Автореферат и диссертация по медицине (14.00.01) на тему:Генетические и иммунологические аспекты спаечного процесса у женщин

На правах рукописи 00345877В

Кахкцян Анна Аршалуйсовна

ГЕНЕТИЧЕСКИЕ И ИММУНОЛОГИЧЕСКИЕ АСПЕКТЫ СПАЕЧНОГО ПРОЦЕССА У ЖЕНЩИН

14.00.01- Акушерство и гинекология

Автореферат диссертации на соискание учёной степени кандидата медицинских наук

I а

Москва 2009

003458776

Работа выполнена на кафедре акушерства и гинекологии с курсом перинатологии ГОУ ВПО «Российский университет дружбы народов»

Научный руководитель -доктор медицинских наук, профессор, зав. кафедрой акушерства и гинекологии с курсом перинатологии ГОУ ВПО

«Российский университет дружбы народов» В.Е. Радзинский

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор кафедры акушерства и гинекологии педиатрического факультета ГОУ ВПО «Российский государственный медицинский университет

Федерального агентства по здравоохранению»

JI. М. Каннушсва

доктор медицинских наук, профессор кафедры семейной медицины с курсом экстрагенитальной патологии в акушерстве и гинекологии ФППОВ ММА им. Сеченова,

главный специалист мед. центра РАН К.Г.Серебренникова

Ведущая организация: ГОУ ВПО «Московский государственный медико-стоматологический университет»

Защита диссертации состоится « » 2009 г. в час. на заседании диссертационного совета Д. 212. 203. 01 в Российском университете дружбы народов по адресу: г. Москва, ул. Фотиевой, д. 6.

С диссертацией можно ознакомиться в научной библиотеке Российского университета дружбы народов (117198, Москва, ул. Миклухо-Маклая, д.6).

Автореферат разослан__2008 г.

Учёный секретарь

диссертационного совета

доктор медицинских наук, профессор

И.М.Ордиянц

Общая характеристика работы Актуальность проблемы

Изучение спаечной болезни имеет более чем столетнюю историю. Известно, что брюшина на любое раздражение отвечает спайкообразованием, биологический смысл которого - ограничить место воздействия, препятствуя распространению патологического процесса по брюшной полости. Но гинекологи сталкиваются с такими проявлениями спаечного процесса (СП) как трубно-перитонеальное бесплодие, синдром тазовых болей, серозоцеле (жидкостное образование в малом тазу), нарушение анатомо-топографического расположения органов малого таза с нарушением их функциональной активности [Кулаков В.И., 2004].

В литературе указываются следующие этиологические факторы спаечного процесса: операционная травма, инородные тела, эндометриоз и инфекционный процесс [Побединский Н.М. и др., 2007; Nowak N.M. et al., 2008]. Причиной спаечного процесса может стать как показание к оперативному лечению (гнойный процесс в малом тазу, эндометриоз, внематочная беременность и др.) [Манухин И.Б. и др., 2002; Yuzbasioglu M.F. et al., 2008], так и само оперативное вмешательство [Лавриненкова И.З., 2005]. Необходимо отметить неоспоримую роль инфекционно-воспалительного процесса органов малого таза как одну из весомых причин спайкообразования [Краснопольский В.И. и др., 2005]. Широкий спектр клинических проявлений спаечного процесса и признание только одного, весьма неэффективного, метода их лечения - повторного оперативного вмешательства - делают эту проблему актуальной как в медицинском, так и в социально-экономическом аспекте.

Несмотря на достигнутые успехи в изучении спаечного процесса в малом тазу, остаётся неясной не только преимущественная причина (причины) спайкообразования, но и те факторы, которые при прочих равных условиях превращают физиологический процесс ограничения брюшиной места патологического воздействия - в патологический процесс тяжёлой спаечной болезни. К ним могут относиться иммунологические и генетические компоненты спайкообразования.

Одним из таких факторов можег быть содержание интегринов -специфических белков экстрацеллюлярного матрикса, осуществляющих межклеточные контакты. Например, белок - интегрин, кодирующийся геном GPIIIa, представленным аллелями PLA1 и PLA2 [Kirveskari J., 2000].

В настоящее время появились сообщения о том, что интегрины, кодируемые GPIIIa, не только отвечают за молекулярную адгезию, но и участвуют в процессе апоптоза [Иткес A.B., 2003; Радзинский В.Е. и др., 2002; Burnett S.H. et al,. 2006]. Следовательно, нельзя исключить роль гена GPIIIa на влияние интенсивности спайкообразования.

Другим неизученным фактором, возможно, влияющим на развитие СП, является такой показатель иммунитета, как иммунореактивность.

Иммунореактивность определяется с помощью стандартного иммуноферментного анализа значений количества и активности некоторых видов физиологических аутоантител, постоянно присутствующих в сыворотке крови здоровых женщин. В зависимости от количества и активности этих белков реактивность иммунитета может быть нормальной (нормореактивность), сниженной (гипореактивность) или повышенной (гиперреакгивность) [Хахва Н.Т., 2002; Духин А.О. и др., 2004]. Иммунореактивность может меняться в зависимости от того, с каким воздействием встречается организм (изменение среды, появление заболевания, оперативные вмешательства, беременность). И если нормореактивность организма определяет нормальную реакцию тканей на многочисленные воздействия, то переход ее в гипер- и особенно в гипо- форму означает если не наличие, то предрасположенность к реализации болезни. Однако в последнее время появились сообщения о том, что процесс перехода состояния иммунитета из нормореактивности в гипер- или гипореактивность зависит не только от интенсивности внешних воздействий, но и генетической предрасположенности. В частности, показаны различные варианты исхода воспалительного процесса в зависимости от иммунореактивности у гомо- и гетерозигот по А1А1 и А1А2 гена GPIIIa [Апресян С.В., 2003].

Указанные аспекты позволяют предполагать особую роль не только факторов риска развития спаечной болезни, но и влияния на факт и интенсивность СП генетических детерминант и иммунологического профиля в каждом конкретном случае.

Цель исследования: разработать и внедрить комплекс мероприятий по прогнозированию, доклинической диагностике и профилактике спаечного процесса на основе изучения патогенетической роли генных и иммунных факторов.

Задачи исследования:

1. Определить факторы риска развития спаечного процесса в малом тазу.

2. Выявить роль гена GPIIIa в возникновении спаечного процесса и определить его информативность в прогнозировании и доклинической диагностике спаечной болезни.

3. Оценить влияние иммунореактивности на спайкообразование у женщин.

4. Разработать возможности прогнозирования степени спаечного процесса на основании комплексной оценки изученных иммунных и генетических факторов.

5. Обосновать возможности профилактики спайкообразования. Научная новизна

Впервые исследована роль гена GP Illa и иммунореактивности организма, а также их взаимосвязи в патогенезе спаечного процесса. Обоснованы прогностические критерии возникновения и пути профилактики спаечной болезни после хирургического лечения гинекологических заболеваний.

Практичная значимость

На основании проведенного исследования подтверждена значимость изучения генотипа (создание генетических паспортов) для прогнозирования развития спаечного процесса в малом тазу, его степени и эффективности профилактических, лечебных и реабилитационных мероприятий. В комплекс медицинской помощи при спаечной болезни должно быть обязательно включено восстановление нормоиммунореактивности, особенно у гипореактивных пациенток.

Основные положения диссертации, выносимые на защиту

1. К факторам риска спаечного процесса в малом тазу относятся: оперативное вмешательство, отягощенный соматический (заболевания желудочно-кишечного тракта, частые ОРВИ) и гинекологический анамнез (воспалительные заболевания органов малого таза, бактериальный вагиноз, особенности полового поведения, внутриматочные вмешательства и т.д.), малоподвижный образ жизни.

2. Патологическое состояние иммунорективности приводит к усугублению развития спаечного процесса в малом тазу.

3. Аллельная принадлежность по гену GPIUa является фактором, напрямую влияющим на распределение риска спаечной болезни в малом тазу, а именно: носительство аллеля PL-A2 усугубляет течение спаечного процесса.

4. Носительство аллеля PL-A2 увеличивает риск развития иммунологической гипореактивности после оперативного вмешательства, а значит, способствует возникновению тяжелых степеней СП у этих женщин. Апробация работы.

Настоящая работа выполнена в 2003-2008 на кафедре акушерства и гинекологии с курсом перинатологии (зав. кафедрой - проф. В.Е. Радзинский); кафедре биологии и общей генетики 1 (зав. кафедрой - проф. A.B. Иткес)! Российского университета дружбы народов; отделении клинической и экспериментальной иммунологии перинатального центра ГКБ № 29 (зав. отделением - член.-корр. PAIvffl, д.м.н., проф. С.Г. Морозов), гинекологическом отделении ГКБ №64 (гл. врач - д.м.н., проф. Е.Е. Тюлькина).

Основные положения работы доложены и обсуждены на врачебных конференциях гинекологических отделений ГКБ №64, №12, №29, на заседании кафедры акушерства и гинекологии с курсом перинатологии Российского университета дружбы народов. Публикации

По теме диссертации опубликовано 6 научных работ, отражающих её основные положения, в том числе в двух периодических изданиях, рекомендованных ВАК РФ. Структура и объём диссертации.

Диссертация изложена на 117 страницах машинописного текста, иллюстрирована 14 рисунками и 37 таблицами, содержит 1 приложение. Работа

состоит из введения, пяти глав, выводов, практических рекомендаций и указателя литературы, содержащего 115 источников: 46 па русском и 69- на других языках.

Основное содержание работы Контингент, материалы и методы исследования

Для выполнения поставленных в работе цели и задач нами было обследовано 134 женщины. Все пациентки были со спаечным процессом в малом тазу (критерий включения). Контингент исследования был распределен на 4 группы: первую группу составили женщины с первой степенью выраженности спаечного процесса в малом тазу, вторую - со второй, третью - с третьей и четвёртую - с четвёртой. Степень спаечного процесса была оценена интраоперационно. Для 28 (20,9%) исследованных женщин оперативное вмешательство, в ходе которого был верифицирован СП в малом тазу и степень его выраженности, было единственным (трубно-перитонеальная форма бесплодия (ТПФБ)). Остальные же пациентки были ранее оперированы по поводу гинекологических заболеваний (внематочная беременность, миома матки, объёмные образования яичников, СПКЯ, кесарево сечение), а хирургическое вмешательство, в ходе которого определена степень СП, было повторным. Временной промежуток между оперативными вмешательствами у пациенток всех четырёх групп статистически не различался. В контингент исследования не вошли женщины, страдающие эндометриозом (критерий исключения).

Степень распространения спаечного процесса в малом тазу оценивалась по классификации Hulka и Американского Общества Фертильности (AFS, 1989).

Тщательно проводился анализ основных и сопутствующих жалоб больных, анамнеза жизни, данных о перенесённых и хронических экстрагенитальных заболеваниях. При рассмотрении менструальной функции отмечали возраст менархе, длительность, регулярность менструального цикла. Учитывали особенности полового поведения: начало половой жизни, количество половых партнёров, особенности контрацепции. При изучении репродуктивной функции уточняли число беременностей в анамнезе, их течение и исходы. Подробно выясняли наличие и характер гинекологических заболеваний, число и особенности предшествовавших гинекологических операций, доступ при первом оперативном вмешательстве, объём операции, течение послеоперационного периода.

Всем пациенткам проводили бимануальное гинекологическое исследование. Бактериоскопический и бактериологический методы исследования проводились с целью выявления возможного возбудителя генитальной инфекции и состава нормальной микрофлоры влагалища и канала шейки матки. Пациенткам с трубно-перитонеальной формой бесплодия была проведена гистеросальпингография на 5-7 день менструального цикла с использованием водных растворов контрастных веществ по общепринятой

методике; особое внимание уделялось косвенным признакам перитубарных спаек.

Всем пациенткам произведено ультразвуковое исследование органов малого таза в режиме реального времени, в ходе которого определяли косвенные сонографические признаки спаечного процесса в малом тазу.

Спаечный процесс был верифицирован при оперативном вмешательстве, которое проводилось как лапароскопическим так и лапаротомным доступом. При лапароскопии пользовались аппаратурой фирм "Storz" и "Wisap" (Германия), лапаротомия проводилась по Пфанненштилю или нижнесрединная (в зависимости от показаний). Для обезболивания операции применялся эндотрахеальный наркоз или спинальная анестезия. В обязательном порядке во время операции проводилась ревизия брюшной полости с осмотром печени, кишечника, брюшины, органов малого таза. По классификации Hulka за первую степень СП принимали минимальную выраженность спаек, трубы проходимы, видна большая часть яичника; за вторую - слабую выраженность спаечного процесса или более половины поверхности яичника открыта для обзора, имеется ампулярная окклюзия трубы с сохранением складок; за третью - выраженный спаечный процесс, или менее половины поверхности яичника открыта для обзора, имеется ампулярная окклюзия трубы с разрушением складок; четвёртую - тяжелый спаечный процесс, весь яичник полностью покрыт спайками, отмечаются двусторонние гидросальпинксы.

Генетический анализ проводили методом полимеразной цепной реакции с последующей обработкой полученных фрагментов.

С целью изучения сывороточной иммунорсактивности, отражающей количество и аффинность некоторых видов естественных эмбриотропных аутоантител, взаимодействующих с белками - регуляторами эмбриогенеза, нами был применён метод "ЭЛИ-П-Тест" (ELISA-detected Probably of pathology), основанный на стандартном иммуноферментном анализе. Иммунореактивность определяли в динамике: до операции, на 3-7 сутки, через 6 месяцев и 1 год после оперативного вмешательства.

Материалы исследования обработаны при помощи компьютерной программы STATISTICA 6,0. Достоверность результатов определялась по критерию Стьюдента. За минимальный порог достоверности принимали р<0,05. Результаты исследования и их обсуждение

Самой малочисленной оказалась первая группа (п=24), а пациенток с третьей степенью СП было в два раза больше (п=49). Число пациенток второй и четвертой групп было приближенным к среднему значению (соответственно 32 и 29 женщин).

Изученные группы пациенток оказались сопоставимы по следующим показателям: возраст, антропометрические данные, материально-бытовые условия, вредные привычки, число половых партеров, частота заболеваний, передаваемых половым путём, количество артифициальных абортов в

анамнезе, апнендэктомий, оперативных вмешательств, временной промежуток между операциями. Таким образом, мы могли проводить адекватное сравнение представительниц различных групп для выявления факторов риска СП, а главное - изучать иммунный статус и генотип женщин как предполагаемые факторы спаечной болезни.

Средний возраст в изучешюм контингенте составил 34,5±9,09 лет. Хотя достоверных различий по возрасту нами не выявлено, наиболее молодыми оказались представительницы первой группы, а максимальным средним возрастом (36,6±10,3 лет) характеризовалась вторая группа.

Рост, вес и ИМТ также не имели статистических различий, но, согласуясь с данными литературы (астеники предрасположены к спайкам) [Мынбаев O.A., 1997], массо-ростовой индекс пациенток незначительно уменьшался с утяжелением степени спаечного процесса. Однако четвертая группа явилась исключением обнаруженной тенденции, поскольку представительницы этой группы сочетали наиболее тяжелое течение спаечной болезни с ожирением различных степеней.

Большинство обследованных женщин оценивали свои материально-бытовые условия как хорошие. Социальное положение исследованного контингента было представлено преимущественно служащими (80 (59,7%)). Домохозяек и рабочих было 54 (38,5%) человек и они встречались с одинаковой частотой. В результате детального изучения социального статуса, социальной занятости, образа жизни и условий труда оказалось, что у пациенток с малоподвижным образом жизни (сидячая работа и домохозяйки) были выявлены худшие показатели спаечного процесса. Большинство таких пациенток были представительницами третьей и четвертой групп (соответственно 38 (77,6%) и 22 (75,9%) против 23 (42,6%) в первых двух группах, р<0,05). Вероятно, этот факт связан с застойными явлениями в кровяном русле малого таза, что может обусловливать явления отека и повышение синтеза коллагена фибробластами брюшины в условиях патологической гипертрофики [Nicole M. et al., 2008]. Эту мысль косвенно подтверждают данные по исследованию распространенности варикозной болезни, синдрома хронической тазовой боли и нарушений функции соседних органов у обследованных женщин. Варикозной болезнью страдали лишь представительницы третьей группы (5 (10,2%)), хронической тазовой болью и констипацией также страдали преимущественно женщины с третьей степенью спаечного процесса - 37 (69,0%) и 32 (65,0%) соответственно. Исключением из общей закономерности - малоподвижный образ жизни коррелирует с тяжелой степенью спаечного процесса - стала четвертая группа с максимально выраженным спаечным процессом, где число домохозяек было минимальным (3 (10,3%)).

При изучении экстрагенитальных заболеваний было обнаружено, что с увеличением степени СП число соматически здоровых пациенток уменьшалось

от 13 (54,0%) в I группе - до 8 (27,5%) в IV, однако достоверных различий между группами по соматической заболеваемости выявлено не было.

Обращает на себя внимание тенденция к увеличению заболеваний желудочно-кишечного тракта по мере утяжеления СП. Очевидно, это связано с синдромом раздраженного кишечника, сочетающимся с интенсификацией спайкообразования [James М. et al., 2004]. Другим механизмом этого сочетания могло стать нарушение биоценоза кишечника и, как следствие, микроэкологии влагалища, приводящее к увеличению числа воспалительных заболеваний органов малого таза.

Интересен тот факт, что острые респираторно-вирусные инфекции (более 4-х раз в году) были отмечены достоверно чаще у женщин из третьей и четвертой групп (соответственно 27 (55,0%) и 16 (55,1%) против В (33,3%) в первой и 6 (18,8%) во второй группах). Это может быть следствием нарушенного иммунного статуса пациенток с выраженной степенью спаечного процесса.

При анализе менструальной функции особенностями I и II групп преимущественно оказались нарушения менструального цикла. В их структуре часто встречались гипо - и олигоменорея (5 (19,9%)), нерегулярный менструальный цикл (44 (78,5%)), что соответствует гинекологической заболеваемости в этих группах (преимущественно в первой группе) - основным диагнозом был СГЖЯ (11 (45,8%)). При проведении тестов функциональной диагностики характерной особенностью женщин из первой и второй групп были ановуляторные циклы (17 (30,3%)), недостаточность лютеиновой фазы (25 (44,6%)).

У представительниц третьей и четвертой групп нарушения менструального цикла почти не встречались. У большинства из них - 73 (93,5%) с помощью тестов функциональной диагностики в течение нескольких месяцев мы выявляли двухфазные нормопонические менструальные циклы. Таким образом, пациентки с отсутствием овуляции имели минимальную степень СП или его отсутствие, а регулярные овуляторные циклы сочетались с III и IV степенью выраженности СП.

Интересно, что при дальнейшей оценке репродуктивной функции с увеличением степени выраженности СП увеличивалось число женщин с отсутствием беременностей в анамнезе от 2 (6,3%) во второй группе до 11 (37,9%) в четвёртой (р<0,05). Очевидно, это было связано с высокой частотой трубно-перитонеальной формы бесплодия у представительниц третьей и четвертой групп (соответственно 26 (53,0%) и 19 (65,8%)).

Количество пациенток с одной или двумя гестациями, независимо от их исхода, уменьшалось с увеличением степени СП от 12 (50,0%) в I до 5 (17,2%) в IV группе (р<0,05) (прогестероновое влияние?). При дальнейшем изучении репродуктивной функции полученные результаты были ожидаемы: пациентки первой группы имели самый низкий паритет - 8 (33,3%). При сравнении оставшихся трех групп число беременностей, завершившихся родами,

уменьшалось параллельно утяжелению степени спаечного процесса: от 21 (66,0%) во II до 11 (37,9%) в IV группе.

В нашем исследовании было важно изучить число артифициальных абортов и осложнений после них, так как, по данным литературы, внутриматочные вмешательства и вызванные ими инфекционно-воспалительные процессы превалируют в этиологии спайкообразования [Сметник В.П., 2004]. Число женщин с артифициальным абортом в анамнезе во всех группах статистически не отличалось (р>0,05). В то же время с увеличением степени выраженности СП в малом тазу увеличивалось число женщин с осложнениями артифициального аборта от 1 (4,0%) в I до 5 (17,2%) в IV гругше (р<0,05). Возможно, это косвенно свидетельствует о наличии разных механизмов спайкообразования (генетические, иммунологические факторы).

По данным Кулакова В.И. и др. (1998), следствием выраженного СП в малом тазу являются спонтанные аборты в анамнезе. Но наше исследование не подтвердило эту гипотезу: у женщин второй и третьей групп число спонтанных абортов было практически одинаковым (11 (34,0%) и 13 (26,0%) соответственно (р>0,05). Самая низкая частота самопроизвольных прерываний беременности была у пациенток первой группы - 2 (8,3%) и у представительниц четвёртой группы - 3 (10,3%).

При исследовании особенностей полового поведения пациенток наблюдалась тенденция к более раннему половому дебюту с увеличением степени СП, что совпадает с данными мировой литературы [РеНай Э й а1., 2008]. Четвертая группа и в этом случае явилась исключением общей закономерности, средний возраст начала половой жизни в ней был наибольшим -19,2 ±2,1 (р<0,05).

Другой особенностью полового поведения у женщин с высокими степенями спаечного процесса является промискуитет [Тихомиров А.Л. и др., 2004; ЬаЬаи Е. й а1., 1999]. В нашем исследовании статистически значимых различий по этим показателям между группами не было (р>0,05). Однако тенденции отличались от данных литературы: параллельно увеличению степени СП число женщин, отмечавших промискуитет, не увеличивалось, а уменьшалось от 14 (48,3%) во второй группе - до 11 (34,5%) в четвертой. С одной стороны это может подтверждать наличие у этих пациенток более весомых факторов риска формирования спаек в малом тазу (оперативные вмешательства, состояние иммунореактивности, генетическая предрасположенность и др.). С другой стороны, есть и иной возможный механизм выявленного феномена. Для его подтверждения мы провели сравнительный анализ особенностей полового поведения и выбора методов контрацепции. Частота использования барьерной контрацепции возрастала вместе параллельно усугублению тяжести СП от 5 (17,0%) в I до 6 (25,0%) в IV группе. Использование комбинированной оральной контрацепции (КОК), напротив, было наибольшим и продолжительным в группах с 1 - II степенями СП 13 (23,2%) и минимальным и коротким - в III группе 4 (8,2%). Возможно,

фактор контакта половых путей женщины со спермой (биологически активной субстанцией, содержащей протеолитические ферменты, белок, гормоны и др.), при интенсивной половой жизни играет роль своеобразного защитного механизма в процессе спайкообразования. Гормональная контрацепция, основным механизмом действия которой является ановуляция и монотонный гормональный режим, оказывает дополнительное протективное воздействие, сочетающееся с нашими результатами исследования менструальной функции (у женщин с большим кумулятивным числом ановуляторных циклов СП имеет легкую степень выраженности). Кроме того, известно, что женщины, использующие КОК, значительно реже страдают воспалительными заболеваниями половых органов [Прилепская В.Н., 2006].

Внутриматочная контрацепция, как известно, увеличивающая риск восходящей инфекции, хронических воспалительных заболеваний органов малого таза (ВЗОМТ), опухолевых заболеваний органов репродуктивной системы, достоверно чаще использовалась пациентками с выраженным СП: 13 (26,5%) в III и 6 (20,7%) в IV против 2 (8,0%) в Г и 2 (6,0%) во II группах, (р>0,05).

При дальнейшем изучении структуры гинекологических заболеваний было отмечено, что среднее число сочетанных гинекологических диагнозов составило 1,9 ± 0,79- в I группе, 2,4 ± 0,76 - во И, 3,1 ± 1,15 - в III и 2,5 ± 1,15 -в IV группе. Таким образом, с усугублением СП увеличивалась отягощенность гинекологическими заболеваниями. Исключением этой закономерности явилась IV группа, где среднее число диагнозов на одну пациентку соответствовало представительницам II группы.

Особое место в гинекологической заболеваемости пациенток с СП занял бактериальный вагиноз. Он может свидетельствовать о гипоэстрогении (недостаточность гликогена в эпителии влагалища) и приводит к истощенности местного иммунитета. Нарушение биоценоза влагалища достоверно чаще встречалось у представительниц четвертой группы - 10 (34,5%) (р<0,05). Несколько уступали им женщины первой и второй групп (соответственно 7 (29,0%) и 9 (28,0%)), отличавшихся от двух других наличием СПКЯ и эндокринопатиями. Среди статистически значимых (р<0,05) нозоформ у пациенток третьей группы важную роль играли рецидивирующий вагинит - 18 (36,7%), хронический эндометрит - 14 (28,6%), сальпингоофорит - 31(63,3%), доброкачественные заболевания шейки матки - 19 (38,7%). Как видно, у женщин с третьей степенью СП превалировали воспалительные заболевания половых органов, что подтверждает гипотезу об изменениях иммунологического статуса у пациенток с выраженным СП в малом тазу.

При анализе факторов риска спайкообразования обращает на себя внимание прямая зависимость степени СП от: малоподвижного образа жизни, кумулятивного количества овуляторных менструальных циклов, использования внутриматочной или барьерной контрацепции, осложнений артифициалыюго аборта, низкого паритета, соматической (заболевания желудочно-кишечного

тракта, частые ОРВИ) и гинекологической отягощенности (ВЗОМТ и бактериальный вагиноз). Первая и вторая степени СП чаще сочетались с эидокринопатиями и более интенсивным использованием КОК.

Значимость выявленных факторов риска не является окончательной для процесса спайкообразования: при равных условиях, в некоторых случаях даже более благоприятных, у некоторых пациенток был верифицирован тяжёлый СП. Наглядным подтверждением этому служат представительницы четвертой группы, клинические характеристики которых оказались исключением в большинстве выявленных закономерностей.

При разборе возможных причин возникновения СП в малом тазу мы проанализировали наличие аппендэктомий и их осложнений в анамнезе. Общее число аппендэктомий и осложнённых аппендицитов не имело достоверных различий у пациенток I-III групп, что позволяло нам проводить адекватное изучение других оперативных причин СП у исследованного контингента. Среди них - проведённые ранее гинекологические операции. Многие авторы [Гаспаров A.C. и др., 2004; Цраева И.Б. и др., 1999] указывают на влияние оперативного доступа на степень выраженности СП. При изучении этого фактора мы подтвердили распространённое мнение о том, что лапароскопический доступ является наиболее щадящим с позиций риска будущего спайкообразования (табл.1).

Таблица 1.

Группы (по степени СП) п Лапаротомия Лапароскопия Ранее не оперированы

I 24 6 (25,0)** 16 (66,7)*** 2 (8,3)

II 32 17(53,1) 11 (34,4) 4(12,5)

III 49 24 (48,9) 19 (38,8) 6(12,3)

IV 29 3(10,3)* 10(34,5) 16(55,2)

Всего 134 50 (37,3) 56 (41,8) 28 (20,9)

Примечание*-р<0,05 при сравнении IV группы с II и III, **-р<0,05 при сравнении со II группой, ***- р<0,05 при сравнении I группы с другими.

Если допустить, что СП у большинства женщин стал развиваться после первого оперативного вмешательства, то на первый план выходит анализ показаний к нему.

У каждой пятой пациентки первая операция была по поводу миомы матки. Достоверных различий по частоте встречаемости миомы в группах не выявлено, а степень выраженности последующего СП зависела от объёма оперативного вмешательства (р<0,05) (табл.2).

Многочисленные литературные данные [Хусаинова В.Х., 2003; Цыганкова Л.А., 2006] указывают на высокую степень СП после операций на яичниках. В нашем исследовании это не подтвердилось: чем более выражен был СП, тем реже в группах встречались хирургические вмешательства на яичниках. Возможно, несоответствие наших результатов с данными других

исследовании связаны с различием структуры показаний к оперативным вмешательствам на яичниках.

По анализу полученных дашшх оказалось, что первое оперативное вмешательство у 30 (22,4%) женщин со СП было по поводу внематочной беременности - 30 (22,4%). Достоверных различий по частоте встречаемости внематочной беременности по группам не было, но наибольшие значения отмечены во второй и третьей группах - 9 (28,1%) и 14 (28,6%) соответственно. Таким образом, понятна тенденция увеличения распространённости СП в 1-Ш группах после внематочной беременности. Наименьшая распространённость СП после внематочной беременности была отмечена у пациенток четвёртой группы - 3 (10,3%). Вероятно, это связано с высоким процентом бесплодия в этой группе - у 19 (65,5%) человек.

Таблица 2.

Группы (по степени СП) с 5 3 8 * •С И 2 5 6 5 а г * я о к S с. ы Н Резекция яичника Пластика труб j Тубэктомия Миомэктомия Надвлагалищная ампутация матки без придатков Экстирпация матки без придатков Кесарево сечение Не оперированы

I 24 10 (41,7)* 2 (8,3) 0 4 (16,7) 2 (8,3) 0 0 4 (16,7) 2 (8,3)

II 32 1 (3,1) 7 (21,8) 0 9 (28,1) 0 3 (9,4) 5* (15,6) 3 (9,4) 4 (12,5)

III 49 0 8 (16,3) 3 (6,1) 11 (22,4) 2 (4,1) 4(8,2) 3(6,1) 12* (24,5) 6 (12,2)

IV 29 0 3 (10,3) 0 3 (10,3) 4 (13,8) 3 (10,3) 0 0 16 (55,2)

Всего 134 11 (8,2) 20 (14,9) 3 (2,2) 27 (20,2) 8 (5,9) 10 (7,5) 8 (5,9) 19 (14,2) 28 (20,9)

Примечание *- р<0,05 при сравнении отмеченной группы с остальными

Отметим, что повторная внематочная беременность явилась показанием для оперативного вмешательства у 10 (7,5%) женщин. Риск повторной внематочной беременности возрастал параллельно увеличению степени распространения СП.

По нашим данным, кесарево сечение (КС) было у 12 (24,5%) пациенток III группы, что в 2 раза чаще, чем у женщин с маловыраженным СП (р<0,05).

Однако повторное оперативное вмешательство после КС (в ходе которого и был поставлен диагноз и оценена степень СП), в третьей группе проводилось преимущественно по поводу гнойного тубовариального образования. В четвёртой группе, т.е. с максимально выраженной степенью СП, не было ни

ОДНОЙ пациентки с КС в анамнезе. Очевидно, что монопольное влияние фактора КС на последующее спайкообразование однозначно рассматривать нельзя.

Мы также исследовали пациенток, у которых такой фактор риска спайкообразования, как оперативное вмешательство на органах малого таза, был исключён (рис.1). Крайне важной находкой оказалось, что число пациенток, никогда ранее не оперированных, не уменьшалось, а увеличивалось по мере утяжеления спаечного процесса. Все эти женщины длительно страдали хроническими воспалительными заболеваниями органов малого таза, как известно, сопровождающимися изменениями иммунореактивности [Лигвак О.Г., 2001; Тотчиев Г.Ф., 2001; Апресян C.B., 2003].

2

Рис. 1. Степени выраженности спаечного процесса у пациенток с ТПФБ, п (%).

Достоверных различий при сравнении других возможных причин СП у этих женщин также выявить не удалось.

Таблица 3.

Анализ периферической крови на носительство аллелей

PL-A1 и PL-A2 гена Grilla, п (%) _

Группы (по степени СП) п Аллельная принадлежность

А1А1 A1AI2

I 23 20*(87,0) 3(13,0)

II 31 29*(87,0) 2(13,0)

III 45 5(11,1) 40 (88,9)

IV 29 8 (27,6) 21 (72,4)

Всего 128 62 (48,4) 66(51,6)

Примечание * - р<0,05 при сравнении I и II группы с III и IV

Это свидетельствует о том, что, очевидно, существуют иные не приобретенные, а наследственные механизмы предрасположенности к спайкообразованию (табл.3).

При определении аллельного полиморфизма у пациенток со СП в малом тазу, нами выявлена связь степени выраженности спаечного процесса с носительством аллеля PL-A2 гена GPIIIa. В популяции частота встречаемости этого аллеля составляет 14-16% [Карпова Е.В., 2000]. У пациенток со слабовыраженным СП распределение аллелей гена GPIIIa не отличалось от среднепопуляционных значений. В случае тяжёлых степеней СП - четвёртой и особенно третьей - частота встречаемости PL-A2 резко возрастала, почти в 7 раз.

Таким образом, наличие в генотипе пациенток аллеля PL-A2 гена GPIIIa (более прочная связь между клетками) можно с уверенностью считать одним из основных факторов риска развития тяжёлого СП.

Учитывая, что одним из механизмов развития спаек является иммунный, мы изучили аллергологический анамнез. В результате анализа полученных данных оказалось, что анамнез пациенток с малой выраженностью СП в 1,5 раза чаще был отягощен лекарственной или алиментарной идиосинкразией (19 (34,0%) в I и II группах и 18,(24,0%) в III и IV группах. Иными словами, готовность иммунитета бороться с чужеродными белками (патологическими агентами) и скорость иммунной реакции была выше у пациенток с малой степенью СП (гиперреактивность?). Сопоставляя эти данные с особенностями соматического анамнеза, мы обратили внимание, что женщины со спаечной болезнью, напротив, отличались более вялотекущими процессами -хроническими воспалительными заболеваниями, частыми острыми респираторными вирусными инфекциями, то есть «подавленным» состоянием иммунитета (гипореактивность?).

При определении иммунореактивности, оцениваемой по продукции эмбриотропных аутоантител, мы получили следующие результаты: женщины с минимальными степенями СП были в основном нормореактивны (20 (86,9%) в I и 27 (87,0%) во II группах), а пациентки с выраженным СП отличались гипореактивностью (32 (71,1%) в III и 16 (55,2%) в IV группах).

Известно, что иммунореактивность претерпевает изменения в зависимости от различных факторов, воздействующих на организм (беременность, оперативное вмешательство, болезнь и др.). Поэтому мы изучили динамику иммунологической реакции до и после операции, в ходе которой нами была верифицирована степень выраженности СП (рис. 2).

Степень спаечного процесса

Динамика иммунореактивности

После операции До операции I 3-7 сутки : 6 месяцев I 12 месяцев

Примечание: Щ -гипореактивностъЦ] - нормореактивность, Ц - гиперреактивность

Рис.2. Динамика иммунореактивности в зависимости от степени спаечного процесса, %

Как видно на рис. 2, общая картина иммунореактивности была характерной для каждой из групп. При слабовыраженном СП (I и II группы) у большинства женщин результаты ЕЫ-Р-теста показали нормореактивность. В отличие от

этого, у пациенток с тяжелым спаечным процессом (III и IV группы) преимущественно были обнаружены патологические формы иммунореактивности, из которых превалировала гипо-реактивность.

Необходимо подчеркнуть, что иммунореактивность пациенток в каждой из групп претерпевала незначительные изменения в раннем послеоперационном периоде, а в отдалённые сроки, спустя 12 месяцев после операции, восстанавливала свои дооперациошше значения.

Это позволило предположить существование преимущественной иммунологической реакции, обусловленной, в том числе, генетическими детерминантами (рис. 3, 4).

до операции 3-7 сут. 12 мес

Рис. 3. Динамика иммунореактивности у носителей генотипа А1А1, %

100 80 60 40 20 о

-Отитпг

д гипео

-А-- -9- 1 ■! -ft пормо-,

до операции 3-7 сут.

Рис 4. Динамика иммунореактивности у носителей генотипа А1А2, %

Анализ сопоставления генетических детерминант и иммунореактивности показал, что гетерозиготные пациентки (А1А2 гена GPlIIa) преимущественно гипореактивны (р<0,05), а носительницы гомозиготы (AIAI гена GPIIIa) характеризуются минимальным спаечным процессом. Хирургическое вмешательство незначительно изменяет иммунологический ответ у этих пациенток в ранний послеоперационный период, а в отдалённые сроки после операции иммунная реакция снова становится типичной для пациенток в зависимости от носительства аллеля PL-A1 или PL-A2.

Результаты детального изучения иммунологического и генетического аспектов позволили уточнить возможный патогенез спаечного процесса (рис.5).

Факторы риска:

Г малоподвижный образ жизни, :

| кумулятивное количество овуляторных

! менструальных циклов,

■ ВМК. отказ от барьерной и гормональной контрацепции. | нарушение биоценоза влагалища и ЖКТ,

воспалительные заболевания гениталий

иммунореактивность

СПАЕЧНАЯ БОЛЕЗНЬ

ПРОЦЕСС СПАЙКООБРАЗОВАНИ

Рис. 5. Возможный патогенез спаечного процесса (схема).

Выводы

1. Возникновение спаечного процесса и тяжесть его детерминированы: малоподвижным образом жизни (76,9%), заболеваниями желудочно-кишечного тракта (37,2%), частыми острыми респираторными вирусными заболеваниями -более 4 раз в году (55,0%), большим кумулятивным числом овуляторных циклов (93,5%) (низкий паритет, отказ от гормональной контрацепции, двухфазный менструальный цикл по данным тестов функциональной диагностики), применением внутриматочной контрацепции (24,4%), бактериальным вагинозом (34,5%), хроническими воспалительными заболеваниями гениталий (85,0%), фактом хирургического вмешательства, а не его объемом.

2. Распространённость носительства аллеля PL-A2 гена GPIIIa у женщин со спаечным процессом в 3,5 раза превышает среднепопуляционные значения. В случае тяжёлых степеней спаечного процесса частота встречаемости PL-A2 резко возрастает почти в 7 раз.

3. К развитию спаечной болезни в малом тазу предрасполагает иммунологическая гипореактивность (77,3%). При этом нормореактивность у женщин со спаечной болезнью встречается в 3,0% случаев, а гиперреактивность - 19,7%. В раннем послеоперационном периоде иммунореактивность претерпевает незначительные изменения, но уже через 612 месяцев после операции восстанавливает свои дооперационные значения.

4. Носительство аллеля PL-A2 увеличивает вероятность развития иммунологической гипореактивности (сочетание иммунологических и генетических факторов у 84,8% пациенток), повышает риск возникновения спаечного процесса и усугубляет его.

5. С целью профилактики спайкообразования пациенткам обязательна коррекция иммунореактивности, а в случае необходимости оперативных вмешательств - проводить их лапароскопическим доступом и в более щадящем объёме.

Практические рекомендации.

1. Для прогнозирования спаечной болезни необходимо определение генетической предрасположенности по гену GPIIIa (аллель PL -А2).

2. Эффективность от профилактических и лечебных мероприятий спаечного процесса снижается при сочетании гипореактивности с носительством аллеля PL- А2 гена GPIIIa.

3. При наличии факторов риска развития спаечной болезни важно оценивать состояние иммунореактивности пациентки в динамике.

4. Обязательным этапом профилактики спаечной болезни является восстановление нормальных показателей иммунной системы особенно у гипореактивных пациенток.

Список работ, опубликованных по теме диссертации. '

1. Кахкцяи А.А., Апресян C.B. Иммунологические и генетические аспекты спаечного процесса у женщин с трубно-перитонеальным бесплодием // Материалы VI Российского форума «Мать и дитя». - М., 2004. —С.371 -372.

2. Кахкцян АЛ., Апресян C.B. Восстановление фершпьности после лапароскопической коррекции трубно-перигонеального бесплодия // Актуальные вопросы неотложной помощи гинекологическим больным: Материалы научно-практической конференции 16.11.2004. -Москва:.ГВКГ им. Н.Н. Бурденко.-2004. -С.10-11.

3. Майскова И.Ю., Полунина И.В., Семятов С.М., Димитрова В.И., Кахкцян АЛ. Клиническая оценка диагностики внематочной беременности // Материалы VIII Российского форума «Мать и дитя». -М„ 2006. -€.145-146.

4. Кахкцян А.А., Апресян C.B., Майскова И.Ю. Генетические детерминанты возникновения послеоперационных спаек у женщин // Материалы VIII Российского форума «Мать и дитя». - М., 2006. - С.407-408.

5. Оразмурадов А.А., Кахкцян АЛ., Токтар JI.P., Майскова И.Ю., Лапина Н.В. Прогнозирование степени спаечного процесса после внематочной беременности // Вестник Российского университета дружбы народов. -Серия медицина (акуш. и гинек.). - М.: Изд-во РУДН, 2007. - №5. -С.216-223.

6. Кахкцян АЛ.,Токтар Л.Р., Дуравдин Ю.М, Семятов С.Д., Сохова З.М. Прогнозирование степени выраженности спаечного процесса в малом тазу // Вестник Российского университета дружбы народов. - Серия медицина (акуш. и гинек.). - М.: Изд-во РУДН. - 2008. - №5. - С.198-205.

Кахкцян Анна Аршалуйсовна (Россия) Иммунологические и генетические аспекты спаечного процесса у женщин

Проявление спаечного процесса в малом тазу многообразно: трубно-перитонеальная форма бесплодие, тазовые боли, диспареуния, серозоцеле. До настоящего времени не найдены эффективные меры предотвращения спаечного процесса в малом тазу. Признание только одного, весьма неэффективного, метода лечения спаечного процесса - повторного оперативного вмешательства - делает эту проблему ещё более актуальной. Не выяснены причины, почему у одних пациенток при одинаковых условиях спаечный процесс носит физиологическое течение, а у других патологическое. Именно индивидуальная предрасположенность к различной интенсивности спайкообразования послужила причиной изучения генетического и иммунологического аспекта этого процесса. . _ _

Целью работы стала разработка и внедрение комплекса мероприятий по прогнозированию, доклинической диагностике и профилактике спаечного процесса на основе изучения патогенетической роли генных и иммунных факторов.

На основании полученных данных было показано, что степень спаечного процесса зависит не столько от оперативного доступа, объёма хирургического вмешательства и других факторов риска (хронические заболевания органов малого таза, малоподвижный образ жизни, использование внутриматочной контрацепции и др.) сколько от генетической предрасположенности. Носительство аллеля PL-A2 гена GPIIIa предрасполагает к развитию выраженного спаечного процесса в малом тазу, а также коррелирует со стойкой иммунологической гипореактивностыо что, в свою очередь, способствует выраженному спайкообразованию. Обязательным этапом профилактики спаечной болезни является восстановление нормальных показателей иммунной системы особенно у гипореактивных пациенток.

Kahktsjan Anna Arshalujsovna (Russia) Genetic and immunological aspects of adhesions in women

Display of adhesive process in a small pelvis is diverse: tubo-peritoneal infertility, pelvical pains, dipareunia, serosocele. Till now effectual measures of prevention of adhesive process in the small pelvis are not found. The recognition only one, rather inefficient method of treatment of adhesive process - repeated operative intervention - does this problem of even more actual. The reasons why at one patients under identical conditions adhesive process carries a physiological current are not found out from others pathological. Individual predisposition to various intensity of the adhesion process has served as the reason of studying genetic and immunological aspect of this process. Working out and introduction of a complex of actions for forecasting, subclinical diagnostic and preventive maintenance of adhesive process on the basis of studying of a pathogenetic role of gene and immune factors became the work purpose. On the basis of the received data it has been shown, that degree of adhesive process depends not so much on operative access, volume of surgical intervention and other risk factors (chronic processes of the small pelvis, an inactive way of life, use intrauterus contraceptions, etc.) how many from genetic predisposition.- the presence of the allele PL-A2 of gene GPIII contributes to development of the expressed adhesive process in the small pelvis, and also correlates with a rack immunological hyporeactance that, in turn, promotes expressed adhesions. An obligatory stage of preventive maintenance of adhesive illness is restoration of normal indicators of immune system especially at hyporeactive patients.

Типография ООО «Аведа» 117342, Москва, ул. Введенского, д.8, тел. (495) 332-50-94.

Подписано в печать 18.12.2008г. Формат 60x90, 1/16. Тираж 100 экз. Бумага New SvetoCopy. 0,8 п.л.

Актуальность исследования

Спаечная болезнь в малом тазу — бич гинекологии, объединяющий как минимум пять нозологических форм, известен врачам со времён Гиппократа.

Однако детальное изучение спаечной болезни имеет не более чем столетнюю историю. Известно, что брюшина обладает способностью реагировать на любое раздражение: механическое, термическое или носящее воспалительный характер — спайкообразованием, биологический смысл которого - ограничить место воздействия, препятствуя распространению патологического процесса по брюшной полости. Но результатом этого, по сути защитного механизма, зачастую является трубно-перитонеальное бесплодие, синдром тазовых болей, серозоцеле (жидкостное образование в малом тазу), нарушение анатомо-топографического расположения органов малого таза с нарушением их функциональной активности [21]. При этом консервативные методы лечения спаечной болезни не имеют должной эффективности, а хирургическое лечение приводит к усугублению спайкообразования [28]. Медико-экономическая составляющая этого лечения поражает масштабом: на консервативные методы лечения каждая американская пациентка тратит около 1600 долларов, а стоимость оперативного лечения достигает 4,5 тыс. долларов [61,86,94,106]. Стоимость всех операций по рассечению спаек в США достигает в 1,5 млн. долларов в год.

Наиболее часто в литературе указываются следующие этиологические факторы спаечного процесса - оперативная травма, инородные тела, эндометриоз и инфекционный процесс [30,42,53,59,68,87,98,100,114].

По статистическим данным СП возникает у 60 - 90% женщин после оперативных вмешательств [61,86]. Крупнейшая из работ, отражающая эпидемиологический аспект данного вопроса - ЭСАК-исследование, проведена в Шотландии и базировалась на результатах десятилетнего наблюдения (1986-1996) за 30000 женщинами после гинекологических операций [94]. Авторы доказали, что в течение десятилетия каждая третья пациентка была госпитализирована дважды в связи с жалобами, вызванными наличием спаечного процесса. А 5% женщин были госпитализированы за этот период времени более 6 раз. При этом стоимость оперативного лечения составила более 6 млн. фунтов стерлингов, общая же стоимость медицинских услуг доходила до 25 млн. фунтов стерлингов в год.

Важно, что причиной СП после оперативных вмешательств может стать как показания к нему (гнойный процесс в малом тазу, эндометриоз и др.) так и само оперативное вмешательство (непосредственно хирургическая травма брюшины и инородные тела в виде шовного материала, веществ для обработки хирургических перчаток, сгустков крови). [37,21,107].

Другие авторы Краснопольский В.И., Гаспаров А.С.[8,20] говорят о преимущественном влиянии на спайкообразование не оперативного вмешательства, а инфекционно - воспалительного процесса органов малого таза. По их данным у 30-35% впервые оперированных женщин интраоперационно находят СП разной степени. Остаётся неясным не только преимущественная причина спайкообразования в малом тазу, но и те зачастую не учитываемые факторы, которые при прочих равных условиях превращают физиологический процесс ограничение брюшиной места патологического воздействия — в патологический процесс тяжёлой спаечной болезни. Например, изучение иммунологического и генетического аспекта спайкообразования.

В литературе о роли иммунной системы при спайкообразовании приводятся следующие данные: развитие СП является следствием выраженной аутоагрессии иммунной системы [21], при СП выявляется дисфункция Т-системы иммунитета, угнетение фагоцитоза, дисбаланс иммунорегуляторных клеток, приводящих к хронизации воспалительного процесса, дисглобулинемия [40]. О генетических исследованиях сведения сводятся к понятию наследственной предрасположенности к СП (образование спаек связано с наличием "генетической предрасположенности у лиц с фенотипом "быстрого ацетилирования"). Тем не менее, роль генетических и иммунных факторов при спайкооброзовании мало изучены, не говоря об их взаимосвязи.

Одним из таких факторов является содержание интегринов — специфических белков экстрацеллюлярного матрикса, осуществляющих межклеточные контакты. Один из множества интегринов кодируется геном ОРШа, представленным аллелем РЬА1 и РЬА2 [80]. Распространённость РЬА1 в популяции достигает 14-16%. В настоящее время появились сообщения, что интегрин кодируемый ОРШа не только отвечает за молекулярную адгезию, но и участвует в процессе апоптоза [27,35,83]. А значит, нельзя исключить роль экспрессии гена ОРШа на интенсивность спайкообразования.

Другим неизученным фактором, возможно, влияющим на развитие СП, является такой показатель иммунитета, как иммунореактивность.

Иммунореактивность определяется с помощью стандартного иммуноферментного анализа значений количества и активности некоторых видов естественных (физиологических) аутоантител, постоянно присутствующих в сыворотке крови здоровых женщин. В зависимости от количества и активности этих белков реактивность иммунитета может быть нормальной (нормореактивность), сниженной (гипореактивность) или повышенной (гиперреактивность) [71]. Иммунореактивность может меняться в зависимости от того, с каким воздействием встречается организм (изменение среды, заболевания, оперативные вмешательства). И если нормореактивность организма определяет нормальную реакцию тканей на многочисленные воздействия, то переход иммунореактивности в гипер и особенно в гипо-форму означает, если не наличие, то предрасположенность к реализации болезни. Однако, в последнее время появились сообщения о том, что процесс перехода состояния иммунитета из нормореактивности в гиперили гипореактивность зависит не только от интенсивности внешних воздействий, но и генетической предрасположенности [Апресян C.B., 2003; Литвак О.Г. 2001].

Указанные аспекты позволяют предполагать особую роль не столько факторов риска, как генетических детерминант и иммунологического профиля на факт и интенсивность развития спаечной болезни в каждом конкретном случае.

Цель исследования: разработать и внедрить комплекс мероприятий по прогнозированию, доклинической диагностике и профилактике спаечного процесса на основе изучения патогенетической роли генных и иммунных факторов.

Задачи исследования:

1. Определить факторы риска развития спаечного процесса в малом тазу.

2. Выявить роль гена GPIIIa в возникновении спаечного процесса и определить его информативность в прогнозировании и доклинической диагностике спаечной болезни.

3. Оценить влияние иммунореактивности на спайкообразование у женщин.

4. Разработать возможности прогнозирования степени спаечного процесса на основании комплексных воздействий иммунных и генетических факторов.

5. Обосновать возможности профилактики спайкообразования. Научная новизна

Впервые исследована роль гена GPIIIa и иммунореактивности организма, а также их взаимосвязи в патогенезе спаечного процесса. Обоснованы прогностические критерии возникновения и пути профилактики спаечной болезни после хирургического лечения гинекологических заболеваний.

Практичная значимость

На основании проведенного исследования подтверждена значимость изучения генотипа (создание генетических паспортов) для прогнозирования развития спаечного процесса в малом тазу, его степени и эффективности профилактических, лечебных и реабилитационных мероприятий. В комплекс медицинской помощи при спаечной болезни должно быть обязательно включено восстановление нормоиммунореактивности, особенно у гипореактивных пациенток.

Основные положения диссертации, выносимые на защиту:

К факторам риска спаечного процесса в малом тазу относятся: оперативное вмешательство, отягощенный соматический (заболевания желудочно-кишечного тракта, частые ОРВИ) и гинекологический анамнез (воспалительные заболевания органов малого таза, бактериальный вагиноз, особенности полового поведения, внутриматочные вмешательства и т.д.), малоподвижный образ жизни.

Патологическое состояние иммунорективности приводит к усугублению развития спаечного процесса в малом тазу.

Аллельная принадлежность по гену вРШа является фактором, напрямую влияющим на распределения риска спаечной болезни в малом тазу, а именно: носительство аллеля РЬ-А2 усугубляет течение спаечного процесса.

Носительство аллеля РЬ-А2 увеличивает риск развития иммунологической гипореактивности после оперативного вмешательства, а значит, способствует возникновению тяжелых степеней СП у этих женщин.

Апробация работы. Работа выполнена в 2005-2007 гг. на клинической базе кафедры акушерства и гинекологии с курсом перинатологии (зав.каф.проф. В.Е. Радзинский ), кафедре биологии и общей генетики (зав.каф.проф. А.В.Иткес) Российского университета дружбы народов, отделения клинической и экспериментальной иммунологии перинатального центра ГКБ№29 (зав. отделением д.м.н., проф.

С.Г.Морозов), отделения гинекологии ГКБ№64 (зав.отделением к.м.н. В.И. Димитрова).

Структура и объём диссертации.

Диссертация изложена на 117 страницах машинописного текста, иллюстрирована 14 рисунками и 37 таблицами, содержит 1 приложений. Работа построена по классической схеме, состоит из введения, пяти глав, выводов, практических рекомендаций и указателя литературы, содержащего 115 источников: 46 на русском и 69- на других языках.

103 Выводы

1. Возникновение спаечного процесса и тяжесть его детерминированы: малоподвижным образом жизни (76,9%), заболеваниями желудочно-кишечного тракта (37,2%), частыми острыми респираторными вирусными заболеваниями - более 4 раз в году (55,0%), большим кумулятивным числом овуляторных циклов (93,5%) (низкий паритет, отказ от гормональной контрацепции, двухфазный менструальный цикл по данным тестов функциональной диагностики), применением внутриматочной контрацепции (24,4%), бактериальным вагинозом (34,5%), хроническими воспалительными заболеваниями гениталий (85,0%), фактом хирургического вмешательства, а не его объемом.

2. Распространённость носительства аллеля РЬ-А2 гена ОРШа у женщин со спаечным процессом в 3,5 раза превышает среднепопуляционные значения. В случае тяжёлых степеней спаечного процесса частота встречаемости РЬ-А2 резко возрастает почти в 7 раз.

3. К развитию спаечной болезни в малом тазу предрасполагает иммунологическая гипореактивность (77,3%). При этом нормореактивность у женщин со спаечной болезнью встречается в 3,0% случаев, а гиперреактивность — 19,7%. В раннем послеоперационном периоде иммунореактивность претерпевает незначительные изменения, но уже через 6-12 месяцев после операции восстанавливает свои дооперационные значения.

4. Носительство аллеля РЬ-А2 увеличивает вероятность развития иммунологической гипореактивности (сочетание иммунологических и генетических факторов у 84,8% пациенток), повышает риск возникновения спаечного процесса и усугубляет его.

5. С целью профилактики спайкообразования пациенткам обязательна коррекция иммунореактивности, а в случае необходимости оперативных вмешательств - проводить их лапароскопическим доступом и в более щадящем объёме.

Практические рекомендации.

1. Для прогнозирования спаечной болезни необходимо определение генетической предрасположенности по гену вРШа (аллель РЬ -А2).

2. Эффективность от профилактических и лечебных мероприятий спаечного процесса снижается при сочетании гипореактивности с носительством аллеля РЬ- А2 гена ОРШа.

3. При наличии факторов риска развития спаечной болезни важно оценивать состояние иммунореактивности пациентки в динамике.

4. Обязательным этапом профилактики спаечной болезни является восстановление нормальных показателей иммунной системы особенно у гипореактивных пациенток.