,30

ВПР ЦНС 1,08 2,2 1,64 2,15 1,50 1,5 1,41 1,51 2,23 3,49 0,64 1,43 0,41-3,4

1 - Томск (Минайчева Л.И. с соавт, 2007), 2 - Республика Тыва (Ондар Э.А.,

2004), 3 - Самара (Ненашева С.А. с соавт., 2004), 4 - Екатеринбург (Никитина Н.В.,

2005); 5 - Республика Башкортостан (настоящее исследование), 6 - Ростов, обл. (Амелина С.С., 2006), 7 - Краснодар (Панкова Е.Е.с соавт, 2004), 8 - Моск. область (Жу-ченко Л.А. с соавт., 2008), 9 - Воронеж (Плотко И.С. с соавт., 2005), 10 - PCO Алания (Лагкуева Ф.К. с соавт, 2004), 11 - Нижегородская область (Удалова О.В., 2001), 12 -Россия ФР (Демикова Н.С., 2005), 13 - EUROCAT (EUROCAT Central Registry, 2006).

Анализ 2-х наиболее значимых для практического здравоохранения форм ВПР ЦНС (спинномозговой грыжи и анэнцефалии) показал, что анэнцефалия зарегистрирована, в основном, по результатам пренатальной диагностики у плодов -34 случая (79,1%) и у мертворожденных - 4 случая (9,3%). Однако в группе живорожденных отмечалось рождение 5 детей с анэнцефалией (11,6%), что свидетельствует о недостаточном качестве пренатальной диагностики анэнцефалии в РБ, В группе анэнцефалий преобладал женский пол (M 1: Ж 1,9). Максимальная частота случаев анэнцефалий отмечалась в возрасте матери 15-19 лет (0,25%о) и 3539 лет (0,12%о). В подавляющем числе случаев анэнцефалий (79,1%) масса плода составила 500-999 г, в то время как в общепопуляционной группе преобладали случаи с массой тела от 3000 до 3499 г (38,8%).

По данным генетического мониторинга РБ, за 1999-2006 годы выявлено 210 случаев спинномозговых грыж (0,6%о). Из общего количества зарегистрированных случаев спинномозговой грыжи живыми родилось 155 детей (73,8%), мер-творождения составили 55 случаев (26,2%). Среди всех живорожденных спинномозговые грыжи составили 0,05% случаев, в группе мертворожденных (с учетом мертворождений и прерываний беременности по медицинским показаниям) -3,48%. Порок выявлялся с одинаковой частотой у индивидов женского и мужского пола (М1,06:Ж1,00). В большинстве случаев (110 из 210) порок был осложнен гидроцефалией, что составило 52,4% в общей группе случаев. При этом, в случаях живорождений гидроцефалия наблюдалась в 38 случаях из 75 (50,7%), а в случаях мертворождений (с учетом мертворождений и прерываний беременности по медицинским показаниям) - в 60 из 72 (83,3%). Преобладающей локализацией порока, по данным извещений на ребенка с ВПР, являлся пояснично-крестцовый отдел (60,9%), самой редкой формой - спинномозговая грыжа грудного отдела (2,9%).

Анализ данных мониторинга анэнцефалии и спинномозговой грыжи свидетельствует о недостаточной эффективности и необходимости совершенствования скрининговых методов пренатальной диагностики ВПР ЦНС, в частности, спинномозговой грыжи, широкого внедрения методов периконцепционной профилактики пороков ЦНС в РБ. Использование массового скрининга беременных на сывороточные маркеры позволит сформировать группу риска, нуждающуюся в особо тщательном ультразвуковом исследовании, и повысит эффективность пренатальной диагностики анэнцефалии, спинномозговой грыжи и других ВПР ЦНС.

Анализ частоты синдрома Дауна в Республике Башкортостан по данным генетического мониторинга. Изучение эпидемиологических аспектов СД важно

для оценки эффективности системы пренатального скрининга хромосомных аномалий (ХА) и интенсивности действия мутагенных факторов на генофонд населения региона (Антонов О.В. и др., 2003). За 8 лет мониторинга в РБ отмечалось рождение 390 детей с СД, что связано со сложностью пренатальной диагностики данного синдрома. Усредненный показатель частоты СД (базовая частота) в структуре всех пороков, подлежащих мониторингу, в РБ составляет 1,1 %о или 13,7% от всех пороков обязательного учета. За исследуемый промежуток времени наблюдалось снижение как абсолютного числа детей, родившихся с СД от 50 до 37 в год (на 26,0%), так и их удельного веса в структуре пороков обязательного учета - от 15,6% до 9,7%. Отмечается также снижение показателей частот СД во времени от 1,2 в 1999 до 0,8 на 1000 родившихся в 2006 году.

Полученные показатели частоты СД укладываются в диапазон минимальных и максимальных значений, приведённых в Международном регистре EUROCAT (0,7-1,4%о). В РБ частота СД ниже, чем в Самаре (1,12%о), Екатеринбурге (1,28%о), Ростове (1,35%о), Краснодаре (1,25%о), Московской области (1,24%о), Воронеже (1,25%0), PCO Алания (1,30%о), но выше, чем в Томске (О,9996о), Республике Тыва (0,7%о) и данных Федерального регистра РФ (0,9496о).

В целом, по данным регионального мониторинга нами установлена попу-ляционная частота СД в РБ, равная 1,10 на 1000 рождений. Частота СД находится в пределах средних значений Международного регистра EUROCAT и ряда популяций РФ.

Оценка эффективности пренатальной диагностики врожденных пороков развития центральной нервной системы и синдрома Дауна. Для выделения наиболее значимых факторов риска для прогнозирования ВПР плода проведено обследование 183 беременных, обратившихся в МГК РПЦ. Обследованные женщины подразделены на 2 группы: в первую группу вошли практически здоровые беременные (контроль), без риска развития аномалий у плода (п=21). Вторая группа была представлена 162 беременными с существенными факторами риска для развития плода. Установлено, что среди женщин из групп высокого риска развития ВПР у плода преобладают беременные с массой тела 74,0±7,0 кг, с высокой соматической заболеваемостью. Наиболее частыми являлись заболевания мочевыделитель-ной (50%) и сердечнососудистой (21%) систем. Высокие показатели заболеваний женской репродуктивной сферы отмечались в обеих группах. Однако у женщин из группы риска развития ВПР у плода отмечается наиболее высокий уровень акушер-

ско-гинекологической патологии (42,9%), что позволяет отнести заболевания женских репродуктивных органов к одним из ведущих факторов риска ВПР.

Оценка эффективности УЗИ ВПР показала, что с 2001 года в РБ в среднем ежегодно проходят ультразвуковое обследование 93,0% беременных, вставших на учет по беременности. Процент охвата ультразвуковым исследованием среди беременных, родивших детей с пороками развития, подлежащими мониторингу, возрос с 2001 по 2006 гг. от 85,5 до 97,0% (рис. 2).

100 95 Н 90 85 80 Н 75

85.2

г.'*-.-.-'; 2001

90,6

92,8

2002

2003

92,7

2004

2005

2006

□ процент охвата УЗ-скринингом

Рис. 2. Динамика охвата ультразвуковым скринингом мониторируемых врожденных пороков развития по Республике Башкортостан за 2001-2006 годы

Анализ результатов УЗ-скрининга по РБ показал, что у 407 новорожденных, родившихся с ВПР ЦНС за 2001-2006 гг., матери прошли УЗИ в 388 (95,3%) случаях. Отмечена высокая чувствительность УЗ-метода в выявлении анэнцефалии (93%), гидроцефалии (80%), энцефалоцеле (79%) и низкая для диагностики спинномозговой грыжи (53%) (рис. 3).

100% 19,8

ЩгШ 21 47,3

75% - : вш

50% • 25% ■ 0% • 93,1 80,2 * V ла* . т- к ».7

анэнцефалия энцефалоцеле гидроцефалия спинномозговая

грыжа

В выявлен пренатально О выявлен после рождения

Рис. 3. Чувствительность УЗ-метода в выявлении ВПР ЦНС в Республике Башкортостан (2001-2006 гг.)

Для улучшения выявляемое™ спинномозговой грыжи нами разработан алгоритм пренатальной диагностики данного порока. При ультразвуковом выявлении у плода вентрикуломегалии / гидроцефалии, аномалии задней черепной ямки, косолапости, повышенном уровне в крови беременной АФП необходимо проведение экспертного УЗИ в МГК РПЦ для исключения спинномозговой грыжи.

Пренатальная диагностика хромосомных аномалий сложна и включает методы неинвазивного (УЗИ, СМ) и инвазивного скрининга. Проведен анализ эффективности биохимического скрининга хромосомных аномалий на модели синдрома Дауна с применением компьютерной программы «Прогноз» у 152 беременных группы риска с последующей статистической обработкой и вычислением средних значений риска ВПР у женщин разных возрастных групп по срокам беременности от 16 до 20 недель (рис. 4).

Рис. 4. Алгоритм пренатальной диагностики синдрома Дауна

Анализ показателей риска хромосомной патологии в динамике беременности свидетельствует о том, что с увеличением сроков беременности показатели риска увеличивались в группах женщин до 40 лет, а в группах женщин в возрасте более 40 лет показатели риска оставались стабильно высокими во все

сроки беременности, что согласуется с данными литературы (Золотухина Т.В. и др., 2003; Бахарев В.А., Каретникова Н.А., и др., 2008).

Анализ цитогенетических вариантов, по данным инвазивной пренатальной диагностики (ИПД) среди плодов с СД, показал, что их основную долю составляют случаи регулярной трисомии 21 хромосомы - 67%. На долю остальных форм СД приходится 33%. Мозаичные формы кариотапа (47,ХХ+21/46,ХХ) выявлены в 11 случаях, что составило 21% от общего числа плодов с СД. Робертсоновские транслокации выявлены в 6 случаях (12%).

Для оценки изменений показателей СМ у беременных женщин проводили определение их значений в динамике развития беременности в период от 16 до 20 недель. Выделены две группы: 1) контрольная - 300 беременных, направленных в МГК РПЦ для обследования, в результате которого (УЗИ + СМ) не было выявлено признаков патологии у плода; 2) 195 беременных из группы высокого риска ВПР, по данным программы «Прогноз» направленных на ИПД.

В каждой группе выделены 3 подгруппы по возрасту: до 30, до 40 и более 40 лет, в которых определяли значения показателей СМ по срокам беременности: 16,17,18,19 и 20 недель.

В контрольной группе обследованных женщин всех возрастных групп с возрастанием срока беременности отмечалось увеличение абсолютного содержания АФП и уменьшение содержания ХГЧ в сыворотке, что согласуется сданными литературы и отражает достоверность полученных результатов (Кащеева Т.К., Вахарловский В.Г. и др., 1999). Определение относительных показателей содержания АФП и ХГЧ в контрольной группе показало, что их значения находились в пределах: АФП от 0,8 до 1,3 МоМ, а ХГЧ в большинстве групп от 1,0 до 2,0 МоМ. Однако в ранние сроки беременности (16-17 недель) возможно повышение уровней концентрации ХГЧ до 2,3 МоМ. В этих случаях рекомендуется проведение повторного исследования СМ через 1-2 недели. С возрастом у беременных наблюдается увеличение значений АФП практически при всех сроках беременности, что согласуется с данными К.В. Шмагеля и В.А. Черешнева (2003) и связано с большей проницаемостью плаценты у женщин более старшего возраста. Определение концентрации ХГЧ, выраженной в относительных единицах (МоМ), выявило снижение его уровня с увеличением срока беременности практически во всех возрастных группах, что согласуется с данными литературы (Мерзликина Л.А., Акинфеева Л.А. и др., 2004).

Таким образом, при нормальном течении беременности без патологии плода в сыворотке крови у беременных содержание АФП находилось в пределах от

0,8 до 1,3 МоМ, а ХГЧ в большинстве групп от 1,0 до 2,0 МоМ. В динамике развития беременности во всех возрастных группах наблюдается повышение значений концентрации АФП и снижение ХГЧ. С возрастом происходит увеличение значений АФП при всех сроках беременности (за исключением 20 недель), а ХГЧ снижается в ранние и повышается в поздние сроки беременности.

При исследовании показателей СМ у женщин из II группы высокого риска ВПР (риск более 1/220 по данным компьютерной программы «Прогноз»), установлено, что показатели АФП у них колебались от 0,7 до 1,1 Мом и имели более низкие значения, чем в контроле. Уровень ХГЧ находился в пределах от 0,8 до 3,8 МоМ и имел тенденцию к повышению значений практически во все сроки беременности. Полученные данные могут отражать нарушения функции плаценты у этой категории женщин.

Анализ частоты выявления различных изменений СМ при СД у плода показал, что чаще (47,4%) встречались высокие значения ХГЧ при нормальном АФП; реже (15,8%) встречались классические варианты изменений СМ, характерные для СД у плода: пониженный уровень АФП и повышенный ХГЧ. У 15,8% беременных с СД у плода не было выявлено отклонений от нормальных уровней СМ. В 21,2% случаев имели место другие сочетания изменений СМ: повышение одновременно обоих СМ, снижение АФП при нормальном ХГЧ, повышение АФП и снижение ХГЧ, а также снижение ХГЧ при нормальном АФП. Таким образом, наиболее частым (47,4%) вариантом изменения СМ у беременных с диагнозом СД у плода является повышение уровня ХГЧ при нормальном АФП. Классический вариант изменений СМ встречается в 15,8% случаев. У 15,8% беременных с СД у плода могут быть нормальные уровни СМ. В целом отклонения значений хотя бы одного СМ от нормального уровня (0,7-2,0 МоМ) наблюдаются в 84,2% случаях с диагностированным СД у плода. При исследовании изменений СМ в крови у беременных женщин с различными цитогенетическими вариантами СД у плода установлено, что при трисомии 21 и мозаицизме уровень АФП находился в пределах нормы, в то время как ХГЧ был повышен. При транслокационной форме СД наблюдались классические изменения СМ: снижение уровня АФП и повышение ХГЧ.

Таким образом, проведенное нами исследование позволило определить частоту и структуру ВПР в РБ, оценить эффективность пренатального скрининга ВПР ЦНС и СД, а также разработать мероприятия по повышению эффективности их пренатальной диагностики.

ВЫВОДЫ:

1. Частота врожденных пороков развития обязательного учета по Республике Башкортостан составляет 8,1 на 1000 новорожденных, в том числе, пороков центральной нервной системы - 1,5%о, множественных пороков развития -1,14%о, синдрома Дауна - 1,11%о, что соответствует данным Федерального и Европейского (Е1ЖОСАТ) регистров. Пороки почек (0,83%о) и гипоспадия (0,81%о) в Республике Башкортостан превышают верхние пределы регистра Е1ЛЮСАТ, популяционная частота спинномозговой грыжи (0,6%о) выше показателей большинства территорий Федерального регистра и приближается к значениям верхней границы международного регистра Е1ЖОСАТ.

2. В структуре врожденных пороков развития, подлежащих обязательному мониторингу, наибольший удельный вес занимают пороки центральной нервной системы (18,5%), расщелина губы и/или неба (15,3%), множественные пороки развития (13,9%), синдром Дауна (13,7%), пороки почек (10,4%), гипоспадия (10,1%). В структуре пороков развития центральной нервной системы гидроцефалия составляет 46,3%, спинномозговая грыжа - 42,3%, анэнцефалия -8,2%, энцефалоцеле - 4,0%. За 8-летний период наблюдения в Республике Башкортостан наблюдается снижение частоты пороков центральной нервной системы с 1,47 до 1,29%о и синдрома Дауна с 1,2 до 0,8%о.

3. Ведущими факторами риска врожденных пороков развития плода являются избыточная масса тела и ожирение, заболевания сердечно-сосудистой и мочевыделительной систем, акушерско-гинекологическая патология.

4. По данным генетического мониторинга в Республике Башкортостан с 2001 по 2006 год охват беременных ультразвуковым скринингом возрос с 85,5 до 97,0%. Выявляемость анэнцефалии составляет 93%, гидроцефалии -80%, энцефалоцеле - 79%, что отражает высокую эффективность ультразвукового скрининга для диагностики данных пороков развития. Выявляемость спинномозговой грыжи остается низкой (52,7%), что обусловлено сложностью ультразвуковой диагностики порока, отсутствием массового биохимического скрининга на сывороточные маркеры и недостаточным внедрением методов пе-риконцепционной профилактики в Республике Башкортостан.

беременных с выявленным синдромом Дауна у плода выявлены нормальные значения сывороточных маркеров (0,7-2,0 Мом).

6. Комбинированный пренатальный скрининг спинномозговой грыжи и синдрома Дауна с использованием УЗИ, определения сывороточных маркеров, компьютерной программы «Прогноз» и разработанных алгоритмов их выявления позволяет повысить эффективность пренатальной диагностики данных пороков в Республике Башкортостан.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. С целью определения эффективности и совершенствования функционирующих программ профилактики врожденных пороков развития в Республике Башкортостан, оценки динамики их частоты необходимо продолжить реализацию системы генетического мониторинга с использованием компьютерной программы «Мониторинг-2.5».

2. Для снижения частоты врожденных пороков развития в Республике Башкортостан необходимо учитывать факторы риска и проводить мероприятия по их устранению при планировании беременности. Профилактические мероприятия должны заключаться в предупреждении воздействия факторов риска развития пороков развития у плода: планирование деторождения до 35 лет, профилактика избыточной массы тела, незапланированных беременностей, лечение хронических соматических и акушерско-гинекологических заболеваний.

3. С целью повышения эффективности пренатальной диагностики спинномозговой грыжи необходимо направлять беременных женщин группы высокого риска (повышенный уровень альфафетопротеина у беременной, вентрикуломе-галия, гидроцефалия, аномалии задней черепной ямки, косолапость по данным УЗИ) для ультразвукового исследования плода на второй уровень обследования (медико-генетическая консультация).

4. Для повышения эффективности пренатальной диагностики синдрома Дауна и спинномозговой грыжи необходимо проведение массового скрининга беременных на сывороточные маркеры, а также использование компьютерной программы «Прогноз» с учетом региональных нормативов сывороточных маркеров и предложенных алгоритмов.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ:

1. Генетический мониторинг врожденных пороков развития в Республике Башкортостан / C.III. Мурзабаева, Р.В. Магжанов, Н.Х. Давлетнуров, А.К. Марданова, Р.И. Ху-саинова, Э.К. Хуснугдинова//Мед11цннская генетика. - 2005. - Т. 4, № 9.-С. 425-431.

2. Об обмене опытом в области пренаталыгой диагностики врожденных и наследственных заболеваний / В.Г. Вахарловский, Т.К. Кащеева, Е.В. Иванова, М.К. Ахмадуллина, Н.И. Крюкову А.К. Марданова// Научно-практический журнал акушерства и женских болезней. - 2007. - Т. LVI, вып. 1. - С. 153-159.

3. Организация медико-генетической помощи в Республике Башкортостан / С.Ш. Мурзабаева, Р.В. Магжанов, Э.К. Хуснутдинова, А.К. Марданова // Медицинская генетика. - 2005. - Т. 4, № 10. - С. 482-488.

4. Анализ пренаталыюй диагностики врожденных пороков развития и хромосомной патологии в Республике Башкортостан за 1999-2000 гг. / Т.Р. Вдовина, Е.В. Иванова, А.К. Марданова, Л.К. Закирова, Х.Г. Валеева, С.Ш. Мурзабаева, Р.В. Магжанов // Здравоохранение Башкортостана. - 2000. - № 5. - С. 32-33.

5. Мониторинг ВПР в РБ / Р.В. Магжанов, Х.Г. Валеева, А.К. Марданова, С.Ш. Мурзабаева, Ф.Л. Хайруллина) // Актуальные вопросы перинатальной неврологии: материалы Приволжской окружной научно-практической конференции. - Пермь, 2003. - С. 15-17.

6. Гастрошизис у новорожденных в Республике Башкортостан / А.К. Марданова, Р.В. Магжанов, С.Ш. Мурзабаева, A.A. Гумеров, И.А. Мамлеев, A.M. Микунов, А.Е. Неудачин // Региональные особенности развития и охраны здоровья детей и подростков: сборник научных работ. - Уфа, 2005. - С. 182-185.

7. Мониторинг врожденных пороков развития у новорожденных / С.Ш. Мурзабаева, А.К. Марданова, Р.В. Магжанов, Н,Х. Давлетнуров, Э.К. Хуснутдинова // Современные проблемы медицины труда: материалы Всероссийской научно-практической конференции с международным участием. - Уфа, 2005. - С. 429-432.

8.Роль иммуноферментного метода в скрининге пренаталыюй патологии / А.К. Марданова, З.К. Талипова, Э.И. Имельбаева, Л.Г. Байбурина, Т.Н. Кузнецова // Медицинские иммунобиологические препараты в XXI веке: материалы Всероссийской научно-практической конференции с международным участием. - Уфа, 2005. - С. 245-246.

9. Ахмадуллина, М.К. Организация работы лаборатории пренатальной диагностики медико-генетической консультации республиканского перинатального центра / М.К. Ахмадуллина, Н.И. Крюкова, А.К. Марданова // Здравоохранение и социальное развитие Башкортостана. - 2007. - Спец. выпуск. - С. 33-35.

10. Марданова, А.К. Пренатальное медико-генетическое консультирование / А.К. Марданова, В.В. Сангизова // Здравоохранение и социальное развитие Башкортостана. - 2007. - Спец. выпуск. - С. 179-182.

11. Марданова, A.K. Принципы организации и реализации программы мониторинга врожденных пороков развития / А.К. Марданова, Р.В. Магжанов, A.C. Мукминов // Здравоохранение и социальное развитие Башкортостана. - 2008. - Спец. выпуск. -С. 183-185.

12. Крюкова, Н.И. Пренатальная диагностика: проблемы и пути дальнейшего развития / Н.И. Крюкова, М.К. Ахмадуллина, А.К. Марданова // Здравоохранение и социальное развитие Башкортостана. - 2008. - Спец. выпуск. - С. 160-163.

МАРДАНОВА АЛЬБИНА КАДИМОВНА

ГЕНЕТИЧЕСКИЙ МОНИТОРИНГ ВРОЖДЕННЫХ ПОРОКОВ РАЗВИТИЯ В РЕСПУБЛИКЕ БАШКОРТОСТАН

Автореферат

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Издательская лицензия № 06788 от 01.11.2001 г. ООО «Издательство «Здравоохранение Башкортостана» 450000, РБ, г. Уфа, а/я 1293; тел.; (347) 250-81-20; тел./факс (347) 250-13-82.

Подписано в печать 28.04.2009 г. Формат 60x84/16. Гарнитура Times New Roman. Бумага офсетная. Отпечатано на ризографе. Усл. печ. л. 1,4. Уч.-изд. л. 1,5. Тираж 100. Заказ № 468.

Оглавление диссертации Марданова, Альбина Кадимовна :: 2009 :: Уфа

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ.

ВВЕДЕНИЕ.

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.

1.1. Врожденные пороки развития и мониторинговые системы.—

1.2. Эпидемиология врожденных пороков развития и синдрома Дауна

1.3. Профилактика врожденных пороков развития.

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

2.1. Экологическая характеристика Республики Башкортостан.

2.2. Организация мониторинга врожденных пороков развития в Республике Башкортостан

2.3. Материалы для исследований.

2.4. Методы пренатальной диагностики и пренатального скрининга

2.4.1. Ультразвуковое исследование.

2.4.2. Исследования сывороточных маркеров.

2.4.3. Компьютерная программа «Прогноз».

2.4.4. Цитогенетические методы исследования.

2.5. Статистические методы исследования.

ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ.

3.1. Частота врожденных пороков развития в Республике Башкортостан по данным генетического мониторинга.—

3.2. Эпидемиологическая оценка врожденных пороков центральной 64 нервной системы в Республике Башкортостан.

3.2.1. Анэнцефалия.

3.2.2. Спинномозговая грыжа.

3.3. Частота синдрома Дауна в Республике Башкортостан по данным генетического мониторинга.

ГЛАВА 4. ОЦЕНКА ЭФФЕКТИВНОСТИ ПРЕНАТАЛЬНОЙ ДИГНО-СТИКИ ВРОЖДЕНЫХ ПОРОКОВ РАЗВИТИЯ ЦЕНТРАЛЬНОЙ НЕРВНОЙ СИСТЕМЫ И СИНДРОМА ДАУНА

4.1. Факторы риска врожденных пороков развития плода у обследованных беременных.

4.2. Пренатальная диагностика пороков развития центральной нервной системы и синдрома Дауна.

4.3. Результаты компьютерного анализа риска синдрома Дауна по программе «Прогноз» у беременных обследованных групп.

4.4. Анализ цитогенетических вариантов синдрома Дауна у плода по данным инвазивной пренатальной диагностики.

4.5. Исследования уровней сывороточных маркеров у беременных

Введение диссертации по теме "Педиатрия", Марданова, Альбина Кадимовна, автореферат

Актуальность темы. В настоящее время, несмотря на высокий уровень развития медицинской науки и практики, отмечается рост удельного веса врожденных пороков развития (ВПР) в структуре причин младенческой смертности, детской заболеваемости и инвалидности, увеличение абсолютного числа случаев ВПР в России и во всем мире [3, 54, 66, 67, 105, 218]. ВПР встречаются примерно у 5 процентов новорожденных [57]. В России в среднем более 40000 детей в год рождаются с различными пороками развития [17]. Наиболее частыми и тяжелыми являются пороки развития центральной нервной системы (ЦНС) и синдром Дауна (СД), которые в большинстве случаев приводят к грубой задержке психомоторного развития, высокой летальности в перинатальном периоде.

Значимость врожденной патологии для здоровья и благополучия общества определяет профилактические программы, направленные на предотвращение рождения детей с ВПР, как социально-необходимые для правительства и органов здравоохранения [43]. Среди профилактических программ существенное место занимает мониторинг ВПР, предствляющий собой быстродействующую систему слежения за временной динамикой частоты ВПР на протяжении заданного промежутка времени в заданной популяции или группе населения [20, 37]. Мониторинг ВПР проводится в Республике Башкортостан с 1999 года, однако до сих пор отсутствуют региональные данные о частоте, структуре и динамике ВПР, в том числе синдрома Дауна и пороков ЦНС, оценка эффективности пренатальной диагностики. Между тем частота пороков ЦНС и СД является наиболее информативным показателем состояния генофонда популяции региона, эффективности пренатального скрининга ВПР и проводимых профилактических мероприятий по снижению рождаемости детей с ВПР и младенческой смертности.

Частота пороков развития у детей — один из наиболее чувствительных параметров, отражающих загрязнение окружающей среды [146]. ВПР признаны индикаторами качества окружающей среды и включены в группу экоассоции-рованных заболеваний [71, 160]. В антенатальном периоде развития детей большую значимость имеют условия микросреды, в которой развивается ребенок. Состояние здоровья матери, качество ее жизни и среды, акушерский анамнез, течение беременности и родов являются решающими факторами формирования здоровья ребенка [66, 110].

Современные достижения генетики и медицины позволяют своевременно диагностировать, в том числе и в пренатальном периоде, значительную часть ВПР. Важное место в системе дородовой диагностики занимают биохимические исследования, связанные с определением сывороточных маркеров (СМ) в крови матери, которые позволяют оценить риск пороков развития ЦНС и СД. Однако для правильной интерпретации результатов, получаемых в исследованиях СМ, крайне важна разработка региональных нормативов показателей для каждой отдельной территории, а иногда и для лабораторий [132].

Цель исследования: оценка частоты и структуры врожденных пороков развития в Республике Башкортостан на основе генетического мониторинга и совершенствование их пренатальной диагностики.

Задачи исследования:

2. Установить ведущие факторы риска рождения детей с врожденными пороками развития.

4. Разработать рекомендации по повышению эффективности пренаталь-ной диагностики врожденных пороков развития в системе генетического мониторинга.

Установлено, что пороки почек и гипоспадия в Республике Башкортостан превышают верхние пределы регистра EUROCAT. Наибольший удельный вес в структуре ВПР, подлежащих обязательному мониторингу, занимают пороки ЦНС, расщелина губы и/или неба, МВПР, синдром Дауна, пороки почек, гипоспадия. В структуре пороков развития центральной нервной системы преобладают гидроцефалия и спинномозговая грыжа.

Определены факторы риска врожденных пороков развития, ведущими из которых являются избыточная масса тела и ожирение, заболевания сердечнососудистой и мочевыделительной систем, акушерско-гинекологическая патология матери.

Практическая значимость. Внедрена система генетического мониторинга врожденных пороков развития в Республике Башкортостан на основе единой методологии учета и регистрации ВПР с использованием компьютерной программы «Мониторинг ВПР -2.5».

Выявление ведущих факторов риска развития ВПР плода у обследованных беременных позволяет болееэффективно проводить первичную профилактику.

Основные положения, выносимые на защиту:

5. Разработан алгоритм пренатальной диагностики синдрома Дауна и спинномозговой грыжи в Республике Башкортостан.

Заключение диссертационного исследования на тему "Генетический мониторинг врожденных пороков развития в Республике Башкортостан"

выводы

1. Частота врожденных пороков развития обязательного учета по Республике Башкортостан составляет 8,1 на 1000 новорожденных, в том числе пороков центральной нервной системы — 1,5%о, множественных пороков развития — 1,14%о, синдрома Дауна - 1,11%о, что соответствует данным Федерального и Европейского регистров (EUROCAT). Пороки почек (0,83%о) и гипоспадия (0,81%о) в Республике Башкортостан превышают верхние пределы регистра EUROCAT, популяционная частота спинномозговой грыжи (0,6%о) выше показателей большинства территорий Федерального регистра и приближается к значениям верхней границы международного регистра EUROCAT.

2. В структуре врожденных пороков развития, подлежащих обязательному мониторингу, наибольший удельный вес занимают пороки центральной нервной системы (18,5%), расщелина губы и/или неба (15,3%), множественные пороки развития (13,9%), синдром Дауна (13,7%), пороки почек (10,4%), гипоспадия (10,1%). В структуре пороков развития центральной нервной системы гидроцефалия составляет 46,3%, спинномозговая грыжа — 42,3%, анэнцефалия — 8,2%, энцефалоцеле - 4,0%. За 8-летний период наблюдения в Республике Башкортостан отмечается снижение частоты пороков центральной нервной системы с 1,47 до 1,29%о и синдрома Дауна с 1,2 до 0,8%о.

4. По данным генетического мониторинга в Республике Башкортостан с 2001 по 2006 год охват беременных ультразвуковым скринингом возрос с 85,5 до 97,0%. Выявляемость анэнцефалии составляет 93%, гидроцефалии - 80%, энцефалоцеле - 79%, что отражает высокую эффективность ультразвукового скрининга для диагностики данных пороков развития. Выявляемость спинномозговой грыжи остается низкой (52,7%), что обусловлено сложностью ультразвуковой диагностики порока, отсутствием массового биохимического скрининга на сывороточные маркеры и недостаточным внедрением методов периконцепционной профилактики в Республике Башкортостан.

5. При наличии у плода синдрома Дауна в крови беременных женщин чаще (47,4%) определяются высокие значения хорионического гонадотропина (более 2,0 Мом) при нормальном значении альфафетопротеина (0,7-2,0 Мом). У 15,8% беременных с выявленным синдромом Дауна у плода выявлены нормальные значения сывороточных маркеров (0,7-2,0 Мом).

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

2. Для снижения частоты врожденных пороков развития в Республике Башкортостан необходимо учитывать факторы риска и проводить мероприятия по их устранению при планировании беременности. Профилактические мероприятия должны заключаться в предупреждении воздействия факторов риска пороков развития у плода: планирование деторождения до 35 лет, профилактика избыточной массы тела, незапланированных беременностей, лечение хронических соматических и акушерско-гинекологических заболеваний.

3. С целью повышения эффективности пренатальной диагностики спинномозговой грыжи необходимо направлять беременных женщин группы высокого риска (повышенный уровень альфа-фетопротеина у беременной, вентри-куломегалия, гидроцефалия, аномалии задней черепной ямки, косолапость по данным УЗИ) для ультразвукового исследования плода на второй уровень обследования (медико-генетическая консультация).

Список использованной литературы по медицине, диссертация 2009 года, Марданова, Альбина Кадимовна

1. Автоматизированная программа «Прогноз» в скрининге пренатальной патологии / А.К. Марданова, Э.А. Имельбаева, З.К. Талипова и др. // Прена-тальная диагностика. 2006. - Т. 5, № 1. - С. 69-70.

2. Айламазян, Э.К. Пренатальная диагностика наследственных и врожденных болезней / Э.К. Айламазян, B.C. Баранов. -М.: МЕДпресс-информ, 2006. 416 с.

3. Актаева, Л.М. Роль вторичной профилактики врожденных пороков в снижении перинатальной смертности / Л.М. Актаева // Современные технологии в педиатрии и детской хирургии: тезисы докладов. — М., 2003. С. 371.

4. Амелина, С.С. Мониторинг врожденных пороков развития в Ростовской области / С.С. Амелина // Медицинская генетика. 2005. - № 4. - С. 147.

5. Амелина, С.С.Частота и структура врожденных пороков развития у детей в Ростовской области / С.С. Амелина // Медицинская генетика. — 2006. — № 6. С. 29-37.

6. Анализ мониторинга синдрома Дауна в Самарской области / Л.М. Старых, С.А. Ненашева, С.Е. Белоусова, Е.Н. Назарова // Медицинская генетика. — 2005.-№6.-С. 271.

7. Анализ результатов мультицентрового исследования состояния пренатальной диагностики в некоторых регионах Российской Федерации / В.Г. Ва-харловский, Д.К. Берлинская, Д.В. Воронин и др. // Журнал акушерства и женских болезней. 2007. - № 1. - С. 46-50.

8. Анализ случаев рождения детей с болезнью Дауна в Санкт-Петербурге в 1997-2006 годах / Т.К. Кащеева, Л.В. Лязина, Н.В. Вахмянина и др. // Журнал акушерства и женских болезней. 2007. — № 1. - С. 11-16.

9. Антоненко, Ф.Ф. Динамика выявляемости врожденных пороков развития плода в Приморском крае / Ф.Ф. Антоненко, О.А. Дударь // Мать и Дитя: тезисы национального конгресса. М., 2006. — С. 512.

10. Антонов, О.В. Факторы риска и диагностические значения сывороточных маркеров при синдроме Дауна у плода / О.В. Антонов, И.В. Антонова, Т. А. Кулакова // Медицинская генетика. 2003. - № 10. - С. 404.

11. Асанов, А.Ю. Популяционно-генетические подходы к анализу данных эпидемиологического мониторинга врожденных пороков / А.Ю. Асанов, Г.И. Ельчинова, Н.С. Демикова // Медицинская генетика. — 2005. № 4. - С. 149.

12. Асфандияров, А.З. Башкирия после вхождения в состав России (вторая половина XVI первая половина XIX в) / А.З. Асфандияров. - Уфа: Китап, 2006. - 504 с.

13. АФП как прогностический показатель состояния новорожденного / M.JI. Алексеева, О.А. Пустотина, Н.Д. Фанченко, Т.С. Понкратова // Проблемы репродукции. 2005. - № 5. - С. 40.

14. Баранов, B.C. Цитогенетика эмбрионального развития человека: научно-практические аспекты / B.C. Баранов, Т.В. Кузнецова. СПб., 2007. - 340 с.

15. Барашнев, Ю.И. Диагностика и лечение врожденных и наследственных заболеваний у детей / Ю.И. Барашнев, В.А. Бахарев, П.В. Новиков. М.: Триада-Х, 2004. - 560 с.

16. Башкирская энциклопедия. Уфа: Башкирская энциклопедия, 2005. - Т. 1.

17. Бицадзе, В.О. Принципы профилактики развития дефектов нервной трубки плода / В.О. Бицадзе, А.Д. Макацария // Фарматека. 2008. - № 4/1. - С. 82.

18. Бочков, Н.П. Клиническая генетика / Н.П. Бочков. М.: ГЭОТАР-МЕД, 2004. - 480 с.

19. Бочков, Н.П. Медико-генетическое консультирование по поводу мутагенных и тератогенных воздействий / Н.П. Бочков, Т.А. Рослова, И.И. Якушина // Медицинская генетика. 2009. - Т. 8, № 1. - С. 5.

20. Вдовина, Т.Р. Врожденные пороки развития в системе мониторинга новорожденных города Уфы: автореф. дис. . канд. мед. наук. Уфа, 1999. - 23 с.

21. Ведение реестра ВПР по данным мониторинга в Харьковском регионе / И.И. Гуленко, Н.П. Федосеева, Н.В. Столяренко, М.В. Лоныч // Современные технологии в педиатрии и детской хирургии: тезисы докладов. М., 2003. - С. 375.

22. Верзилина, И.Н. Анализ динамики и структуры врожденных аномалий развития у новорожденных детей в Белгороде / И.Н. Верзилина, Н.М. Агарков, М.И. Чур-носов // Российский вестник перинатологии и педиатрии. — 2007.—№ 6. — С. 40-44.

23. Берлинская, Д.К. Анализ данных мониторинга врожденных пороков развития в Санкт-Петербурге / Д.К. Берлинская, О.П. Романенко // Медико-генетическая служба Санкт-Петербурга. СПб., 2004. - С. 22-29.

24. Внедрение алгоритма комбинированного скрининга хромосомной патологии в первом триместре беременности. Опыт работы за 4 года / Е.С. Некрасова, Ю.А. Николаева, Т.К. Кащеева и др. // Журнал акушерства и женских болезней. 2007. - № 1. - С. 28-35.

25. Возможности пренатальной диагностики врожденных пороков развития плода в Карелии / П.И. Ковчур и др. // Мать и дитя: тезисы форума. — М., 2006.-С. 636.

26. Володин, Н.Н. Современная концепция организации перинатальной помощи в России / Н.Н. Володин, Е.Н. Байбарина, Д.Н. Дегтярев // Российский вестник перинатологии и педиатрии. 2006. — № 6. - С. 19-22.

27. Врожденные аномалии (пороки развития) в Российской Федерации / Л.А. Бокерия, И.Н. Ступаков, Н.М. Зайченко, Р.Г. Гудкова // Детская больница.-2003.-№ 1.-С. 7-14

28. Врожденные пороки развития в системе генетического мониторинга населения Башкортостана / Э. К.Хуснутдинова, Э.Н. Ахмадеева, С.Ш. Мурзабаева и др. // Здравоохранение Башкортостана. — 1999. — Спец. выпуск. С. 209-212.

29. Геологические памятники природы России. М.: Лориен, 1998. - 91 с.

30. Гинзбург, Б.Г. О частоте синдрома Дауна / Б.Г. Гинзбург // Российский вестник перинатологии и педиатрии. — 1998. № 6. - С. 13-14.

31. Гинтер, Е.К. Медицинская генетика / Е.К. Гинтер. М.: Медицина, 2003.-448 с.

32. Григорьева, О.В. Влияние экологической обстановки на распространенность врожденных пороков развития новорожденных в различных регионах Крыма /О.В. Григорьева, С.Э. Шибанов // Вестник гигиены и эпидемиологии. 2003. - Т. 7,№ 1.-С. 17-21.

33. Григорян, О.Р. Фолацин (фолиевая кислота) в профилактике ВПР у потомства женщин с сахарным диабетом / О.Р. Григорян, Е.Э. Гродницкая // Акушерство и гинекология. 2005. - № 5. - С. 47-48.

34. Демикова, Н.С. Мониторинг врожденных пороков развития и его значение в изучении их эпидемиологии /Н.С. Демикова // Российский вестник перинатологии и педиатрии. 2003. - Т. 48, № 3. - С. 13-17.

35. Демикова, Н.С. Эпидемиологический мониторинг врожденных пороков развития в Российской Федерации и его значение в профилактике врожденных аномалий у детей: автореф. дис. . д-ра мед. наук. М., 2005. - 43 с.

36. ДНК-диагностика и профилактика наследственной патологии в республике Башкортостан / Э.К. Хуснутдинова, Р.В. Магжанов, С.Ш. Мурзабаева и др.. Уфа: Китап, 2005. - 204 с.

37. Дубисская, Л.А. Динамика и эпидемиология врожденных аномалий развития плода в структуре перинатальных потерь в Ивановской области / Л.А. Дубисская, Л.Б. Брагина, О.Л. Полянчикова // Мать и Дитя: тезисы форума.-М., 2006.-С. 628.

38. Елизарьева, Т.Ю. Роль инвазивных методов диагностики в профилактики врожденных пороков развития плода / Т.Ю. Елизарьева, А.А. Фокина, О.В. Синицына // Медицинская генетика. 2003. - № 10. - С. 414-416.

39. Жученко, JI.A. Анализ эффективности мероприятий Московской областной медико-генетической службы в профилактике врожденных пороков развития: автореф. дис. . канд. мед. наук. 03.00.15. -М., 1999. 29 с.

40. Жученко, JI.A. Профилактика врожденных пороков развития у плода и новорожденного: пособие для врачей / JI.A. Жученко, В.И. Краснопольский. -М., 2001.-33 с.

41. Зворыгин, И.А. Статистический анализ лабораторных данных / И.А. Зворыгин // Новости «Вектор-бест». 2006. - № 1. — С. 3-5.

42. Злоказов, М.В. Значимость перинатальной патологии, социальных и наследственных факторов в формировании и задержке психического развития / М.В. Злоказов // Нижегородский медицинский журнал. 2004. - № 1. - С. 8-12.

43. Иванова, Е.В. Инвазивная пренатальная диагностика в РБ / Е.В. Иванова, М.К. Ахмадуллина, Н.И. Крюкова // Медицинская генетика. 2003. - № 10.-С. 418-420.

44. Ижевский, П.В. Частота врожденных пороков развития среди населения, проживающего на территориях, курируемых ФМБА России / П.В. Ижевский // Медицинская генетика. 2007. - Т. 6, № 11. - С. 24.

45. Инструкция по описанию фенотипа детей с врожденными пороками развития / Л.З. Казанцева, А.И. Клембовский, Б.А. Кобринский и др.. М.: МЗ РФ, 2001. - 22 с.

46. Информативность скрининговых программ в диагностике патологии плода / В.А. Бахарев, Н.А. Каретникова, M.JI. Алексеева и др. // Акушерство и гинекология. 2008. - № 6. - С. 29-33.

47. Исследование АФП и ХГЧ в сыворотке крови беременных, корреляция с состоянием плода и течением беременности / Т.К. Кащеева, В.Г. Вахар-ловский, М.Е. Гусева и др. // Сборник научных трудов / под ред. B.C. Баранова, О.П. Романенко. СПб., 1999. - С. 174.

48. Истоки и перспективы медицинской информатики и телемедицины в педиатрии / Б.А. Кобринский, Н.С. Демикова, Н.В. Матвеев и др. // Российский вестник перинатологии и педиатрии. 2007. - № 5. - С. 4-11

49. Кашина, Е.В. Клинико-морфологические особенности врожденных пороков развития центральной нервной системы в онтогенезе у детей: авто-реф. дис. . канд. мед. наук. 14.00.09. Хабаровск, 2008. -28 с.

50. Клинико-цитогенетический анализ синдрома Дауна в РБ за период 1989 2003 гг. / JI.K. Закирова, С.Ш. Мурзабаева, С.А. Михайлова и др. // Медицинская генетика. - 2005. -Т. 4, № 3. - С. 139-141.

51. Клюева, С.К. Врожденные пороки развития: лекции для врачей-слушателей медицинской генетики Санкт-Петербургской МАЛО / С.К. Клюева.-СПб., 1999.-3 с.

52. Кобринский, Б.А. Динамика ВПР в России (по данным мониторинга) / Б.А. Кобринский, Н.С. Демикова // Медицинская генетика. 2005. - № 5. - С. 204.

53. Кобринский, Б.А. Принципы организации мониторинга врожденных пороков развития и его реализация в Российской Федерации / Б.А. Кобринский, Н.С. Демикова // Российский вестник перинатологии и педиатрии. -2001. Т. 46, № 4. - С. 55-60.

54. Кобринский, Б.А. Пятилетний опыт работы по мониторингу ВПР в России / Б.А. Кобринский, Н.С. Демикова // Современные технологии в педиатрии и детской хирургии. М., 2004. - С. 378.

55. Козлова, С.И. Клиническая генетика / С.И. Козлова; под ред. А.Д. Ца-регородцева, В.А. Таболина. М., 2002. — С. 11-13.

56. Козлова, С.И. Мониторинг врожденных пороков развития: пособие для врачей / С.И. Козлова, Н.С. Демикова, А.Н. Прытков. — М., 2000. С. 1-5.

57. Колгушкина, Т.Н. Клиническая перинатология / Т.Н. Колгушкина. -М.: Высшая школа, 2004. 272 с.

58. Коцеба, JI.H. Оптимизация пренатальной диагностики ВПР плода с учетом особенностей воздействия антенатальных повреждающих факторов: автореф. дис. . канд. мед. наук: 14.00.01 / ГОУ ВПО Алтайский Гос. Мед. Унт. Барнаул, 2005. - 25 с.

59. Красильникова, И.А. Заболеваемость населения Санкт-Петербурга в 1996-2002 гг. / И.А. Красильникова, Ю.И. Мусийчук. СПб.: Изд-во Медицинская пресса, 2003. - 21 с.

60. Кузнецова, Т.В. Этиопатогенетические и клинические особенности течения спинномозговых грыж у детей, совершенствование методов хирургической коррекции и реабилитации: автореф. дис. . канд. мед. наук. Бишкек, 2008. - 20 с.

61. Кулаков, В.И. Профилактика и пренатальная диагностика врожденных патологий плода и новорожденного: пособие для врачей / В.И. Кулаков, Ю.И. Барашнев, В.А. Бахарев. М.: РАМН, 2004. - 50 с.

62. Кулаков, В.И. Роль охраны репродуктивного здоровья населения России в решении демографических проблем / В.И. Кулаков // Врач. № 9. — http://www.demoscope.rii/weekly/2007/0279/biblio06.php

63. Лагкуева, Ф.К. Мониторинг врожденных пороков развития в РСО-Алания / Ф.К. Лагкуева, Ю.В. Габисова, Г.И. Овсяников // Современные технологии в педиатрии и детской хирургии. М., 2004. - С. 378.

64. Лазюк, Г.И. Тератология человека / Г.И. Лазюк. М.: Медицина, 1991.-480 с.

65. Лобзова, А.В. Роль средовых факторов в формировании врожденных пороков развития: автореф. дис. канд. мед. наук. 14.00.09. Бишкек, 2008. — 22 с.

66. Матулевич, С.А. Опыт Кубанской МГК / С.А. Матулевич // Медицинская генетика. 2006. - № 1. - С. 46-49.

67. Матулевич, С.А. Принцип организации и оценка эффективности медико-генетической службы в России: автореф. дис. . канд. мед. наук. М., 2005.-25 с.

68. Махмутова, Ж.С. Популяционно-генетический анализ полиморфизма гена метилентерагидрофолатредуктазы при дефектах невральной трубки в Казахской популяции: автореф. дис. . канд. мед. наук. -М., 2007. 28 с.

69. Медведев, М.В. Алгоритмы пренатальной диагностики / М.В. Медведев. М.: Реал Тайм, 2007. - 40 с.

70. Медведев, М.В. Пренатальная диагностика врожденных и наследственных заболеваний / М.В. Медведев, Е.В. Юдина // Актуальные вопросы патологии родов, плода и новорожденного: пособие для врачей. -М., 2003. С. 48-49.

71. Медведев, М.В. Пренатальная эхография / М.В. Медведев. М.: Реальное Время, 2005. - 217 с.

72. Медико-социальное значение и пути профилактики врожденной патологии / В.Ю. Альбицкий, Л.Н. Шайхутдинова, Л.А. Никольская, М.Ю. Абросимова. Казань: Медицина, 2000. — 89 с.

73. Медико-социальные и демографические параметры службы охраны здоровья матери и ребенка в 2005-2006 гг. М., 2007. - 148 с.

74. Мельникова, Е.Н. Клиническое значение пренатальной эхографии в диагностике врожденных пороков развития у плода: автореф. дис. . канд. мед. наук. М., 2006. - 20 с.

75. Мирошникова, И.В. Оптимизация алгоритма пренатальной диагностики синдрома Дауна при использовании скрининговых маркеров I триместра беременности: автореф. дис. . канд. мед. наук. 03.00.15. -М., 2007. — 21 с.

76. Мирошникова, И.В. Ранняя диагностика хромосомной патологии плода / И.В. Мирошникова, Ж.Г. Маркова, Т.В. Золотухина // Современныетехнологии в педиатрии и детской хирургии: материалы второго Всероссийского конгресса. М., 2003. - С. 150.

77. Мониторинг ВПР. http^/www.pedHin.m/medmonitor.m/Rus/DefectsATR.html

78. Мониторинг врожденных пороков развития в г. Томске / Л.И. Минай-чева, Л.П. Назаренко, С.В. Фадюшина, О.А. Салюкова // Медицинская генетика.-2007.-№ 1.-С. 28-31.

79. Мониторинг врожденных пороков развития в системе медико-генетической службы Санкт-Петербурга / А.С. Симаходский, О.П. Романенко, Д.К. Берлинская, Н.К. Алферова // Детская больница. 2004. - № 2. - С. 19-22.

80. Мониторинг врожденных пороков развития у новорожденных в крупном промышленном городе / Я.А. Лещенко, И.В. Мыльникова, Л.Г. Мар-келова и др. // Педиатрия. 2001. - № 3. - С. 77-81.

81. Муна Аль-Сайед Абдул-Хади Абдулла Комплексный подход к диагностике и профилактике врожденных пороков центральной нервной системы в Йеменской республике: автореф. дис. . канд. мед. наук. М., 2005. - 18 с.

82. Мутовин, Г.Р. Основы клинической генетики / Г.Р. Мутовин. М.: Высшая школа, 2001. - 340 с.

83. Назаренко, Л.П. Эпидемиология наследственных болезней и особенности медико-генетического консультирования / Л.П. Назаренко // Медицинская генетика. 2004. - № 3. - С. 133-138.

84. Неретин, В.Я. Медико-генетическое консультирование при наследственных и врожденных болезнях нервной системы / В.Я. Неретин, Б.В. Агафонов, О.П. Сидорова. М.: Медицина, 2004. - 220 с.

85. Николайдес, К. Ультразвуковое исследование в 11-13"*5 недель беременности / К. Николайдес, А. Михайлов, Е. Некрасова. СПб.: ИД Петрополис, 2007. -144 с.

86. Новиков, П.В. Наследственная патология в структуре болезней детского возраста и организация медико-генетической помощи детям Российской Федерации / П.В. Новиков // Медицинская генетика. 2008. - Т. 7, № 12. - С. 3-6.

87. Новиков, П.В. Основные направления развития медико-генетической службы в РФ в области профилактики и ранней диагностики врожденных и наследственных заболеваний / П.В. Новиков // Медицинская генетика. — 2003. — № 1. — С. 11-15.

88. Новиков, П.В. Роль наследственности в патологии детского возраста: методы диагностики, терапии, профилактики: лекция для врачей / П.В. Новиков, Ю.Е. Вельтищев. — М., 2002. 19 с.

89. О санитарно-эпидемиологической обстановке в Российской Федерации в 2003 г.: государственный доклад. — М., 2004. — 11 с.

90. О санитарно-эпидемиологической обстановке в РФ в 2006 г.: государственный доклад. — Уфа, 2007. — 9 с.

91. О санитарно-эпидемиологической обстановке и защите прав потребителей в Республике Башкортостан в 2007 г.: государственный доклад. Уфа, 2008. - 10 с.

92. О состоянии окружающей природной среды Республики Башкортостан в 2000 г.: государственный доклад. Уфа, 2001. - 215 с.

93. Ондар, Э.А. Мониторинг врожденных пороков развития в Республике Тыва / Э.А. Ондар // Медицинская генетика. — 2004. — № 1. С. 43-47.

94. Определение АФП и ХГЧ в диагностике врожденных пороков развития плода и онкозаболеваний / Р.Н. Лебедева, О.Б. Дубленников, М.Г. Алексеева и др. // Научно-методический сборник ЗАО «Вектор-Бест». М., 2004. - С. 31-33.

95. Опыт использования автоматизированной системы расчета риска патологии плода / Т.К. Кащеева, Д.Г. Полынцев, В.В. Шановалов и др. // Terra Medica. 2002. - № 1. - С. 20-22.

96. Организационные и методические основы пренатальной диагностики в профилактике наследственных и врожденных болезней у детей: методическое пособие / Н.П. Кулешов, Г.Р. Мутовин, Л.Ф. Марченко и др.. М., 2004. - 34 с.

97. Организация хирургической коррекции врожденных пороков на базе перинатального центра / Ю.Ф. Исаков, В.И. Кулаков, В.И. Кучеров и др. // Российский вестник перинатологии и педиатрии. 2007. - № 3. - С. 5-8.

98. Отчет информационно-аналитического центра Федерального генетического регистра и мониторинга ВПР за 2006 год. -http://www.medmonitor.ru/Rus/Defects/Results/report2006.html

99. Оценка эффективности комбинированного скрининга в I триместре беременности / И.В. Мирошникова, Ж.Г. Маркова, Н.В. Шилова и др. // Медицинская генетика. 2005. - № 5. - С. 229.

100. Пахомов, С.П. Многомерный анализ вариабельности концентрации АФП в сыворотке крови беременных и возможности его использования в прогнозе течения беременности и родов: автореф. дис. канд. мед. наук. М., 2000. - С. 24.

101. Пахомов, С.П. Региональные особенности репродуктивного здоровья женщин и факторы, способствующие их формированию: автореф. дис. . д-ра мед. наук. М., 2006. - 30 с.

102. Периодические изменения частоты синдрома Дауна / А.Н. Чеботарев, Н.В. Косякова, Е.И. Виноградова, Н.П. Бочков // Медицинская генетика. -2006.- №7. -С. 36-39.

103. Полиморфизм синдрома Дауна / А.Ю. Савченко, Ю.В. Редькин, Т.А. Кулакова и др. // Медицинская генетика. 2005. - № 6. - С. 262.

104. Пренатальная диагностика в акушерстве. Современное состояние, методы, перспективы: методическое пособие / B.C. Баранов, Т.В. Кузнецова, В.Г. Вахарловский и др.. СПб., 2002. - 22 с.

105. Пренатальная диагностика в акушерстве: современное состояние, методы, перспективы: методическое пособие / Т.В. Кузнецова, В.Г. Вахарлов-ский, B.C. Баранов и др.. СПб., 2002. - 64 с.

106. Пренатальная диагностика в г. Новосибирске / С.В. Сосницкая, Т.В. Лукьянова, Л.В. Оськина и др. // Медицинская генетика. 2005. — № 6. - С. 270.

107. Пренатальная диагностика врожденных пороков развития в ранние сроки беременности / под ред. М.В. Медведева. М., 2000. - 160 с.

108. Пренатальная диагностика врожденных пороков развития плода / Р. Ромеро, Дж. Пилу, Ф. Дженти и др.. -М.: Медицина, 1994. 151 с.

109. Пренатальная диагностика и лечение врожденных пороков развития на современном этапе / В.И. Кулаков, Ю.Ф.Исаков, Ю.И.Кучеров, Е.Н. Бай-барина // Российский вестник перинатологии и педиатрии. 2006. - Т. 51, № 6. - С. 63-65.

110. Пренатальная диагностика и фетальная хирургия / М.А. Курцер, В.А. Гнетецкая, О.Л. Мальмберг, А.Г. Конопляников // Мать и дитя: тезисы форума. М., 2006. - С. 124.

111. Пренатальные повреждения плода у беременных в Москве / А.Н. Бабаскина, Е.А. Пригожин, М.А. Курцер и др. // Российский вестник акушера-гинеколога. 2005. - № 3. - С. 62-63.

112. Программа пренатальной диагностики хромосомной патологии в Донецкой области / С.В. Арбузова, М.И. Николенко, А.В. Краснов и др. // Архив клинической и экспериментальной медицины. — 2002. Т. 11, № 3. - С. 340-343.

113. Программа расчета комбинированного риска синдрома Дауна у плода / Ж.Г. Маркова, И.В. Мирошникова, В.Н. Евдокименков и др. // Медицинская генетика. 2007. - № 2. - С. 38-44.

114. Пустотина, О.А. Альфа-фетопротеин: значение в развитии беременности и прогнозировании осложнений у новорожденного / О.А. Пустотина // Акушерство и гинекология. 2006. - № 3. - С. 15-17.

115. Раххал, З.Н. Клинико-генетическое значение многоводия при врожденных пороках развития плода: автореф. дис. канд. мед. наук. М., 2005. — 22 с.

116. Ревич, Б.А. «Горячие точки» химического загрязнения окружающей среды и здоровья населения России / Б.А. Ревич; под ред. В.М. Захарова. М.: Акрополь, 2007. - 82 с.

117. Романенко, О.П. Врожденные пороки развития / О.П. Романенко, С.К. Клюева. СПб., 2004. - 128 с.

118. Русанова, O.K. Проблемы пренатальной диагностики пути их решения / O.K. Русанова // Пренатальная диагностика. 2005. - № 2. - С. 89-93.

119. Святова, Г.С. Современное состояние и перспективы развития медико-генетической службы в Республике Казахстан / Г.С. Святова // Медицинская генетика. 2005. - № 11. - С. 532-537.

120. Серологические маркеры в скрининге пренатальной патологии / З.К. Талипова, Э.А. Имельбаева, А.К. Марданова и др. // Клинико-лабораторная диагностика. 2005. — № 10. - С. 16.

121. Симонова, Т.А. Клинико-патогенетические аспекты формирования врожденных пороков развития плода: автореф. дисканд. мед. наук.—Кемерово, 2007.-22 с.

122. Синдром Дауна. Медико-генетический и социально-психологический портрет / под ред. Ю.И. Барашнева. М.: Триада-Х, 2007. - 90 с.

123. Система мониторинга врожденных пороков развития в Российской Федерации / Н.С. Демикова, А.С. Лапина, А.Е. Фельдман, И.Б. Тестер // Информационные технологии в здравоохранении. М., 2002. - С. 8-10.

124. Скрининг врожденных пороков развития в ходе 1-го и 2-го триместра беременности. — М.: Immunnotech A Bechman Coulter Company, 2002. 22 с.

125. Смирнихина, С.А. Анализ медико-генетического консультирования по акушерско-гинекологическим вопросам / С.А. Смирнихина, Т.В. Филиппова, Н.П. Бочков // Медицинская генетика. 2005. - № 2. - С. 82-85.

126. Снайдерс, Р.Дж.М. Ультразвуковые маркеры хромосомных дефектов плода / Р.Дж.М. Снайдерс, К.Х. Николайдес. М.: Видар, 1997. - 192 с.

127. Терегулов, Г.Н. Курорты Башкирии / Г.Н. Терегулов, Г.И. Геллер-ман.-Уфа, 1968.-74 с.

128. Тесленко, Л.Г. Медико-социальные аспекты распространенности врожденных пороков развития: автореф. дис. канд. мед. наук. Уфа, 2000. - 18 с.

129. Тромбофилические мутации, гипергомоцистеинемия у женщин с гестозом / Л.Е. Мурашко, Е.М. Ахмедова, Ф.С. Бадоева и др. // Проблемы беременности. 2002. - № 6. - С. 44-48.

130. Удалова, О.В. Региональный мониторинг и профилактика ВПР в Нижегородской области: автореф. дис. . канд. мед. наук. — М., 2001. 21 с.

131. Указ Президента РБ об утверждении концепции демографической политики № УП-333 от 14 июля 2008 года. Уфа, 2008.

132. Формирование врожденных пороков развития в условиях крупного промышленного города / Л.В. Попкова, Е.В. Коськина, Н.Э. Калинина, В.М. Шелепанов // Мать и Дитя в Кузбассе. 2003. - № 4 (15). - С. 31-36.

133. Хаматханова, Е.М. Эпидемиологичекие аспекты врожденных пороков развития / Е.М. Хаматханова, Ю.И. Кучеров // Российский вестник пери-натологии и педиатрии. 2007. - № 6. - С. 37.

134. Хромосомные аномалии: неинвазивная и инвазивная пренатальная диагностика / В.А. Бахарев, Н.А. Каретникова, A.M. Стыгар и др. // Медицинская генетика. 2005. — № 4. - С. 156.

135. Хуснутдинова, Э.К. Изучение генетической структуры, истории народонаселения, этногеномики и наследственной патологии народов Евразии: 10-летний опыт работы / Э.К. Хуснутдинова // Медицинская генетика. 2004. - № 6. - С. 250-258.

136. Цинзерлинг, В.А. Перинатальные инфекции. Вопросы патогенеза, морфологической диагностики и клинико-морфологических сопоставлений / В.А. Цинзерлинг, В.Ф. Мельникова. СПб.: Элби СПб, 2002. - 352 с.

137. Частота, диагностика, профилактика наследственных болезней и врожденных пороков развития в Санкт-Петербурге / B.C. Баранов, О.П. Романенко, А.С. Симаходский и др.; ред. И.А. Красильникова. СПб., 2004. - 128 с.

138. Чистякова, Г.Н. Иммунологические механизмы формирования перинатальной патологии: автореф. дис. . д-ра мед. наук: 14.00.36; 14.00.09. / Уральский НИИ Охраны материнства и младенчества ФАЗ и СР. Челябинск, 2005. - 50 с.

139. Шагиева, Ю.А. Тяжелые металлы в почвах и растениях Башкирского Зауралья в условиях техногенеза: автореф. дис. . канд. биол. наук. Тольятти, 2002. - 20 с.

140. Шебунова, И.В. Акушерские и перинатальные аспекты урогенитальной инфекции при недоношенной беременности, осложненной преждевременным разрывом плодных оболочек: автореф. дис. канд. мед. наук. — М., 2005. 23 с.

141. Шевченко, В.А. Генетика человека / В.А. Шевченко, Н.А. Топорни-на, Н.С. Стволинская. М.: Владос, 2004. - 237 с.

142. Шмагель, К.В. Иммунитет беременной женщины / К.В. Шмагель, В.А. Черешнев. М.: Медицинская книга; Н. Новгород: Изд-во НГМА, 2003. - 89 с.

143. Эхография в акушерстве и гинекологии / А. Флейшер, Ф. Мэннинг, Ф. Дженти, Р. Ромеро. М.: Видар, 2005. - 420 с.

144. Юдина, Е.В. Мультицентровое исследование «Дородовая диагностика синдрома Дауна в России в 2005 году, или перинатальная драма в трех частях с прологом и эпилогом» / Е.В. Юдина, М.В. Медведев // Пренатальная диагностика. 2007. - Т. 6, № 4. - С. 252-257.

145. Юдина, Е.В. Основы пренатальной диагностики / Е.В. Юдина, М.В. Медведев. М., 2002. - 152 с.

146. A population-based evaluation of the impact of antenatal screening for Down's syndrome in France, 1981-2000 / B. Khoshnood, C. De Vigan, V. Vodovar et al. // Brit. J. Obstet. Gynecol. 2004. - Vol. 111, N 5. - P. 485-490.

147. A Review of Environmental Risk Factors for Congenital Anomalies (Edition 1). — http://www.eurocat.ulster.ac.uk/pubdata/Envrisk.html

148. Annual Report of International Clearinghouse for birth defects monitoring systems. -N. Y., 2002. 215 p.

149. Bell, R. Down's syndrome: occurrence and outcome in the north of England, 1985-99 / R. Bell, J. Rankin. L.J. Donaldson // Paediatr. Perinat. Epidemiol. -2003. Vol. 17, N 1. - P. 33-39.

150. Beyond rase or ethnisity and socioeconomic status: predictors of prenatal testing for Down syndrome / M. Kuppermann, L.A. Learman, E. Gates et al. // Obstet. Gynecol. 2006. - Vol. 107, N 5. - P. 1087-1097.

151. Birnbacher, R. Diagnosis and prevention of neural tube defects / R Birnbacher, A.M. Messerschmidt, A.P. Pollak // Curr. Opin. Urol. 2002. - Vol. 12, N 6. - P. 461-4.

152. Birth prevalence of Down syndrome in Singapore from 1993 to 1998 / F.M. Lai, B.H. Woo, K.H. Tan et al. // Singap. Med. J. 2002. - Vol. 43, N 2. - P. 070-6.

153. Canick, J.A. Second trimester serum markers / J.A. Canick, A.R. MacRae // Semin. Perinatol. 2005. - Vol. 29, N 4. - P. 203-208.

154. Carbohydrate and peptide structure of 6- and в- subunits of hCG from normal and aberrant pregnancy and horiocarcinoma / M. Elliott, A. Kardana, Y. Lustbader et al. // Endocrinology. 1997. - N 7. - P. 15-32.

155. Carmona, R.H. The global challenges of birth defects and disabilities / R.H. Carmona // Lancet. 2005. - Vol. 366. - P. 1144-46.

156. Carrera, J.M. Mother-infant health promotion in developing countries: how can the developed world help developing countries? / J.M. Carrera, G.C. Di Renzo // J. Matern. Fetal Neonatal. Med. 2004. - Vol. 15, N 3. - P. 145-6.

157. Centers for Disease Control and Prevention. Spina bifida and anencephaly before and after folic acid mandate—United States, 1995-1996 and 1999-2000 // Morbidity and Mortality Weekly Report (MMWR). 2004. - N 53. - P. 362-365.

158. Chetty, M. Biochemistry in the diagnosis and management of abnormal early pregnancy / M. Chetty, J. Elson // Clin. Obstet. Gynecol. 2007. - Vol. 50, N 1. - P. 55-66.

159. Christiansen, M. Human placental lactogen is a first-trimester maternal serum marker of Down syndrome / M. Christiansen, T.L. Syrensen, B. Norgaard-Pedersen // Prenat. Diagn. 2007. - Vol. 27, N 1. - P. 1-5.

160. Clinical first-trimester routine screening for Down syndrome in singleton pregnancies in northern Finland / Y. Valinen, K. Rapakko, H. Kokkonen et al. // Am. J. Obstetr. Gynecol. 2007. - Vol. 196, N 3. - P. 278.

161. Cohen, M. Malformations of craniofacial region: evolutionary, embryonic, genetic and clinical aspects / M. Cohen // Am. J. Med. Genet. 2002. — Vol. 115, N4.-P. 245-269.

162. Comparison of models of maternal age-specific risk for Down syndrome live births / J.K. Morris, N.J. Wald, D.E. Mutton, E. Alberman // Prenat. Diagn. -2003. Vol. 23, N 3. - P. 252-8.

163. Congenital hydrocephalus 1961-2000-incidence, prenatal diagnosis and prevalence based on maternal age / A. Shpek, V. Gregor, J. Horcek, D. Mastov // Ceska Gynekol. 2002. - Vol. 67, N 6. - P. 360-364.

164. Congenital malformations and maternal occupational exposure to glycol ethers / S. Cordier, A. Bergeret, J. Goujard et al. // Epidemiology. 1997. - Vol. 8, N4.-P. 355-363.

165. Cuckle, H.S. Biochemical screening for Down syndrome / H.S. Cuckle // Eur. J. Obstet. Gynecol. Reprod. Biol. 2000. - Vol. 92, N 1. - P. 97-101.

166. Czeizel, A. The primary prevention of birth defects: Multivitamins or folic acid? / A. Czeizel // Int. J. Med. Sci. 2004. - Vol. 1, N 1. - P. 50-61.

167. Czeizel, A.E. Maternal use of nutritional supplements during the first month of pregnancy and decreased risk of Down's syndrome: case-control study / A.E. Czeizel, E. Puho // Nutrition. 2005. - Vol. 21, N 6. - P. 698-704.

168. Decline in the prevalence of spina bifida and anencephaly by race/ethnicity: 1995-2002 / L.J. Williams, S.A. Rasmussen, A. Flores et al. // Pediatrics. 2005. - Vol. 116. - P. 580-586.

169. Does vaginal bleeding influence first-trimester markers for Down syndrome? / J. Heinig, J. Steinhard, R. Schmitz et al. // Prenat. Diagn. 2007. - Vol. 27.-P. 312-316.

170. Dolk, H. EUROCAT: 25 years of European surveillance of congenital anomalies / H. Dolk // Arch. Dis. Child Fetal Neonatal. Edition. 2005. - N 90. - P. 355-358.

171. Epidemiologic study of Down syndrome in a racially diverse California population, 1989-1991 / J. Bishop, C.A. Huether, C. Torfs et al. // Am. J. Epidemiol. 1997. - Vol. 145, N 2. - P. 134-47.

172. Estimating a woman's risk of having a pregnancy associated with Down's syndrome using her and serum alpha-fetoprotein level / D.R. Bick, D. McCorkly, W.S. Stenley et al. // Prenat. Diagn. 1999. - Vol. 19. - P. 68-71.

173. Estimating first-trimester combined screening performance for Down syndrome in dried blood spots versus fresh sera / G.E. Palomaki, L.M. Neveux, G.J. Knight et al. // Genet. Med. 2007. - Vol. 9, N 74. - P. 58-63.

174. Euro scan Group. Contribution of ultrasonographic examination to the prenatal detection of trisomy 21: experience from 19 European registers / D. Wellesley, C. De Vigan, N. Baena et al. // Ann. Genet. 2004. - Vol. 47, N 4. - P. 373-380.

175. EUROCAT Folic Acid Working Group. Preventing Neural Tube Defects in Europe: Population Based Study / A. Busby, L. Abramsky, H. Dolk et al. // Brit. Med. J. 2005. - N 330. - P. 574-575.

176. EUROCAT Special Report: f Review of Environmental Risk Factors for Congenital Anomalies / EUROCAT Central Registry. University of Ulster, 2006.

177. EUROCAT. Report 8: Surveillance of Congenital Anomalies in Europe 1980-1999 / EUROCAT working group. University of Ulster, 2002. - 280 p.

178. First trimester Down's syndrome screening shows high detection rate for trisomy 21, but poor performance in structural abnormalities regional outcome results / A. Rissanen, M. Niemimaa, M. Suonp et al. // Fetal Diagn. Ther. 2007. - N 1. - P. 45-50.

179. First-trimester combined screening for Down syndrome and other fetal anomalies / P. O'Leary, N. Breheny, J.E. Dickinson et al. // Obstet. Gynecol. -2006. Vol. 107, N 4. - P. 869-876.

180. Frequency of Down's syndrome and neural-tube defects in the same family / G. Barkai, S. Arbuzova, M. Berkenstadt et al. // Lancet. 2003. - Vol. 361 (9366).-P. 1331-5.

181. Grandjean, H. The performance of routine ultrasonographic screening of pregnancies in the Euro fetus Study / H. Grandjean, D. Larroque, S. Levi // Am. J. Obstet. Gynecol. 1999. - N 181. - P. 446-454.

182. Hereditary Effects of Radiation. UNSCEAR-48 session of UNSCEAR. -Vienna, 1999.-N 12.-168 p.

183. Human Genetics Programmer / WHO. Geneva, 2000.

184. Human neural tube defects: Developmental biology, epidemiology, and genetics / E.R. Detrait, T.M. George, H.C. Etchevers et al. // Neurotoxicol. Teratol. 2005. - Vol. 27, N 3. - P. 515-524.

185. Hyperhomocysteinemia and methylenetetrahydrofolate reductase (MTHFR) mutations in patients with stroke / S. Pinto, T. Fidalgo, D. Marques et al. // 16-th Congress on thrombosis and haemostasis. Porto, 2000.

186. If nuchal translucency screening is combined with first-trimester serum screening the need for fetal karyotyping decreases / A. Marsk, C. Grunewald, S. Salt-vedt et al. // Acta Obstet. Gynecol. Scand. 2006. - Vol. 85, N 5. - P. 534-538.

187. International retrospective cohort study of neural tube defects in relation to folic acid recommendations: are the recommendations working? / L.D. Botto, A. Lisi, E. Robert-Gnansia et al. // Brit. Med. J. 2005. - N 330(7491). - P. 571.

188. Khanlian, S.A. Persistent low levels of hCG: A pre-malignant gestational trofoblastic disease / S.A. Khanlian, L.O. Smith, L.A. Cole // Am. J. Obstet. Gynecol.-2003.-N 188.-P. 1254-1259.

189. Limb anomalies: Developmental and evolutionary aspects / F. Gurrieri, K.W. Kjaer, E. Sangiorgi, G. Neri // Am. J. Med. Genet. 2002. - Vol. 115, N 4. - P. 221-231.

190. Limb deficiencies in newborn infants / C.K. McGuirk et al. // Pediatrics. 2001. - Vol. 108, N 4. - P. 64-69.

191. Ltap, a mammalian homolog of Drosophila Strabismus / Van Gogh, is altered in the mouse neural tube mutant Loop-tail / Z. Kibar, К J. Vogan, N. Groulx et al. // Nature Genetics. 2001. - Vol. 28. - P. 251-255.

192. Maternal folate status and neural tube defects in Ireland: the need for a national food fortification program / T. Walsh, S. O'Broin, S. Cooley et al. // Int. Med. J. 2007. - Vol. 100, N 5. - P. 469-72.

193. Maternal hyperthermia and the risk for neural tube defects in offspring: Systematic review and meta-analysis / M.E. Moretti, B. Bar-Oz, S. Fried, G. Koren // Epidemiology. 2005. - Vol. 16, N 2. - P. 216-219.

194. Maternal serum screening for Down syndrome by using alpha-fetoprotein and human chorionic gonadotropin in an Asian population. A prospective study / H.J. Joy, M.K. Shyu, S.M. Chen et al. // Fetal Diagn. Ther. 2000. - Vol. 15, N 2. - P. 108-111.

195. Meijer, W.M. Differences in folic-acid policy and the prevalence of neural-tube defects in Europe; recommendations for food fortification in a EUROCAT report / W.M. Meijer, H.E. de Walle // Ned. Tijdschr. Geneeskd. 2005. - Vol. 149, N 46. - P. 2561-4.

196. Metneki, J. Increasing total prevalence rate of cases with Down syndrome in Hungary / J. Metneki, A.E. Czeizel // Eur. J. Epidemiol. 2005. - Vol. 20, N 6. - P. 525-535.

197. Mitchell, L.E. Epidemiology of neural tube defects / L.E. Mitchell // Am. J. Med. Genet. C. Semin. Med. Genet. 2005. - Vol. 135, N 1. - P. 88-94.

198. Mizejewski, G.J. Alpha-fetoprotein structure and function: relevance to isoforms, epitopes, and conformational variants / G.J. Mizejewski // Exp. Biol. Med. 2001. - Vol. 226, N 5. - P. 377-408.

199. Mizejewski, G.J. Levels of AFP during pregnancy and infancy in normal and disease states / G.J. Mizejewski // Am. J. Obstetr. Gynecol. Surv. 2003. - Vol. 58.-P. 17-35.

200. Msamati, B.C. The incidence of cleft lip, cleft palate, hydrocephalus and spina bifida at Queen Elizabeth Central Hospital, Blantyre, Malawi / B.C. Msamati, P.S. Igbigbi, J.E. Chisi // Central African J. Med. 2000. - Vol. 46, N 11. - P. 292-6.

201. Muggli, E.E. Prenatal diagnostic testing and Down syndrome in Victoria 1992—2002 / E.E. Muggli, J.L. Halliday // Aust. N. Z. J. Public Health. 2004. -Vol. 28,N5.-P. 465-70.

202. Murshid, W.R. Epidemiology of infantile hydrocephalus in Saudi Arabia: birth prevalence and associated factors / W.R. Murshid, J.S. Jarallah, M.I. Dad // Pediatr. Neurosurg. 2000. - Vol. 32, N 3. - P. 119-23.

203. National Birth Defects Prevention Network. — http://www.nbdpn.org. 2006.

204. Neural tube defects in chromosomally normal and abnormal human embryos / W. Coerdt, K. Miller, W. Holzgreve et al. // Ultrasound Obstet. Gynecol. — 1997.-N 10. -P. 410-415.

205. Olney, R.S. Trends in neural tube defect prevalence, folic acid fortification, and vitamin supplement use / R.S. Olney, J. Mulinare // Semin. Perinatol. -2002. Vol. 26, N 4. - P. 277-85.

206. Olsen, C.L. Trends in the use of prenatal diagnosis in New York State and the impact of biochemical screening on the detection of Down syndrome: 1984-1993 / C.L. Olsen, P.K. Cross // Prenat. Diagn. 1997. - Vol. 17, N 12. - P. 1113-24.

207. Opitz, L. Structural aspects of perinatology. Организация службы перинатологии / L. Opitz // Актуальные проблемы перинатологии и неонатологии. Международный опыт. — Уфа: Здравоохранение Башкортостана, 2006. С. 8-16.

208. Padmanabhan, R. Etiology, pathogenesis and prevention of neural tube defects / R. Padmanabhan // Congenital Anomalies. 2006. - N 46. - P. 55-67.

209. Pattern of central nervous system anomalies in a population with a high rate of consanguineous marriages / L.I. Gazali, L. Sztriha, A. Dawodu et al. // Clin. Genet. 1999.-N55.-P. 95-102.

210. Prenatal diagnosis of Down syndrome in Denmark 1980-1998 and future progress perspectives / S.O. Larsen, J. Hansen, M. Christiansen, B. Norgaard-Pedersen // Ugeskr. Laeger. 2002. - Vol. 164, N 39. - P. 4532-4536.

211. Prenatal diagnostic procedures in pregnancies with congenital malformations in 14 Regions of Europe / E. Game, M. Loane, C. de Vigan et al. // Prenat. Diagn. 2008. - N 24. - P. 908-12.

212. Presence of the «lemon» sign in fetuses with spina bifida at the 10-14 -week scan / N.J. Sebire, P.L. Noble, J.G. Thorpe-Beeston et al. // Ultrasound Ob-stetr. Gynecol. 1997. - Vol. 104. - P. 51-55.

213. Prevalence of Neural Tube Defects, Folate Status, and Folate Fortification of Enriched Cereal-Grain Products in the United States /1. Jeanne, Ph.D. Rader, O. Barbara, Ph,D. Schneeman // Pediatrics. 2006. - Vol. 117, N 4. - P. 1394-1399.

214. Primary health care for prevention and control of congenital and genetics disorders / WHO, Human Genetics Programmer. Geneva, 2000.

215. Ray, JG. Maternal ethnicity and risk of neural tube defects: a population-based study //CMAJ.- 2004.- V.171, N 4.- P.343-345.

216. Reduction in Neural-Tube Defects after Folic Acid Fortification in Canada / Ph. De Wals et al. // N. Engl. J. Med. 2007. - Vol. 357, N 2. - P. 135-142.

217. Repeated neural tube defects and valproate monotherapy suggest a pharmacogenetic abnormality / S. Duncan, S. Mercho, I. Lopes-Cendes et al. // Epilepsia. -2001. -N42. P. 750-753.

218. Reproductive factors and extreme levels of maternal serum alpha-fetoprotein: a population-based study / U. Lei, J. Wohlfatrt, P. Cristens et al. // Acta Obstet. Gynecol. Scand. 2004. - Vol. 83, N 12. - P. 1147-1151.

219. Second trimester ultrasound markers for detection of trisomy 21: Witch markers are best? / A.M. Vintzileos, W.A. Campbell, E.R. Guzman et al. // Ob-stetr. Gynecol. 1997. - Vol. 89. - P. 941-944.

220. Second trimestr maternal serum alpha-fetoprotein fnd horionic gonadotropin screening for Down's syndrome in Hong Kong / Y. Lam, A. Ghosh, M. Tang et al. // Prenat. Diagn. 1998. - Vol. 18. - P. 585-589.

221. Selection criteria. http://www.bio-medical.co.uk/eurocatlive.

222. Shurtleff, D.B. Epidemiology of neural tube defects and folic acid / D.B. Shurtleff // Cerebrospinal Fluid Research. 2004. -http://www.cerebrospinalfluidresearch.eom/content/l/l/5.

223. Socioeconomic factors and the risk of anencephaly in a Mexican population: a case-control study / J. Blanco Munoz, M. Lacasana, V.H. Borja Aburto et al.//Public Health Rep.-2005.-Vol. 120,N 1.-P. 39-45.

224. Spenser, K. Second trimester prenatal screening for Down's syndrome using alpha-fetoprotein and free beta-hCG: a seven year review / K. Spenser // Brit. J. Obstetr. Gynecol. 1999. - Vol. 106, N 12. - P. 1287-1293.

225. Stability of first- and second-trimester serum markers after storage and ship-ment / G.M. Lambert-Messerlian, E.E. Eklund, F.D. Malone et al. // Prenat. Diagn. 2006. - Vol. 26, N 1. - P. 17-21.

226. Stranc, L. Issues relating to the implementation of genetic screening programs / L. Stranc, J. Evans // Socio-ethical issues in Human genetics / B. Knop-pers (ed). London, 1998. - P. 49-105.

227. Surveillance for anencephaly and spina bifida and the impact of prenatal diagnosis-United States, 1985-1994 / J.D. Cragan, H.E. Roberts, L.D. Edmonds et al. // MMWR CDC Surveill Summ. 1995. - Vol. 44, N 4. - P. 1-13.

228. Surveillance of congenital malformations in Italy: An investigation in the province of Siracusa / F. Bianchi, S. Bianca, N. Linzalone, A. Madeddu // Epidemiol. Prev. 2004. - Vol. 28, N 2. - P. 87-93.

229. Survival of Infants with Neural Tube Defects in the Presence of Folic Acid Fortification / A. Kirk, J.L. Mills, A.S. Whitehead et al. // Pediatrics. 2006. -Vol. 117.-P. 803-813.

230. The influence of paternal age on Down syndrome / H. Fisch, G. Hyun, R. Golden et al. // J. Urol. 2003. - Vol. 169, N 6. - P. 2275-8.

231. The International Clearinghouse for Birth Defects Surveillance and Research (ICBDSR). Annual report 2006 with data for 2004.

232. Trends in state/population based screening for neural tube defects, South Australia 1986-2004 / P.R/ Muller, C. Wilkinson, R. Cocciolone et al.. -http://www.wch.sa.gov.au/services/az/divisions/labs/geneticmed/ docu-ments/NTDPNTD Poste.pdf. - 2007.

233. Wald, NJ. Integrated screening for Downs syndrome based on tests performed during the first and second trimesters / NJ. Wald, H.C. Watt, A.K. Hack-shaw // N. Engl. J. Med. 1999. - Vol. 341, N 7. - P. 461-467.

234. Zhu, L. National Neural Tube Defects Prevention Program in China / L. Zhu, H. Ling // Food Nutr. Bull. 2008. - Vol. 29. - P. S196-S204.

235. Zwahlen, M. First trimester markers for pre-eclampsia: placental vs. non-placental protein serum levels / M. Zwahlen, S. Gerber, N.A. Bersinger // Gynecol. Obstet. 2007. - Vol. 63, N 1. - P. 15-21.