Генетические аспекты гипертонической болезни и подходов к антигипертензивной терапии

Хасанов, Нияз Рустемович

Диссертации по медицине → Кардиология

Автореферат и диссертация по медицине (14.01.05) на тему:Генетические аспекты гипертонической болезни и подходов к антигипертензивной терапии

ДИССЕРТАЦИЯ

АВТОРЕФЕРАТ

Хасанов, Нияз Рустемович Казань 2012 г.

Ученая степень: доктора медицинских наук

ВАК РФ: 14.01.05

Автореферат диссертации по медицине на тему Генетические аспекты гипертонической болезни и подходов к антигипертензивной терапии

На правах рукописи

Хасанов Нияз Рустемович

ГЕНЕТИЧЕСКИЕ АСПЕКТЫ ГИПЕРТОНИЧЕСКОЙ БОЛЕЗНИ И ПОДХОДОВ К АНТИГИПЕРТЕНЗИВНОЙ ТЕРАПИИ

14.01.05 - кардиология

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук

1 2 ЯН В 2012

Казань 2011

005007263

Работа выполнена в Государственном бюджетном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Казанский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации

Научный консультант:

Доктор медицинских наук, профессор

Официальные оппоненты:

Доктор медицинских наук, профессор Доктор медицинских наук, профессор Доктор медицинских наук, профессор

Ведущая организация:

Ослопов Владимир Николаевич

Бритов Анатолий Николаевич Затейщиков Дмитрий Александрович Сайфутдинов Рафик Гапимзянович

ГБОУ ВПО «Нижегородская государственная медицинская академия» Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации.

Защита состоится «17» февраля 2012г. в _ часов на заседании диссертационного совета Д-208.034.03 при ГБОУ ВПО «Казанский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации по адресу: 420012, г.Казань, ул.Бутлерова, Д.49.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГБОУ ВПО «Казанский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации по адресу: 420012, г.Казань, ул.Бутлерова, д.49б. Автореферат размещен на сайте ВАК Министерства образования и науки РФ: http://vak.ed.gov.ru/

Автореферат разослан «22» декабря 2011 г.

Ученый секретарь диссертационного совета кандидат медицинских наук Г.Р.Хасанова

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы

Гипертоническая болезнь относится к числу наиболее часто встречающихся и опасных своими осложнениями заболеваний сердечно-сосудистой системы. Распространенность ГБ в России составляет 37,2% среди мужчин и 40,1% среди женщин, но только 21,5% из них получают эффективное лечение (Шальнова С.А. с соавт., 2006). Нередко ГБ впервые выявляется при развитии таких осложнений как мозговой инсульт и инфаркт миокарда, в 50% случаев являющихся причиной летального исхода (Оганов Р.Г., 2002).

Развитие ГБ обусловлено сложным взаимодействием внутренних (генетических) и внешних (окружающая среда) факторов. Несомненно участие в патогенезе ГБ нервной системы. Еще в 1950 г. Г.ФЛанг выдвинул тезис о значении конституциональных особенностей нервной системы, способствующих развитию заболевания. Были получены подтверждения наследственной предрасположенности нарушения баланса ВНС при ГБ (Шляхто Е.В., Конради А.О., 2003). В 1975 году Ю.В.Постновым было открыто генетически детерминированное нарушение структуры и функции мембран клеток как возбудимого, так и невозбудимого типов, составляющее основу развития ГБ. Критерием мембранных нарушений служит большая скорость облегченного переноса ионов через клеточную мембрану - скорость Na+-Li+-противотранспорта в мембране эритроцита (Canessa М. et al., 1980; Постное Ю.В., Орлов С.Н., 1987). Однако, как при проведении популяционного исследования, так и в реальной клинической практике оказалось, что ГБ с мембранными нарушениями (т.е. с большими скоростями НЛП в мембране эритроцита) страдает лишь часть больных. При проведении кварт ильного анализа распределения величин скорости НЛП было обнаружено развитие ГБ при различных величинах скорости НЛП, что фенотипически манифестировало генетическую разнородность ГБ (Ослопов В.Н., 1995).

1997; Stavroulakis G.A. et al., 2000; Rankinen T. et al, 2000; Saeed M. et al., 2005; Baker M. et al., 2007). В том числе обнаружена неодинаковая встречаемость и различие в ассоциации полиморфных маркеров гена ангиотензино-гена (Т174М и А-20С полиморфизмы в гене AGT) с развитием АГ и эффектом лечения у представителей двух этнических групп Республики Татарстан - татар и русских (Андреева М.Г., 2003; Газизова Р.Г., 2007). Известно о влиянии генетического полиморфизма на функциональную активность РААС и развитие сердечно-сосудистых заболеваний (Agerholm-Larsen В. et al., 2000; Motawi T. et al., 2011). Высокая активность РААС при АГ, наряду со снижением активности эндотелиальной NO-синтазы, способствует формированию дисфункции эндотелия с последующим развитием апоптоза, ремоделирова-ния сердечно-сосудистой системы, поражения органов-мишеней и кардиова-скулярных осложнений (Беркович О.А. и соавт., 2008; Higashi Y. et al., 2009). Исследовались полиморфные маркеры генов эндотелиальной NO-синтазы NOS3, Pi-адренорецептора ADRB1 и аполипопротеинов у больных АГ и другими заболеваниями сердечно-сосудистой системы (Bengtsson К. et al., 2001; Kang B.Y. et al., 2002; Li X. et al., 2003; Zintzaras E. et al., 2006; Gluba A. et al., 2009). Показана ассоциация полиморфизма гена мембранного АТФ-связывающего кассетного транспортера АВСА1 с риском развития ГБ в японской популяции и связь его экспрессии с уровнем АД и эффектом анти-гипертензивного лечения (Yamada Y. et al., 2008; Xu M. et al., 2009). Уникальным методом изучения влияния молекулярно-генетических факторов на развитие заболеваний служит сибсовый метод анализа. В целом ряде семейных исследований была показана связь генов, локализованных на 1 и 6 хромосомах, а также полиморфизма в генах РААС с уровнем АД в покое и при нагрузке и с развитием АГ (Jeunemaitre X. et al., 1992; Bennett C.L. et al., 1993; Rankinen T. et al., 2000; Caulfield M., 2003; Arenas I. et al., 2011). Вопрос эффективности антигипертензивной терапии является самым важным с точки зрения цели лечения - снижения риска сердечно-сосудистых осложнений и поражения органов-мишеней. По данным исследований ПИФАГОР II и ПИФАГОР III (2004, 2008 г.г.), в России наиболее принимаемые пациентами ан-тигипертензивные препараты относятся к классам ингибиторов АПФ (33,2%), Р-адреноблокаторов (20,3%), диуретиков (19,7%) и антагонистов кальция (13,4%). Монотерапию получают 26% больных ГБ, комбинацию из 2-х препаратов - 37% пациентов и еще 37% больных получают комбинацию из 3-х препаратов (Леонова М.В. и соавт., 2010). Однако выбор антигипер-тензивного препарата для конкретного пациента в основном носит эмпирический характер. В крупных многоцентровых исследованиях, таких как ALLHAT и LIFE (Dahlôf В. et al., 2002; Weber M.A., 2003), была показана связь эффективности различных классов антигипертензивных препаратов с расовой принадлежностью больных АГ (Ferdinand К.С., 2003), что указывает на большую значимость генетической составляющей в ответе пациентов на лекарственную терапию, хотя идентифицировать какие-либо генетические маркеры на тот момент не удавалось. В других исследованиях были определены ассоциации полиморфных маркеров большого числа генов с поражением ор-

ганов-мишеней, степенью снижения АД, частотой побочных эффектов при лечении, в первую очередь, ингибиторами АПФ и ß-адреноблокаторами (Минушкина JI.O. с соавт., 2005; Ueda S. et al., 1998; Schwartz G.L., Turner S.T., 2004; Mellen P.B., Herrington D.M., 2005). Однако многие из кандидат-ных генов были изучены недостаточно или оказались недооценены, что, в первую очередь, относится к генам регуляторных систем, в том числе к генам глутаматовой системы и апоптоза (Тимофеева A.B. с соавт., 2007). Вместе с тем, в ряде исследований изучалась роль апоптоза в ремоделировании сердечно-сосудистой системы при ГБ (Шляхто Е.В., Моисеева О.М., 2002; Harnet Р. et al., 1995; Vega F. et al., 1999; Hang T. et al., 2007), а в последние годы появились первые данные об участии глутаматовой системы в регуляции АД, уровня ангиотензина II и симпатической активности у крыс со спонтанной АГ, являющихся экспериментальной моделью АГ человека (Carvalho T.H.F. et al., 2003; Li D.-P., Pan H.-L., 2010).

Таким образом, большой интерес представляет проведение исследования по изучению роли полиморфизма кандидатных генов РААС, липидного обмена, глутаматовой системы и некоторых других генов-регуляторов апоптоза в развитии ГБ, формировании уровня АД, ремоделировании сердечнососудистой системы и в эффективности антигипертензивной терапии в ассоциации с функциональным состоянием клеточных мембран и вегетативными показателями гомеостаза.

Цель исследования

Изучение полиморфизма ряда кандидатных генов в ассоциации с функциональным состоянием клеточных мембран и вегетативными показателями гомеостаза у больных гипертонической болезнью и здоровых лиц для выявления генетических маркеров заболевания и прогнозирования эффективности антигипертензивной терапии.

Задачи исследования

1. Провести анализ распределения полиморфных ДНК-локусов генов AGT, ACE, ADRB1, NOS3, EFNB3, АРОА5, АВСА1, EAAT, GluRl, GluR2, AIF, HIF-1A, CASP9 и PARP1 у больных гипертонической болезнью и лиц с нормальным АД на основе популяционного и сибсового методов.

2. Провести анализ генетических факторов раннего развития гипертонической болезни.

3. Изучить особенности распределения частот аллелей и генотипов генов AGT, ACE, ADRB1, NOS3, EFNB3, АРОА5, АВСА1, EAAT, GluRl, GluR2, AIF, HIF-1 A, CASP9 и PARP1 у больных гипертонической болезнью с учетом функционального состояния клеточных мембран.

4. Изучить уровень артериального давления у больных гипертонической болезнью и их здоровых родственников в ассоциации с различными полиморфными маркерами в генах AGT, ACE, ADRB1, NOS3, EFNB3, АРОА5, АВСА1, EAAT, GluRl, GluR2, AIF, HIF-1A, CASP9 и PARP1.

5. Изучить особенности ремоделирования миокарда у больных гипертонической болезнью - носителей различных аллелей и генотипов в генах AGT, АСЕ, ADRB1, NOS3, EFNB3, APQA5, АВСА1, ЕААТ, GIuRl, GIuR2, AlF, HIF-1A, CASP9 и PARP1.

6. Выявить ассоциативность вегетативных показателей гомеостаза с генетическими факторами у больных гипертонической болезнью с различными уровнями скорости Ыа+-1л+-противотранспорта в мембране эритроцита.

7. Оценить эффективность антигипертензивной терапии ингибитором АПФ эналаприлом, p-адреноблокатором метопрололом и антагонистом кальция нифедипином у больных гипертонической болезнью с различной скоростью Ка+-Ь1+-противотранспорта в мембране эритроцита.

8. Оценить индивидуальную чувствительность к антигипертензивной терапии эналаприлом, метопрололом и нифедипином у больных гипертонической болезнью с различными полиморфными вариантами ДНК-локусов генов AGT, АСЕ, ADRB1, NOS3, EFNB3, АРОА5, АВСА1, ЕААТ, GIuRl, GluR2, AIF, HIF-1A, CASP9 и PARP1.

9. Выработать алгоритм прогнозирования эффективности антигипертензивной терапии с применением многофакторного анализа исследуемых показателей больных гипертонической болезнью.

Научная новизна

Впервые изучены ассоциации полиморфных маркеров генов AGT, АСЕ, ADRB1, NOS3, EFNB3, АРОА5, АВСА1, ЕААТ, GIuRl, GluR2, AIF, HIF-1A, CASP9 и PARP1 с гипертонической болезнью среди лиц, относящихся к татарскому этносу, методами популяционного и сибсового анализа и установлена ассоциация ГБ с генотипом М235М в гене ангиотензиногена у лиц с семейной отягощенностью по АГ. Впервые показана роль полиморфных маркеров генов мембранного АТФ-связывающего кассетного транспортера типа А1 и нейронального транспортера глутамата как независимых факторов риска раннего развития ГБ у мужчин и женщин, установлена ассоциация полиморфных вариантов ДНК-локусов в генах нейронального транспортера глутамата и апоптоз-индуцирующего фактора с уровнем артериального давления. Для больных ГБ показано значение С/Т полиморфизма гена апоптоз-индуцирующего фактора в развитии ремоделирования миокарда левого желудочка. Впервые установлено влияние полиморфизма в гене ионотропного глутаматового рецептора типа АМРА2 на характер вегетативной регуляции у больных ГБ.

Для больных ГБ установлена ассоциация различных диапазонов скорости Ш+-1л+-противотранспорта в мембране эритроцита и полиморфных ДНК-локусов генов ангиотензиногена, мембранного АТФ-связывающего кассетного транспортера АВСА1, каспазы 9 и белка эфрина ВЗ.

Впервые изучена индивидуальная чувствительность к антигипертензивной терапии нифедипином, эналаприлом и метопрололом у больных ГБ с различной скоростью №+-1л+-противотранспорта в мембране эритроцита и установлена ббльшая эффективность монотерапии этими препаратами при

высокой скорости трансмембранного ионотранспорта. Установлена ассоциация индивидуальной чувствительности к антигипертензивной терапии с полиморфными маркерами в генах ACE, GluR2, EFNB3, CASP9 и HIF-1A. Впервые показана связь антигипертензивного эффекта нифедипина у больных ГБ с I/D полиморфизмом в гене ангиотензинпревращающего фермента.

Теоретическая и практическая значимость работы

Полученные в ходе проведенных исследований результаты свидетельствуют о генетической детерминированности раннего развития ГБ и поражения органов-мишеней. Определены генетические факторы, ассоциированные с ГБ у лиц с семейной отягощенностью по АГ, различным уровнем АД и ремоде-лированием миокарда левого желудочка, что позволяет прогнозировать развитие заболевания и применять дифференцированный подход к формированию групп диспансерного наблюдения, проведению мероприятий по сдерживанию развития ГБ и ранней профилактике поражения органов-мишеней.

Показана значимость определения мембранных характеристик эритроцитов и молекулярно-генетического анализа для прогнозирования эффективности антигипертензивной терапии нифедипином, эналаприлом и метопро-лолом у больных ГБ. Установлены мембранные и молекулярно-генетические критерии индивидуальной чувствительности к каждому из этих препаратов, которые могут применяться при выборе медикаментозной терапии больных ГБ.

Разработан алгоритм прогнозирования эффективности антигипертензивной терапии нифедипином, эналаприлом и метопрололом, позволяющий индивидуализировать медикаментозное лечение больных ГБ.

Основные положения, выносимые на защиту

1. Гипертоническая болезнь среди лиц с семейной отягощенностью по АГ, относящихся к татарскому этносу, ассоциирована с генотипом М235М в гене AGT.

2. Независимыми генетическими факторами риска раннего развития гипертонической болезни являются генотипы R2197R в гене АВСА1 и А603А в гене ЕААТ2.

3. Уровень артериального давления у лиц с семейной отягощенностью по АГ ассоциирован с G603A полиморфизмом в гене ЕААТ2 и С/Т (rsl89994) полиморфизмом в гене AIF.

4. Масса миокарда левого желудочка у больных гипертонической болезнью ассоциирована с С/Т (rs 189994) полиморфизмом в гене AIF.

5. Вегетативные показатели гомеостаза у больных гипертонической болезнью, определяемые методом спектрального анализа вариабельности ритма сердца, ассоциированы с С/Т (rs9307959) полиморфизмом в гене GluR2.

6. Повышение индивидуальной эффективности антигипертензивной терапии нифедипином, эналаприлом и метопрололом достигается использо-

ванием комплексной оценки данных молекулярно-генетического анализа и мембранных характеристик больных гипертонической болезнью.

Апробация работы

Основные положения и материалы диссертации доложены и обсуждены на заседании научного общества кардиологов Республики Татарстан (Казань, 2006г.), на Российских национальных конгрессах кардиологов (Москва, 2006г., 2008г., 2010г.), на 1-й Российской научно-практической конференции «Здоровье человека в XXI веке» (Казань, 2008г.), на международной конференции LIPGEN 2011 «Фундаментальная медицина: От скальпеля к геному и липидому» (Казань, 2011г.).

Внедрение результатов диссертационной работы в практику

Предложенные критерии выявления предрасположенности к раннему развитию ГБ, а также индивидуальной чувствительности и прогнозирования эффективности антигипертензивной терапии нифедипином, эналаприлом и метопрололом внедрены в МУЗ «Клиническая больница №2» (г.Казань), МУЗ «Городская клиническая больница №9» (г.Казань), МУЗ «Городская больница №11» (г.Казань), Межрегиональном клинико-диагностическом центре (г.Казань) и в учебный процесс на кафедрах пропедевтики внутренних болезней и факультетской терапии ГБОУ ВПО «Казанский государственный медицинский университет» Минздравсоцразвития РФ.

Публикации

По теме диссертации опубликовано 38 научных работ, из них 14 - в изданиях, рекомендованных ВАК Министерства образования и науки РФ.

Объем и структура диссертации

Диссертация изложена на 205 страницах машинописного текста и состоит из введения, 4 глав (обзор литературы, материал и методы исследования, результаты собственных исследований и обсуждение результатов), выводов, практических рекомендаций, списка использованной литературы (388 наименований, из них 98 отечественных и 290 зарубежных источников). Работа проиллюстрирована 35 таблицами и 42 рисунками.

Личное участие диссертанта в получении научных результатов, изложенных в работе

Личное участие автора выразилось в определении идеи исследования, постановке целей и задач исследования, отборе больных гипертонической болезнью, анализе и обобщении литературных данных и результатов собственных исследований, их статистической обработке, разработке алгоритма прогнозирования эффективности антигипертензивной терапии нифедипином, эналаприлом и метопрололом.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Материал и методы исследования. Была обследована когорта из 366 человек, в том числе 120 мужчин и 246 женщин в возрасте от 18 до 55 лет. У 152 человек установлена гипертоническая болезнь 1-Й стадии, 1-2 степени. У 74 больных ГБ, относящихся к татарскому этносу, составивших группу про-бандов, было проведено обследование 75 их ближайших родственников (I степени родства - родные братья и сестры), составивших выборку сибсов, среди которых 9 человек также страдали ГБ. Наличие родства менаду сибсом и больным ГБ в каждой сибсовой паре позволяет охарактеризовать всю группу как лиц с семейной предрасположенностью к развитию АГ. У 214 человек в обследованной когорте АД было в пределах нормальных значений. В исследование не включались больные ГБ с достигнутым на стабильной гипотензивной терапии целевым уровнем АД, пациенты ГБ III стадии, вторичными АГ, с клиническими признаками ИБС, тяжелыми нарушениями ритма сердца, хронической сердечной недостаточностью 2-3 стадии и Ш-1У ФК, с перенесенным острым нарушением мозгового кровообращения, сахарным диабетом, онкологическими и другими тяжелыми заболеваниями.

Всем включенным в исследование лицам проводилось следующее обследование: опрос, измерение роста и массы тела, расчет индекса массы тела, измерение АД, проводившееся согласно рекомендациям Комитета экспертов ВОЗ (1980) и экспертов ВНОК (2004 г. и 2008 г.), аускультация сердца и магистральных сосудов, электрокардиография в 12-ти отведениях и мониторирование ЭКГ в течение 10 минут в горизонтальном положении и в течении 5 минут после перехода в вертикальное положение с расчетом спектральных показателей ВРС (мощность волн в диапазонах УЬР - очень низких частот, ЬР - низких частот и № - высоких частот), эхокардиография с определением массы миокарда и индекса массы миокарда (за ГЛЖ принимали ИММ>125 г/м2 для мужчин и ИММ>110 г/м2 для женщин), суточное мониторирование АД до начала антигипертензивной терапии и для оценки эффективности лечения, общеклинический анализ крови и мочи, биохимический анализ крови, клиренс креатанина (мл/мин), рассчитывавшийся по формуле Кокрофта-Гаулта, общеклинический анализ мочи, осмотр глазного дна, консультация невролога.

Определение скорости Ыа+-1л+-противотранспорта в мембране эритроцита проводилось по методу М-Сапезва (1980) в лаборатории клеточных мембран кафедры пропедевтики внутренних болезней ГБОУ «Казанский ГМУ» Минздравсоцразвития РФ (зав. кафедрой - профессор В.Н.Ослопов). Кинетику выхода из клеток лития регистрировали методом атомной абсорбционной спектрофотометрии в эмиссионном режиме в лаборатории спектроскопии кафедры медицинской и биологической физики ГБОУ «Казанский ГМУ» Минздравсоцразвития РФ (зав. кафедрой - член-корреспондент РАН, профессор Е.Е. Никольский). Границы популяционного распределения величин скорости НЛП были определены В.Н.Ослоповым (1995).

Определение полиморфных маркеров генов ангиотензиногена (М235Т полиморфизм в гене АвТ), ангиотензинпревращающего фермента (1/Е) полиморфизм в гене АСЕ), ргадренорецептора (0498 полиморфизм в гене

ADRB1), эндотелиальной NO-синтазы (4a/Ь полиморфизм в гене NOS3), апо-липопротеина A-V (Т5С полиморфизм в гене АРОА5), мембранного АТФ-связывающего транспортера холестерина типа Al (R2197K полиморфизм в гене АВСА1), нейронального транспортёра глутамата (G603A полиморфизм в гене ЕААТ2), субъединицы GIuRl ионотропного рецептора глутамата АМ-РА1 (G/A rs545098 полиморфизм в гене GluRl), субъединицы GluR2 ионотропного рецептора глутамата АМРА2 (С/Т rs9307959 полиморфизм в гене GluR2), апоптоз-индуцирующего фактора (С/Т rsl89994 полиморфизм в гене AIF), индуцируемого гипоксией фактора 1 (С/А rs2301113 полиморфизм в гене HIF-1A), каспазы 9 (G/A rsl052576 полиморфизм в гене CASP9), медиатора глутаматовой токсичности полимеразы 1 поли(АДФ)-рибозы (A/G rs3219023 полиморфизм в гене PARP-1) и мембранного лиганда рецептора тирозинкиназы белка эфрина ВЗ (A/G rs7141 полиморфизм в гене EFNB3) проводилось методом полимеразной цепной реакции в лаборатории молекулярной генетики наследственных заболеваний Института молекулярной генетики РАН, г.Москва (зав. лабораторией - профессор П.А.Сломинский).

Всем больным ГБ были даны рекомендации по изменению образа жизни и контролю АД. 150 больным ГБ, не получавшим гипотензивные препараты на регулярной основе, назначалась антигипертензивная монотерапия антагонистом кальция нифедипином пролонгированного действия в дозе 20 мг в сутки либо ингибитором АПФ эналаприлом (энапаприла малеат) в дозе 10 мг в сутки, либо ß-адреноблокатором метопрололом (метопролола тартрат) в дозе 50 мг в сутки. Через 2 недели лечения проводился контроль АД. В том случае, если АД у пациента достигало значений менее 140/90 мм рт. ст., продолжалась терапия тем же препаратом в прежней дозе. Если у больного ГБ снижение АД было недостаточным, то доза нифедипина увеличивалась до 40 мг в сутки, эналаприпа - до 20 мг в сутки, а доза метопролола - до 100 мг в сутки. В том случае, если у пациента сохранялся высокий уровень АД (АГ 2 степени), то производилась смена гипотензивного препарата или монотерапия заменялась комбинацией из 2 гипотензивных препаратов. Через 4 недели от начала лечения проводился контроль АД. Не нуждавшимся в лекарственной терапии 2 больным ГБ были даны рекомендации по немедикаментозным методам снижения АД.

Статистическая обработка полученных данных проводилась при помощи программы Microsoft Excel 7.0 с применением пакетов прикладных программ SPSS V.13 и Statistica 6.0 для Windows.'Для качественных показателей проводился однофакторный дисперсионный анализ. Для сравнения показателей двух групп использовался критерий Стьюдента. Для проверки соответствия анализируемых параметров закону нормального распределения использовался критерий Колмогорова-Смирнова. Таблицы сопряженности качественных показателей 2x2 анализировались с применением критерия х2 и точного критерия Фишера. Силу ассоциации выражали в значениях относительного риска (ОР), при 95% доверительном интервале (ДИ). Показатель ОР>1 рассматривали как положительную ассоциацию, ОР<1 - как отрицательную ассоциацию и ОР=1 - как отсутствие ассоциации (Bland J.M., Altman D.G., 2000).

Корреляционный анализ силы связи между изучаемыми признаками проводился при помощи коэффициента корреляции Пирсона, непараметрической корреляции Спирмана и Gamma-корреляции. Тест на неравновесие при передаче (sibling disequilibrium test and transmission/disequilibrium test) проводился с применением программы SDT v.2.0, разработанной D.Curtis и соавт. (1999) в Barts and The London School of Medicine and Dentistry. Регрессионный (од-нофакторный и многофакторный) анализ проводился с использованием процедур линейной регрессии, бинарной логистической регрессии и многофакторной регрессии Кокса (1972). Результаты исследования представлены в виде М±ш, где М - среднее арифметическое значение показателя, m -стандартная ошибка средней арифметической. Результаты считали статистически значимыми при уровне вероятности не менее 95% (р<0,05).

Результаты исследования и их обсуждение

Результаты клинического обследования. В результате тщательного обследования 366 человек, в том числе 120 мужчин (32,8%) и 246 женщин (67,2%), средний возраст - 41,1±0,6 лет, была сформирована группа больных ГБ, состоящая из 152 пациентов (41,5% от общего числа обследованных в когорте), в том числе из 63 мужчин (средний возраст - 37,8±2,4 лет) и 89 женщин (средний возраст - 46,1±1,7 лет). В группе больных ГБ I стадии была выявлена у 114 пациентов (76%), ГБ II стадии - у 39 пациентов (24%), степень АГ 1 - у 10 пациентов (6,6%), степень АГ 2 - у 142 пациентов (93,4%). Продолжительность ГБ в среднем составила 8,7±0,7 лет. Наследственная отя-гощенность по АГ выявлена у 83 больных ГБ (55,3%) и у 81 человека из числа обследованных лиц с нормальным АД (35,4%).

У больных ГБ средние значения ММ левого желудочка составили 194,6±4,9 г, ИММ - 105,2±2,1 г/м2, толщины МЖП - 1,0б±0,03 см, толщины ЗС ЛЖ - 0,97±0,01 см, КДР ЛЖ - 5,07±0,04 см, КСР ЛЖ - 3,21±0,03 см, размера ЛП - 3,42±0,04 см. Гипертрофия левого желудочка выявлена у 39 больных ГБ (26%).

По данным биохимического анализа крови у больных ГБ средние значения глюкозы плазмы натощак составили 5,6±0,3 ммоль/л, уровень глюкозы в пределах 5,6-6,9 ммоль/л выявлен у 36 больных ГБ. Среднее значение ОХС плазмы крови составило 5,4±0,1 ммоль/л, ХС ЛПНП - 3,4±0,1 ммоль/л, ХС ЛПВП - 1,6±0,06 мм.оль/л, ТГ- 1,3±0,07 ммоль/л. Уровень ОХС плазмы крови превышал 5,0 ммоль/л у 58 больных ГБ, уровень ХС ЛПНП превышал 3,0 ммоль/л у 59 больных ГБ, уровень ХС ЛПВП был менее 1,0 ммоль/л у 7 больных ГБ и у 23 больных ГБ уровень ТГ плазмы крови превышал 1,7 ммоль/л. В целом, гиперлипопротеинемия была выявлена у 73 больных ГБ (48,6%). Креатинин плазмы в среднем составил 79,9±1,6 мкмоль/л, у 2 мужчин - в пределах 115-133 мкмоль/л и у 1 женщины - в пределах 107-124 мкмоль/л. Клиренс креатинина в среднем -108,3±3,5 мл/мин, величина менее 60 мл/мин наблюдалась у одного больного ГБ.

Индекс массы тела в среднем составил 28,4±0,5 кг/м2, у мужчин -28,0±0,7 кг/м2, у женщин - 28,6±0,6 кг/м2.

Анализ вклада полиморфизма генов в развитие гипертонической болезни в обследованной когорте и в сибсовых парах. Распределение аллелей и генотипов генов ACE, AGT, ADRB1, eNOS, АРОА5, АВСА1, AIF, HIF-1A, CASP9, PARP-1, ЕААТ2, GluRl,GluR2, EFNB3 в исследованной когорте соответствовало теоретически ожидаемому распределению Харди-Вайнберга и в группе больных ГБ не отличалось от обследованных лиц с нормальным АД.

В первую очередь в сибсовых парах было оценено возможное сцепление между изучавшимися генами и ГБ (тест STDT). Тест на неравновесие по сцеплению основан на совместном анализе распределения в сибсовых парах аллелей исследуемых генов и соответствующих фенотипов (наличие или отсутствие ГБ). Выявлено статистически значимое сцепление генотипа М235М в гене AGT с ГБ (р=0,045). Сравнение частот аллельных вариантов полиморфных локусов у пробандов - больных ГБ и у здоровых сибсов показал большую частоту встречаемости генотипа М235М гена AGT среди больных ГБ (0,23 и 0,09 соответственно, р=0,045, ОР=2,43, ДИ= 1,07-5,51). Корреляционный анализ (Gamma-корреляция), позволяющий оценить вклад каждого из кандидатных генов в развитие ГБ, выявил достоверные корреляции М235Т полиморфизма гена AGT (у=0,28, р=0,009), G603A полиморфизма гена ЕААТ2 (у=-0,26, р=0,008), G/A rs545098 полиморфизма гена GluRl(y=-0,35, р=0,01) и 1VS9-675 OA полиморфизма гена HIF-1A (у=-0,29, р=0,01) с наличием ГБ среди обследованных лиц. Весьма интересным является тот факт, что гены ЕААТ2, Gl uRl относятся к генам глутаматовой системы и, наравне с геном HIF-1A, к генам-регуляторам апоптоза. Полученные результаты могут служить подтверждением заинтересованности в патогенезе ГБ как глутаматовой системы, так и механизмов апоптоза в целом.

Таким образом, в результате STDT-теста, корреляционного анализа и сравнения распределения частот генотипов кандидатных генов среди пробандов и здоровых сибсов выявлена связь заболевания с носительством генотипа М235Т в гене AGT у лиц с семейной отягощенностью по АГ, повышающим риск развития ГБ более чем в 2 раза. Носители генотипа М235М в гене AGT из числа лиц с наследственной отягощенностью по АГ должны рассматриваться в качестве группы риска развития ГБ.

Генетический полиморфизм у больных гипертонической болезнью в квартилях скорости Na'-Li-npomueompaHcnopma в мембране эритроцита. В соответствии с индивидуальной величиной скорости НЛП в мембране эритроцита больные ГБ были распределены по 4 квартилям скорости Na+-Li+-противотранспорта. В I квартиль (скорость НЛП до 203 мкмоль Li/л кл. в час) вошли 28 больных, во II квартиль (скорость НЛП 204-271 мкмоль Li/л кл. в час) - 39 больных, в III квартиль (скорость НЛП 272-345 мкмоль Li/л кл. в час) - 36 больных и в IV квартиль (скорость НЛП более 345 мкмоль Li/л кл. в час) - 47 пациентов.

Сравнение распределения частот аллелей и генотипов среди больных ГБ, относящихся к различным квартилям скорости НЛП, позволило выявить вдвое

меньшую частоту генотипа R2197R в гене ABC Al у больных I квартиля, чем у больных ГБ во II квартиле (0,42 и 0,81 соответственно, р<0,05, ОР=0,16, ДИ=0,07-0,4б), а генотипа R2197K в IV квартиле более чем втрое выше, чем у больных II квартиля (0,46 и 0,13 соответственно, р<0,05, ОР=4,0, ДИ=1,43-10,2). Интересным оказалось различие между больными ГБ II и III квартилей по A/G rs7141 полиморфизму в гене EFNB3. Так, частота генотипа GG была выше в III квартиле (0,39 и 0,06, р<0,05, ОР=11,8, ДИ=3,6-25,9), а генотипа AG - во II квартиле (0,75 и 0,33, р=0,02, ОР=5,8, ДИ=2,1-14,7). У больных в

III квартиле частота генотипа АА rs 1052576 в гене CASP9 была выше, чем в

IV квартиле (р=0,023, ОР=28,3 при ДИ=10,6-75,2) (табл. 1).

Таблица 1.

Различия частот генотипов в квартилях скорости На+-1л+- противотранспорта в мембране эритроцита у больных гипертонической болезнью

Генотип Ббльшая частота встречаемости Меньшая частота встречаемости

R2197RereHe АВСА1 II кв.-0,81 1кв.-0,42

R2197KBreHe ABC Al IV кв.-0,46 II кв.-0,13

A A rs 1052576 в гене CASP9 III кв.-0,22 IV кв. -0

GG rs7141 в гене EFNB3 III кв.-0,39 II кв. - 0,06

AG rs7141 в гене EFNB3 II кв.-0,75 III кв.-0,33

Анализ ассоциации полиморфизма генов со скоростью Na*-Lt- противотранспорта в мембране эритроцита в сибсовых парах. Корреляционный анализ (Gamma-корреляция) полиморфизма кандидатных генов с величинами значений скорости НЛП в мембране эритроцита в сибсовых парах показал наличие достоверной корреляции М235Т полиморфизма гена AGT со скоростью НЛП (7=0,16, р=0,037). Большая величина средней скорости НЛП наблюдались у носителей генотипа ММ в гене AGT в сравнении с носителями генотипов МТ и ТТ (386,5±33,7 мкмоль Li/л кл. в час и 308,4±12,9 мкмоль Li/л кл. в час, р=0,01 и 311,9±23,4 мкмоль Li/л кл. в час соответственно). Полученные результаты служат подтверждением связи мембранных нарушений, маркируемых высокими скоростями НЛП, с ГБ, ассоциированной с носи-тельством обследованными пробандами генотипа ММ в гене AGT, демонстрируя одновременную «заинтересованность», а, возможно, и взаимозависимость мембранных механизмов регуляции концентрации ионов и РААС в патогенезе ГБ.

Факторный анализ вклада полиморфных маркеров генов-кандидатов в раннее развитие гипертонической болезни. Для определения факторов раннего развития ГБ в обследованной когорте проведен регрессионный анализ с использованием модели Кокса. У 20 больных ГБ (13 мужчин и 7 женщин) заболевание развилось в возрасте до 40 лет. В связи с тем, что частота

раннего развития ГБ у мужчин составила 13,8% и была значимо выше, чем у женщин - 3,4% (р=0,0018, ОР=4,5 при ДИ=1,8-10,9), при анализе учитывался фактор пола пациента. Фактором, повышающим риск раннего развития ГБ в обследованной когорте, оказался генотип R2197R в гене АВСА1 (P¡=1,316, р=0,019) с ОР=3,7 (ДИ= 1,2-11,2) и относительной степенью влияния k¡=94% при достоверности модели р=0,002. Относительная степень влияния пола пациента - k¡=6% (P¡=-0,927, р=0,034 с ОР=0,4 при ДИ=0,17-0,93). Риск раннего развития ГБ у мужчин-носителей генотипа R2197R в гене ABC Al из числа обследованных в когорте к 40-летнему возрасту достиг 34,2%. Риск раннего развития ГБ у женщин-носителей генотипа R2197R в гене ABC Al оказался более чем вдвое меньше и составил 15,2%. Частота генотипа R2197R в гене ABC Al у больных ГБ с ранним развитием заболевания составила 0,80 против 0,57 у остальных обследованных в когорте (р=0,04, ОР=3,02 при ДИ=1,05-7,28).

Определен вклад генотипов в раннее развитие ГБ в сибсовых парах, т.е. среди лиц с семейной отягощенностью по АГ (149 человек, в том числе 51 мужчина и 98 женщин). Заболевание развилось в возрасте до 40 лет у 20 пациентов (13 мужчин и 7 женщин) из 83 больных ГБ. У мужчин частота раннего развития ГБ составила 25,5% и была достоверно выше, чем у женщин -7,1% (р=0,004, ОР=4,5 при ДИ=1,7-10,9). Факторами, повышающими риск раннего развития ГБ, оказались генотипы R2197R в гене АВСА1 (P¡=1,881, р=0,001) и А603А в гене ЕААТ2 (P¡=1,455, р=0,003) при достоверности модели р<0,001. Носительство генотипа R2197R в гене ABC Al повышало риск раннего развития ГБ с ОР=6,5 при ДИ=2,1-20,7 и относительной степени влияния k¡=59,5%, а генотипа А603А в гене ЕААТ2 - с ОР=4,3 при ДИ=1,6-11,2 и относительной степени влияния k¡=38,8%. Относительная степень влияния пола пациента составила k¡=l,7% (P¡=-1,692, р<0,001 с ОР=0,2 при ДИ=0,07-0,48). Сочетание данных генотипов у лиц с наследственной отягощенностью по АГ является неблагоприятным в отношении раннего развития заболевания с достижением к 40-летнему возрасту уровня риска развития ГБ у мужчин - 79,5%, у женщин - 24,8%. Частота генотипа R2197R в гене АБСА 1 в группе больных с ранним развитием ГБ была достоверно выше, чем у остальных пациентов из состава сибсовых пар (0,80 и 0,54 соответственно, р=0,03, ОР=3,48 при ДИ=1,19-8,30).

Проведен поиск генетических факторов, влияющих на раннее развитие гипертонической болезни в группе пробандов. Также как и среди лиц с семейной отягощенностью по АГ и во всей когорте в целом, у мужчин в группе пробандов, состоящей из 83 больных ГБ (31 мужчина и 52 женщины), раннее развитие заболевания наблюдалось значительно чаще, чем у женщин (42% и 13,5% соответственно, р=0,007, ОР=4,66 при ДИ=1,7-11,4). Генетическими факторами, повышающими риск раннего развития ГБ в группе пробандов, также оказались генотипы R2197R в гене АВСА1 (Pi=l,939, р=0,001) и А603А в гене ЕААТ2 (P¡=1,417, р=0,004) при достоверности модели р<0,001. При носительстве генотипа R2197R в гене ABC Al больными ГБ - ОР=7,0 при ДИ=2,2-22, относительная степень влияния к—61,4% и носительстве геноти-

па А603А в гене ЕААТ2 - ОР=4,1 при ДИ=1,6-10,7 и относительной степени влияния к~36,5%. Относительная степень влияния пола пациента на раннее развитие заболевания у больных ГБ составила Ц=2,1% ($= -1,428, р=0,003 с ОР=0,2 при ДИ=0,1-0,6). Одновременное наличие генотипов 11219711 в гене АВСА1 и А603А в гене ЕААТ2 у больных ГБ является фактором, предрасполагающим к раннему развитию заболевания с уровнем риска 89,8% у мужчин и 42,2% у женщин. Частота генотипов Я2197Я в гене АВСА1 и А603А в гене ЕААТ2 в группе больных с ранним развитием ГБ была достоверно выше, чем у остальных больных ГБ (0,80 и 0,51, р=0,036, ОР=3,88 при ДИ=1,35-9,36 и 0,65 и 0,35, р=0,022, ОР=3,46 при ДИ=1,26-8,74 соответственно).

Полученные результаты позволяют рассматривать генотип Я2197Я в гене АВСА1 в качестве независимого фактора раннего развития ГБ в обследованной когорте, а совместное носительство генотипов 11219711 в гене АВСА1 и А603А в гене ЕААТ2 независимым фактором раннего развития заболевания у лиц с семейной отягощенностью по АГ и больных ГБ с более высоким уровнем риска у мужчин, чем у женщин.

Анализ вклада полиморфизма генов в формирование уровня артериального давления в сибсовых парах. Корреляционный анализ полиморфных маркеров генов-кандидатов в группе пробандов выявил достоверные корреляции И2197К полиморфизма гена АВСА1 с уровнем САД и ДАД (у=0,23, р=0,04 и 7=0,28, р=0,01 соответственно) и С603А полиморфизма гена ЕААТ2 с уровнем САД (у =0,22, р=0,03). При этом у больных, гомозиготных по ал-лелю 603А гена ЕААТ2, среднее САД оказалось выше, чем у гомозигот по аллелю С603 (143,0±2,5 и 130,6±2,5 мм рт. ст. соответственно, р=0,026) при промежуточной величине среднего САД у гетерозигот (138,6±4,5 мм рт. ст.) (рис. 1).

Кроме того, у больных ГБ - носителей генотипа ТТ в гене А№ определялись наименьшие значения САД по сравнению с гетерозиготами и носителями генотипа СС (132,3±3,7, 144,3±3,4 и 140,2±2,1 мм рт. ст. соответственно), достигнув статистической достоверности различия между носителями генотипа ТТ и генотипа ТС (р=0,04). Аналогичные закономерности в отношении среднего САД и среднего ДАД наблюдались и у сибсовых пар в целом. Наименьший уровень САД и ДАД у обследованных был ассоциирован с генотипом ТТ (126,4±2,8 и.79,4±2,2 мм рт. ст. соответственно) в сравнении с носителями генотипа ТС (137,7±2,9 мм рт. ст., р=0,015 и 87,1±2,2 мм рт. ст., р=0,034 соответственно) и носителями генотипа СС в гене АШ (134,3±2,2 и 85,8±1,6 мм рт. ст. соответственно).

Ген ЕААТ2 кодирует мембранный белок-транспортер, опосредующий обратный захват глутамата и ассоциирующийся с разнообразными сигнальными и патологическими процессами в клетке (Юю(1епск У.Я. е1 а1., 2010). Можно предположить, что мутация а гене ЕААТ ведет к нарушению обратного захвата глутамата из синаптической щели. Увеличение количества глутамата в синапсе активирует ионотропные глутаматовые рецепторы нейронов головного мозга и последующее открытие контролируемых этими рецепто-

рами мембранных каналов для ионов Са2+. Было показано, что данный путь поступления ионов Са2+ в нервные клетки является более важным, чем через потенциал-зависимые каналы дендритов нейронов (MacDermott Amy В. et al., 1986). Развивающаяся перегрузка нейронов кальцием приводит к развитию оксидативного стресса, запуску клеточных каспазных и каспазонезависимых механизмов апоптоза, формированию под воздействием апоптоз-индуцирующего фактора гигантских пор мембран митохондрий и снижению синтеза АТФ. Данная последовательность хорошо известна как «глутамат-кальциевый каскад», развивающийся в клетках головного мозга при ишемии (Гусев Е.И., Скворцова В.И., 2001). При ГБ, вероятно, генетически детерминированное нарушение обратного захвата глутамата в синапсах может и при отсутствии ишемии, в конечном итоге, привести к оксидативному стрессу и дефициту в нейронах АТФ и, согласно мембранной теории ГБ Ю.В.Постнова, запуску нейрогенного пути развития заболевания.

144 142 140 138 136 134 132 13Q 128 126 124

143,0±2,5

Р'0,026

-138,614,5

130,6±4,6-

Генотип G603G <п=9)

Генотип G603A (п-41)

Генотип А603А (п=33)

Рис. 1. Систолическое артериальное давление у пробандов с разным генотипом по гену ЕААТ2

Анализ вклада полиморфизма генов в развитие ремоделирования миокарда у пробандов-больных гипертонической болезнью. В группе пробандов выявлена корреляция (Gamma-корреляция) С/Т rs 189994 полиморфизма гена AIF с ММ и ИММ (у=0,33, р=0,01 и у=0,34, р=0,009 соответственно). Достоверно наименьшие значения ММ и ИММ обнаружены у носителей генотипа TT (161,2±9,4 г и 89,6±4,8 г/м2 соответственно) в сравнении с гомозиготами по аллелю С гена AIF (203,2±11,9 г, р=0,026 и 109,4±5,1 г/м2, р=0,019 соответственно). У носителей генотипа ТС по гену AIF средняя величина ММ составила 182,3±8,6 г, а ИММ - 109,4±4,1 г/м2 (рис. 2). Аналогичная

тенденция наблюдалась и в отношении частоты встречаемости ГЛЖ: у гомозигот по аллелю Т гена AIF - в 11% случаев, среди гетерозигот - в 23,5% случаев и у гомозигот по аллелю С - в 36% случаев. Таким образом, для больных ГБ - носителей генотипа TT в гене AIF характерен как меньший уровень АД, так и меньшая ММ и ИММ ЛЖ. Кодируемый геном AIF флаво-протеин является каспазонезависимым индуктором апоптоза и способен вызывать снижение потенциала и повышение проницаемости мембран митохондрий (Susian S.A. et al., 1999). Показано его регулирующее влияние на комплекс I внутренней мембраны митохондрии, обеспечивающий перенос электрона от НАДН к 02 в ходе синтеза АТФ (Hangen Е. et al., 2010). Полученные результаты могут указывать на участие апоптоз-индуцирующего фактора в регуляции АД и развитии ремоделирования миокарда ЛЖ.

Кроме того, у носителей аллеля D в гене АСЕ определялись большие значения КДР ЛЖ, чем у гомозигот по аллелю I. Если у носителей генотипа II в гене АСЕ средний КДР ЛЖ составлял 4,6±0,1 см, то у носителей генотипа ID - 5,1±0,07 см (р=0,0002), а у носителей генотипа DD - 5,07±0,1 см (р=0,009).

250 200

3 150 Z 2 я

& 100 50 0

Генотип TT (п=20) Генотип ТС (п=30) Генотип СС (п=33)

Рис. 2. Масса миокарда у пробандов-больных ГБ с разным генотипом по гену AIF

Вариабельность сердечного ритма у пробандов-больных гипертонической болезнью. В группе пробандов показано наличие корреляции (Gamma-корреляция) мощности спектра в диапазонах VLF, LF и HF в покое с Т5С полиморфизмом в гене АРОА5 (у=-0,47, р=0,006, у=-0,50, р=0,004 и у=-0,45, р=0,009 соответственно) и С/Т rs9307959 полиморфизмом в гене GluR2

с (у=0,38, р=0,003,7=0,39, р=0,002 и 7=0,40, р=0,002 соответственно). У носителей аллеля С в сравнении с гомозиготами по аллелю Т наблюдалась достоверно меньшая мощность частот в диапазонах VLF (411,8±61,2 мс2 и 703,1 ±83,6 мс2, р=0,015), LF (136,8±17,1 мс2 и 234,6±26,7 мс2, р=0,009) и HF (63,9±11,0 мс2 и 113,5±13,6 мс2, р=0,013). Анализ вклада полиморфных маркеров в формирование уровня мощности в диапазонах спектра ВРС на 1 минуте ортостаза выявил у больных ГБ наличие корреляции мощности в диапазоне VLF с Т5С полиморфизмом в гене АРОА5 (у=-0,52, р=0,003), в диапазоне LF с G/A rs545098 полиморфизмом в гене GluRl (7=0,39, р=0,03), в диапазоне HF с I/D полиморфизмом в гене АСЕ (у=-0,24, р=0,032) и с Т5С полиморфизмом в гене АРОА5 (у=-0,39, р=0,026). Достоверных отличий средних мощностей спектра ВРС на 1 минуте ортостаза между носителями различных генотипов соответствующих генов обнаружено не было.

Выявленна прямая корреляция как ММ, так и КДР ЛЖ с симпато-вагусным индексом на 1 минуте ортостаза (г,=0,33, р=0,013 и г,=0,37, р=0,005, соответственно).

Полученные данные свидетельствуют о большей активности ВНС у больных ГБ с семейной отягощенностъю по АГ при носительстве генотипа ТТ в гене GluR2, что может указывать на роль глутаматовой системы в регуляции тонуса ВНС при ГБ. Выявленная прямая корреляция LF/HF с ММ и КДР ЛЖ демонстрирует связь изменения соотношения симпатических и ва-гусных влияний на сердечно-сосудистую систему в сторону повышения симпатического тонуса при функциональной нагрузке с развитием ремоделиро-вания миокарда ЛЖ у больных ГБ.

Эффективность антигипертензивной терапии у больных гипертонической болезнью. В соответствии с примененной терапией были сформированы 3 группы больных ГБ. В 1 группу вошли 39 пациентов (средний возраст-42,1 ±1,8 лет), включая 16 мужчин (41%), средний возраст - 37±2,9 лет, и 23 женщины (59%), средний возраст-45,8±2,1 лет (р=0,015), получавших в качестве .монотерапии нифедипин пролонгированного действия. Средняя продолжительность АГ в группе составила 8,4±1,0 лет, у мужчин - 8,3±1,8 лет, у женщин - 8,5±1,2 лет. Нифедипин ретард в группе назначался в дозе 20-40 мг один раз в сутки (в среднем суточная доза - 35,4± 1,4 мг). Во 2 группу больных ГБ, получавших в качестве монотерапии эналаприл, был влючен 61 пациент (средний возраст - 43,2±1,3 лет), из них 25 мужчин (41%), средний возраст - 38,7±2,3 лет, и 36 женщин (59%), средний возраст - 46,3±1,4 лет (р<0,05). Средняя продолжительность АГ в этой группе 8,8±0,9 лет, у мужчин - 10,5±1,8 лет, у женщин - 7,6±1,2 лет. Эналаприл назначался в дозе 10-20 мг/сутки в 2 приема (в среднем - 13,3±0,6 мг/сутки). 3 группа была сформирована 50 пациентами (средний возраст - 44,0±1,4 года), находившихся на монотерапии метопрололом. В группу вошли 20 мужчин (40%), средний возраст - 38,7±2,5 лет, и 30 женщин (60%), средний возраст -46,3±1,5 лет (р<0,05). Средняя продолжительность АГ в данной группе — 9,7±1,1 лет, у мужчин - 10,5±1,9 лет, у женщин - 7,6±1,3 лет. Пациенты по-

лучали метопролол дважды в день в дозе 50-100 мг в сутки (в среднем в группе - 63,5±3,4 мг/сутки).

В целом, у всех больных ГБ среднее САД до начала антигипертензивной терапии составляло 143,3±1,1 мм рт. ст. Через 1 месяц лечения среднее САД снизилось до 136,9±1,0 мм рт. ст. Среднее снижение систолического АД составило 6,3±0,9 мм рт. ст. (р<0,0001). Исходно и по итогам лечения среднее САД у мужчин и женщин не различалось (145,0±1,6 мм рт. ст. и 136,2±1,6 мм рт. ст. у мужчин, 142,3±1,4 мм рт. ст. и 137,1±1,3 мм рт. ст. у женщин соответственно), но снижение САД оказалось более выраженным у мужчин и составило 8,8±1,5 мм рт. ст. против 5,1±1,0 мм рт. ст. у женщин (р=0,04). Исходно среднее ДАД было на уровне 91,5±0,9 мм рт. ст., в результате лечения понизилось до 85,2±0,8 мм рт. ст. Среднее снижение ДАД - 6,2±0,7 мм рт. ст. (р<0,0001). В отношении среднего ДАД между мужчинами и женщинами не наблюдалось никаких различий в исходном, достигнутом ДАД и величине его снижения (93,5±1,6 мм рт. ст., 85,8±1,3 мм рт. ст. и 7,6±1,3 мм рт. ст. у мужчин, 90,5±0,9 мм рт. ст., 84,8±1,0 мм рт. ст. и 5,5±0,9 мм рт. ст. у женщин соответственно, р>0,05).

САД менее 140 мм рт. ст. при монотерапии удалось добиться у 79 пациентов, что составило 53% от общего числа больных. У мужчин САД менее 140 мм рт. ст. было достигнуто в 62% случаев (38 человек), в то время как у женщин лишь в 46% (41 человек). Среднее САД до начала лечения в этой группе было определено на уровне 141,1±1,2 мм рт. ст., причем, у мужчин САД оказалось выше, чем у жнщин (143,8±1,8 и 138,6±1,4 мм рт. ст. соответственно, р=0,024). Через 1 месяц терапии в группе наблюдалось снижение САД на 12,6±1,0 мм рт. ст. до уровня 128,4±0,7 мм рт. ст. (р<0,0001). У мужчин САД снизилось на 14,4±1,6 мм рт. ст. (р<0,0001), у женщин - на 11,0±1,1 мм рт. ст. (р<0,0001). ДАД менее 90 мм рт. ст. достигнуто у 86 больных ГБ (57%), в т.ч. у 36 мужчин (42%) и 50 женщин (58%). Исходное среднее ДАД в группе было 90,2±1,0 мм рт. ст., у мужчин - 92,7±1,7 мм рт. ст., у женщин -88,5±1,0 мм рт. ст. (р=0,024). В результате 1 месяца лечения ДАД в группе снизилось на 10,6±0,7 мм рт. ст., достигнув 79,3±0,5 мм рт. ст. (р<0,0001). У мужчин снижение ДАД составило 11,7±1,3 мм рт. ст. (р<0,0001), у женщин -9,9±0,8 мм рт. ст. (р<0,0001).

Еще у 24 пациентов (16% больных), в т.ч. у 8 мужчин (33%) и 16 женщин (67%), также наблюдалось снижение САД, но не достигшее величин менее 140 мм рт. ст. Следует отметить, что в этой группе исходно имело место самое высокое значение САД - 159,1±2,3 мм рт. ст. (р<0,0001). На фоне проводимого лечение САД снизилось на 10,0±1,3 мм рт. ст. до 149,1±1,4 мм рт. ст. (р<0,0001). Уровень исходного и достигнутого САД у мужчин и женщин достоверно не различался (155,1±3,4, 145,8±1,1 мм рт. ст. и !61,2±2,9, 150,8±1,9 мм рт. ст. соответственно). Достоверное снижение САД наблюдалось как у мужчин (9,4±2,8 мм рт. ст., р<0,0001), так и у женщин (10,3±1,4 мм рт. ст., р<0,0001). Снижение ДАД, не достигшее значений менее 90 мм рт. ст., выявлено у 28 (19%) больных ГБ, из них 13 (46%) мужчин и 15 (54%) женщин. Исходное ДАД в данной группе также было наибольшим -

102,2±1,3 мм рт. ст. (р<0,0001), у мужчин - 102,4±1,7 мм рт. ст., у женщин -102,1 ±1,7 мм рт. ст. Через 1 месяц лечения ДАД в группе снизилось на 8,2±1,3 мм рт. ст. до средней величины 93,9±0,8 мм рт. ст. (р<0,0001). У мужчин ДАД снизилось на 8,8±1,9 мм рт. ст. до среднего уровня в 93,6±1,2 мм рт. ст. (р=0,0004), у женщин снижение составило 7,7±1,6 мм рт. ст., достигнув 94,1±0,8 мм рт. ст. (р=0,0002).

У 47 больных (32%) в ходе наблюдения не выявлено снижения САД. Эту группу образовали 15 мужчин (32%) и 32 женщины (68%). Если до начала терапии среднее САД в группе составляло 139,2±1,7 мм рт. ст., то по итогам монотерапии АД недостоверно повысилось на 5,3±0,7 мм рг. ст. до уровня 144,5±1,8 мм рт. ст. У мужчин исходное САД - 142,7±3,8 мм рт. ст., после 1 месяца приема антигипертензивных препаратов - 148,5±4,2 мм рт. ст. У женщин САД на фоне лечения достоверно повысилось с 138,0±1,8 до 143,7±2,0 мм рт. ст. (р=0,04). Среднее изменение САД у мужчин и женщин не различалось (5,7±1,3 и 5,7±1,1 мм рт. ст. соответственно). Снижения ДАД не наблюдалось у 36 человек (24%). Данную группу образовали 12 мужчин (33%) и 24 женщины (67%). До начала лечения среднее ДАД в группе -87,1±1,7 мм рт. ст., по итогам монотерапии - 92,4±1,6 мм рт. ст. ДАД повысилось на 5,3±0,7 мм рт. ст. (р>0,05). У мужчин среднее ДАД исходно составляло 86,3±5,3 мм рт. ст., в итоге 1 месяца применения антигипертензивных препаратов - 92,2±4,4 мм рт. ст., среднее ДАД недостоверно повысилось на 5,8±1,5 мм рт. ст. У женщин - исходное ДАД 87,5±1,4 мм рт. ст., через 1 месяц терапии - 92,5±1,6 мм рт. ст. (р=0,02), повышение ДАД - 5,0±1,1 мм рт. ст.

В результате лечения самое низкое САД и ДАД оказалось у больных, достигших значений менее 140 мм рт. ст. и 90 мм рт. ст. соответственно. Наибольшая величина снижения САД и ДАД наблюдалась у больных, достигших АД <140/90 мм рт. ст., и в группах больных, продемонстрировавших снижение АД, не достигшее целевого уровня, в сравнении с резистентными к монотерапии пациентами. Таким образом, закономерно предположить наличие у данных групп пациентов каких-либо индивидуальных особенностей чувствительности к проводимой гипотензивной терапии.

Эффективность антигипертензивной терапии и генетический полиморфизм. Анализ генетического полиморфизма показал, что в группе больных, резистентных к монотерапии ь отношении САД, наблюдалась достоверно большая частота распространенности генотипа ID в гене АСЕ в сравнении с группой больных, не достигших величин САД <140 мм рт. ст. (0,71 и 0,31 соответственно, р=0,034, ОР=5,63 при ДИ=1,9-13,32), и генотипа GG в гене ЕААТ2 в сравнении с больными, достигшими ЦСАД (0,24 и 0,03 соответственно, р=0,017, ОР=11,88 при ДИ=4,75-15,40), а также меньшая частота генотипа CT в гене GluR2 в сравнении с группой больных, не достигших уровня САД <140 мм рт. ст. (0,19 и 0,61 соответственно, р=0,025, ОР=0,15 при ДИ=0,07-0,42). Кроме того, в последней группе определена меньшая частота аяпеля А, большая частота аллеля G в гене EFNB3 в срав-

нении с больными, резистентными к монотерапии (0,27 и 0,57, ОР=0,28 при ДИ=0,11-0,77 для аллеля А и 0,73 и 0,43, ОР=3,62 при ДИ=1,30-9,19 для ал-леля G соответственно, р=0,024).

В свою очередь, среди больных ГБ с отсутствием снижения ДАД в ответ на антигипертензивную монотерапию отмечается достоверно большая частота генотипа ID в гене АСЕ в сравнении как с группой больных, достигших величин ДАД <90 мм рт. ст., так и с группой пациентов со снижением ДАД, не достигшим уровня <90 мм рт. ст. (0,83 и 0,39, р=0,004, ОР=7,67 при ДИ=2,53-17,87 и 0,83 и 0,41, р=0,015, ОР=7,14 при ДИ=2,40-15,98 соответственно). Аналогичным образом были распределены частоты генотипа GA в гене CASP9 - 0,61 в группе резистентных к монотерапии больных, 0,29 в группе больных, достигших ЦЦАД (р=0,039, ОР=3,86 при ДИ=1,41-9,55), и 0,17 в группе больных со снижением ДАД, не достигшим уровня <90 мм рт. ст. (р=0,015, ОР=7,33 при ДИ=2,43-16,59). Вместе с тем, в группе резистентных к лечению больных была меньшая частота генотипа СТ в гене GluR2 в сравнении с больными, достигшими ЦЦАД (0,11 и 0,39, р=0,035, ОР=0,19 при ДИ=0,09-0,57) и не достигшими ДАД <90 мм рт. ст. (0,11 и 0,53, р=0,012, ОР=0,11 при ДИ=0,05-0,34), а также генотипа GG в гене EFNB3 в сравнении с пациентами, не достигшими величин ДАД <90 мм рт. ст. (0,17 и 0,53, р=0,035, ОР=0,18 при ДИ=0,08-0,51).

В связи с тем, что снижение САД наблюдалось суммарно у 103 больных, а снижение ДАД - у 114 больных ГБ, был проведен анализ распределения частот генотипов в данных группах в сравнении с резистентными к терапии пациентами. В группе больных со снижением САД в сравнении с резистентными к монотерапии больными ГБ была выявлена большая частота генотипов II в гене АСЕ (0,35 и 0,10, р=0,042, ОР=5,03 при ДИ=1,75-10,03), RK в гене АВСА1 (0,42 и 0,14, р=0,029, ОР=4,4 при ДИ=1,54-9,88). В группе резистентных к лечению больных ГБ наблюдалась большая частота генотипа ID в гене АСЕ (0,71 и 0,42, р=0,038, ОР=3,41 при ДИ=1,21-8,61) и генотипа GG в гене ЕААТ2 (0,24 и 0,02, р=0,006, ОР=8,5 при ДИ=4,16-10,15). В группе больных со снижением ДАД, в сравнении с больными, резистентными к монотерапии в отношении ДАД, наблюдалась большая частота генотипа СТ в гене GluR2 (0,44 и 0,11, р=0,021, ОР=6,19 при ДИ=2,01-13,12) и меньшая частота генотипов ID в гене АСЕ (0,40 и 0,83, р=0,002, 0Р=0,13 при ДИ=0,06-0,40) и GA в гене CASP9 (0,25 и 0,61, р=0,009, ОР=Ю,22 при ДИ=0,09-0,58).

Весьма интересным фактом явилось отличие в величине среднего снижения САД у больных ГБ с различными генотипами в гене АВСА1. Наименьшее снижение САД выявлено у носителей генотипа RR в гене АВСА1 - 5,1±1,4 мм рт. ст., в сравнении с носителями аллеля К (гомозиготами по аллелю К и гетерозиготами) - 12,3±2,4 мм рт. ст. (р=0,008). Таким образом, можно констатировать «заинтересованность» полиморфизма R2197K в гене ABC Al в механизмах регуляции АД и ассоциацию генотипа RR как с ранним развитием ГБ в популяции, так и с меньшим снижением АД при антигипертензивной терапии у больных ГБ. Кроме того, большее снижение САД и ДАД наблюдалось у носителей генотипа II в гене АСЕ по

сравнению с носителями генотипов ID (САД - 16,2±2,9 мм рт. ст. и 3,0±1,5 мм рт. ст. соответственно, р=0,00002 и ДАД- 11,1±2,1 мм рт. ст. и 2,9±1,5 мм рт. ст. соответственно, р=0,005) и DD (САД - 5,7±1,8 мм рт. ст., р=0,007 и ДАД - 5,8±1,7 мм рт. ст.) и у носителей генотипа АС в гене HIF-1A по сравнению с носителями генотипа СС (САД - 10,5±2,3 мм рт. ст. и 4,8±1,5 мм рт. ст. соответственно, р=0,033 и ДАД - 10,1±1,8 мм рт. ст. и 2,6±1,2 мм рт. ст. соответственно, р=0,001).

Эффективность антигипертензивной терапии и скорость Na*-Lt-противотранспорта в мембране эритроцита. В группе больных, достигших САД <140 мм рт. ст., средняя скорость НЛП была достоверно выше, чем у больных со снижением САД, не достигшим уровня <140 мм рт. ст. (358,5±19,7 и 288,8±12,2 мкмоль Li/л кл. в час соответственно, р=0,015). Интересным представляется более высокий уровень скорости НЛП и у всех больных, «положительно» отреагировавших на терапию, в сравнении с резистентными к терапии больными ГБ (340,9±15,9 и 288,8±14,9 мкмоль Li/л кл. в час соответственно, р=0,046), и у больных, достигших САД <140 мм рт. ст., по сравнению со всеми остальными больными (358,5±19,7 и 287,1±11,5 мкмоль Li/л кл. в час соответственно, р=0,0032). Аналогичное распределение средних величин скорости НЛП наблюдалось и в отношении ДАД. В группе больных, достигших ДАД <90 мм рт. ст., средняя скорость НЛП (355,8±19,4 мкмоль Li/л кл. в час) оказалось достоверно выше, чем в группе резистентных к монотерапии больных (260,7±11,6 мкмоль Li/л кл. в час, р=0,0022) и у всех больных, не достигших ДАД <90 мм рт. ст. в целом (281,4±10,4 мкмоль Li/л кл. в час, р—0,0023). У больных ГБ со снижением ДАД,^не достигшим уровня <90 мм рт. ст., средняя скорость НЛП (344,7±32,1 мкмоль Li/л кл. в час) также оказалась достоверно выше, чем в группе резистентных к проведенному лечению больных (р=0,0029).

По итогам 1 месяца гипотензивной терапии наибольшим систолическое и диастолическое АД оставалось у больных ГБ II квартиля скорости НЛП в мембране эритроцита (р=0,037). Минимальный уровень среднего САД был достигнут в IV квартиле, а среднего ДАД - в IV и I квартилях. Вместе с тем, величины снижения, как САД, так и ДАД продемонстрировали четкие закономерности, увеличиваясь с ростом скорости НЛП. Наименьшим снижение АД было в I квартиле (САД - 3,1±1,9 мм рт. ст. и ДАД - 2,4±1,4 мм рт. ст.), постепенно увеличиваясь по мере возрастания номера квартиля и достигая максимальных значений в III и IV квартилях скорости НЛП. Выявленная зависимость носила характер прямой достоверной корреляции с коэффициентом г,= 0,23 (р=0,006) для САД (рис. 3) и г,= 0,27 (р=0,0012) для ДАД (ранговая корреляция Спирмена) (рис.4).

I квартиль II квартиль III квартиль IV квартиль (n=28) (п-39) (п=36) (П=47)

8.3*2,0_8.3*1,6

р-0,013 р-0,0007

Рис. 3. Снижение САД у больных ГБ различных квартилей скорости Ыа+-ЬГ-противотранспорта в мембране эритроцита через 1 месяц лечения

I квартиль II квартиль III квартиль IV квартиль

(п»28) (11=39) (п«36) (п«47)

р<0,0001

Рис. 4. Снижение ДАД у больных ГБ различных квартилей скорости Ка+-1л+-противотранспорта в мембране эритроцита через 1 месяц лечения

Во II квартиле НЛП снижение САД составило 4,3±1,4 мм рт. ст., а ДАД -5,9±1,4 мм рт. ст. (р=0,033). В III квартиле САД снизилось на 8,3±2,0 мм рт. ст. (р=0,013) и ДАД на 6,3±1,9 мм рт. ст. (р=0,021). Больные IV квартиля НЛП, наравне с больными III квартиля, характеризуются наибольшим снижением САД - 8,3±1,6 мм рт. ст. (р=0,0007) и, в особенности, ДАД - 8,5±1,1 мм рт. ст. (р<0,0001).

Таким образом, величины снижения САД и ДАД оказались «связаны» со скоростью НЛП. Снижение АД при проведении монотерапии нарастало по мере повышения значений скорости НЛП, имея характер достоверной прямой корреляции.

Показатели спектрального анализа вариабельности ритма сердца у больных гипертонической болезнью с различным ответом на антиги-пертензивную терапию. У всех больных ГБ величина среднего снижения САД прямо коррелировала (ранговая корреляция Спирмена) с мощностью спектра на первой минуте ортостаза в диапазонах УЬР (г,=0,20, р<0,05) и 1Л7 (г,=0,25, р<0,05), характеризующих состояние напряженности симпатических и супрасегментарных влияний. В целом, у больных ГБ при ортопробе, по сравнению с ИВТ, отмечается снижение мощности спектра в диапазонах с 927,58±84,58 до 622,80±72,74 мс2 (р=0,007) и НР с 149,72±18,71 до 97,67±13,25 мс2 (р=0,02) при сохранении уровня мощности в диапазоне ЬР (358,95±44,52 и 339,80±47,45 мс2 соответственно, р=0,77), что указывает на истощение вегетативных влияний на фоне нарастания ЬР/НР с 2,83±0,16 до 5,95±0,93 (р=0,001).

У больных, достигших величин САД <140 мм рт. ст. и ДАД <90 мм рт. ст., наблюдалось достоверное повышение симпато-вагусного отношения при проведении ортостатической пробы с 2,84±0,21 до 7,28±1,48 (р=0,003) и с 3,01±0,24 до 5,85±1,05 (р=0,01) соответственно, свидетельствующее о нарастании вклада симпатических влияний при функциональной нагрузке.

Учитывая сходный характер ответа на антигипертензивную терапию, больные ГБ, достигшие уровня АД <140/90 мм рт. ст., и больные, ответившие снижением АД, не достигшим значений <140 мм рт. ст. для САД и <90 мм рт. ст. для ДАД, были объединены в группы «со снижением САД и ДАД». В группе больных «со снижением САД» наблюдалась прямая корреляция величины снижения АД с мощностью (г,=0,28, р<0,05) и НР (г,=0,25, р<0,05) на 1 минуте ортостаза, отражающая определенное сохранение синергизма симпатического и парасимпатического отделов ВНС. В то же время, в данной группе при проведении ортопробы отмечается снижение мощности в диапазоне НИ с 146,4±22,9 до 91,2±15,5 мс2 (р=0,048) при нарастании 1Л7НР с 2,79±0,19 до 6,41±1,20 (р-0,004). Аналогичные явления происходили и в группе больных ГБ «со снижением ДАД». Мощность НР при ортопробе снижалась с 154,9±22,9 до 95,4±15,9 мс2 (р=0,034) при одновременном нарастании ЬР/НР с 2,81±0,19 до 6,35±1,19 (р=0,004). Кроме того, у больных ГБ «со снижением ДАД» выявлена прямая корреляция ЬР/НР, определенного в покое, со скоростью НЛП в мембране эритроцита (г5=0,25, р<0,05).

Эффективность антигипертензивной терапии нифедипином. В группе больных, получавших монотерапию нифедипином, среднее САД исходно составляло 144,4±2,3 мм рт.ст., среднее ДАД - 92,1±1,8 мм рт.ст. Через 1 месяц лечения во всей группе САД снизилось до 136,2±2,0 мм рт.ст., ДАД до 84,8±1,4 мм рт.ст. Снижение САД составило 8,2±1,7 мм рт.ст. (р-0,008) и • ДАД - 7,3±1,5 мм рт.ст. (р=0,002).

Величин САД <140 мм рт. ст. достигли 20 пациентов (51,3%), из них 9 мужчин и 11 женщин. Среднее САД в группе до лечения было на уровне 140,2±1,9 мм рт.ст., по итогам лечения - 127,6±1,4 мм рт.ст., снижение САД составило 12,6±1,7 мм рт.ст. (р<0,00001). Еще у 8 человек (20,5%), в том числе 2 мужчин и 6 женщин, отмечалось снижение АД, не достигшее значений <140 мм рт. ст. Среднее САД до начала терапии - 164,3±4,2 мм рт.ст., через 1 месяц лечения - 150,1±2,3 мм рт.ст., снижение САД - 14,1±2,9 мм рт.ст. (р=0,01). У 11 больных (28,2%) (5 мужчин и 6 женщин) не наблюдалось снижение САД. Среднее САД у данных больных до лечения было 137,6±3,4 мм рт.ст., по итогам лечения - 141,7±3,8 мм рт.ст. Таким образом, наблюдалось недостоверное повышение АД на 4,1±1,1 мм рт.ст.

Величин ДАД <90 мм рт. ст. достигли 23 пациента (59%), в том числе 9 мужчин и 14 женщин. Среднее ДАД до начала терапии составляло 89,9±1.7 мм рт.ст., через 1 месяц терапии - 79,6±1,0 мм рт.ст., снижение - 10,3±1,5 мм рт.ст. (р<0,00001). У 8 (20,5%) больных (3 мужчин и 5 женщин) снижение АД в результате лечения не привело к достижению уровня ДАД <90 мм рт. ст. Исходное ДАД в этой группе было 104,5±2,7 мм рт.ст., через месяц лечения -93,3±1,1 мм рт.ст., снижение ДАД - 11,3±3,1 мм рт.ст. (р=0,0016). Еще у 8 (20,5%) пациентов (4 мужчин и 4 женщины) лечение нифедипином не привело к снижению ДАД. Среднее ДАД у них до лечения - 86,0±5,1 мм рт.ст., по итогам терапии - 91,5±4,1 мм рт.ст., ДАД недостоверно повысилось на 5,5±1,7 мм рт.ст.

Таким образом, больные, как резистентные к монотерапии нифедипином, так и достигшие ЦАД, не различались по исходному САД и ДАД. Среднее снижение АД у лиц, не достигших величин <140/90 мм рт. ст. и достигших ЦАД, не различалось.

Определена большая частота встречаемости аллеля D в гене АСЕ в группе больных ГБ, достигших САД <140 мм рт. ст., в сравнении с группой пациентов, продемонстрировавших снижение САД, не достигшее уровня САД <140 мм рт. ст. (0,70 и 0,13 соответственно, ОР=16,33 при ДИ=4,20-29,64), и меньшая частота аллеля 1 АСЕ (0,30 и 0,87 соответственно, р=0,011, ОР=0,06 при ДИ=0,03-0,24). В свою очередь, у больных, не достигших САД <140 мм рт. ст., выявлена большая частота аллеля G гена EFNB3, чем у больных резистентных к монотерапии нифедипином (0,88 и 0,30 соответственно, р=0,025, ОР= 16,33 при ДИ=4,05-28-38) и аллеля Т гена GIuR2, чем у больных, достигших САД <140 мм рт. ст., и у больных ГБ без снижения САД (0,63 и 0,20, р=0,044, ОР=6,67 при ДИ=2,31-14,39 и 0,63 и 0,10, р=0,043, ОР=15,0 при ДИ=3,95-25,07 соответственно). Аналогично распределились частоты аллелей гена АСЕ и среди больных, достигших ДАД <90 мм рт. ст. и

не достигших ЦДАД: аллель О - 0,72 и 0,10 соответственно (р=0,009, ОР=23,40 при ДИ=5,83-41,42), аллель I - 0,28 и 0,90 соответственно (р=0,004, ОР=0,04 при ДИ=0,02-0,17). При этом частота генотипа Ш в группе больных ГБ без снижения ДАД значительно превосходила таковую как в группе больных ГБ, достигших ЦДАД (1,0 и 0,33 соответственно, р=0,031, ОР=20,0 при ДИ=3,85-27,07), так и среди больных, не достигших уровня ДАД <90 мм рт. ст. (0,20, р=0,047, <ЭР=40,0 при ДИ=6,26-43,52). Аллель в гена ЕРЫВЗ чаще встречался у пациентов, не достигших ДАД <90 мм рт. ст., по сравнению с группой больных ГБ, резистентных к терапии нифедипином в отношении ДАД (0,90 и 0,30 соответственно, р=0,019, ОР=21 при ДИ=5,20-35,45). При объединении всех пациентов, «позитивно» отреагировавших на проводимое лечение, в одну группу, выявилось ее отличие от больных ГБ без снижения ДАД по частоте генотипа ТС в гене С1иЯ2 (0,57 и 0,0 соответственно, р=0,044, ОР=13,33 при ДИ=2,72-19,01).

Генотип ОО (п=8) Генотип 10 (п=19) Генотип II (п=12)

1,7±1,5

■"0,7*2,4

р=0,03

11,0±2;4*«

р=0,048

р=0.0008

□ Систолическое АД ■ Диастолическое АД

15,211,1*

р*0,02

Рис. 5. Снижение систолического и диастолического АД при монотерапии нифедипином у больных ГБ с генотипами ОБ, Ю и II в гене АСЕ (*р<0,05)

Максимальное снижение САД и ДАД наблюдалось у носителей генотипов II (15,2±1,1 мм рт. ст., р=0,047 и 10,5±3,3 мм рт. ст., р=0,049 соответственно) и БЭ (7,2±0,8 мм рт ст., р=0,001 и 11,0±2,4 мм рт. ст., р=0,01 соответственно) в гене АСЕ (рис. 5). Практически не наблюдалось снижения АД у носителей гетерозиготного генотипа ГО в гене АСЕ (снижение САД - 1,7±1,5 мм рт. ст. и ДАД - 0,7±2,4 мм рт. ст.). Достоверно наибольшее снижение САД и ДАД у больных ГБ, получавших нифедипин, также выявлено у носителей генотипов ТС в гене 01и112 (снижение САД - 14,3±3,1 мм рт. ст., р=0,048 и ДАД - 13,0±2,7 мм рт. ст. р=0,008), вС в гене ЕИЫВЗ (снижение САД - 13,7±2,2 мм рт. ст., р=0,043 и ДАД - 12,0±2,5 мм рт. ст. р=0,005) и АА

в гене САБР9 (снижение САД - 21,3±2,6 мм рт. ст., р=0,041 и ДАД - 25,3±1,6 мм рт. ст. р=0,007), однако группа гомозигот по аллелю А гена САБР9 состояла всего из 4 больных ГБ.

Скорость НЛП в мембране эритроцита у больных ГБ, достигших ДАД <90 мм рт. ст., была достоверно выше, чем у больных, резистентных к терапии нифедипином в отношении ДАД (361,2±32,4 и 238,9^25,2 мкмоль Ы/л кл. в час, р=0,042). Между больными, достигшими САД <140 мм рт. ст. и без снижения САД, различия в скорости НЛП носили характер тенденции (370,2±3б,8 и 268,7±34,5 мкмоль 1л/л кл. в час, р=0,07).

Больные ГБ, лечившиеся нифедипином, оказались следующим образом распределены по квартилям скорости НЛП в мембране эритроцита: I квартиль - 6 больных ГБ, II квартиль - 9 больных ГБ, III квартиль - 11 больных ГБ и IV квартиль - 14 больных ГБ. Величина снижения АД нарастала по мере увеличения скорости НЛП, достигнув статистически достоверного различия для ДАД между больными I и IV квартилей скорости НЛП (0,8±0,33 и 10,4±2,1 мм рт. ст., р=0,012).

Эффективность антигипертензивной терапии зналаприлом. В группе больных, находившихся на монотерапии зналаприлом, среднее САД исходно составляло 142,4±1,4 мм рт. ст., среднее ДАД - 91,3±1,2 мм рт. ст. Через 1 месяц терапии САД снизилось на 5,8±1,4 мм рт. ст., достигнув 136,6±1,5 мм рт. ст. (р=0,006), ДАД - на 5,1±1,2 мм рт. ст. - до уровня 86,1±1,2 мм рт. ст. (р=0,0029).

Величин САД <140 мм рт. ст. достигли 33 пациента (54%), из них 16 мужчин и 17 женщин. Среднее САД в данной группе до начала терапии было на уровне 141,2±1,8 мм рт. ст., через 1 месяц лечения - 128,9±1,1 мм рт. ст., снижение САД составило 12,3±1,5 мм рт. ст. (р<0,0001). У 8 больных ГБ (13%, в том числе 4 мужчины и 4 женщины) наблюдалось снижение САД, не достигшее значений <140 мм рт. ст. Среднее САД до лечения - 155,6±2,7 мм рт. ст., по итогам лечения - 147,6±1,9 мм рт. ст., снижение САД - на 8,0±1,3 мм рт. ст. (р=0,029). Снижения САД не наблюдалось у 20 пациентов (33%, в том числе 5 мужчин и 15 женщин). До начала антигипертензивного лечения среднее САД у данной группы больных ГБ было на уровне 139,1±2,4 мм рт. ст., через 1 месяц терапии - 144,9±2,5 мм рт. ст. Среднее САД недостоверно повысилось на 5,9±1;4 мм рт. ст.

Величин ДАД <90 мм рт. ст. достигли 32 больных ГБ (52,5%), из них 15 мужчин и 17 женщин. Среднее ДАД до лечения составляло 91,5±1,5 мм рт. ст., по итогам лечения - 80,5±0,8 мм рт. ст., снижение ДАД - на 11,1±1,2 мм рт. ст. (р<0,0001). Еще у 10 (16,4%) пациентов (4 мужчины и 6 женщин) снижение ДАД не достигло значений <90 мм рт. ст. Среднее ДАД до лечения -99,3±1,6 мм рт. ст., через 1 месяц лечения - 92,8±0,7 мм рт. ст., снижение ДАД - на 6,0±1,4 мм рт. ст. (р=0,001). У 19 больных ГБ (31,1%) (6 мужчин и 13 женщин) не произошло снижения ДАД. Среднее ДАД до начала терапии зналаприлом - 86,5±2,4 мм рт.ст., по итогам терапии - 92,0±2,6 мм рт. ст. Среднее ДАД недостоверно повысилось на 5,5±1,3 мм рт. ст.

У больных ГБ, достигших АД <140/90 мм рт. ст. и резистентных к монотерапии эналаприлом, не наблюдалось различий по исходному уровню САД и ДАД. Снижение САД не различалось в группах пациентов, достигших и не достигших САД <140 мм рт. ст., а в отношении снижения ДАД различия между этими группами носили характер статистической достоверности (р=О,037).

В группе больных ГБ со снижением САД, не достигшим значений <140 мм рт. ст., по сравнению с резистентными к терапии эналаприлом больными ГБ, выявлена большая частота аллеля С в гене А1Р (0,92 и 0,44 соответственно, р=0,018, ОР=13,75 при ДИ=3,68-24,35). Кроме того, в группе больных ГБ, не продемонстрировавших снижения ДАД, наблюдалась большая частота генотипа ТТ в гене С1иЯ2, чем у всех остальных пациентов (0,25 и 0,0 соответственно, р=0,021, ОР=14,0 при ДИ=4,79-14,27).

Генотип ОО (п»9) Генотип Ю (л-33) Генотип II (п=19)

Рис. 6. Снижение систолического и диастолического АД при монотерапии эналаприлом у больных ГБ с генотипами ОБ, ГО и II в гене АСЕ (*р<0,05)

Наибольшее снижение САД и ДАД наблюдалось у носителей генотипов II в гене АСЕ (САД - 16,4±3,6 мм рт. ст., р=0,006, ДАД - 10,9±2,9 мм рт. ст., р=0,01), ТС в гене 01и112 (САД - 16,1±3,1 мм рт. ст., р=0,005, ДАД - 11,7±2,3 мм рт. ст., р=0,001) и АА в гене САБР9 (САД - 28,6±3,8 мм рт. ст., р=0,035, ДАД - 26,3±3,1 мм рт. ст., р=0,012). Однако выявились и некоторые различия. Так, у носителей генотипа ТТ в гене С1и1*2 ДАД значимо повысилось на 10,5±2,8 мм рт. ст. (р=0,049), но гомозигот по аллелю Т в гене 01и112 было только 5. Различия в характере изменения АД определены у носителей генотипов СС и АС в гене Н1Р-1А: у носителей генотипа СС, в отличие от носителей генотипа АС, достоверно, снижалось как САД, так и ДАД (САД -12,7±2,9 мм рт. ст., р=0,015, ДАД - 10,1±2,1 мм рт. ст., р=0,002). Обращает

внимание отсутствие снижения АД при монотерапии эналаприлом у больных ГБ - носителей генотипа DD в гене АСЕ (рис. 6).

При распределении всех больных, получавших монотерапию эналаприлом, по принадлежности к диапазонам скорости НЛП в I квартиле оказалось 10 больных ГБ, во II квартиле - 20 больных, в III квартиле - 11 больных и в IV квартиле - 20 больных ГБ. Величины среднего САД и ДАД до начала терапии эналаприлом и через 1 месяц лечения достоверно не отличались в группах больных ГБ, относящихся к различным квартилям скорости НЛП.

Эффективность антигинертензивной терапии метопрололом. В группе больных ГБ, получавших в качестве монотерапии метопролол, среднее САД понизилось с 144,1±1,9 мм рт. ст. до 138,1±1,9 мм рт. ст. (р=0,034), среднее снижение систолического АД составило 6,0±1,6 мм рт. ст., ДАД - с 92,0±1,5 мм рт. ст. до 84,4±1,4 мм рт. ст. (р=0,0005), среднее снижение диа-столического АД - 7,2±1,1 мм рт. ст.

Величины САД <140 мм рт. ст. были достигнуты у 26 больных ГБ (58%), в том числе у 13 мужчин и 13 женщин. Среднее САД до начала лечения у этой группы пациентов составляло 141,7±2,3 мм рт. ст., через 1 месяц терапии - 128,5±0,8 мм рт. ст., среднее снижение САД - 13,2±1,9 мм рт. ст. (р<0,0001). Снижение САД, не достигшее уровня <140 мм рт. ст., зафиксировано у 8 больных ГБ (16%, в том числе у 2 мужчин и 6 женщин). Среднее САД до начала терапии - 157,6±4,8 мм рт. ст., по итогам терапии - 149,5±3,4 мм рт. ст., среднее снижение САД - 7,9±1,7 мм рт. ст. (р=0,01). Еще у 16 (32%) пациентов (5 мужчин и 11 женщин) не наблюдалось снижения САД на фоне проводимого лечения. Среднее САД в данной группе больных до начала терапии - 141,4±3,5 мм рт. ст., через 1 месяц терапии - 148,0±3,9 мм рт. ст., среднее САД недостоверно повысилось на 6,6±1,5 мм рт. ст.

Величин ДАД <90 мм рт. ст. достиг 31 больной ГБ (62%), в том числе 12 мужчин и 19 женщин. Среднее ДАД до начала лечения составляло 89,1 ±1,6 мм рт. ст., через 1 месяц лечения - 78,0±0,8 мм рт. ст., снижение ДАД -10,4±1,1 мм рт. ст. (р<0,0001). У 10 пациентов (20%, в том числе 6 мужчин и 4 женщины) снижение ДАД не достигло уровня <90 мм рт. ст. Среднее ДАД до начала терапии - 103,4±1,7 мм рт. ст., по итогам терапии - 95,5±1,6 мм рт. ст., среднее снижение ДАД - 7,9±1,8 мм рт. ст. (р=0,004). Еще у 9 больных ГБ (18%, в том числЬ у 2 мужчин и 7 женщин) при лечении метопрололом не произошло снижения ДАД. Исходное среднее ДАД у них - 89,3±4,6 мм рт. ст., через 1 месяц лечения - 94,0±3,3 мм рт. ст. Среднее ДАД недостоверно повысилось на 4,7±1,6 мм рт. ст.

Больные, достигшие целевого АД и резистентные к монотерапии метопрололом, не отличались по среднему САД и ДАД до начала антигипертен-зивной терапии. Снижение САД и ДАД было наиболее выраженным у больных, достигших АД <140/90 мм рт. ст. В этой же группе больных ГБ, в сравнении с пациентами, у которых снижение АД не достигло уровня <140/90 мм рт. ст., и с группой пациентов, резистентных к терапии метопрололом, было достоверно самым низким и достигнутое в результате лечения САД

(128,5±0,8 мм рт. ст. и 149,5±3,4 мм рт. ст., р<0,0001 и 148,0±3,9 мм рт. ст., р<0,0001 соответственно) и ДАД (78,0±0,8 мм рт. ст. и 95,5±1,6 мм рт. ст., р<0,0001 и 94,0±3,3 мм рт. ст., р<0,0001 соответственно).

Распределение частот аллелей и генотипов изучавшихся генов среди больных ГБ, достигших АД <140/90 мм рт. ст., не достигших целевого уровня АД и резистентных к гипотензивной терапии метопрололом, не различалось. Наибольшее снижение АД было характерно для носителей генотипов II в гене АСЕ (САД - 18,3±3,9 мм рт. ст., р=0,006, ДАД - 12,3±3,1 мм рт. ст., р=0,004), ТС в гене 01иЯ2 (САД - 18,7±3,9 мм тр. ст., р=0,02, ДАД - 12,2±3,7 мм рт. ст., р=0,014), вв в гене ЕРЯВЗ (САД - 15,0±3,4 мм рт. ст., р=0,024 и ДАД - 12,5±2,6 мм рт. ст., р=0,008) и АС в гене Н1Р-1А (САД - 12,8±2,8 мм рт. ст, р=0,001 и ДАД - 12,2±2,3 мм рт. ст., р=0,0002). Результаты лечения метопрололом у носителей генотипа ТТ в гене С1и112 в анализ включены не были в связи с тем, что этот генотип был выявлен только у 2 больных ГБ данной группы.

I ' ~ '

I Генотип Ой (п=10) Генотип Ю (п«21) Генотип II (п=19)

0,0 -2,0

Рис. 7. Снижение систолического и диастолического АД при монотерапии метопрололом у больных ГБ с генотипами БО, ГО и II в гене АСЕ (*р<0,05)

Таким образом, наибольшее снижение АД при терапии метопрололом так же, как эналаприлом и нифедипином, было наиболее выражено у носителей генотипа II в гене АСЕ (рис. 7). Еще одним генотипом, ассоциированным с большим снижением АД при терапии каждым из трех антигипертензивных препаратов, оказался генотип ТС в гене С1иЯ2. Общими маркерами чувствительности к антигипертензивной терапии у группы больных ГБ, получавших нифедипин, с группой лечения эналаприлом служит генотип АА в гене СА8Р9, а с группой лечения метопрололом - генотип вв в гене ЕРЫВЗ.

Кроме того, был выявлен полиморфизм, отличавшийся по ассоциации с индивидуальной чувствительностью к лечению ингибитором АПФ эналапри-лом и с чувствительностью к лечению р-адреноблокатором метопрололом. Оказалось, как уже упоминалось выше, что при терапии эналаприлом наибольшее снижение САД и ДАД наблюдается у носителей генотипа СС, а при терапии метопрололом - у носителей генотипа АС в гене ШБ-1 А.

о. -6 2

3 -8 -10

-12

I квартиль II квартиль III квартиль IV квартиль (п=11) (п=8) (п=14) (п=17)

___xiv1

4 'З.'3±2,2 ■

р =0,033

7,112,4*

7,9±3,9*

□ Систолическое АД ■ Диасголическое АД

р=Ф,014

Рис. 8. Снижение систолического АД и диастолического АД у больных ГБ различных квартилей скорости №+-1л+-противотранспорта в мембране эритроцита на фоне монотерапии метопрололом (*р<0,05)

Средняя скорость НЛП у больных, продемонстрировавших снижение ДАД, не достигшее <90 мм рт. ст., была статистически достоверно выше, чем у больных без снижения ДАД (329,4±28,2 мкмоль Li/л кл. в час и 235,9±24,9 мкмоль Li/л кл. в час соответственно, р=0,028). По величине скорости НЛП в I квартиле оказалось 11 больных, лечившихся метопрололом, во II квартиле -8 больных, в III квартиле - 14 больных и в IV квартиле - 17 больных. Наиболее высоким САД и ДАД до начала антигипертензивной терапии было у больных ГБ II квартиля скорости НЛП, однако достоверное различие выявлено только для ДАД: среднее ДАД у больных ГБ II квартиля было достоверно выше, чем у больных I квартиля (97,6±4,5 и 85,0±2,1 мм рт. ст. соответственно, р=0,012). Кроме того, и у больных ГБ IV квартиля исходное среднее ДАД было выше, чем у больных I квартиля (92,1 ±2,4 мм рт. ст. и 85,0±2,1 мм рт. ст. соответственно, р=0,047). Самое высокое среднее САД через 1 месяц лечения оставалось у больных ГБ II квартиля, достоверно превышая достигнутое среднее САД у больных, относящихся к IV квартилю скорости НЛП (148,4±6,0 и 132,7±2,8 мм рт. ст. соответственно, р=0,012).

Аналогичное различие между больными ГБ II и IV квартилей скорости НЛП было и в отношении достигнутого в результате лечения ДАД (90,5±4,7 и 81,4±2,0 мм рт. ст. соответственно, р=0,048). Величина среднего снижения САД и ДАД нарастала по мере увеличения номера квартиля (рис. 8).

Среднее снижение САД у больных ГБ IV квартиля было достоверно выше, чем у больных I и II квартилей, а среднее снижение ДАД у больных IV квартиля было достоверно выше, чем у больных I квартиля. Величина снижения как САД, так и ДАД у больных ГБ, получавших монотерапию мето-прололом, прямо коррелировала со скоростью НЛП в мембране эритроцита (г,=0,37, р=0,009 для САД и г5=0,31, р=0,029 для ДАД).

Прогнозирование эффективности антигипертензивной терапии (факторный анализ). Сравнение исходного уровня и величины снижения АД между группами лечения нифедипином, эналаприлом и метопрололом не выявило достоверных различий. Кроме того, вне зависимости от примененного антигипертензивного препарата, наблюдались сходные тенденции в отношении ассоциации гипотензивного эффекта терапии со скоростью НЛП в мембране эритроцита и с целым рядом полиморфных маркеров, в первую очередь 1/0 полиморфизма в гене АСЕ и Т/С в гене С1иЛ2. Таким образом, представляется вполне обоснованным проведение факторного анализа эффективности гипотензивной терапии среди всех больных ГБ, находившихся на антигипертензивном лечении.

Для определения факторов, влияющих на прогноз антигипертензивной терапии, был применен метод логистического регрессионного анализа. Бинарная логистическая регрессия позволяет рассчитывать вероятность наступления события, т.е. снижения АД при антигипертензивном лечении, в зависимости от значений «независимых переменных». В качестве «независимых переменных» были использованы изучавшиеся генотипы больных ГБ, пол больного, скорость НЛП в мембране эритроцита, уровень АД, показатели спектрального анализа ВРС (мощность Уи, и и НР, Ы^/ГО в покое и на 1 минуте ортостаза), показатели суточного мониторирования АД (индексы САД и ДАД, вариабельность САД днем и в ночное время), толщина МЖП и ЗСЛЖ, ММ и ИММ по данным ЭхоКГ, показатели липидного профиля (уровень в плазме крови ОХС, ХС ЛПНП, ХС ЛПВП и ТГ), уровень глюкозы в плазме крови, клиренс креатинина, индекс массы тела, определенные до начала терапии.

На первом этапе был выполнен анализ связи изучавшихся параметров с результатом лечения. Количественные показатели были представлены в виде качественных следующим образом. Исходя из значений каждого показателя, все больные были разделены на две группы. В первую группу вошли пациенты, у которых величина показателя была больше медианы, а во вторую - пациенты, у которых величина показателя была меньше или равна медиане. Выявление параметров, статистически значимо ассоциированных со снижением АД, проводилось с помощью таблиц сопряженности 2x2 с использованием точного критерия Фишера.

Анализ связи исследуемых параметров с изменением САД показал,,.что статистически значимое «влияние», на снижение САД оказывают генотипы ID и II в гене АСЕ, R2197K и K2I97K в гене АБСА 1, С/Т rs9307959 в гене GluR2, G603G в гене ЕААТ2, исходное САД, вариабельность ДАД в дневное время, уровень ХС ЛПНП и ТГ плазмы крови, толщина МЖП. Эти показатели и вошли в уравнение логистической регрессии. Достоверность модели р=0,006, информативность - 61,5%, количество совпадений расчетных исходов лечения с наблюдаемыми - 82,6%. Показатель Ехр(Ь) характеризует возрастание шанса события - снижения САД. Наибольшее влияние на вероятность снижения САД оказывают генотип G603G в гене ЕААТ2 (ехр(Ь) = 8.088Е+09), вариабельность ДАД в дневное время (ехр(Ь) = 91919,74), уровень ХС ЛПНП плазмы крови (ехр(Ь) = 57626,84) и исходное САД (ехр(Ь) = 34457,39). Уравнение логистической регрессии имеет следующий вид: 1

Р = -л-=7

1 + * , где Z = -1,447*(ID АСЕ) - 0,849*(К2197К АВСА1) + 22,814x(G603G ЕААТ2) + 0,129*(С/Т rs9307959 GluR2) + 10,447*(исходное САД) + 11,429х(вариабельность ДАД в дневное время) - 11,853х(Ц АСЕ) + 0,464x(R2197K АВСА1) + 10,962*(ХС ЛПНП) - 11,556х(ТГ) -10,495 ^(толщина МЖП) - 0,082.

Анализ связи исследуемых параметров с изменением ДАД продемонстрировал статистически значимое «влияние» на снижение ДАД генотипов I/D и II в гене АСЕ, R2197K и R2197R в гене АВСА1, С/Т rs9307959 в гене GluR2, G/A rs 1052579 в гене CÀSP9, исходного ДАД, вариабельности ДАД днем, вариабельности САД в дневное и ночное время, уровня ХС ЛПВП и ХС ЛПНП плазмы крови. Эти показатели вошли в уравнение логистической регрессии. Достоверность модели р=0,001, информативность - 88,7%, количество совпадений расчетных исходов лечения с наблюдаемыми - 93,5%. Наибольшее влияние на вероятность снижения ДАД оказывают генотип R2197R в гене АВСА1 (ехр(Ь) = 701380413), ID в гене АСЕ (ехр(Ь) = 24263057,3), генотип С/Т rs9307959 в гене GluR2 (exp(b) = 442697,75), генотип GA в гене CASP9 (ехр(Ь) = 56771,74), вариабельность САД в ночное время (exp(b) = 1.3099Е+15), вариабельность ДАД в дневное время (ехр(Ь) = 1,1973Е+11), уровень ХС ЛПВП (ехр(Ь) = 1Д45Е+12) и ХС ЛПНП (ехр(Ь) = 3.9737Е+12) плазмы крови. Уравнение логистической регрессии для ДАД имеет следующий вид:

1 + «', где Ъ = . 17,004*(ГО АСЕ) - 42,611х(И АСЕ) -9,469x^197К АВСА1) + 20,369х(Я2197Я АВСА1) + 13,001х(С/Т «9307959 С1и112) + 10,947х(С/А ге 1052579 САБР9) - 24,488х(исходное ДАД) -25,315 ^(вариабельность САД в дневное время) + 34,809х(вариабельность САД в ночное время) + 25,508х(вариабельность ДАД в дневное время) + 27,850х(ХС ЛПВП) + 29,011х(ХС ЛПНП) + 75,284.

Подставив значения переменных в формулы регрессии для САД и ДАД, можно с соответствующей вероятностью прогнозировать снижение АД в ре-

зультате антигипертензивной терапии. Таким образом, использование полученных в работе математических моделей позволяет существенно индивидуализировать антигипертензивную терапию и приблизиться к решению основной ее задачи - снижению риска сердечно-сосудистых осложнений и смерти от них больных ГБ.

Выводы

1. Гипертоническая болезнь у лиц с семейной отягощенностью по АГ татарской национальности ассоциирована с генотипом М235М в гене AGT.

2. Независимыми факторами риска раннего развития гипертонической болезни являются: в изучавшейся когорте в целом - генотип R2197R в гене АВСА1, у лиц с семейной отягощенностью по АГ и у больных ГБ - совместное носительство генотипов R2197R в гене АВСА1 и А603А в гене ЕААТ2. Риск раннего развития гипертонической болезни у мужчин выше, чем у женщин.

3. Наибольшая скорость №+-1л+-противотранспорта в мембране эритроцита выявлена у больных ГБ - носителей генотипа М235М в гене AGT. Полиморфные маркеры генов АВСА1, CASP9, EFNB3 ассоциированы у больных ГБ с различными диапазонами (квартилями) скорости Na+-Li+-противотранспорта в мембране эритроцита. Наибольшая частота генотипа R2197R в гене АВСА1, ассоциированного с ранним развитием ГБ и малым снижением САД на фоне антигипертензивной терапии, и наименьшая частота генотипа GG в гене EFNB3 наблюдаются у больных ГБ II квартиля (204-271 мкмоль Li/л кл. в час), а наибольшая частота генотипа АА в гене CASP9 - у больных ГБ III квартиля скорости Na+-Li+-противотранспорта (272-345 мкмоль Li/л кл. в час).

4. У больных ГБ уровень систолического АД ассоциирован с G603A полиморфизмом в гене ЕААТ2. Наиболее высокое САД выявлено у носителей генотипа А603А в гене ЕААТ2, наименьшее - у носителей генотипа G603G в гене ЕААТ2 с промежуточной величиной систолического АД у носителей гетерозиготного генотипа G603A. У лиц с отягощенным семейным анамнезом по АГ и больных гипертонической болезнью более высокое САД и ДАД ассоциировано с носительсгвом генотипа ТС в гене AIF.

5. Масса миокарда и индекс массы миокарда левого желудочка у больных ГБ ассоциированы с С/Т полиморфизмом в гене AIF. Конечный диасто-лический размер левого желудочка ассоциирован с I/D полиморфизмом в гене АСЕ.

6. Уровень активности вегетативной регуляции у больных ГБ ассоциирован с С/Т полиморфизмом в гене ионотропного глутаматового рецептора GluR2. Наибольшая активность отделов вегетативной нервной системы у больных ГБ ассоциирована с генотипом TT в гене GluR2. Установлена взаимосвязь симпато-вагусного отношения у больных ГБ, продемонстрировавших снижение диастолического АД на фоне антигипертензивной

терапии, со скоростью Ыа+-1л+-противотранспорта в мембране эритроцита.

7. Величина снижения систолического АД и диастолического АД у больных ГБ на фоне антигипертензивной терапии нифедипином, эналапри-лом и метопрололом прямо коррелирует со скоростью Ыа+-1л+-противотранспорта в мембране эритроцита. • •

8. Индивидуальная чувствительность к монотерапии метопрололом у больных ГБ ассоциирована с генотипами II в гене АСЕ, ТС в гене С1и112, СО в гене ЕРЫВЗ и АС в гене Н1Р-1А. Монотерапия метопрололом у больных ГБ II квартиля скорости Ыа+-ЬГ-противотранспорта в мембране эритроцита (204-271 мкмоль У/л кл. в час) не приводит к снижению систолического АД.

9. Индивидуальная чувствительность к монотерапии эналаприлом у больных ГБ ассоциирована с генотипами II в гене АСЕ, ТС в гене С1и112, АА в гене СА8Р9 и генотипом СС в гене НИМ А.

10. Индивидуальная чувствительность к монотерапии нифедипином у больных ГБ ассоциирована с генотипами II и ББ в гене АСЕ, ТС в гене С1и112 и вО в гене ЕП^ВЗ.

11. Основными факторами (по результатам многофакторного анализа), формирующими прогноз антигипертензивной терапии, являются генотипы вбОЗС в гене ЕААТ2, ГО в гене АСЕ, И2197Я в гене АВСА1, ТС в гене С1и112, СА в гене САБР9, уровень липидов плазмы крови, толщина межжелудочковой перегородки, исходный уровень АД и его вариабельность в течение суток.

Практические рекомендации

1. Для формирования группы риска развития гипертонической болезни при проведении диспансеризации населения необходимо молекулярно-генетическое исследование для выявления генотипов М235М в гене АвТ, 11219711 в гене АВСА1, А603А в гене ЕААТ2.

2. С целью определения группы больных ГБ, требующих активных мероприятий по профилактике ремоделирования миокарда левого желудочка, необходимо молекулярно-генетическое исследование для определения полиморфизма С/Т в гене АН7.

3. Для прогнозирования эффективности антигипертензивной монотерапии нифедипином, эналаприлом и метопрололом необходимо совместное проведение молекулярно-генетического анализа с определением 1ЛЗ полиморфизма в гене АСЕ, С/Т полиморфизма в С1иЯ2, Я2197К полиморфизма в гене АВСА1, С/А полиморфизма в гене САЭР9, измерение исходного АД и проведение суточного мониторирования АД до начала лечения с определением вариабельности систолического и диастолического АД в дневное и ночное время, проведение эхокардио-графического исследования, определение липидов плазмы крови и скорости Ыа+-Ы+-противотранспорта в мембране эритроцита.

Список печатных работ, опубликованных по теме диссертации

Публикации в изданиях, рекомендованных ВАК Министерства образования и науки РФ

1. Хасаиова Д. Некоторые ассоциации суточного профиля артериального давления при гипертонической болезни/ Д.Хасанова, Н.Хасанов, Д.Чугунова, П.Сломинский //Врач. - 2009. - №9. - С.63-66.

2. Хасанов Н.Р. Генотипы, ассоциированные с различной скоростью Ыа+/и+-противотранспорта в мембране эритроцита/ Н.Р.Хасаиов, Д.Р.Хасанова, Э.М.Мухутдинова, П.А.Сломинский //Казанский медицинский журнал. - 2010. - Т.91, №1. - С.7-11.

3. Хасанов Н.Р. Генетический полиморфизм Ыа+-1л+ каналов мембраны эритроцитов у больных гипертонической болезнью/ Н.Р.Хасанов, Д.Р.Хасанова. В.Н.Ослопов, П.А.Сломинский //Казанский медицинский жур-нал.-2010. - т.91, №4. - С.445-448.

4. Ослопов В.Н. Эффективность гипотензивной терапии у больных гипертонической болезнью с различной скоростью трансмембранного ионного транспорта/ В.Н.Ослопов, Н.Р. Хасанов// Казанский медицинский журнал. -2010. - Т.91, №4. - С.455-459.

5. Хасанов Н.Р. Мембранные аспекты вегетативного реагирования у больных артериальной гипертензией с различными суточными профилями артериального давления/ Н.Р.Хасанов, Д.Р.Хасанова, В.Н.Ослопов, Д.Н.Чугунова //Фарматека. - 2010. - №12(206). - С.72-75.

6. Хасанов Н.Р. Генетические маркеры эффективности некоторых гипотензивных препаратов/ Н.Р.Хасанов //Артериальная гипертензия. - 2010. - Т 16 №4.-С.407-411.

7. Хасанов Н.Р. Особенности вегетативного реагирования у больных гипертонической болезнью с различным суточным профилем артериального давления в ассоциации со скоростью пассивного трансмембранного ионотранм-порта в эритроцитах/ Н.Р.Хасанов, В.Н.Ослопов, Д.Н.Чугунова //Неврологический вестник. - 2010. - Т.ХП1, № 3. - С.28-33.

8. Хасанов Н.Р. Эффективность монотерапии эналаприлом, нифедипином и метопрололом у больных с эссенциальной гипертензией различной скоростью облегченной ионной диффузии/ Н.Р.Хасанов, В.Н.Ослопов //Казанский медицинский журнал. - 2010. - Т.91, №6. - С.755-758.

9. Житкова Ю.В. Влияние генетических и функциональных факторов на развитие когнитивных нарушений у больных гипертонической болезнью/ Ю.В.Житкова, Н.Р.Хасанов, А.А.Гаспарян, Д.Р.Хасанова, В.Н.Ослопов // Неврологический вестник. - 2011. -Т.Х1ЛН, № 1. - С.9-13.

10. Хасанов Н.Р. Вегетативные аспекты эффективности гипотензивной терапии у больных гипертонической болезнью/ Н.Р.Хасанов, Д.Р.Хасанова, В.Н.Ослопов // Неврологический вестник. - 2011. - Т.ХЫП, № 1. - С.50-53.

11. Хасанов Н.Р. Особенности липидного профиля плазмы крови у больных гипертонической болезнью с различной скоростью Ыа+-1л+- противотранс-порта в мембране эритроцита/ Н.Р.Хасанов, Мутасим Хан Биллах,

В.Н.Ослопов //Казанский медицинский журнал. - 2011. - Т.92, №2. - С. 158160.

12. Хасанов Н.Р. Показатели суточного мониторинга артериального давления у больных эссенциальной гипертензией с различными эффектами антигипер-тензивной терапии/ Н.Р.Хасанов //Казанский медицинский журнал. - 2011. -Т.92, №2. - С.163-166.

13. Хасанов Н.Р. Распределение частот полиморфных маркеров некоторых кандидатных генов у больных гипертонической болезнью с различным ответом на антигипертензивную терапию/Н.Р.Хасанов //Практическая медицина. -2011. —№1. —С. 108-112.

14. Хасанов Н.Р. Дислипидемия и риск сердечно-сосудистых осложнений у больных гипертонической болезнью с различной скоростью трансмембранного ионотранспорта/ Н.Р.Хасанов, М.Б.Хан, В.Н.Ослопов //Практическая медицина. - 2011.- №4. - С.46-48.

Публикации в других изданиях

15. Алексеев Г.В. «Эффективность антигипертензивной терапии у больных артериальной гипертонией с различной скоростью Ыа/1л-противотранспорта в эритроцитах»/ Г.В.Алексеев, Н.Р.Хасанов, В.Н.Ослопов//Кардиология 2003: материалы 5-го Российского научного форума. - М., 2003. - С.б-7.

16. Алексеев Г.В. Антигипертензивная терапия у больных, артериальной гипертонией с различной скоростью №+\Ы+-противотранспорта в эритроцитах/ Г.В.Алексеев, Н.Р.Хасанов, В.Н.Ослопов //Материалы X Российского национального конгресса «Человек и лекарство». - М., 2003. - С.91.

17. Хасанов Н.Р. Скорость Ыа+/1л+- противотранспорта в мембране эритроцита - новый подход к антигипертензивной терапии?/ Н.Р.Хасанов, Г.В.Алексеев, А.К.Аглиуллина, Я.М.Милославский, В.Н.Ослопов, Д.Р.Хасанова //Вестник межрегионального клинико-диагностического центра. - 2003. - Т.Н, вып. 1. - С.131-135.

18. Алексеев Г.В. Эффективность антигипертензивной терапии метопроло-лом у больных артериальной гипертонией с различной скоростью На+/1Л+-противотранспорта в эритроцитах/ Г.В.Алексеев, Н.Р.Хасанов, В.Н.Ослопов //Кардиоваскулярная терапия и профилактика. -2003. - Т.2, №3 (приложение 1).-С.10-11.

19. Хасанов Н.Р. Эффективность антигипертензивной терапии эналаприлом у больных артериальной гипертонией с различной скоростью 1^а+/1л+-противотранспорта в эритроците/ Н.Р.Хасанов, Г.В.Алексеев, В.Н.Ослопов //Материалы XI Российского национального конгресса «Человек и лекарство». - М., 2004. - С.384.

20. Алексеев Г.В. Эффективность нифедипина-ретард у больных гипертонической болезнью с различной скоростью Ыа+/1л+ - противотранспорта в эритроцитах/ Г.В.Алексеев, Н.Р.Хасанов, В.Н.Ослопов //Кардиоваскулярная терапия и профилактика. - 2004. - Т.З, №4. - С. 19.

21. Алексеев Г.В. Взаимосвязь эффективности нифедипина ретард и скорости трансмембранного транспорта в мембране эритроцита/ Г.В.Алексеев,

B.Н.Ослопов, М.В.Самойлова, Д.Р.Хасанова, Н.Р.Хасанов //Материалы XIII Российского национального конгресса «Человек и лекарство». - М., 2006. -

C.350.

22. Алексеев Г.В. Генетические основы эффективности метопролола у больных артериальной гипертонией с различной скоростью трансмембранного транспорта Ыа+ в мембране эритроцита/ Алексеев Г.В., Ослопов В.Н., Самойлова М.В., Хасанова Д.Р., Хасанов Н.Р. //Материалы XIII Российского национального конгресса «Человек и лекарство». - М., 2006. - С.351.

23. Ослопов В.Н. Взаимосвязь распределения некоторых генотипов и скорости N8 /1л+ - противотранспорта в мембране эритроцита у больных артериальной гипертонией/ В.Н.Ослопов, Г.В.Алексеев, М.В.Самойлова, Д.Р.Хасанова, Н.Р.Хасанов //Материалы XIII Российского национального конгресса «Человек и лекарство». - М., 2006. - С.240.

24. Низамова Г.Р. Особенности взаимоотношений сегментарного и супрасег-ментарного отделов вегетативной нервной системы у больных с вегетативными кризами и гипертонической болезнью/ Г.Р.Низамова, Н.Р.Хасанов, Д.Р.Хасанова //Аллергология и иммунология. - 2006. - Т.7, №1.

25. Хасанов Н.Р. Взаимосвязь полиморфизма генов ангиотензиногена и бета-1-адренорецептора с эффективностью метопролола у больных артериальной гипертонией при различной скорости Ыа+/Ь!+- противотранспорта в мембране эритроцита/ Н.Р.Хасанов, В.Н.Ослопов //Кардиоваскулярная терапия и профилактика. - 2006. -Т.5, №6 (приложение 1). - С.407.

26. Хасанов Н.Р. Взаимосвязь распределения некоторых генотипов со степенью ночного снижения артериального давления у больных артериальной гипертонией/ Н.Р.Хасанов //Кардиоваскулярная терапия и профилактика. -2006. - Т.5, №6 (приложение 1). - С.407-408.

27. Хасанов Н.Р. Полиморфизм гена ангиотензинпревращающего фермента у больных артериальной гипертонией с гипертрофией левого желудочка/ Н.Р.Хасанов //Кардиоваскулярная терапия и профилактика. - 2006. - Т.5, №6 (приложение 1). - С.408.

28. Хасанов Н.Р. Ассоциация полиморфных маркеров генов АвТ и АБ1Ш1 с эффективностью метопролола у больных с артериальной гипертонией и различной скоростью противотранспорта ионов Ыа+ и 1л+ в мембранах эритроцитов/ Н.Р.Хасанов, В.Н.Ослопов //Кардиоваскулярная терапия и профилактика. - 2006. - Т.5, №6 (приложение 1). - С.408.

29. Хасанов Н.Р. Особенности липидного профиля у больных гипертонической болезнью при различной скорости трансмембранного ионотранспорта/ Н.Р.Хасанов, В.Н.Ослопов, М.В.Самойлова, Л.Н.Корнева// Материалы III Всероссийской научно-практической конференции «Теоретические и практические аспекты артериальной гипертонии». - Казань, 2007. -С.57.

30. Хасанова Д.Р. Генетическая гетерогенность генов транспортера глутамата ЕААТ, инотропных рецепторов глутамата вЫЖ 1, ИЛЖ 2, бета-адренорецептора АОЯВ1 при вегетативных кризах/ Д.Р.Хасанова, Н.Р.Хасанов, Э.З.Якупов, С.АЛимборская, П.А.Сломинский, Ю.В.Житкова, Д.Д.Закирова // Сборник тезисов научно-практической конференции и спе-

циализированной выставки «Вегетативные расстройства в клинике нервных и внутренних болезней». - Казань, 2008. - С.57-58.

31. Чугунова Д.Н. Анализ полиморфизма некоторых генов у больных артериальной гипертонией с различной скоростью трансмембранного ионотранс-порта/ Д.Н.Чугунова, В.Н.Ослопов, Н.Р.Хасанов //Кардиоваскулярная терапия и профилактика. - 2008. - Т.7, №6 (приложение 1). - С.404.

32. Хасанов Н.Р. Особенности липидного профиля и полиморфизм некоторых генов у больных гипертонической болезнью при различной скорости трансмембранного ионотранспорта / Н.Р.Хасанов, Л.Н.Корнева, М.,В.Самойлова, В.Н.Ослопов //Кардиоваскулярная терапия и профилактика. - 2009. - Т.8, №6 (приложение 1). - С.378.

33. Хасанов Н.Р. I/D полиморфизм гена ангиотензинпреврвщающего фермента и эффективность гипотензивной терапии эналаприлом/ Н.Р.Хасанов, Д.Н.Чугунова, З.М.Фатыхова, В.Н.Ослопов //Кардиоваскулярная терапия и профилактика. - 2010. - Т.9, №6 (приложение 1). - С.345.

34. Чугунова Д.Н. Вариабельность сердечного ритма и генетический полиморфизм у больных гипертонической болезнью с различными суточными профилями АД/Д.Н.Чугунова, Н.Р.Хасанов, В.Н.Ослопов, Р.И.Хисматуллина, Р.Х.Абдуллина //Кардиоваскулярная терапия и профилактика. - 2010. - т.9, №6 (приложение 1). - С.353.

35. Биллах Х.М. Анализ ассоциации полиморфизма генов АВСА1 и АРОА5 с показателями липидного профиля у больных с гипертонической болезнью/ Хан Мутасим Биллах, Н.Р.Хасанов, В.Н.Ослопов// Профилактическая медицина - 2011 - №4 (выпуск 2) - С. 45.

36. Хасанов Н.Р. Анализ ассоциации полиморфизма некоторых кандидатных генов со скоростью натрий-литиевого противотранспорта в мембране эритроцита в популяции//Н.Р.Хасанов, Хан Мутасим Биллах, Э.М.Мухутдинова, О В.Н.слопов, Д.Р.Хасанова // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. -2011. -т.Ю, №6 (приложение 1). -С.326.

37. Slominsky Р.А. Genetic markers of early development of hypertension/ P.A.Slominsky, N.R.Khasanov, V.N.Oslopov, D.R.KhasanovaZ/Proceedings of I-st International Conférence «Fundamental medicine: from scalpel toward genome, proteome and lipidome». - Kazan, 2011. - P.l 15-116.

38. Хасанов H.P., Ослопов B.H., Хан М.Б. Ассоциация М235Т полиморфизма в гене AGT со скорбстью Ыа+-1л+-противотранспорта в мембране эритроцита у лиц с семейной отягощенностью по артериальной гипертензии Н Кардиология в Белоруса. - 2011. - №5 (18). - С.253.

Список сокращений

АГ - артериальная гипертония

АД - артериальное давление

АПФ - ангиотензинпревращающий фермент

ВНС - вегетативная нервная система

ВРС - вариабельность ритма сердца

ГБ - гипертоническая болезнь

ГЛЖ - гипертрофия миокарда левого желудочка

ДАД - диастолическое артериальное давление

ДИ - доверительный интервал

ЗС ЛЖ - задняя стенка левого желудочка

ИВТ - исходный вегетативный тонус

ИММ - индекс массы миокарда левого желудочка

КДР ЛЖ - конечный диастолический размер левого желудочка

КСР ЛЖ - конечный систолический размер левого желудочка

ЛП - левое предсердие

МЖП - межжелудочковая перегородка

ММ - масса миокарда левого желудочка

НЛП — Ка+-1л+-противотранспорт

ОР - относительный риск

ОХС - общий холестерин

ПЦР - полимеразная цепная реакция

РААС - ренин-ангиотензин-альдостероновая система

СА.Д - систолическое артериальное давление

ТГ - триглицериды

ХС ЛПВП - холестерин липопротеидов высокой плотности ХС ЛПНП - холестерин липопротеидов низкой плотности ЦАД - целевое артериальное давление ЦДАД - целевое диастолическое артериальное давление ЦСАД - целевое систолическое артериальное давление ЭхоКГ - эхокардиографическое исследование

Отпечатано ООО «Тайп» 420012, г. Казань, ул. Бутлерова, 30а ОГРН 1021602842447 Усл. п.л. 2,5 Заказ № К-163. Тираж 100 экз. Формат 60x84 1/16. Бумага - офсетная. Печать - ризография.

Оглавление диссертации Хасанов, Нияз Рустемович :: 2012 :: Казань

Оглавление

Список сокращений

Введение

Глава 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Роль наследственных факторов в развитии гипертонической болезни. 1.2. Мембранная концепция гипертонической болезни. 1.3. Состояние вегетативной нервной системы при ГБ. 1.3.1. Изменения вегетативной нервной системы при ГБ. 1.3.2. Вариабельность ритма сердца - физиология, методы определения. 1.4. Лекарственная терапия гипертонической болезни.

Глава 2. МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

2.1 Материал исследования. 2.2 Дизайн исследования. 2.2.1. Определение функционального состояния клеточных мембран. 2.2.2. Исследование полиморфных маркеров генов-кандидатов. 2.2.3. Оценка функционального состояния ВИС.

2.3. Статистическая обработка данных.

Глава 3. РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИИ.

3.1. Данные клинического обследования.

3.2 Генетический анализ в когорте.

3.3. Генетический полиморфизму больных гипертонической болезнью в квартилях скорости Иа+-Ы+-противотранспорта в мембране эритроцита.

3.4. Анализ ассоциаций полиморфизмов генов в сибсовых парах.

3.4.1. Анализ вклада полиморфизма генов в развитие гипертонической

3.4.2. Факторный анализ вклада полиморфных маркеров генов в раннее развитие гипертонической болезни.

3.4.3. Анализ ассоциации полиморфизма генов со скоростью Иа+-Ы+- противотранспорта в мембране эритроцита в сибсовых парах.

3.4.4. Анализ вклада полиморфизма генов в формирование уровня артериального давления в сибсовых парах.

3.4.5. Анализ вклада полиморфизма генов в развитие ремоделирования миокарда у пробандов-болъных гипертонической болезнью.

3.4.6. Вклад полиморфизма генов в формирование показателей спектра частот вариабельности сердечного ритма у пробандов-больных гипертонической болезнью.

3.5. Эффективность антигипертензивной терапии у больных гипертонической болезнью.

3.5.1. Эффективность гипотензивной терапии и генетический полиморфизм.

3.5.2. Эффективность антигипертензивной терапии и скорость Ыа+-Ы+- противотранспорта в мембране эритроцита.

3.5.3. Показатели спектрального анализа вариабельности сердечного ритма уболшы^гипертоническойболезнью-с-различным-огпветомна антигипертензивную терапию.

3.6. Эффективность гипотензивной терапии нифедипином.

3.6.1. Генетические маркеры эффективности антигипертензивной терапии нифедипином.

3.6.2. Эффективность антигипертензивной терапии нифедипином и скорость Иа+-Ы+-противотранспорта в мембране эритроцита.

3. 7. Эффективность антигипертензивной терапии эналаприлом.

3. 7.1. Генетические маркеры эффективности антигипертензивной терапии эналаприлом.

3.7.2. Эффективность антигипертензивной терапии эналаприлом и скорость Иа+-Ы+-противотранспорта в мембране эритроцита. 3.8. Эффективность гипотензивной терапии метопрололом. 3.8.1. Генетические маркеры эффективности антигипертензивной терапии метопрололом. 3.8.2. Эффективность антигипертензивной терапии метопрололом и скорость Иа+-Ы+-противотранспорта в мембране эритроцита. 3.9. Прогнозирование эффективности антигипертензивной терапии (факторный анализ).

Введение диссертации по теме "Кардиология", Хасанов, Нияз Рустемович, автореферат

Актуальность темы.

Гипертоническая болезнь относится к числу наиболее часто встречающихся и опасных своими осложнениями заболеваний сердечно-сосудистой системы. Распространенность ТБ в России составляет 37,2% среди мужчин и 40,1% среди женщин, но только 21,5% из них получают эффективное лечение [93]. Нередко ГБ впервые выявляется при развития таких осложнений как мозговой инсульт и инфаркт миокарда, в 50% случаев являющихся причиной летального исхода [57].

Развитие ГБ обусловлено сложным взаимодействием внутренних (генетических) и внешних (окружающая среда) факторов. Несомненно участие в патогенезе ГБ нервной системы. Еще в 1950 г. Г.Ф.Ланг выдвинул тезис о значении конституциональных особенностей нервной системы, способствующих развитию заболевания. В дальнейшем была обнаружена тесная связь симпато-адреналовой системы с прессорными и депрессорными механизмами [98]. Были получены подтверждения наследственной предрасположенности нарушения баланса ВНС при ГБ [96]. В 1975 г. Ю.В.Постновым было открыто генетически детерминированное нарушение структуры и функции мембран клеток как возбудимого, так и невозбудимого типов, составляющее, основу развития ГБ. Критерием мембранных нарушений служит большая скорость облегченного переноса ионов через клеточную мембрану - скорость №+-1л+-противотранспорта в мембране эритроцита [69, 138]. Однако, как при проведении популяционного исследования, так и в реальной клинической практике оказалось, что ГБ с мембранными нарушениями (т.е. с большими скоростями НЛП в мембране эритроцита) страдает лишь часть больных. У большей же части больных, особенно мужского пола, заболевание протекает без мембранных нарушений. При проведении квартального анализа распределения величин скорости НЛП было обнаружено развитие ГБ при различных величинах НЛП, что фенотипически манифестировало генетическую разнородность ГБ [60]. В то же время, было выявлено существенное различие ряда вегетативных показателей гомеостаза у больных ГБ, взаимосвязанное с уровнем скорости НЛП в мембране эритроцита. Кроме того, на формирование ГБ большое влияние оказывает дисфункция эндотелия, проявляющаяся дефицитом NO, ослаблением вазодилатации и ремоделированием сосудистой стенки, развитием атеросклероза и атеротромбоза [214, 260, 354, 363].

В 2000 г. были завершены исследования человеческого генома, представившие данные о строении молекул ДНК человека. В результате открылись возможности не только определения ключевых генетических механизмов возникновения ГБ, но и прогнозирования эффективности лекарственной терапии. Считается, что вклад генетических факторов в формирование уровня АД составляет 30-50%, и определение генов, ответственных за развитие ГБ, поможет в понимании патогенетических механизмов развития заболевания и в выборе наиболее эффективной терапии [282]. На протяжении последних лет во многих странах мира ведется активный поиск генов, которые могли бы участвовать в развитии ГБ. К настоящему времени более 150 генов рассматриваются в качестве генов-кандидатов ГБ. Исследования, проведенные в разных популяциях, показали ассоциацию полиморфизма М235Т гена агиотен-зиногена, I/D полиморфизма гена ангиотензинпревращающего фермента и ряда генетических маркеров другихгеновренин-ангиотензинальдостероновой системы с риском развития ГБ, гипертрофией миокарда левого желудочка, уровнем АД и ответом на лекарственную терапию [111, 246, 309, 319, 340]. В том числе обнаружена неодинаковая встречаемость и различие в ассоциации полиморфных маркеров гена ангиотензиногена (Т174М и А-20С полиморфизмы в гене AGT) с развитием ГБ и эффектом лечения у представителей двух этнических групп Республики Татарстан - татар и русских [5, 20]. Известно о влиянии генетического полиморфизма на функциональную активность РААС и развитие сердечно-сосудистых заболеваний [103, 286]. Высокая активность РААС при АГ, наряду со снижением активности эндотелиальной NO-синтазой, способствует формированию дисфункции эндотелия с последующим развитием апоптоза, ремоделирования сердечно-сосудистой системы, поражения органов-мишеней и кардиоваскуляр-ных осложнений [13, 208]. Показана связь мутаций в генах эндотелиальной NO-синтазы NOS3 и ßi-адренорецептора ADRB1 с ГБ и другими заболеваниями сердечно-сосудистой системы [119, 193, 388]. Исследовались полиморфные маркеры генов аполипопротеинов у больных ГБ [233, 254]. Показана ассоциация полиморфизма гена мембранного АТФ-связывающего кассетного транспортера ABC Al с риском развития ГБ в японской популяции и связь его экспрессии с уровнем АД и эффектом антигипертензивного лечения [381, 382]. Уникальным методом изучения влияния молекулярно-генетических факторов на развитие заболеваний служит сибсовый метод анализа. В целом ряде семейных исследований была показана связь генов, локализованных на 1 и 6 хромосомах, а также полиморфизма в генах РААС с уровнем АД в покое и при нагрузке и с развитием АГ [108, 118, 148, 223, 309]. Вопрос эффективности антигипертензивной терапии является самым важным с точки зрения цели лечения - снижения риска сердечно-сосудистых осложнений и поражения органов-мишеней. По данным исследований ПИФАГОР II и ПИФАГОР III (2004, 2008 г.г.), в России наиболее принимаемые пациентами антигипертензивные препараты относятся к классам ингибиторов АПФ (33,2%), Р-адреноблокаторов(20,3%), диуретиков( 19,7%)-и антагонистов кальция (13,4%). Лекарственные формы с фиксированной комбинацией антигипертензивных препаратов принимают 7,2% больных ГБ. Монотерапию получают 26% больных ГБ, комбинацию из 2-х препаратов - 37% пациентов и еще 37% больных получают комбинацию из 3-х препаратов [45]. При проведении монотерапии практический врач чаще отдает предпочтение ингибиторам АПФ, ß-блокаторам или антагонистам кальция. Однако выбор антигипертензивного препарата для конкретного пациента в основном носит эмпирический характер. В крупных многоцентровых исследованиях, таких как ALLHAT и LIFE была показана связь эффективности различных классов антигипертензивных препаратов с расовой принадлежностью больных ГБ [160, 180, 373], что указывает на большую значимость генетической составляющей в ответе пациентов на лекарственную терапию, хотя идентифицировать какие-либо генетические маркеры на тот момент не удавалось. В других исследованиях были определены ассоциации полиморфных маркеров большого числа генов с поражением органов-мишеней, степенью снижения АД, частотой побочных эффектов при лечении, в первую очередь, ингибиторами АПФ и (3-адреноблокаторами [50, 276, 329, 361]. Однако многие из кандидат-ных генов были изучены недостаточно или оказались недооценены, что, в первую очередь, относится к генам регуляторных систем, в том числе к генам глутаматовой системы и апоптоза [85]. Вместе с тем, в ряде исследований изучалась роль апоптоза в ремоделировании сердечно-сосудистой системы при ГБ [95, 198, 199, 364], а в последние годы появились первые данные об участии глутаматовой системы в регуляции АД, уровня ангиотензина II и симпатической активности у крыс со спонтанной АГ, являющихся экспериментальной моделью гипертонической болезни человека [142, 252].

Таким образом, большой интерес представляет проведение исследования по изучению роли полиморфизма кандидатных генов РААС, липидного обмена, глутаматовой системы и некоторых других генов-регуляторов апоптоза в развитии ГБ, формировании уровня АД, ремоделировании сердечнососудистой системы и в эффективности антигапертмзивн(штерапии в ассоциации с функциональным состоянием клеточных мембран и вегетативными показателями гомеостаза.

Цель исследования

Задачи исследования

2. Провести анализ генетических факторов раннего развития гипертонической болезни.

5. Изучить особенности ремоделирования миокарда у ^ольныхгипертонической болезнью - носителей различных аллелей и генотипов в генах AGT, ACE, ADRB1, NOS3, EFNB3, АРОА5, АВСА1, EAAT, GluRl, GluR2,

AIF, HIF-1 A, CASP9 и PARP1.

6. Выявить ассоциативность вегетативных показателей гомеостаза с генетическими факторами у больных гипертонической болезнью с различными уровнями скорости Na+-Li+-np0THB0TpaHcn0pTa в мембране эритроцита.

7. Оценить эффективность антигипертензивной терапии ингибитором АПФ эналаприлом, ß-адреноблокатором метопрололом и антагонистом кальция нифедипином у больных гипертонической болезнью с различной скоростью Ыа+-Ь1+-противотранспорта в мембране эритроцита.

8. Оценить индивидуальную чувствительность к антигипертензивной терапии эналаприлом, метопрололом и нифедипином у больных гипертонической болезнью с различными полиморфными вариантами ДНК-локусов генов АСТ, АСЕ, АБЯВ1, N083, ЕРЫВЗ, АРОА5, АВСА1, ЕААТ, аиЮ, 01иЯ2, АП7, НИМ А, СА8Р9 и РАЯР1.

9. Выработать алгоритм прогнозирования эффективности антигипертензивной терапии при применении многофакторного анализа исследуемых показателей больных гипертонической болезнью.

Научная новизна

Впервые изучены ассоциации полиморфных маркеров генов АСТ, АСЕ, АО!Ш1, N083, ЕБМВЗ, АРОА5, АВСА1, ЕААТ, аиЮ, 01иЯ2, АП7, НПЧА, СА8Р9 и РАИР1 с гипертонической болезнью среди лиц, относящихся к татарскому этносу, методами популяционного и сибсового анализа. Установлена ассоциация ГБ с генотипом М235М в гене ангиотензиногена у лиц с семейной отягощенностью по АГ. Впервые показана роль полиморфных маркеров генов мембранного АТФ-связывающего кассетного транспортера типа А1 и нейронального транспортёра г л у тамата к ак^ ез ав ^с им ых ф актор о вр и с -ка раннего развития ГБ у мужчин и женщин, установлена ассоциация полиморфных вариантов ДНК-локусов в генах нейронального транспортера глу-тамата и апоптоз-индуцирующего фактора с уровнем артериального давления. Для больных ГБ показано значение С/Т полиморфизма гена апоптоз-индуцирующего фактора в развитии ремоделирования миокарда левого желудочка. Впервые установлено влияние полиморфизма в гене ионотропного глутаматового рецептора типа АМРА2 на характер вегетативной регуляции у больных ГБ.

Для больных ГБ установлена ассоциация различных диапазонов скорости Ка+-1л+-противотранспорта в мембране эритроцита и полиморфных ДНК-локусов генов ангиотензиногена, мембранного АТФ-связывающего кассетного транспортера АВСА1, каспазы 9 и белка эфрина ВЗ.

Впервые изучена индивидуальная чувствительность к антигипертензив-ной терапии нифедипином, эналаприлом и метопрололом у больных ГБ с различной скоростью Ыа+-1л+-противотранспорта в мембране эритроцита и установлена большая эффективность монотерапии этими препаратами при высокой скорости трансмембранного ионотранспорта. Установлена ассоциация индивидуальной чувствительности к антигипертензивной терапии с полиморфными маркерами в генах АСЕ, 01иК2, ЕБМВЗ, СА8Р9 и НИМ А. Впервые показана связь антигипертензивного эффекта нифедипина у больных ГБ с 1ЛЭ полиморфизмом в гене ангиотензинпревращающего фермента.

Практическая значимость работы

Полученные в ходе проведенных исследований результаты свидетельствуют о генетической детерминированности раннего развития ГБ и поражения органов-мишеней. Определены генетические факторы, ассоциированные с ГБ у лиц с семейной отягощенностью по АГ, различным уровнем АД и ремоде-лированием миокарда левого желудочка, что^п^зшляет^рргнозироватьраз-витие заболевания и применять дифференцированный подход к формированию групп диспансерного наблюдения и проведению мероприятий по сдерживанию развития ГБ и ранней профилактике поражения органов-мишеней.

Показана значимость определения мембранных характеристик эритроцитов и молекулярно-генетического анализа для прогнозирования эффективности антигипертензивной терапии нифедипином, эналаприлом и метопрололом у больных ГБ. Установлены мембранные и молекулярно-генетические критерии индивидуальной чувствительности к каждому из этих препаратов, которые могут применяться при выборе медикаментозной терапии больных ГБ.

Разработан алгоритм прогнозирования эффективности антигипертензив-ной терапии нифедипином, эналаприлом и метопрололом, позволяющий индивидуализировать медикаментозное лечение больных ГБ.

Положения, выносимые на защиту

1. Гипертоническая болезнь среди лиц с семейной отягощенностью по ГБ, относящихся к татарскому этносу, ассоциирована с генотипом М235М в гене AGT.

3. Уровень артериального давления у лиц с семейной отягощенностью по АГ ассоциирован с G603A полиморфизмом в гене ЕААТ2 и С/Т (rs 189994) полиморфизмом в гене AIF.

5. Вегетативные показатели гомеостаза у больрш^-гипертонической болез----нью, определяемые методом спектрального анализа вариабельности ритма сердца, ассоциированы с С/Т (rs9307959) полиморфизмом в гене GluR2.

6. Повышение индивидуальной эффективности антигипертензивной терапии нифедипином, эналаприлом и метопрололом достигается использованием комплексной оценки данных молекулярно-генетического анализа и мембранных характеристик больных гипертонической болезнью.

Апробация работы и внедрение результатов

Основные положения и материалы диссертации доложены и обсуждены на заседании научного общества кардиологов Республики Татарстан (Казань, 2006г.), на Российских национальных конгрессах кардиологов (Москва, 2006г., 2008г., 2010г.), на 1-й Всероссийской научно-практической конференции «Здоровье человека в XXI веке» (Казань, 2008г.), на международной конференции ЫРОЕЫ 2011 «От скальпеля к геному и липидому» (Казань, 2011г.).

Предложенные критерии выявления предрасположенности к' раннему развитию артериальной гипертонии, а также индивидуальной чувствительности и прогнозирования эффективности антигипертензивной терапии нифеди-пином, эналаприлом и метопрололом внедрены в МУЗ «Клиническая больница №2» (г.Казань), МУЗ «Городская клиническая больница №9» (г.Казань), МУЗ «Городская больница №11» (г.Казань), Межрегиональном клинико-диагностическом центре (г.Казань) и в учебный процесс на кафедрах пропедевтики внутренних болезней и факультетской терапии ГБОУ ВПО «Казанский государственный медицинский университет Минздравсоцразвития России».

По теме диссертации опубликовано 38 научных работ, из них 14 в центральной печати. :------

Структура и объем диссертации

Заключение диссертационного исследования на тему "Генетические аспекты гипертонической болезни и подходов к антигипертензивной терапии"

ВЫВОДЫ

3. Наибольшая скорость Ма+-Ь1+-противотранспорта в мембране эритроцита выявлена у больных ГБ - носителей генотипа М235М в гене AGT. Полиморфные маркеры генов АВСА1, CASP9, EFNB3 ассоциированы у больных ГБ с различными диапазонами (квартилями) скорости Na+-Li+-противотранспорта в мембране эритроцита. Наибольшая частота генотипа R2197R в гене АВСА1, ассоциированного с ранним развитием ГБ и малым снижением САД на фоне антигипертензивной терапии, и наименьшая частота генотипа GG в гене EFNB3 наблюдаются у больных ГБ II квартиля (204-271 мкмоль Li/л кл. в час), а наибольшая частота генотипа АА в гене CASP9 - у больных ГБ III квартиля скорости Na+-Li+-противотранспорта (272-345 мкмоль Li/л кл. в час).

5. Масса миокарда и индекс массы миокарда левого желудочка у больных ГБ ассоциированы с С/Т полиморфизмом в гене АП\ Конечный диасто-лический размер левого желудочка ассоциирован с 1Л} полиморфизмом в гене АСЕ.

6. Уровень активности вегетативной регуляции у больных ГБ ассоциирован с С/Т полиморфизмом в гене ионотропного глутаматового рецептора С1иЯ2. Наибольшая активность отделов вегетативной нервной системы у больных ГБ ассоциирована с генотипом ТТ в гене 01иК2. Установлена взаимосвязь симпато-вагусного отношения у больных ГБ, продемонстрировавших снижение диастолического АД на фоне антигипертензивной терапии, со скоростью Ма+-П+-противотранспорта в мембране эритроцита.

8. Индивидуальная чувствительность к монотерапии метопрололом у больных ГБ ассоциирована с генотипами II в гене АСЕ, ТС в гене С1иК2, Ов в гене ЕЕЫВЗ и АС в гене НПМА. Монотерапия метопрололом у больных ГБ II квартиля скорости -противотранспорта в мембране эритроцита (204-271 мкмоль 1л/л кл. в час) не приводит к снижению систолического АД.

9. Индивидуальная чувствительность к монотерапии эналаприлом у больных ГБ ассоциирована с генотипами II в гене АСЕ, ТС в гене С1иЫ2, АА в гене САБР9 и генотипом СС в гене НПМА.

10. Индивидуальная чувствительность к монотерапии нифедипином у больных ГБ ассоциирована с генотипами II и БЭ в гене АСЕ, ТС в гене С1иЯ2 и Ов в гене ЕЕЫВЗ.

11. Основными факторами (по результатам многофакторного анализа), формирующими прогноз антигипертензивной терапии, являются генотипы

G603G в гене ЕААТ2, ID в гене ACE, R2197R в гене АВСА1, ТС в гене GluR2, GA в гене CASP9, уровень липидов плазмы крови, толщина межжелудочковой перегородки, исходный уровень АД и его вариабельность в течение суток.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

Для формирования группы риска развития гипертонической болезни при проведении диспансеризации населения необходимо молекулярно-генетическое исследование для выявления генотипов М235М в гене AGT, R2197R в гене АВСА1, А603А в гене ЕААТ2.

С целью определения группы больных ГБ, требующих активных мероприятий по профилактике ремоделирования миокарда левого желудочка, необходимо молекулярно-генетическое исследование для определения полиморфизма С/Т в гене AIF.

Для прогнозирования эффективности антигипертензивной монотерапии нифедипином, эналаприлом и метопрололом необходимо совместное проведение молекулярно-генетического анализа с определением I/D полиморфизма в гене АСЕ, С/Т полиморфизма в GluR2, R2197K полиморфизма в гене АВСА1, G/A полиморфизма в гене CASP9, измерение исходного АД и проведение суточного мониторирования АД до начала лечения с определением вариабельности систолического и диастолического АД в дневное и ночное время, проведение эхокардио-графического исследования, определение липидов плазмы крови и скорости Ма+-Ь1+-противотранспорта в мембране эритроцита.

Список использованной литературы по медицине, диссертация 2012 года, Хасанов, Нияз Рустемович

1. Абдуллоходжаев М.С. Состояние вегетативной нервной системы у детей с наследственной отягощенностью по артериальной гипертонии/ М.С.Абдуллоходжаев, Д.С.Рашевский // Медицинский журнал Узбекистана. 1990. - №6. - С.5-7.

2. Агеев Ф.Т. Распространенность артериальной гипертонии в Европейской части Российской Федерации. Данные исследования ЭПОХА, 2003 г./ Ф.Т.Агеев, И.В.Фомин, В.Ю.Мареев, Ю.Н.Беленков // Кардиология. -2003. Т.43, №3. - С.23-27.

3. Алмазов В.А. Пограничная артериальная гипертензия/ В.А.Алмазов, Е.В.Шляхто, Л.А.Соколова. СПб.: 1992. -192 с.

4. Арабидзе Г.Г. В: Актуальные аспекты изучения артериальных гипертоний. Дискуссия за круглым столом/ Г.Г.Арабидзе // Терапевтический архив, 1992. - Т.64, №9. - С.9-21.

5. Аршин E.B. Сегментарный отдел вегетативной нервной системы у больных гипертонической болезнью/ Е.В.Аршин // Материалы VII Всероссийского съезда неврологов. Н.Новгород, 1995.

6. Бабак О .Я. Генетические аспекты эффективности фармакотерапии при сердечно-сосудистой патологии/ О.Я.Бабак, Н.А.Кравченко, С.В.Виноградова // Украшський терапевтичний журнал. 2006. - №2. -С.92-99.

7. Баевский P.M. Математический анализ изменений сердечного ритма при стрессе/ Р.М.Баевский, О.И.Кирилов, С.З.Клецкин М.: Медицина, 1984. - С.39-93.

8. Балашов И. Симпатико-адреналовая активность и артериальное давление в покое и при психоэмоциональной нагрузке у больных эссенциальной гипертензией/ И.Балашов, М.Микулецкая и соавт. // Кардиология. -1989. №12. - С.90.

9. Белоусов Ю.Б. Результаты национального фармакоэпидемиологического исследования больных артериальной гипертонией ПИФАГОР Н//Ю.Б.Белоусов, Е.В.Шляхто, М.В.Леонова и соавт.//Качественная клиническая практика. - 2004. - №1. - С. 1-26.

10. Бойцов С.А. Десять лет поиска генетической основы гипертонической болезни: трудности и перспективы/ С.А.Бойцов// Артериальная гипертензия. 2002. - Т.8, №5.

11. Бубнов Ю.И. Популяционно-генетические исследования сердечнососудистой системы/ Ю.И.Бубнов, М.А.Ахметели, В.И.Заморин // Кардиология. 1982. - Т.22, №8. - С. 14-16.

12. Бубнов Ю.И. Семейная артериальная гипертония/ Ю.И.Бубнов, Г.Г.Арабидзе, А.А.Павлов// Кардиология. 1997. - №1. - С.4-7.

13. Васильев Е.В. К вопросу о роли наследсвенности в развитии артериальной гипертензии/ Е.В.Васильев // Казанский медицинский журнал. -1968. N2. - С.44-45.

14. Вейн A.M. Современные представления о синдроме вегетативной дисто-нии/ А.М.Вейн, Г.М.Дюкова и соавт. // Неврологический вестник. -1993.-Т.25.-Вып. 1.-С.2.

15. Гусев Е.И. Ишемия головного мозга/ Е.И.Гусев, В.И.Скворцова М.: Медицина, 2001. - 328 с.

16. Горбунова В.Н. Введение в молекулярную диагностику и генотерапию наследственных заболеваний / В.Н. Горбунова, B.C. Баранов. СПб.: «Специальная Литература», 1997. - 287 с.

17. Дорничев В.М. Особенности гемоциркуляторного и нейрогуморального реагирования у больных с пограничной артериальной гипертензией при психоэмоциональном напряжении / В.М.Дорничев, Б.И.Горнаев, В.А.Винокур и соавт. // Кардиология. 1988. - №12. - С.23-27.

18. Елисеев А.О. Влияние гемосорбций на показатели стуктурно-функционального статуса мембран эритроцитов больных артериальной гипертонией/ А.О.Елисеев, В.А.Логинов, В.В.Кухарчук // Терапевтический архив. 1990. - Т.62, №9. - С.83-84.

19. Елисеев А.О. Влияние процедур экстракорпорального очищения крови на Ыа-1л противотранспорт в эритроцитах/ А.О.Елисеев, В.В.Петров и соавт.// Кардиология. - 1991. - №1. - С.87-89.

20. Жаринов О.И. Современные методы математического анализа ритма сердца / О.И.Жаринов // Кардиология. 1992. - Т.32, №3. - С.50-52.

21. Жаринов О.И. Состояние вегетативной регуляции сердечной деятельности и вариабельность ритма сердца у больных с частой желудочковой экстрасистолией / О.И.Жаринов, В.В.Ковтун, Д.У.Акашева и соавт. // Кардиология. 1993. - №8. - С.41-43.

22. Жемайтите Д.И. Вегетативная регуляция и развитие осложнений ишемической болезни сердца/ Д.И.Жемайтите // Физиология человека. 1989. -Т.15, №2. - С.3-13.

23. Жемайтите Д.И. Связь реакции сердечного ритма на пробу активного ортостаза с характеристиками центральной гемодинамики / Д.И.Жемайтите // Физиология человека. 1989. - Т.15, №2. - С.30-47.

24. Зебрева Е.В. Пролактин и дофаминергическая система в потогенезе гипертонической болезни/ Е.В.Зебрева, П.Д.Большаков, Е.П.Гитель // Сов. медицина, 1985. - №11. - С.51-55.

25. Калашников М.Н. Психосенсорные изменения и активность гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы при пограничной артериальнойгипертензии.: Автореф. дисс. канд. мед. наук / М.Н.Калашников. Л., 1985.

26. Карпов Ю.А. Комбинированная терапии артериальной гипертонии / Ю.А.Карпов // Русский медицинский журнал. 2008. - Т. 16, №21. -С.1458-1461.

27. Карпов Ю.А. Новые рекомендации по артериальной гипертензии РМО-АГ/ВНОК 2010 г.: вопросы комбинированной терапии / Ю.А.Карпов // Русский медицинский журнал. 2010. - Т.18, №22. - С.1290-1297.

28. Кокс Д.Р. Анализ данных типа времени жизни /Д.Р.Кокс, Д.Оукс. М.: 1988.-С.19-52.

29. Кравцов Г.М. Особенности транспорта кальция и натрия в синаптосомах и субсинаптосомальных структурах головного мозга крыс со спонтанной гипертензией/ Г.М.Кравцов, С.Н.Орлов, Н.И.Покудин// Кардиология. 1982. - Т.22, №11. - С.91-94.

30. Кравцов Г.М. Агрегация, мембранный потенциал, транспорт Na и Са в тромбоцитах крыс со спонтанной гипертензией/ Г.М.Кравцов, С.Н.Орлов и соавт. // Кардиология. 1983. - Т.23, №12. - С.49-50.

31. Кравцов Г.М. Связывание кальция с цитоскелетом эритроцитов крыс со спонтанной гипертензией/ Г.М.Кравцов, Н.О.Дулин, Ю.В.Постнов // Кардиология. 1991. - Т.31, №10. - С.77-81.

32. Кубергер М.Б. Кардиоинтервалография в оценке реактивности и тяжести состояния больных детей / М.Б.Кубергер, Н.А.Белоконь, Е.А.Соболева и соавт. // Методические рекомендации. М.: 1985. - 28 с.

33. Кушаковский М.С. Гипертоническая болезнь и вторичные артериальные гипертензии./ М.С.Кушаковский М.: 1983. - С.288.

34. Кушаковский М.С. Гипертоническая болезнь/М.С. Кушаковский. СПб.: СОТИС, 1995.-311с.

35. Лакин Г.Ф. Биометрия: уч. пособие для биол. спец. вузов 4-е изд., пе-рераб. и доп. / Г.Ф. Лакин. - М.: Высшая школа, 1990. - 356 с.

36. Ланг Г.Ф. Гипертоническая болезнь/ Г.Ф.Ланг. М.: 1950.

37. Лещинский П.М. Генетические аспекты системной артериальной гипертонии/ П.М.Лещинский, Г.Г.Арабидзе// Кардиология. 1990. - Т.30, №7. - С.101-105.

38. Лильин Е.Т. Генетика для врачей/ Е.Т.Лильин, Е.А.Богомазов, П.Б.Гофман-Кадошников. 2-е изд. - М.: 1990.

39. Люсов В.А. Проницаемость мембран эритроцитов для натрия при гипертонической болезни и почечной гипертензии/ В.А.Люсов, И.Ю.Постнов,

40. B.И.Харченко// Советская медицина. 1984. - Т. 11. - С. 13-16.

41. Минкин С.Р. Эхокардиографические признаки гипертрофии левого желудочка у лиц с пограничной артериальной гипертензией, гипертонической болезнью и их родственников/ С.Р.Минкин, Ю.С.Титков// Терапевтический архив. 1991. - №4. - С.27-29.

42. Минушкина Л.О. Индивидуальная чувствительность к антигипертензив-ным препаратам: генетические аспекты/ Л.О.Манушкина, Д.А.Затейщиков, Б.А.Сидоренко // Кардиология. 2005. - Т.45, №7.1. C.58-65.

43. Михайлов В.М. Вариабельность ритма сердца: опыт практического применения метода. Изд. второе, переработанное и дополненное / В.М. Михайлов Иваново: Ивановская государственная мед. академия, 2002. -290с.

44. Мясников А.Л. Гипертоническая болезнь/ А.Л.Мясников. М.: 1954.

45. Мясников А.Л. Гипертоническая болезнь и атеросклероз/ А.Л.Мясников. -М.: 1965.-615 с.

46. Нидеккер И.Г. Методика спектрального анализа длительных записей физиологических кривых/ И.Г.Нидеккер// Космическая биология и авиакосмическая медицина. 1981. - N3. - С.78-82.

47. Оганов Р.Г. Профилактика сердечно-сосудистых заболеваний: возможности практического здравоохранения/Р.Г.Оганов // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. 2002. - №1. - С.5.

48. Олейникова Г.Л. Комбинированная терапия артериальной гипертонии/ Г.Л.Олейникова// Русский медицинский журналю 2008. - Т. 16, №21. -С.1470-1473.

49. Орлов С.Н. Са-связывающая способность и структура мембраны эритроцитов при некоторых видах экспериментальной гипертензии у крыс/ С.Н.Орлов, З.В.Карагодина, И.Ю.Постнов // Кардиология. 1982. -Т.22, №3. - С.106-108.

50. Ослопов В.Н. Значение мембранных нарушений в развитии гипертонической болезни: дис. . док. мед. наук: 14.00.06/ В.Н.Ослопов; Казанский гос. мед. ун-т. Казань, 1995. - 492 с.

51. Постнов Ю.В. Нарушение внутриклеточного распределения кальция в жировой ткани крыс со спонтанной генетической гипертонией/ Ю.В.Постнов, С.Н.Орлов // Кардиология. 1978. - Т.18, №12. - С.91-94.

52. Постнов Ю.В. Нарушение внутриклеточного распределения кальция в жировой ткани при гипертонической болезни/ Ю.В.Постнов, С.Н.Орлов, Н.И.Покудин // Кардиология. 1980. - Т.20, №8. - С.65-67.

53. Постнов Ю.В. Патогенетическое значение нарушения функции клеточных мембран при гипертонической болезни/Ю.В.Постнов// Кардиология. 1981. - Т.21, №7. - С.5-12.

54. Постнов И.Ю. Проницаемость мембраны эритроцитов для натрия у больных гипертонической болезнью с наследственной предрасположенностью к заболеванию и без нее / И.Ю.Постнов, В.А.Люсов // Кардиология. 1985. - Т.25, №1. - С.47-50.

55. Постнов И.Ю. Электрический потенциал мембраны эритроцитов при гипертонической болезни и симптоматических гипертензиях / Ю.В.Постнов, Г.М.Кравцов, И.Ю.Постнов // Кардиология. 1986. - Т.26, №2. - С.97-101.

56. Постнов Ю.В. Первичная гипертензия как патология клеточных мембран/ Ю.В.Постнов, С.Н.Орлов. М.,1987,- С. 192.

57. Постнов Ю.В. Первичная гипертензия клеточный ресетинг и переключение почки/ Ю.В.Постнов// Кардиология. - 1993. -N8. - С.7-15.

58. Постнов Ю.В. К истокам первичной гипертензии: подход с позиций биоэнергетики / Ю.В.Постнов // Кардиология. 1998. - №12. - С.41-48.

59. Постнов Ю.В. О роли кальциевой перегрузки митохондрий и энергетического дефицита в патогенезе первичной артериальной гипертензии / Ю.В.Постнов // Архив патологи. 2001. - №3. - С.3-10.

60. Постнов Ю.В. О роли недостаточности митохондреального энергообразования в развитии первичной гипертензии: нейрогенная составляющая патогенеза гипертензии/Ю.В.Постнов // Кардиология. 2004. - Т. 44, №6.-С.52-58.

61. Профилактика, диагностика и лечение артериальной гипертензии. Российские рекомендации (второй пересмотр)// Кардиоваскулярная терапия и профилактика. 2004. - Т.З, Прил. 2. - С.1-19.

62. Пузырев В.П. Состояние и перспективы геномных исследований в генетической кардиологии/ В.П.Пузырев// Вестник РАМН. 2000. - №7. -С.28-33.

63. Пшеницин А.И. Суточное мониторирование артериального давления / А.И.Пшеницин, Н.А.Мазур М.: Медпрактика-М, 2007. - 216 с.

64. Ратова Л.Г. Нефропротективный эффект антигипертензивной терапии: исследование ИРИС/ Л.Г.Ратова, И.Е.Чазова // Consilium Medicum. -2004. № 2. - С.3-7.

65. Сергеева Т.В. Связь полиморфизма генов ренин-ангиотензиновой системы с гипертонической болезнью и инсулиннезависимым сахарным диабетом / Т.В.Сергеева, Ж.Д.Кабалава, Д.А.Чистяков // Клиническая медицина. 2000. - №7. - С.9-14.

66. Сметнев A.C. Вариабельность ритма сердца, желудочковые аритмии и риск внезапной смерти / A.C.Сметнев, О.И.Жаринов, В.Н.Чубучный // Кардиология. 1995. - Т.35, №4. - С.49-52.

67. Соколов С.Ф. Клиническое значение оценки вариабельности ритма сердца / С.Ф.Соколов, Т.А.Малкина // Сердце. 2002. - Т.1, №2. - С.72-76.

68. Сторожаков Г.И. Роль апоптоза в развитии атеросклероза, ишемии миокарда и сердечной недостаточности / Г.И.Сторожаков, Д.Б.Утешев // Сердечная недостаточность. 2000. - Т. 1, №4. - С.131-134.

69. Тикачинская С.С. О роли одноименного наследственного отягощения при гипертонической болезни/ С.С.Тикачинская, И.В.Коротницкая, Д.М.Горовацкая // Вопросы сердечно-сосудистой патологии. Иркутск, 1965. - С.54-57.

70. Титков Ю. С. Возможные причины структурных изменений миокарда у лиц с нормальным АД с отягощенной по гипертонической болезни наследственностью / Ю.С. Титков, Ю.Р. Ковалев // Кардиология. 1996. -№ 8. - С. 32-34.

71. Тимофеева A.B. Фармакогенетика, фармакогеномика в свете проблем, связанных с эссенциальной артериальной гипертонией/ А.В.Тимофеева, Л.Е.Горюнова, Г.Л.Хаспеков и соавт. // Кардиологический вестник. -2007. Т.2, №1. - С.5-12.

72. Фортунатова Е.И. О преобразовании асимметричного распределения в нормальное / Е.И. Фортунатова // Вопр. антропологии. 1966. - №23. -С. 49-65.

73. Фофанова Т.В. Ингибиторы АПФ плюс низкие дозы тиазидных диуретиков: идеальная комбинация для лечения артериальной гипертонии/ Т.В.Фофанова, Ф.Т.Агеев //Сердце. 2004. - №3. - С.99-103.

74. Хаспекова Н.Б. Диагностическая информативность мониторирования вариабельности ритма сердца / Н.Б.Хаспекова // Вестник аритмологи. -2003. -№32.-С.15-23.

75. Хаулике И. Вегетативная нервная система: анатомия и физиология/ И.Хаулике. Бухарест: 1978. - 349 с.

76. Чистяков Д.А. Полиморфизм Т174М гена ангиотензиногена связан с гипертонической болезнью в московской популяции / Д.А.Чистяков, Р.И.Туракулов, С.В.Моисев и соавт.// Молекулярная биология. 1999. -Т.ЗЗ, №4. - С.592-594.

77. Чистяков Д.А. Генетические маркеры гипертонической болезни / Д.А.Чистяков, Р.И.Туракулов // Генетика. 1999. - Т.35, №5.- С.565-573.

78. Шабров A.B. Роль гипоталамо-гипофизарной дисфункции в развитии гипертонической болезни/ A.B.Шабров // Врачебное дело. 1985. - №4. - С.34-37.

79. Швалев В.Н. Морфологические основы иннервации сердца/ В.Н.Швалев, A.A.Сосунов, Г.Гуски. М.: 1992. - 368 с.

80. Шляхто Е.В. Клеточные аспекты ремоделирования сосудов при артериальной гипертензии/ Е.В.Шляхто, О.М.Моисеева// Артериальная гипер-тензия.-2002.-Т.8, №2.

81. Шляхто Е.В. Причины и последствия активации симпатической нервной системы при артериальной гипертензии /Е.В.Шляхто, А.О.Конради // Артериальная гипертензия. Т.9, №3. - С.9-17.

82. Шостак H.A. Эффективность и безопасность применения Бисогаммы для лечения артериальной гипертензии у больных среднего возраста/ Н.А.Шостак, М.А.Рашид, Е.Е.Аринина, О.Н.Румянцев// Медицинский вестник. 2008. - №34. - С.15.

83. Шхвацабая И.К. Патогенетические механизмы и особенности течения гипертонической болезни в свете новых данных/ И.К.Шхвацаб'ая // Кардиология. 1975. - №8. - С.5-13.

84. Abbond F.M. The sympathetic system in hypertension / F.M.Abbond // Hypertension. 1982. - V.4, Suppl. 2. - P.208.

85. Adragna N.C. Red cell lithium-sodium countertransport and sodium-potassium cotransport in patients with essential hypertension/ N.C.Adragna, M.L.Canessa, H.S.Solomon et al. // Hypertension. 1982. - V.4. - P.795-804.

86. Ajraksinen K. Impaired vagal heart rate control in coronary artery disease / K.Ajraksinen, M.J.Ikaheimo, M.K.Linnaluoto et al.// Br. Heart J. 1988. -V.58. - P.592-597.

87. Akselrod S. Power spectrum analysis of heart rate fluctuation: a quantitative probe of beat-to-beat cardiovascular control / S.Akselrod, D.Gordon, F.A.Ubel et al. // Science. 1981. - V.213, Issue 4504. - P.220-222.

88. Akselrod S. Hemodynamic regulation: investigation by spectral analysis / S.Akselrod, D.Gordon, J.B.Madwed et al. // Am. J. Physiol. 1985. - V.18, Issue 4. - P.867-875.

89. The ALLHAT Officers and Coordinations. Major outcomes in high-risk hypertensive patients randomized to ACE inhibitor or calcium channel blocker or diuretic (ALLHAT) // JAMA 2002. - Vol. 288. - P. 2981-2997.

90. Arenas I. Dynamic genetic linkage of blood pressure phenotypes/ I.Arenas, J.Tremblay, B.Deslauries et al.// Journal of Hypertension. 2011. - V.29, e-Supplement A, June 2011. - e40.

91. Arnett D.K. Pharmacogenetics and antihypertensive treatment / D.K.Arnett, S.A.Claas, S.P.Glasser // Vascul. Pharmacol. 2006. - V.44. - P. 107-118.

92. Barbaric M. Gene polymorphisms of the renin-angiotensin sistem and early development of hypertension/ M.Barbaric, N.Skaric-Juric, F.Cambien et al.// American Journal of Hypertension. 2006. - V.19, Issue 3. - P.837-842.

93. Barley J. Angiotensinogen Met235Thr polymorphism in a London normoten-sive and hypertensive black and white population/ J.Barley, A.Blackwood, G.Sagnella, N.Markandu, G.MacGregor, N.Carter // J. Hum Hypertens. -1994. V.8. - P.639-640.

94. Barley J. Angiotensin-converting enzyme gene I/D polymorphism, blood pressure and the rennin-angiotensin system in Caucasian and Afro-Caribbeanpeoples / J.Barley, A.Blackwood, M.Miller et al. // J. Hypertens. 1996. -V.10.-P.31-35.

95. Bartoli F. AR identification and spectral estimate applied to the R-R interval measurements / F.Bartoli, C.Baselli, S.Cerutti // Int. J. Bio-Med. Comput. -1985. V.16, Issue 3. - P.201-215.

96. Baudin B. Angiotensin II receptor polymorphism in hypertension pharmaco-genomic considerations / B.Baudin // Pharmacogenomics. 2002. - V.3, №1. - P.65-73.

97. Belfer I. Haplotype structure of the beta adrenergic receptor genes in US Caucasians and African Americans / I.Belfer, B.Buzas, C.Evans et al.// Eur. J. Hum. Genet. 2005. -V. 13, Issue 3. - P.341-351.

98. Bennett C.L. Cross-sectional analysis of Met235Thr variant of angiotensino-gen gene in severe, familiar hypertension/ C.L.Bennett, A.P.Schräder, B.J.Morris//Biochem. Biophys. Res. Commun. 1993. - V.29. - P.833-839.

99. Bengtsson K. Polymorphism in the ßradrenergic receptor gene and hypertension/ K.Bengtsson, O.Melander, M.Orho-Melander et al.// Circulation. -2001. -№ 104.-P. 187-190.

100. Benetos A. Influence of angiotesin-converting enzyme and angiotensin II type I receptor gene polymorphism on aortic stiffness in normotensive and hypertensive patients / A.Benetos, S.Gautier, S.Ricard et al. // Circulation. 1996. -V.94. - P.698-703.

101. Benjafield A.V. Association analyses of endothelial nitric oxide synthase gene polymorphism in essential hypertension // A.V.Benjafield, B.J.Morris // Am. J. Hypertens. 2000. - V. 13. - P.994-998.

102. Berge K.E. No effect of insertion/deletion polymorphism at the ACE locus on normal blood pressure level of variability / K.E.Berge, K.Berg // Clin. Jenet. -1994. V.45. -P.169-174.

103. Bette S. Sequences of the non-coding RNA, NT AB, are contained within the 3'-UTR of human and rat EAAT2/GLT-1 transcripts and act as transcriptionalenhancers / S.Bette et al.// Cell. Mol. Neurobiol. 2011. - V.31, Issue 3. -P.393-399.

104. Bieniaszewski L. Spectrum analisis of heart rate: method of studying the role of the autonomic nervous system in regulation of blood circulation / L.Bieniaszewski, A.Rynkiewicz, J.Furmanski et al. // Kardiol. Pol. 1991. -V.9. - P.165-169.

105. Bisoendial R.J. Restoration of endothelial function by increasing high-density lipoprotein in subjects with isolated low high-density lipoprotein/ R.J.Bisoendial, G.K.Hovingh, J.H.M.Levels et al.// Circulation. 2003. - Vol. 107, №23.-P. 2944-2948.

106. Bland J.M. Statistics notes: The odds ratio/ J.M.Bland, D.G.Altman // British Medical Journal. 2000. - Vol. 27, Issue 7247. - P. 1468.

107. Blendea D. Left ventricular geometry and function in healthy, normotensive adults with family history of hypertension/ D.Blendea, C.Duncea, O.Ghidrai et al.// Am. College Cardiology, 47th An. Scientific Session 1998. -Abs.:1235-1269.

108. Bloem L.J. The serum angiotensinogen concentration and variants of the angiotensinogen gene in white and black children/ L.J.Bloem, A.K.Manatunga, D.A.Tewksbury, J.H.Pratt // J. Clin. Invest. 1995. - V.95. - P.948-953.

109. Boerwinkle E. The red cell: sixth ann. Arbor Conference/ E.Boerwinkle, S.T.Turner, C.F.Sing, Ed. G.J.Brewer. New York, 1984. - P.479-507.

110. Borecki I.B. Associations of candidate loci angiotensinogen and angiotensin-converting enzyme with severe hypertension: the NHLBI Family Heart Stady //Ann. Epidemiol. 1997. - V.7. - P.13-21.

111. Bray M.S. Positional genomic analysis identifiesthe beta (2)-adrenergic receptor gene as a susceptibility locus for human hypertension / M.S.Bray, J.Krushkal, Li Li et al. // Circulation. 2000. - V. 101. - P.2877-2882.

112. Brugnara C. Lithium-sodium countertransport in erythrocytes of normal and hypertensive subjects. Relationship with age and plasma renin activity/

113. C.Brugnara, R.Corrcher et al. // Hypertension. 1983. - V.5. - P.529-534.

114. Busjahn A. Angiotensin-converting enzyme and angiotensinogen gene polymorphisms, plasma levels, cardiac dimensions: a twin study / A. Busjahn, H.Knoblauch, J.Bohlender et al. // Hypertension. 1997. - V.29. - P. 165-170.

115. Busjahn A. Beta-2 adrenergic receptor variations, blood pressure and heart size in normal twins / A.Busjahn, Guo-Hua Li, H.-D. Faulhaber et al. // Hypertension. 2000. - V.32, Issue 2. - P.555-560.

116. Cadman P.E. Pharmacogenomics of hypertension / P.E.Cadman,

117. D.T.O'Conor // Curr. Opin. Nephrol. Hypertens. 2003. - V.12. - P.61-70.

118. Canali M. Increased erythrocyte lithium-sodium countertransport in essential hypertension: its relationship to family history of hypertension/ M.Canali, L.Borghi, E.Sani et al.// Clin. Sci. 1981. - V.61. - 13s-15s.

119. Canessa M. Increased sodium-lithium countertransport in red cells of patients with essential hypertension/ M.Canessa, N.Adragna, H.Solomon et al.// The New England Journal of Medicine. 1980. - V.302. - P.772-776.

120. Canessa M. Red cell Na transport polymorphism and essensial hypertension: abstr./ M.Canessa, N.Adragna et al.// Clin. Res. 1982. - V.30. - P.334A.

121. Canessa M. Topics in pathophysiology of hypertension/ M.Canessa, H.Solomon, B.Falker (Eds. H.Villareal, M.P.Sambhi). Boston, 1984. - P.78-87.

122. Canessa M. The Na-Li exchange and Na-K-Cl - cotransport system in essential hypertension/ M.Canessa, C.Brugnara, N.Escobales // Hypertension. - 1987.-V. 10, Issue 5. - I-4-I-11.

123. Carvalho T.H.F. Role of endogenous angiotensin II on glutamate actions in the rostral ventrolateral medulla in Goldblatt hypertensive rats/

124. T.H.F.Carvalho, C.T.Bergamaschi, O.U.Lopes, R.R.Campos // Hypertension. 2003. - V.42. - P.707-712.

125. Casolio G. Decreased spontaneous heart rate variability in congestive heart failure / G.Casolio, E.Balli, T.Taddei et al. // Amer. J. Cardiol. 1989. -V.64. Issue 18.-P.l 162-1167.

126. Casolo G. Decreased heart rate variability in congestive heart failure / G.Casolo // Amer. J. Cardiol. 1992. - V.69, Issue 2. - P.286-287.

127. Castellano M. Angiotensin-Converting enzyme I/D polymorphism and arterial wall thickness in a general population / M.Castellano, M.L.Muiesan, D.Rizzoni et al. // Circulation. 1995. - V.91. - P.2721-2724.

128. Castellano M. Angiotensin II type I receptor A/C 1166 polymorphism. Relationship with blood pressure and CVS structure / M.Castellano et al. // Hypertension. 1996. - V.28. - P.1076-1080.

129. Caulfield M. Linkage of angiotensinogen gene in essential hypertension/ M.Caulfield et al./ The New England Journal of Medicine. 1994. - V.330. -P.1629-1633.

130. Caulfield M. Genome-wide mapping of human loci for essential hypertension/ M.Caulfield, P.Munroe, J.Pembroke et al.// Lancet. 2003. - Vol. 361, № 9375 -P. 2118-2123.

131. Celermajer D.S. Angiotensin-Converting enzyme genotype is not associated with endothelial dysfunction in subjects without other coronary risk factors / D.S.Celermajer, K.E.Sorensen, J.Barley et al. // Atherosclerosis. 1994. -V.ll. - P.121-126.

132. Cenarro A. A common variant in the ABCA1 gene is associated with a lower risk for premature coronary heart disease in familial hypercholesterolaemia / A.Cenarro, M.Artieda, S.Castillo, et al.// J. Med. Genet. 2003. - V.40, №3-P.163-168.

133. De Champlain J. Autonomic dysfunctions in human hypertension / J.De Champlain, R.A.Nadeau, M.Lavalee et al. // Hypertension. 1981. - V.3, Suupl. 2. - P.l 1.

134. Chan T.S. Relationship of rostral ventrolateral medullary neurons and angiotensin in the central control of blood pressure/ T.S.Chan, T.M.Wong // Biological Signals. 1995,- V.4. - P.133-141.

135. Chobanian A.V. Seventh report of the Joint National Committee on prevention, detection, evaluation, and treatment of high blood pressure (complete version)/ A.V.Chobanian, G.L.Bakris, H.Black et al.// Hypertension, 2003. -V.42. - P.1206-1252.

136. Clee S.M. Common genetic variation in ABCA1 is associated with altered lipoprotein levels and a modified risk for coronary artery disease / S.M.Clee, A.H.Zwinderman, J.C.Engert, et al. // Circulation. 2001. - V. 103, №9. -P.l 198-205.

137. Coleman S.K. Ligand-binding domain determines endoplasmic reticulum exit of AMP A receptors / S.K.Coleman et al. // J. Biol. Chem. 2010. - V.285, Issue 46. - P.36032-36039.

138. Curtis D. Combining the Sibling Disequilibrium test and Transmission/Disequilibrium Test for multiallelic markers/ D.Curtis, M.B.Miller, P.C.Sham // The American Journal of Human Genetics. 1999. - Vol. 64, № 6,-P. 1785-1786.

139. Cusi D. Familial aggregation of cation transport abnormalities and essential hypertension/ D.Cusi, C.Baelassina et al.// Clin. Exp. Hypertension. 1981. -V.3.-P.871.

140. Czarnecka C. Ambulatory blood pressure, left ventricular mass and vascular phenotypes in relation to the endothelial nitric oxide synthase gene Glu298Asp and intron 4 polymorphism in a population-based family study /

141. C.Czarnecka, K.Kawecka-Jaszez, K.Stolarz et al. // J. Hum. Hypertens. -2005. V.19. - P.413-420.

142. Dahlöf B. Perindopril/Indapamide combination more effective than enalapril in reducing blood pressure and left ventricular mass: the PICXEL study/ B.Dahlöf, Ph.Gosse, P.Gueret et al. // J. Hypertens. 2005. - Vol. 23. - P. 2063-2070.

143. Davidson J.S. Sodium-potassium cotransport activity as genetic marker in essential hypertension/ J.S.Davidson, L.H.Opie, B.Keding// Br. Med. J. 1982.- V.284. P.539-541.

144. Dean M., Hamon Y., and Chimini G. The human ATP-binding cassette (ABC) transporter superfamily / M.Dean, Y.Hamon, G.Chimini // J. Lipid. Res. 2001. - V.42. - P. 1007-1017.

145. Demirel S. Genetic polymorphisms and endothelial dysfunction in patients with essential hypertension: a cross-sectional case-control study / S.Demirel, V.Akkaya, N.Cine et al. // Netherlands Heart Journal. 2005. - V.13. -P.126-131.

146. Devinck M. Calcium binding, alteration plasma membrane from various tissues of spontaneously hypertensive rats/ M.Devinck, M.Pernollet et al.// Clin. Exp. Hypertension. 1981. - V.4. - P.797-808.

147. Diez J. Kinetic study of Na-K pump in erythrocytes from essential hypertensive patients/ J.Diez, P.Hannaert, P.Garay// Am. J. Physiol. 1987. - V.252. -H1-H6.

148. Diez J. Altered regulation of smooth muscle cell proliferation and apoptosis in small arteries of spontaneously hypertensive rats / J.Diez, M.A.Fortuno, G.Zalba et al. // Eur. Heart J. 1998. - V.19 (Suppl. G). - G.29-33.

149. Duhm J. Sodium-lithium exchange and sodium-potassium cotransport in human erythrocytes/ J.Duhm, B.Gobel, R.Lorenz, P.Weber // Hypertension. -1982. V.4. - P.477-482.

150. Dzida G. Polymorphisms of angiotensin-converting enzyme and angiotensin II receptor type 1 genes in essential hypertension in Polish population / G.Dzida et al. // J. Med. Sci. Monit. 2001. - V7, №6. - P. 1236-1241.

151. Ewing D.J. New method for assessing cardiac parasympathetic function using 24-hour electrocardiograms/ D.J.Ewing, J.M.M.Neilson, P.Travis // Br. Heart J. 1984. - V.52, Issue 4. - P.396-402.

152. ESH-ESC Guidelines Committee. 2007 guidelines for the management of arterial hypertension// J. Hypertension. 2007. - V.25. - P. 1105-87.

153. Esler M. Increased regional sympathetic nervous activity in human hypertension: causes and conseqences / M.Esler, G.Lambert, G.Jenings // J. Hypertens. 1990.-Suppl. 7. - S53-57.

154. Esler M. Sympathetic activity in experimental and human hypertension / M.Esler in G.Mancia edc. Handbook of hypertension, Vol. 17. Amsterdam, Elsevier 1997. - P.628-673.

155. Evans W.E. Pharmacogenomics drug disposition, drug targets, and side effects/ W.E.Evans, H.L.McLeod// The New England Journal of Medicine. -2003. - V.348. - P.538-549.

156. Fardella C.E. T235 variant of the angiotensinogen gene and blood pressure in the Chilean population / C.E.Fardella, X.Claverie, P,Vignolo, J.Montero, I.Villarroel // J.Hypertens/ 1998. - V.16. - P.829-833.

157. Fei L. Decreased heart rate variability in survivors of sudden death not associated with coronary artery disease / L.Fei, M.N.Anderson, D.Katritsis et al. // Br. Heart J. 1994. - V.71.-P.16-21.

158. Ferdinand K.C. Recommendations for the management of special populations: racial and ethnic populations/ K.C.Ferdinand // Am. J. Hypertens. 2003. -V.16 (S3). - 50S-54S.

159. Ferrier C. Elevated total body Noradrenaline spillover in normotensive members of hypertensive families / C.Ferrier, H.Cox, M.Elser // Clin. Sci. 1993. - V.84. - P.225-230.

160. Filigheddu F. Genetic polymorphism of the ^-adrenergic system: asso ciation with essential hypertension and response to (3-blockade/F.Filigheddu, J.E.Reid, C.Troffa et al.//The Pharmacogenomics journal. 2004. - V.4, Issue 3. - P.154-160.

161. Folkow B. Physiological aspects of primary hypertension/ B.Folkow// Physiol. Rev. 1982. - V.62, Issue2. - P.347-504.

162. Fornage M. Use a single nucleotide polymorphisms for gene discovery in hypertension / M.Fornage, P.A.Doris // Curr. Hypertens. Rep. 2000. - V.2, №1. - P.23-31.

163. Frazier L. Multilocus effect of the rennin-angiotensin-aldosterone system genes on blood pressure response to a thiazide diuretic/ L.Frazier, G.L.Schwartz, S.T.Turner et al.//Pharmacogenomics J. 2004. - V.4. - P.17-23.

164. Friedl W. Insertion/deletion polymorphism in the angiotensin-converting-enzyme gene and blood pressure during ergometry in normal males /

165. W.Friedl, F.Krempler, F.Sandhofer, B.Paulweber // Clin. Genet. 1996. -V.50. - P.541-544.

166. Frossard P.M. Haplotypes of the human renin gene associated with essential hypertension and stroke / P.M.Frossard, M.J.Malloy, G.G.Lestringant, J.P.Kane // J. Hum. Hypertens. 2001. - V. 15, №1. - P.49-55.

167. Furlan R. Continuous 24-hour assessment of the neural regulation of systemic arterial pressure and RR variability in ambulant subjects / R.Furlan, S.Guzetti, W.Crivellaro et al. //Circulation. 1990. - V.81. -P.537-547.

168. Geisterfer A.A.T. Angiotensin II induces hypertrophy, not hyperplasia in cultured rat aortic smooth muscle cells / A.A.T.Geisterfer, M.J.Peach, G.K.Owens // Circ. Res. 1988. - V.62. - P.749-756.

169. Gerald W. Adrenergic Signaling Polymorphisms and Their Impact on Cardiovascular Disease / W.Gerald, I.I.Dorn // Physiol. Rev. 2010. - V.90. -P.1013-1062.

170. Giallard-Sanchez I. Assignment by in situ hybridization of angiotensinogen to chromosome band lq32: the same region as human rennin gene /1.Giallard-Sanchez, M.G.Matteri, E.Clauser et al. // Human Genetics. 1990. - V.84. -P.341-343.

171. Gigli G. Spectrum analysis of the R-R interval using a PC / G.Gigli, M.Casu, M.Colombano et al. // Boll. Soc. Ital. Biol. Sper. 1992. - V.62, Issue 2. -P.105-111.

172. Gomez-Angelats E. Lack of association between ACE gene polymorphism and left ventricular hypertrophy in essential hypertension / E.Gomez-Angelats, A. de la Sierra, M. Enjuto et al. // Journal of Human Hypertension. 2000. - V.14.-P.47-49.

173. Gradman A.H. Combination therapy in hypertension/ A.H.Gradman, J.N.Basile, B.L.Carter et al.// J. Am. Soc. Hypertens. 2010. - V.4. - P.42-50.

174. De Groote P. Beta-adrenergic receptor blockade and the angiotesin-converting enzyme deletion polymorphism in patients with chronic heart failure/ P. de Groote, N.Helbecque, N.Lamblin et al.//Eur. J. Heart Fail. 2004. - V.6. -P. 17-21.

175. Halushka M.K. Patterns of single-nucleotide polymorphism in candidate genes for blood pressure homeostasis / M.K.Halushka, J.B.Fan, K.Bentley et al. // Nature Genetics. 1999. - V.22. - P.239-247.

176. Hamet P. Apoptosis in target organs of hypertension/ P.Hamet, L.Richard, T.Dam et al.// Hypertension. 1995. - V.26. - P.642-648.

177. Hang T. Apoptosis and expression of uncoupling protein-2 in pressure overload-induced left ventricular hypertrophy/ T.Hang, S.Jiang, C.Wang et al.// Acta Cardiol. 2007. - V.62, Issue 5. - P.461-465.

178. Hangen E. Life with or without AIF/ E.Hangen, K.Blomgren, P.Benit et al.// Trends in Biochemical Sciences. 2010. - Vol. 35, № 5. - P. 278-287.

179. Harel A. CALM, a clathrin assembly protein, influences cell surface GluR2 abundance / Harel A., Mattson M.P., Yao P.J.// Neuromolecular Med. 2011. -V.13, Issue 1. - P.88-90.

180. Hayakawa Y. Apoptosis and overexpression of Bax protein and bax mRNA in smooth muscle cells within intimai hyperplasia of human radial arteries / Y.Hayakawa, G.Takemura, J.Misao et al. // Arterioscler. Thromb. Vase. Biol. 1999. - V.19. - P.2066-2077.

181. Hayano J. Diurnal variability in vagal and sympathetic cardiac control / J.Hayano, Y.Sakakibara, M.Yamada et al. // Am. J. Physiol. 1990. - V.27, Issue 3.-H642-H646.

182. Hayano J. Severity of coronary atherosclerosis correlates with the respiratory component of heart rate variability / J.Hayano, A.Yamada, S.Mukai et al. // Amer. Heart J. 1991. - V.121, Issue 4. - P.1070-1080.

183. Heltianu C. Relationship of eNOS gene variants to diseases that have in common an endothelial cell dysfunction / C.Heltianu, G.Costache, A.Gafencu ett al. //J. Cell. Mol. Med. -2005. V.9. - P. 135-142.

184. Henderson S.O. Common variants in CYP11B2 and AGTR1 could account for excess hypertension in African Americans / S.O.Henderson, P.Bretsky // Acad. Emerg. Med. 2003. - V. 10. - P.560-561.

185. Higashi Y. Endothelial function and oxidative stress in cardiovascular diseases/ Y.Higashi, K.Noma, M.Yoshizumi et al.// Circulation Journal. 2009. -Vol. 73, №3,-P. 411-418.

186. Hingorani A.D. Blood pressure and the M235T polymorphism of the angiotensinogen gene/ A.D.Hingorani, P.Sharma, H.Jia, R.Hopper, M.J.Brown // Hypertension. -1996. -V.28. P.907-911.

187. Hitoshi A. Angiotensin converting enzyme gene polymorphism and geometric patterns of hypertensive left ventricular hypertrophy / A.Hitoshi, K.Kagawa // Japanese Heart Journal. 1999. - V.40. - P.589-593.

188. Hosoi M. Angiotensin converting enzyme gene polymorphism is associated with carotid arterial wall thickness in noninsulindependent diabetes mellitus / M.Hosoi, Y.Nishimara, K.Kagawa et al. // Circulation. 1996. - V.94. -P.704-707.

189. Hsu L.A. Genetic variations of apolipoprotein A5 gene is associated with the risk of coronary artery disease among Chinese in Taiwan / L.A.Hsu, Y.L.Ko, C.J.Chang et al. // Atherosclerosis. 2006. - V.185, Issue 1. - P. 143-149.

190. Hsueh W.A. Hypertension, the endothelial cell, and the vascular complications of diabetes mellitus clinical conference. / W.A.Hsueh, P.W.Anderson // Hypertension. 1992. - V.20, Issue 2. - P.253-263.

191. Huikuri H.V. Reproducibility and circadian rhythm of heart rate variability in healthy subjects / H.V.Huikuri, K.M.Kessler, E.Terracal // Amer. J. Cardiol. -1990. V.65, Issue 5. - P.391-393.

192. Humma L.M. Pharmacogenetics and cardiovascular disease: impact on drug response and applications to disease management/L.M.Humma, S.Terra//Am. J. Health Syst. Pharm. 2002. - V.59. - P. 1241-1252.

193. Ibsen K.K. Essential hypertension: sodium-lithium countertransport in erythrocytes from patients and from children having one hypertensive parent/ K.K.Ibsen, H.E.Jensen et al. // Hypertension. 1982. - V.4. - P.703-709.

194. Ishii M. Autonomic effects on R-R variations of the heart rate in the squirrel monkey: an indicator of autonomic imbalance in conflict sickness'/ M.Ishii, M.Igarashi, S.Patel et al.// Am. J. Otolaryngol. 1987. - V.8, Issue 3. -P.144-148.

195. Iso H. Angiotensinogen T174M and M235T variants, sodium intake and hypertension among non-drinking, lean Japanese men and women/ H.Iso et al. //J. Hypertens. 2000. - V. 18, Issue 9. - P. 1197-1206.

196. Ito Y. Increased sympatho-adrenomedullary activity in young patients with borderline hypertension. Hyperresponses to isometric stress and glucagon injection/ Y.Ito, T.Fujita, K.Yamashita // Folia Endocrinol. Jap. 1987. - V.63, Issue 10. - P.1267-1277.

197. Iwai N. Angiotensinogen gene and blood pressure in the Japanese population/ N.Iwai, H.Shimoike, N.Ohmichi, M.Kinoshita // Hypertension. 1995. -V.25. - P.688-693.

198. Jackson C.L. Pharmacology of smooth muscle cell replication / C.L.Jackson, S.M.Schwartz // Hypertension. 1992. - V.20. - P.713-736.

199. Jeunemaitre X. Molecular basis of human hypertension: role of angiotensino-gen/ X.Jeunemaitre et al.//Cell. 1992. - V.71. - P. 169-180.

200. Jeunemaitre X. M235T variant of the human angiotensinogen gene in unse-lected hypertensive patients/ X.Jeunemaitre, A.Charru, G.Chatellier, C.Dumont, Soubrier P.Sassano, J.Menard, P.Corvol // J. Hypertens. 1993. -V.l 1, Issue 5. - S80-S81.

201. Jia H. Beta 2-adrenoreceptor gene polymorphisms and blood pressure variations in East Anglian Caucasians/ H.Jia, P.Sharma, R.Hopper et al.//J. Hypertens. 2000. - V. 18. - P.687-693.

202. Jiang Z. Association of angiotensin II type 1 receptor gene polymorphism with essential hypertension / Z.Jiang, W.Zhao, F.Yu, Xu Gchin // Med. J. (Engl.). -2001,- V.l 14.- P.1249-1251.

203. Johnson J.A. Beta 1-adrenergic receptor polymorphisms and antihypertensive response to metoprolol/ J.A.Johnson, I.Zineh, B.J.Puckett et al.//Clin. Pharmacol. Ther. 2003. - V.74, Issue 4. - P.299-302.

204. Julius S. Changing role of autonomic nervous system in human hypertension / S.Julius // J. Hypertens. 1990. - V.8. - S.59-65.

205. Julius S. Hyperkinetik borderline hypertension in Tecumsen, Michigan / S.Julius, L.Krause, N.Schork et al. // J. Hypertens. 1991. - V.9. - P.77-84.

206. Kagamimori S. Heritability of erythrocyte Na-Li countertransport in relation to essential hypertension/ S.Kagamimori, M.Takato et al. // Hypertension. -1984. - V.A2. - P.951-960.

207. Kamal L.A., Desrease uptake of 3H-serotonin and endogenous content of serotonin in blood platelet in hypertensive patients/ L.A.Kamal, K.H.Le Quan-Bui, P.Meyer // Hypertension. 1984. - V.6. - P.568-573.

208. Kang B.Y. Apolipoprotein(a) gene polymorphism in the Korean population: Is there any revelance to essential hypertension?/ B.Y.Kang, J.S.Bae, K.T.Kim et al.// Medical Principles and Practice. 2002. - № 11. - P. 69-74.

209. Karlsson J. Beta 1-adrenergic receptor gene polymorphism and response to beta 1-adrenergic receptor blockade in patients with essential hypertension/ J.Karlsson, L.Lind, P.Hallberg et al.//Clin. Cardiol. 2004. - V.27. - P.347-350.

210. Kato N. Association analysis of B2-adrenergic receptor polymorphisms with hypertension in Japanese / N.Kato, T.Sugiyama, H.Morita et al. // Hypertension. 2001. - V.37, Issue 2. - P.286-292.

211. Kauma H. Association between angiotensin converting enzyme gene polymorphism and carotid atherosclerosis / H.Kauma, M.Paivansalo, M.J.Savolainen et al. // J.Hypertens. 1996. - V. 14. - P. 1183-1187.

212. Kiema T.R. Variation at the angiotensin-converting enzyme gene and angiote-sinogen gene loci in relation to blood pressure / T.R.Kiema, H.Kauma, A.O.Rantala, M.Litja et al. // Hypertension. 1996. - V.28. - P. 1070-1075.

213. Kimura T. NOS3 genotype-dependent correlation between blood pressure and physical activity / T.Kimura, T.Yokoyama, Y.Matsumura et al. // Hypertension. 2003. - V.41. - P.355-360.

214. Kishimoto T. Angiotensinogen gene variation and hypertension in a cohort study of Japanese / T.Kishimoto, A.Suyama, A.Igarashi et al. // J. Epidemiol. -2001.-V.il -P.15-119.

215. Kjeldsen S. Plasma adrenaline: Relations to blood pressure, blood platelet function and blood lipids in essential hypertension/ S.Kjeldsen, K.Laude, K.Gjesdalk et al. // Pharmacol, and Toxicol. 1988. - Suppl. I. - P.35-37.

216. Kockx M.M. The role of apoptosis in vascular disease / M.M.Kockx, M.W.M.Knaapen // J. Pathol. 2000. - V. 190. - P.267-280.

217. Koizumi K. Effect of cardiac vagal and sympathetic nerve activity on heart rate in rhythmic fluctuation/ K.Koizumi, N.Terui, M.Kollai // J. Auton. Nerv. System. 1985.- V.12. - P.251-259.

218. Krushkal J. Genome-Wide Linkage Analyses of Systolic Blood Pressure Using Highly Discordant Siblings / J.Krushkal, R.Ferrell, Stephen C. Mockrin, Stephen T. Turner, Charles F. Sing, and E.Boerwinkle // Circulation. 1999. -V.99.-P.1407-1410.

219. Kuchel O. Dopamine surges in hyperadrenergic essential hypertension/ O.Kuchel, N.T.Buu, P.Hamet et al. // Hypertension. 1982. - V.4. - P.845-852.

220. Kunz R. Association Between the Angiotensinogen 235T-Variant and Essential Hypertension in Whites: A Systematic Review and Methodological Appraisal/ R.Kunz, R.Kreutz, J.Beige et al.// Hypertension. 1997. - № 30. - P. 1331-1337.

221. Levy M.N. Neural control of the heart/ M.N.Levy, P.I.Martin. In: Hadbak of physiology. - Bethesda: American Physiological Society, 1979. - P.581-620.

222. Leyva J. Metabotropic and ionotropic glutamate receptors mediate opposite effects on periaqueductal gray matter/ J.Leyva, S.Maione, M.Pallotta, L.Berrino, F.Rossi // European Journal of Pharmacology. 1995. - V.285, Issue 2. - P.123-126.

223. Li P. Cytochrome c and dATP-dependent formation of Apaf-l/caspase-9 complex initiates an apoptotic protease cascade / P.Li, D.Nijhawan, I Budi-hardjo., S. M.Srinivasula et al. // Cell. 1997. - V.91. - P.479-489.

224. Li X. Association of apolipoprotein E gene polymorphism with essential hypertension and its complications/ X.Li, Y.Du, X.Huang // Clinical and Ex-peremental Medicine. 2003. - № 2. - P. 175-179.

225. Lindpainter K. Absence of association or genetic linkage between the angi-otensin-converting-enzyme gene and left ventricular mass / K.Lindpainter, M.Lee, M.G.Larson et al. // N. Engl. J. Med. 1996. - V.334, Issue 16. -P.1023-1028.

226. Liu J.J. Increased apoptosis in heart of genetic hypertension, associated with increased fibroblasts/J.J.Liu, L.Peng, C.J.Bradley et al.//Cardiovasccular Research. 2000. - V.45. - P.729-735.

227. Liu J. Gly389Arg polymorphism of beta 1-adrenergic receptor is associated with the cardiovascular response to metoprolol/ J.Liu, Z.Q.Liu, Z.R.Tan et al.//Clin. Pharmacol. Ther. 2003. - V.74. - P.372-379.

228. Lombardi F. Heart rate variability as an index of sympatho-vagal interaction after acute myocardial infarction/ F.Lombardi, G.Sandrone, S.Pernpruner et al. // Am. J. Cardiol. 1987. - V60, Issue 16. - P. 1239-1245.

229. Ludwig E. Angiotensin-converting enzyme gene polymorphism is associated with myocardial infarction but not with development of coronary stenosis / E.Ludwig, P.S.Cornelli, J.L.Anderson et al. // Circulation. 1995. - V.91. -P.2120-2124.

230. Lyons D. Impairment and restoration of nitric oxide dependent vasodilatation in cardiovascular disease/ D.Lyons// Int. J. Cardiol. - 1997. - V.62 (Suppl. 2). - S. 101- 109.

231. MacDermott Amy B. NMDA-receptor activation increases cytoplasmic calcium concentration in cultured spinal cord neurones/ Amy B.MacDermott, Mark L.Mayer, Gary L.Westbrook, Stephen J.Smith, Jeffery L.Barker // Nature. 1986.-V. 321, №6069.-P.519-522.

232. MacMahon S. Blood Pressure Lowering Treatment Trialists' Collaboration -Second cycle of analyses. Program and abstract of the 13th European Meeting on Hypertension (June 13-17, 2003; Milan, Italy), www.medscape.com.

233. Malhotra R. Glucose uptake and glycolises reduce hypoxia-induced apoptosis in cultured neonatal rat cardiac myocytes/ R.Malhotra, F.C.Brosius//J. Biol. Chem. 1999. - V.274. - P.12567-12575.

234. Malik M. Heart rate variability and clinical cardiology/ M.Malik, A.J.Camm // Br. Heart J. 1994. - V.71. - P.3-6.

235. Malliani A. Power spectral analysis of heart rate variability: a tool to explore neural regulation mechanisms / A.Malliani, F.Lombardi, M.Pagani // Br. Heart J. 1994.-V.71.-P.1-2.

236. Malyarchuk B. Mitogenomic diversity in Tatars from the Volga-Ural region of Russia/ B.Malyarchuk, M.Derenko, G.Denisova, O.Kravtsova// Mol. Biol. Evol. 2010. - V.27, Issue 10. - P.2220-2226.

237. Mancia G. Reappraisal of European guidelines on hypertension management: a European Society of Hypertension Task Force document/ G.Mancia,

238. S.Laurent, E.Agabiti-Rosei et al.// J. Hypertension. 2009. - V.27. - P.2121-2158.

239. Mao Z. SIRT6 promotes DNA repair under stress by activating PARP1 / Z.Mao, C.Hine, X.Tian et al.// Science 2011. - V.332, Issue 6036. - P. 14431446.

240. Martin G.J. Heart rate variability and sudden death secondary to coronary artery disease during ambulatory electrocardiographic monitoring / G.J.Martin, N.M.Magid, G.Myers et al. // Amer. J. Cardiol. 1987. - V.60, Issue 1. -P.86-89.

241. Mattei M.G. Angiotensin-I convertingenzyme gene is on chromosome 17 / M.G. Mattei, C.Hubert, F.Alhenc-Gelas et al.// Cytogenet. Cell Genet. 1989. -V.51.-P.1041.

242. Mattu R.K. A DNA variant at the angiotensin-converting enzyme gene locus associates with coronary artery disease in the Caerphilly Heart Study / R.K.Mattu, E.W.Nedham, D.J.Galton et al. // Circulation. 1995. - V.91. -P.270-274.

243. Di Mauro M. ACE and AGTR1 polymorphisms and left ventricular hypertrophy in endurance athletes/M. di Mauro, P.Izzicupo, F.santarelli et al.//Medicine & Science in sports & Exercise. 2010. - V.42, Issue 5. -P.915-921.

244. McNamara D.M. Clinical importance of beta-adrenoreceptor polymorphism in cardiovascular diseas / D.M.McNamara, G.A.MacGowan, B.London // Am. J. Pharmacogenom. 2002. - V.2, Issue 2. - P. 73-78.

245. McKusik V.A. Genomics: structural and functional studies of genomes/ V.A.McKusik // Genomics. 1997. - V.45. - P.244-249.

246. McSayers B.A. Analysis of heart rate variability / B.A.McSayers // Ergonomics. 1973. - V.16. - P.17-32.

247. Mellen P.B. Pharmacogenomics of blood pressure response to antihypertensive treatment/ P.B.Mellen, D.M.Herrington // J. Hypertens. 2005. - V.23. -P.1311-1325.

248. Mensah G.A. Predictors of left ventricular geometry in normotensive youth with family histories of essential hypertension (EH)/ G.A.Mensah, K.A.Murdison, F.Treibe et al.// Am. College Cardiology, 46th An. Scientific Session 1997. Abs.:965-1001.

249. Miyamoto Y. Endothelial nitric oxide synthase gene is positively associated with essential hypertension / Y.Miyamoto, Y.Saito, N.Kajiyama et al. // Hypertension. 1998. - V.32. - P.3-8.

250. Mo R. Increased alerting reaction to conventional blood pressure measurement in offspring of hypertensive parents/ R.Mo, P.Omvik, P.Lund-Jahansen// XIX Congress of the European society of Cardiology. 1997. - Abs: 1519.

251. De Moissac D. Caspase activation and mitochondrial cytochrome C release during hypoxia-mediated apoptosis of adult ventricular myocytes/ D. de Moissac, R.M.Guervich, H.Zheng et al.//J. Mol. Cell. Cardiol. 2000. - V.32. - P.53-63.

252. Molgaard H. Attenuated 24-h heart rate variability in apparently healthy subjects, subsequently suffering sudden cardiac death / H.Molgaard, K.E.Sorensen, P.Bjerregaard // Clin. Auton. Res. 1991. - V.l, Issue 3. -P.233-237.

253. Mom T. Genetic variations related to hypertension: a review/ T.Mom, K.A. Al Balushi // Journal of Human Hypertension. 2005. - № 19. - P.7-19.

254. Mooser V. Cardiovascular pharmacogenomics in the SNP era/ V.Mooser, D.M.Waterworth, T.Isenhour, L.Middleton//J. Thromb. Haemost. 2003. -V.l, Issue 7. - P.1398-1402.

255. Morton N.E. Significance levels in complex inheritance/ N.E.Morton //Am. J. Hum. Genet. 1998. - V.62. - P.690-697.

256. Motawi T. Endothelial nitric oxide synthase and angiotensinogen gene polymorphism in coronary artery diseases in Egypt/ T.Motawi, O.Shaker, M.Taha et al.// Angiology. 2011. - № 62. - P. 191-197.

257. Muiesan M.L. Power spectral analysis of heart rate in hypertensive patients with and without left ventricular hypertrophy / M.L.Muiesan, D.Rizzoni, M.Castellano et al. // J. Hyperten. 1992. - V.10, Suppl. 4. - SI-SI8.

258. Nabika T. The genetic effect of the apoprotein AV gene on the serum triglyceride level in Japanese / T.Nabika, S.Nasreen, S.Kobayashi, J.Masuda // Atherosclerosis. 2002. - V.165, № 2. - P.201-204.

259. Nakano Y. angiotensin I-converting enzyme gene polymorphism and acute response to Captopril in essential hypertension/ Y.Nakano, T.Oshima, M.Watanabe et al.//Am. J. hypertens. 1997. - V.10. - P. 1064-1068.

260. Nielsen J. Plasma noradrenaline response to a multistage exercise test in young men at increased risk of developing essential hypertention/ J.Nielsen et al. // J. Hypertens. 1989. - V.7, Issue 5. - P.377-382.

261. Noll G. Increased activation of sympathetic nervous system and endothelin by mental stress in normotensive offspring of hypertensive parents/ G.Noll, R.R.Wenzel, M.Schneider et al.//Circulation. 1996. - V.93. - P.866-869.

262. O'Donnell C.J. The ACE deletion/insertion polymorphism and hypertention: an association Analysis in the Framingham Heart Study / C.J.O'Donnell, K.Lindpainter, M.G.Larson et al. // College Cardiology, 46-th An. Scientific Session. 1997, Abstr. 724-732.

263. Pagani M. Power spectral analysis of heart rate and arterial pressure variabilities as a marker of sympatho-vagal interaction in man and conscious dog/ M.Pagani, F.Lombardi, S.Guzzetti et al. //Circul. Res. 1986. - V.59, Is-sue2. - P.178-193.

264. Parfenova H. Ionotropic glutamate receptors in cerebral microvascular endothelium are functionally linked to heme oxygenase/ H.Parfenova, A.Fedinec, C.W.Leffler // Journal of Cerebral Blood Flow and Metabolism. 2003. -Vol. 23, №2.-P. 190-197.

265. Penaz J. Mayer waves history and methodology / J.Penaz // Automedica. -1978. V.2. - P. 135-141.

266. Pennacchio L.A. An apolipoprotein influencing triglycerides in humans and mice revealed by comparative sequencing/ L.A.Pennacchio, M.Olivier, J.A.Hubacek, et al. // Science. 2001. - V. 294, Issue 5540. - P. 169-173.

267. Perini R. The influence of exercise intensity on the power spectrum of heart rate variability / R.Perini, C.Orizio, G.Baselli et al. // Eur. J. Appl. Physiol. -1990. V.61. - P. 143-148.

268. Piccirilo G. Autonomic modulation of heart rate and blood pressure variability in normotensive offspring of hypertensive subjects / G.Piccirilo; E.Viola, M.Nocco et al. // J. Lab. Clin. Med. 2000. - V.135. - P. 145-152.

269. Pomeranz B. Assessment of autonomic function in humans by heart rate spectral analysis / B.Pomeranz, R.J.B.Macaulay, M.A.Caudill et al.// Amer. J. Physiol. 1985,-V.248, Issue 1. - H151-H153.

270. Pontremoli R. The deletion polymorphism of the angiotensin-I-converting enzyme gene in associated with target organ damage in essential hypertension / R.Pontremoli, A.Sofia, A.Tirotta et al. // J. Am. Soc. Nephrol. 1996. - V.7. -2550-2558.

271. Pontremoli R. Genetic polymorphism of the renin-angiotensin system and organ damage in essential hypertension / R.Pontremoli, M.Ravera, F.Viazzi et al. // Kidney International. 2000. - V. 57. - P.561-569.

272. Pujia A. Deletion polymorphism in angiotensin converting enzyme gene associated with carotid wall thickening in a healthy male population / A.Pujia, C.Motti, C.Irace et al. // Coron. Artery Dis. 1996. - V.7. - P.51-55.

273. De Quattro V. Nervous sistem and essential hypertension / V.De Quattro, J.Miura, A.Lurvey et al. // Circulât. Res. 1975. - V.36. - Issue 1. - P.118-126.

274. Rankinen T. AGT M235T and ACE ID polymorphisms and exercise blood pressure in the HERITAGE Family Study/ T.Rankinen, J.Gagnon, L.Perusse et al.// American Journal of Physiology-Heart and Circulatory Physiology. -2000. № 279. - H.368-H.374.

275. Rapp J.P. Genetics of experimental and human hypertension/ J.P. Rapp. In: Hypertension (Eds. J.Genest, O.Kuchel, P.Hamet). McGraw-Hill, New York. - 1983,-P.582-598.

276. Resar J.R. Hypoxia-Inducible Factor 1 a Polymorphism and Coronary Collaterals in Patients with Ischemic Heart Disease / J.R.Resar, A.Roguin, J.Voner et al. // Chest. 2005. - V. 128. - P.787-791.

277. Rigat B. An insertion/deletion polymorphism in the angiotensin I-converting enzyme gene accounting for half the variance of serum enzyme levels /

278. B.Rigat, CHubert, F.Alhenc-Gelas et al. // J. Clin. Invest. 1990. - V.86. -P.1343-1346.

279. Robinson L.J. Isolation and chromosomal localization of the human endothelial nitric oxide synthase gene / L.J.Robinson, S.Weremowicz,

280. C.C.Morton, T.Michel//Genomics. 1994. - V.19. - P. 350-357.

281. Rotimi C. Hypertension, serum angiotensinogen, and molecular variants of the angiotensinogen geneamong Nigerians / C.Rotimi, R.Cooper, L.Morrison et al. // Circulation. 1997. - V.95. - P.2348-2350.

282. Rugale C. I/D gene polymorphism of the angiotensin-converting enzyme and left ventricular hypertrophy. Response to converting enzyme inhibitors/ C.Rugale, G. du Cailar, J.Ribstein, A.Mimran//Arch. Mai. Coeur. Vaiss. -2003. V.96. - P.772-775.

283. Saab P.G. Cardiovascular responsibility to stress in adolescents with and without persistently elevated blood pressure / P.G.Saab, M.M.Llabre, M.Ma et al. // J. Hipertens. 2001. - V. 19. - P.21 -27.

284. Saakeda T. Genotype-related pharmacokinetics and pharmacodynamics/ T.Saakeda, T.Nakamura, K.Okumura//Biol. Pharm. Bull. 2002. - V.25, Issue 11.- P.1391-1400.

285. Saeed M. Association of ACE polymorphism with left ventricular hypertrophy/ M.Saeed, S.Siddiqui, A.Khan et al.// Neuroendocrinology Letters. -2005. Vol. 26, № 4. - P. 393-396.

286. Saito T. Sympathetic nervous function and cell membrane cation transport systems in essential hypertension with cardiac hypertrophy / T.Saito, N.Kai, K.Yamamoto et al. // Europ. Heart J. 1989. - V.10, Abstr. suppl. - P.93L-P.188.

287. Sambrook J. Molecular Cloning: a laboratory manual. 2nd ed. - N.Y.: Cold Spring Harbor Laboratory/ J.Sambrook, E.F.Fritsch, T.Maniatis - Cold Spring Harbor Laboratory Press, 1989. - 1659 p.

288. Sandrim V.C. Susceptible and protective eNOS haplotypes in hypertensive black and white subjects / V.C.Sandrim, E.B.Coelho, F.Nobre et al. // Atherosclerosis. 2006. - V. 186. - P.428-432.

289. Sato N. Nine polymorphisms of angiotensinogen gene in the susceptibility to essential hypertension/ N.Sato, T.Katsuya, T.Nakagawa, K.Ishikawa, Y.Fu, T.Asai, M.Fukuda, F.Suzuki, Y.Nakamura, J.Higaki, T.Ogihara // Life Sci. -2000. V.68. - P.259-272.

290. Saul J.P. Assessment of autonomic regulation in chronic congestive heart failure by heart rate spectral analysis / J.P.Saul, Y.Arai, R.D.Berger et al.// Amer. Heart J. 1988. - V.61. -P. 1292-1299.

291. Schechtman V.L. Dynamic analysis of cardiac R-R intervals in normal infants and in infants who subsequently succumbed to the sudden infant death syndrome / V.L.Schechtman, S.L.Raetz, R.K.Harper et al.// Pediatr. Res. 1992. -V.31, Issue 6. - P.606-612.

292. Schelleman H. Interactions between five Candidate genes and antihypertensive drug therapy on blood pressure / H.Schelleman, B.H.Stricker, W.M.Verschuren et al. // Pharmacogenomics Journal. 2006. - V.6. - P.22-26.

293. Schwartz G.L. Interacting effects of gender and genotype on blood pressure response to hydrochlorothiazide/ G.L.Schwartz, S.T.Turner, A.B.Chapman et al.//Kidney int. -2002 V.62, Issue 5. - P. 1718-1723.

294. Schwartz G.L. Pharmacogenetics of Antihypertensive Drug Responses/ G.L.Schwartz, S.T.Turner // Am. J. Pharmacogenomics. 2004. - V.4, Issue 3. - P.151-160.

295. Sethi A.A. Angiotensinogen polymorphism and elevated blood pressure in the General population: The Copenhagen City Heart Study /A.A.Sethi et al. // Hypertension. 2001. - V.37. - P.875-881.

296. Sharifi A.M. Apoptosis in vasculature of spontaneously hypertensive rats: effect of an angiotensin converting enzyme inhibitor and a calcium channel antagonist/ A.M.Sharifi, E.L.Schiffrin // Am. J. Hypertens. 1998. - V.ll. -P.1108-1116.

297. Shoji M. Positiv association of endothelial nitric oxide synthase gene polymorphism with hypertension in northen Japan / M.Shoji, S.Tsutaya, R.Saito, H.Takamatu, M.Yasujima // Life Sei. 2000. - V.66. - P.2557-2562.

298. Siest G. Pharmacogenomics and drug response in cardiovascular disorders/ G.Siest, E.Jeannesson, H.Berrahmoun et al.//Pharmacogenomics. 2004. -V.5, Issue 7. - P.779-802.

299. Sing Ch.F. Genetics of primary hypertension/ Ch.F.Sing, E.Boerwinkle, S.T.Turner//Clin. Exp. Hypertension.- 1986.- V.A8, Issue4. P.623-651.

300. Singer D.H. Low heart rate variability and sudden cardiac death / D.H.Singer, G.J.Martin, N.Magid et al. // J. Electrocardiol. 1988. - V.21. - Suppl. - S46-S55.

301. Sofovora G.G. A common beta 1-adrenergic receptor polymorphism (Arg389Gly) affects blood pressure response to beta-blockade/ G.G.Sofovora, V.Dishy, M.Muszkat et al.//Clin. Pharmacol. Ther. 2003. - V.73, Issue 4. -P.366-371.

302. Staessen J.A. M235T angiotensinogen gene polymorphism and cardiovascular renal risk1 J.A.Staessen et al.//J. Hypertens. 1999. - V.17. - P.9-17.

303. Staessen J.A. Blood pressure reduction and cardiovascular prevention: An update including the 2003-2004 secondary prevention trials/ J.A. Staessen, Y. Li, L. Thijs et al.// Hypertens. Res. 2005. - V.28. - P.385-407.

304. Stankovic A. Angiotensin II type 1 receptor gene polymorphism and essential hypertension in Serbian population / A.Stankovic, M.Zivkovic, S.Glisic, D.Alaventic // Clin. Chem. Acta. 2003. - V.327. - P. 181-185.

305. Stefenelli T. Heart rate behaviour at different stages of congestive heart failure / T.Stefenelli, J.Bergler-Klein, S.Globits et al.// Eur. Heart J. 1992. -V.13, Issue 7. - P.902-907.

306. Susian S.A. Molecular characterization of mitochondrial apoptosis-inducing factor/ S.A.Susian, H.K.Lorenzo, N.Zamzami et al.// Nature. 1999. - Vol. 397, №6718.-P. 441-446.

307. Suwazono Y. Associations of the angiotensinogen gene (M235T, T174M) and the angiotensin I-converting enzyme gene(I/D) with blood pressure in japanese workers / Y. Suwazono, E.Kobayashi, I.Sakurada et al. // Blood Press. -1999. V.8 - P.23-28.

308. Takasaki N. Measurement of coefficient of variation of R-R interval in ECG for patients with impotence / N.Takasaki, T.Kotani, S.Miyazaki, S.Saitou // Hinyokika-Kiyo. 1989. - V.35, Issue 8. - P. 1361-1364.

309. Talmud P.J. Relative contribution of variation within the APOC3/A4/A5 gene cluster in determining plasma triglycerides / P.J.Talmud, E.Hawe, S.Martin, et al.// Hum. Mol. Genet. 2002. - V. 11, № 24. - P.3039-3046.

310. Taniwaki H. Relations between ACE gene and eNOS gene polymorphism and resistive index in type 2 diabetic patients with nephropathy / H.Taniwaki, E.Ishimura, N.Matsumoto et al. // Diabetes Care. 2001. - V.24. - P. 16531660.

311. The Task Force for the management of arterial hypertension of the European Society of Hypertension and of the European Society of Cardiology. 2007 Guidelines for the management of arterial hypertension // J. Hypertens. -2007.-Vol. 25.-P. 1105-1187.

312. Timberlake D.S. Molecular genetics of essential hypertension: recent results and emerging strategies/ D.S.Timberlake, D.T.O'Conner, R.J.Parmer // Current Opinion in Nephrology and Hypertension. 2001. - № 10. - P.71-79.

313. Tiret I. Evidence from combined segregation and linkage analysis, that a variant of the angiotensin I-converting enzyme (ACE) gene controls plasma ACE levels / I.Tiret, B.Rigat, S.Visvikis et al. // Am. J. Hum. Genet. 1992. -V.51. - P.197-205.

314. Tiret I. Genetic variation at the angiotensinogen locus in relation to high blood pressure and myocardial infarction: the ECTIM Study / I.Tiret, S.Ricard, O.Poirier et al. // J. Hypertens. 1995. - V. 13. - P.311 -317.

315. Tiret L. The Lysl98Asn polymorphism in the endothelin-1 gene is associated with blood pressure in overweight people / L.Tiret, O.Poirier, V.Hallet et al. // Hypertension. 1999. - V.33. - P. 1169-1174.

316. Tiritilli A. Nitric oxide (NO), vascular protection factor. Biology, physiological role and biochemistry of NO/ A.Tiritilli// Presse Med. 1998. - V.27, Issue 21. - P.1061-4.

317. Tomaszewski M. Essential Hypertension and (32-Adrenergic Receptor Gene: Linkage and Association Analysis / M.Tomaszewski, N. J.R. Brain, F. J. Charchar et al. // Hypertension. 2002. - V.40. - P.286-291.

318. Trevisan M. Abnormal red blood cell ion transport and hypertension. The People's Gas Company Study/ M.Trevisan, D.Ostrow, R.Cooper et al.// Hypertension. 1983. - V.5. - P.363-367.

319. Trottta R. Trends in pharmacogenomics of drugs action on hepertension / R.Trottta, M.B.Donati, L.Iacoviello // Pharmacol. Res. 2004. - V.49. -P.351-356.

320. Tsuchihashi T. Role of metabotropic glutamate receptors in ventrolateral medulla of hypertensive rats/ T.Tsuchihashi, I.Abe, M.Fujishima // Hypertension. 1994. - V.24. - P.648-652.

321. Tsuchihashi T. Antihypertensive treatment and the responsiveness to glutamate in ventrolateral medulla/ T.Tsuchihashi, S.Kagiyama, Y.Ohya, I.Abe, M.Fujishima//Hypertension. 1998. - V.31. - P.73-76.

322. Turner S.T. Antihypertensive pharmacogenetics: getting the right drug into the right patient / S.T.Turner, G.L.Schwarttz, A.B.Chapman et al. // J. Hyper-tens. 2001. - V. 19. - P. 1-11.

323. Ueda S. ACE (I/D) genotype as a predictor of the magnitude and duration of the response to an ACE inhibitor drug (enalaprilat) in humans/ S.Ueda, P.A.Meredith, J.J.Morton et al.// Circulation. 1998. - V.98, Issue 20. -P.2148-2153.

324. Uehara Y. Body mass index is a determinant of blood pressure in young adults with essential hypertensive parents. Health care programme of University of Tokyo / Y.Uehara, M.Miyazaki, H.Kanase et al.// J. Hum. Hypertens. -1996. V.9. - P.601-606.

325. Vanhoutte P.M. Endothelial dysfunction in hypertension/ P.M.Vanhoutte // J. Hypertens. Suppl. 1996. - V.14, Issue 5. - S.83-S.93.

326. Vega F. Susceptibility to apoptosis measured by MYC, BCL-2, and BAX expression in arterioles and capillaries of adult spontaneously hypertensive rats/ F.Vega, A.Panizo, J.Pardo-Mindan, J.Diez // Am. J. Hypertens. 1999. -V.12. - P.815-20.

327. Voehringer D.W. Gene microarray identification of redox and mitochondrial elements that control resistance or sensitivity to apoptosis / D.W.Voehringer, D.L.Hirschberg, J.Xiao et al. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2000. - V.97, Issue 6. - P.2680-2685.

328. Vrana M. Variation in the R-R intervals on the electrocardiogram. A new diagnostic method in cardiology / M.Vrana, Z.Fejfar, O.Horak et al. // Cor et Vasa. 1993. - V.35, №1. - P.32-40.

329. Wald D.S., Law M., Morris J. K., Bestwick J. P., Wald N. J. Combination Therapy Versus Monotherapy in Reducing Blood Pressure: Meta-analysis on 11,000 Participants from 42 Trials // The American Journal of Medicine -2009. Vol. 122(3). - P. 290-300.

330. Wang H.U. Molecular distinction and angiogenic interaction between embryonic arteries and veins revealed by ephrin-B2 and its receptor Eph-B4 / H.U.Wang, Z.F.Chen, D.J.Anderson // Cell. 1998. - V.93, Issue 5. - P.741-53.

331. Wang W.Y. Association of angiotensin II type I receptor gene polymorphism with essential hypertension / W.Y.Wang, R.Y.Zee, B.J.Morris //Clin. Genet. -1997. V.15, №1. -P.31-34.

332. Wang W.Y. Exclusion of angiotensinogen gene in molecular basis of human hypertension: sibpair linkage and association analyses in Australian Anglo-Caucasians / W.Y.Wang, C.L.Glen, W.Zhang et al. // Am. J. Med. Genet. -1999. V.87. - P.53-60.

333. Wang X.L. Genetic contribution of the endothelial constitutive nitric oxide synthase gene to plasma nitric oxide levels / X.L.Wang, M.C.Mahaney, A.S.Sim et al. / Arterioscler. Thromb. Vase. Biol. 1997. - V.17. - P.3147-3153.

334. Weber M.A. The ALLHAT Report: A Case of Information and Misinformation/ M.A.Weber // J. Clin. Hypertens. 2003. - V.5, Issue 1. - P.9-13.

335. Weder A.B. Red blood cell Na-Li countertransport, Na-K cotransport and the haemodynamics of hypertension/ A.B.Weder, M.A.Fitzpatrick, B.A.Torretti et al. // Hypertension. - 1987. - V.9. - P.459-466.

336. White H.L. Uation of the beta-1 adrenergic receptor Arg389Gly polymorphism in individuals with heart failure: a MERIT-HF sub-study/ H.L.White, R.A. de Boer, A.Maqbool et al.//Eur. J. Heart Fail. 2003. - V.5, Issue 4. -P.463-468.

337. Wiley J.S. Erythrocyte cation cotransport and countertransport in essential hypertension/ J.S.Wiley, D.A.Clarke et al.// Hypertension. 1984. - V.6. -N3. - P.360-368.

338. Williams P.D. Genetic influence on plasma catecholamines in human twins / P.D.Williams, I.B.Puddey, L.J.Beilin // J. Clin. Endocrinol. Metab. 1993. -V.84. - P.4292a-4293.

339. Williams R.R. Sodium-lithium countertransport in erythrocytes of hypertension prone families in Utah/ R.R.Williams, S.C.Hunt et al.// Am. J. Epidemiol. 1983. - V.l 18. - P.338-344.

340. Woods J.W. Increased red-cell sodium-lithium countertransport in normoten-sive sons of hypertensive parents/ J.W.Woods, R.J.Falk et al. // The New England Journal of Medicine. 1981. - V.306. -P.593-595.

341. Xu M. The expression of ATP-binding cassette transporters in hypertensive patients/ M.Xu, H.Zhou, Q.Gu, C.Li // Hypertension research. 2009. - Vol. 32, № 6.-P. 455-461.

342. Yamada Y. Association of polymorphisms of ABCA1 and ROSI with hypertension in Japanese individuals / Y.Yamada, K.Kato, T.Yoshida et al.// International Journal of Molecular Medicine. 2008. - Vol. 21, № 1. - P.83-89.

343. Yildis A. No association between angiotensin-converting enzyme gene polymorphism and left ventricular hypertrophy in hemodialisis patients / A.Yildis, V.Akkaya, A.C.Hatemi et al. // Nephron. 2000. - V.84. - P. 130-135.

344. Yue T.L. Apoptosis: a potential target for discovering novel therapies for cardiovascular diseases/ T.L.Yue, E.H.Ohlstein, R.R.Ruffolo Jr.//Current opinion in chemical biology. 1999. - V.3. - P.474-480.

345. Zhou L. Association of insertion/deletion polymorphism in angiotensin-converting enzyme gene with hypertensive type 2 diabetes mellitus' / L.Zhou, Y.M.Xue, R.Luo, F.Gao // Di Yi Jun Da Xue Bao. 2002. - V.22, №9. -P.808-810.

346. Zinner S.H. Familial aggregation of bloog pressure in infants and children/ S.H.Zinner, B.Rosner, E.H.Kass. In: Childrens blood pressure (Eds. L.J.Filer, R.M.Lauer). Ross Laboratories - Columbus. - 1985. - P.45-50.

347. Zintzaras E. Endothelian NO syntase gene polymorphism and hypertension: a meta-analysis/ E.Zintzaras, G.Kitsios, I.Stefanidis // Hypertension. 2006. -V. 48.-P. 700-710.