Автореферат и диссертация по медицине (14.00.03) на тему:Генетические аспекты атерогенных дисплимидемий у больных сахарным диабетом 2 типа
- Ученая степень
- кандидата медицинских наук
- ВАК РФ
- 14.00.03
Оглавление диссертации Быстрова, Анна Андреевна :: 2009 :: Санкт-Петербург
СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ.
ВВЕДЕНИЕ.
ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.
1.1. Характер нарушений липидного спектра крови у больных сахарным диабетом 2 типа.
1.2. Роль инсулинорезистентности и гиперинсулинемии в развитии атерогенных дислипидемий.
1.3. Роль апобелков в метаболизме богатых триглицеридами липопротеинов.
1.4. Роль генетических факторов в развитии атерогенных дислипидемий у больных сахарным диабетом 2 типа.
1.4.1. Полиморфизмы гена аполипопротеина А1.
1.4.2. Полиморфизмы гена аполипопротеина СЗ.
1.4.3. Полиморфизмы гена аполипопротеина А4.
1.4.4. Полиморфизмы гена аполипопротеина А5.
ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.
2.1. Клинические и антропометрические методы обследования больных.
2.2. Определение показателей углеводного метаболизма.
2.3. Определение показателей липидного спектра крови.
2.4. Молекулярно-генетические методы исследования.
2.4.1. Выделение дезоксирибонуклеиновой кислоты из лейкоцитов крови.
2.4.2. Полимеразная цепная реакция.
2.4.3. Исследование полиморфных вариантов генов аполипопротеинов.
2.5. Статистическая обработка полученных результатов.
ГЛАВА 3. КЛИНИКО-ЛАБОРАТОРНЫЕ СОПОСТАВЛЕНИЯ У БОЛЬНЫХ
САХАРНЫМ ДИАБЕТОМ 2 ТИПА.
3.1. Клиническая характеристика больных сахарным диабетом 2 типа.
3.2. Показатели углеводного метаболизма у больных сахарным диабетом типа.
3.3. Показатели липидного спектра крови у больных сахарным диабетом типа.
ГЛАВА 4. АНАЛИЗ РАСПРОСТРАЕННОСТИ И СТРУКТУРЫ АТЕРОГЕННЫХ ДИСЛИПИДЕМИЙ У БОЛЬНЫХ САХАРНЫМ ДИАБЕТОМ 2 ТИПА.
4.1. Распространенность дислипидемии у больных сахарным диабетом 2 типа.
4.2. Структура атерогенных дислипидемий у больных сахарным диабетом 2 типа.
4.3. Клинико-лабораторные показатели у больных сахарным диабетом 2 типа с дислипидемией и с нормолипидемией.
4.3.1. Клинико-лабораторные показатели у больных сахарным диабетом 2 типа с нормолипидемией.
4.3.2. Клинико-лабораторные показатели у больных сахарным диабетом 2 типа с гипертриглицеридемией.
4.3.3. Клинико-лабораторные показатели у больных сахарным диабетом 2 типа с гипертриглицеридемией и низкими значениями холестерина липопротеинов высокой плотности.
ГЛАВА 5. ПОЛИМОРФИЗМЫ ГЕНОВ АПОЛИПОПРОТЕИНОВ У БОЛЬНЫХ САХАРНЫМ ДИАБЕТОМ 2 ТИПА.
5.1. Полиморфизмы гена аполипопротеина А5 у больных сахарным диабетом 2 типа.
5.1.1. S19W полиморфизм гена аполипопротеина А5.
5.1.2. Т-1131С полиморфизм гена аполипопротеина А5.
5.2. SstI полиморфизм гена аполипопротеина СЗ у больных сахарным диабетом 2 типа.
5.3. Полиморфизмы гена аполипопротеина А1 у больных сахарным диабетом 2 типа.
5.3.1. G-75A полиморфизм гена аполипопротеина А1.
5.3.2. С83Т полиморфизм гена аполипопротеина А1.
5.4. Анализ ген-генных взаимодействий полиморфных вариантов генов аполипопротеинов А5, А1 и СЗ у больных сахарным диабетом 2 типа.
5.4.1. Распределение сочетаний генотипов S19W и Т-1131С полиморфизмов гена аполипопротеина А5 и полиморфизмов генов аполипопротеинов А1 и СЗ.
5.4.2. Показатели липидного спектра крови у больных сахарным диабетом 2 типа с различными комбинациями генотипов полиморфных вариантов генов аполипопротеинов А5, А1 и СЗ.
5.4.3. Распределение комбинаций генотипов полиморфных вариантов генов аполипопротеинов А5, А1 и СЗ у больных сахарным диабетом 2 типа с дислипидемией и с нормолипидемией.
Введение диссертации по теме "Эндокринология", Быстрова, Анна Андреевна, автореферат
АКТУАЛЬНОСТЬ ПРОБЛЕМЫ. Сахарный диабет является широко распространенным заболеванием, представляющим серьезную медицинскую и социальную проблему (Дедов И.И., Шестакова М.В., 2009, Zimmet P. et al., 2001). По данным Международной Федерации Диабета в мире насчитывается около 250 миллионов больных диабетом (International Diabetes Federation], 2006). Предполагается, что фактическая распространенность заболевания в 34 раза превышает официально зарегистрированную (Новикова Ю.В., Рунихин А.Ю., 2007, Дедов И.И., Шестакова М.В., 2008). При сохранении темпов роста заболеваемости к 2025 году количество больных сахарным диабетом может достигнуть 300 миллионов человек (King Н. et al., 1998), а к 2030 году - более 360 миллионов человек (Wild S. et al., 2004). Необходимо отметить, что 90% больных диабетом составляют пациенты с сахарным диабетом 2 типа (Чазова И.Е., Мычка В.Б., 2004).
Основной причиной ранней инвалидизации и смертности больных сахарным диабетом 2 типа являются сердечно-сосудистые заболевания, связанные с атеросклеротическим поражением коронарных артерий, сосудов головного мозга и нижних конечностей (Turner R. et al., 1998, Grundy S. et al., 1999, Morrish N. et al., 2001). Среди факторов сердечно-сосудистого риска, определяющих высокую частоту макрососудистых осложнений у больных сахарным диабетом 2 типа, ведущее значение придается развитию атерогенных изменений липидного спектра крови (Chahil Т., Ginsberg Н., 2006, Reasner С., 2008), основу которых составляют нарушения метаболизма богатых триглицеридами липопротеинов (Taskinen М., 2003, Krauss R., 2004).
Дислипидемия у больных сахарным диабетом 2 типа характеризуется повышением уровня триглицеридов, снижением концентрации холестерина липопротеинов высокой плотности (ХС ЛПВП) и увеличением содержания мелких плотных частиц липопротеинов низкой плотности (Adiels М. et al., 2006, Ryden L. et al., 2007). Известно, что липидные составляющие липопротеиновых частиц определяются, главным образом, воздействием факторов внешней среды, в то время как структурные и функциональные особенности аполипопротеинов находятся под контролем генетических факторов (Климов А.Н., Никульчева Н.Г., 1999).
Важная роль в регуляции метаболизма богатых триглицеридами липопротеинов и ЛПВП принадлежит генам, входящим в состав генного кластера аполипопротеинов А1/СЗ/А4/А5 (Hamon S. et al., 2006). Взаимосвязь полиморфных вариантов генов данного кластера с нарушениями липидного метаболизма является предметом исследований на протяжении последних двух десятилетий (Karathanasis S., 1985, Aouizerat В. et al., 1999, Groenendijk M. et al., 2001). Большинство работ посвящено изучению генов аполипопротеинов Al, СЗ и А4. Наименее изучен недавно открытый ген аполипопротеина А5, участвующий в регуляции метаболизма триглицерид-содержащих частиц (Pennacchio L. et al., 2001). Имеются данные о взаимосвязи S19W и Т-1131С полиморфизмов гена аполипопротеина А5 с увеличением риска развития гипертриглицеридемии (Pennacchio L. et al., 2002, Henneman P. et al,, 2007). Влияние данного гена на липидный метаболизм у больных сахарным диабетом 2 типа мало изучено. Имеются единичные работы, результаты которых противоречивы (Dorfmeister В. et al., 2007, Charriere S. et al., 2008). В то время как оценка взаимосвязи полиморфизмов гена аполипопротеина А5 с развитием атерогенных изменений липидного спектра крови у больных сахарным диабетом 2 типа представляется особенно важной, учитывая, что именно у этой категории пациентов нарушение метаболизма богатых триглицеридами липопротеинов составляет основу развития дислипидемии.
ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ: проанализировать полиморфизмы генов аполипопротеинов А5, А1 и СЗ и показатели липидного спектра крови у больных сахарным диабетом 2 типа для выявления генетических факторов, ассоциированных с развитием атерогенных дислипидемий.
ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ:
1. Оценить распространенность и структуру атерогенных дислипидемий у больных сахарным диабетом 2 типа.
2. Изучить распределение генотипов и встречаемость аллелей S19W и Т-1131С полиморфизмов гена аполипопротеина А5, G-75A и С83Т полиморфизмов гена аполипопротеина А1 и SstI полиморфизма гена аполипопротеина СЗ у больных сахарным диабетом 2 типа и сопоставить с частотой исследуемых аллелей и генотипов в популяции.
3. Сопоставить клинические и лабораторные показатели у больных сахарным диабетом 2 типа с различными генотипами гена аполипопротеина А5.
4. Сравнить клинические данные и показатели липидного спектра крови у больных сахарным диабетом 2 типа с различными сочетаниями генотипов полиморфных вариантов генов аполипопротеинов А5, А1 и СЗ.
НАУЧНАЯ НОВИЗНА РАБОТЫ
Проведенное исследование показало, что у больных сахарным диабетом 2 типа распределение частот аллелей и генотипов S19W и Т-1131С полиморфизмов гена аполипопротеина А5, G-75A и С83Т полиморфизмов гена аполипопротеина А1 и SstI полиморфизма гена аполипопротеина СЗ не отличается от распределения исследуемых аллелей и генотипов в популяции.
В результате исследования выявлено наличие взаимосвязи между полиморфными вариантами генов аполипопротеинов А5 и А1 и изменениями показателей липидного спектра крови у больных сахарным диабетом 2 типа.
Установлено, что одни и те же генетические факторы предрасполагают к развитию различных вариантов атерогенных дислипидемий у мужчин и женщин с сахарным диабетом 2 типа.
Выявлено, что носительство генотипов, содержащих редкие аллели S19W полиморфизма гена аполипопротеина А5 и G-75A полиморфизма гена аполипопротеина А1 в гомозиготном или в гетерозиготном состоянии, у мужчин с сахарным диабетом 2 типа ассоциируется с наличием гипертриглицеридемии, а у женщин с сахарным диабетом 2 типа — с гипертриглицеридемией и низкими значениями холестерина липопротеинов высокой плотности.
ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ РАБОТЫ
В результате проведенного исследования более чем у половины больных сахарным диабетом 2 типа выявлено наличие атерогенных вариантов дислипидемий, связанных с высоким риском развития сердечнососудистых заболеваний.
Установлено, что определение S19W полиморфизма гена аполипопротеина А5 и G-75A полиморфизма гена аполипопротеина А1 у больных сахарным диабетом 2 типа позволяет выявить неблагоприятные сочетания генотипов (SW,WW/GA,AA), которые ассоциируются с развитием у этих пациентов атерогенных дислипидемий. Показано, что при наличии одинаковых сочетаний генотипов полиморфных вариантов генов аполипопротеинов А5 и А1 у мужчин с сахарным диабетом 2 типа развивается гипертриглицеридемия, а у женщин - гипертриглицеридемия в сочетании с низкими значениями холестерина липопротеинов высокой плотности.
Полученные данные молекулярно-генетического обследования больных сахарным диабетом 2 типа могут быть использованы для выявления пациентов, относящихся к группе риска развития атерогенных дислипидемий, с целью проведения у них своевременных профилактических и лечебных мероприятий.
ОСНОВНЫЕ ПОЛОЖЕНИЯ, ВЫНОСИМЫЕ НА ЗАЩИТУ: 1. У больных сахарным диабетом 2 типа гипертриглицеридемия и сочетание гипертриглицеридемии с низкими значениями холестерина липопротеинов высокой плотности занимают ведущее место в структуре атерогенных дислипидемий, наличие которых связано с увеличением частоты сердечно-сосудистых заболеваний.
2. Распределение генотипов и встречаемость аллелей S19W и Т-1131С полиморфизмов гена аполипопротеина А5, G-75A и С83Т полиморфизмов гена аполипопротеина Al, SstI полиморфизма гена аполипопротеина СЗ у больных сахарным диабетом 2 типа и в популяции не различаются.
3. Носительство генотипов, содержащих редкие аллели S19W полиморфизма гена аполипопротеина А5 и G-75A полиморфизма гена аполипопротеина А1, ассоциируется с гипертриглицеридемией у мужчин с сахарным диабетом 2 типа и с гипертриглицеридемией и низкими значениями холестерина липопротеинов высокой плотности у женщин с сахарным диабетом 2 типа.
ЛИЧНЫЙ ВКЛАД АВТОРА: автором осуществлялся набор пациентов в исследование, проводилось клиническое обследование больных, молекулярно-генетическое исследование, выполнялась статистическая обработка и анализ полученных данных.
АПРОБАЦИЯ РАБОТЫ. Результаты диссертационной работы доложены и обсуждены на совместном заседании проблемной комиссии «Заболевания сердечно-сосудистой системы, крови и эндокринных органов» и кафедры факультетской терапии СПбГМУ им. акад. И.П.Павлова (02.2009; 09.2009), на заседании проблемной комиссии «Внутренние болезни и другие терапевтические специальности» СПбМАПО (2009), на Европейском конгрессе по генетике человека (Барселона, 2008), на XX Международном конгрессе по генетике (Берлин, 2008), на 45-м ежегодном конгрессе Европейской Ассоциации по изучению диабета (Вена, 2009).
РЕАЛИЗАЦИЯ РЕЗУЛЬТАТОВ ИССЛЕДОВАНИЯ. Результаты исследования внедрены в лечебный и учебный процессы кафедры факультетской терапии СПбГМУ им. акад. И.П.Павлова и Федерального государственного учреждения «Федеральный центр сердца, крови и эндокринологии имени В.А.Алмазова Федерального агентства высокотехнологической медицинской помощи».
СТРУКТУРА И ОБЪЕМ ДИССЕРТАЦИИ. Диссертация изложена на 140 страницах печатного текста, состоит из введения, пяти глав, заключения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы. Работа содержит 36 таблиц, 19 рисунков. Библиографический указатель включает 288 источников, из которых 16 отечественных и 272 зарубежных авторов.
Заключение диссертационного исследования на тему "Генетические аспекты атерогенных дисплимидемий у больных сахарным диабетом 2 типа"
106 выводы
1. Гипертриглицеридемия и сочетание гипертриглицеридемии с низкими значениями холестерина липопротеинов высокой плотности являются наиболее часто встречающимися вариантами атерогенных дислипидемий у больных сахарным диабетом 2 типа.
2. У пациентов с сахарным диабетом 2 типа распределение частот аллелей и генотипов S19W и Т-1131С полиморфизмов гена аполипопротеина А5, G-75A и С83Т полиморфизмов гена аполипопротеина А1 и SstI полиморфизма гена аполипопротеина СЗ не отличается от распределения частот исследуемых аллелей и генотипов в популяции.
3. У больных сахарным диабетом 2 типа носительство 19W аллеля гена аполипопротеина А5 ассоциируется с наличием гипертриглицеридемии у мужчин и гипертриглицеридемии в сочетании с низкими значениями холестерина липопротеинов высокой плотности у женщин.
4. У женщин с сахарным диабетом 2 типа носительство сочетаний генотипов, содержащих редкие аллели S19W полиморфизма гена аполипопротеина А5 и G-75A полиморфизма гена аполипопротеина А1, ассоциируется с наличием гипертриглицеридемии и низкими значениями холестерина липопротеинов высокой плотности. Носительство указанных сочетаний генотипов у мужчин с сахарным диабетом 2 типа ассоциируется с наличием гипертриглицеридемии.
ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ
1. Учитывая широкую распространенность атерогенных дислипидемий у больных сахарным диабетом 2 типа необходимо уделять особое внимание выявлению факторов, предрасполагающих к их развитию.
2. В схему клинико-лабораторного обследования больных сахарным диабетом 2 типа рекомендуется включение молекулярно-генетических методов, позволяющих определять S19W полиморфизм гена аполипопротеина А5 и G-75A полиморфизм гена аполипопротеина А1.
3. При выявлении носительства редких аллелей S19W полиморфизма гена аполипопротеина А5 и G-75A полиморфизма гена аполипопротеина А1 у больных сахарным диабетом 2 типа показано проведение профилактических и лечебных мероприятий с целью предупреждения развития дислипидемий.
4. Необходимо учитывать, что носительство 19W и -75G аллелей генов аполипопротеинов А5 и А1 у мужчин с сахарным диабетом 2 типа предрасполагает к развитию гипертриглицеридемии, а у женщин - к гипертриглицеридемии в сочетании с низкими значениями холестерина липопротеинов высокой плотности, что требует дифференцированного подхода при выборе лечебной тактики.
Список использованной литературы по медицине, диссертация 2009 года, Быстрова, Анна Андреевна
1. Алмазов В.А., Благосклонная Я.В., Шляхто Е.В., Красильникова Е.И. Метаболический сердечно-сосудистый синдром. СПб.: Издательство СПбГМУ, 1999.-208 с.
2. Аметов А.С. Факторы риска сахарного диабета. Роль ожирения // Русский Медицинский Журнал. 2003. - Т. 27. - С. 1477-1479.
3. Дедов И.И., Шестакова М.В. Проблема контроля качества диабетологической помощи в России // Сахарный диабет. 2008. - Т. 3 (40).-С. 55-58.
4. Дедов И.И., Шестакова М.В. Значимость результатов исследования ADVANCE для контроля сахарного диабета в России // Сахарный диабет. 2009. - Т. 2 (43). - С. 4-5.
5. Демидова Т.Ю., Круглова Е.Л. Ожирение, как ключевая и модифицируемая причина развития сахарного диабета 2 типа // Русский Медицинский Журнал. 2009. - Т. 17 (7). - С. 450—458.
6. Климов А.Н. Эпидемиология и факторы риска ишемической болезни сердца. Л.: Медицина, 1989. - 176 с.
7. Климов А.Н., Ганелина И.Е. Фенотипирование гиперлипидемий. М.: Медицина, 1975. - 47 с.
8. Климов А.Н., Никульчева Н.Г. Обмен липидов и липопротеидов и его нарушения. СПб: Питер Ком, 1999. - 512 с.
9. Климов А.Н., Шляхто Е.В. Атеросклероз. Проблемы патогенеза и терапии. СПб., Издательство «Медицинская литература», 2006. - 248 с.
10. Красильникова Е.И., Благосклонная Я.В., Шляхто Е.В. Роль инсулина в развитии атеросклероза. В кн.: Атеросклероз. Проблемы патогенеза и терапии. А.Н.Климов и Е.В.Шляхто. — СПб., Издательство «Медицинская литература», 2006. — С. 137-162.
11. Ларионова В.И. Клинико-генетический анализ предрасположенности к развитию атеросклероза у детей и подростков. — Диссертация насоискание ученой степени доктора медицинских наук. СПб., 2005.
12. Перова Н.В., Метельская В.А. Метаболические нарушения в патогенезе атеросклероза и методы их коррекции. Москва., 2008. — 64 с.
13. Лупанов В.П. Ожирение как фактор риска развития сердечнососудистых катастроф // Русский Медицинский Журнал. — 2003. — Т. 6. -С. 331-337.
14. И.Мельниченко Г.А. Ожирение в практике эндокринолога // Русский
15. Aalto-Setala K., Weinstock P., Bisgaier C. et al. Further characterization of the metabolic properties of triglyceride- rich lipoproteins from human and mouse apoC-III transgenic mice // J. Lipid Res. 1996. - Vol. 37. - P. 1802-1811.
16. Adiels M., Olofsson S., Taskinen M. et al. Diabetic dyslipidaemia // С шт. Opin. Lipidol. 2006. - Vol. 17. - P. 238-246.
17. Adiels M., Olofsson S., Taskinen M. et al. Overproduction of very low-density lipoproteins is the hallmark of the dyslipidemia in the metabolic syndrome // Arterioscler. Thromb. Vase. Biol. 2008. - Vol. 28. - P. 12251236.
18. Albert Т., Duchateau P., Deeb S. et al. Apolipoprotein L-I is positively associated with hyperglycemia and plasma triglycerides in CAD patients with low HDL // J. Lipid Res. 2005. - Vol. 46. - P. 469-474.
19. Alborn W., Johnson M., Prince M. et al. Definitive N-terminal protein sequence and further characterization of the novel apolipoprotein A5 in human serum // Clinical Chemistry. 2006. - Vol. 52 (3). - P. 514-517.
20. Alborn W., Prince M., Konrad R. Relationship of apolipoprotein A5 and apolipoprotein C3 levels to serum triglycerides in patients with type 2 diabetes // Clinica Chimica Acta. 2007. - Vol. 378 (1-2). - P. 154-158.
21. Altomonte J., Cong L., Harbaran S. et al. Foxol mediates insulin action on apoC-III and triglyceride metabolism // J. Clin. Invest. 2004. - Vol. 114 (10).-P. 1493-1503.
22. Anber V., Griffin В., McConnell M. et al. Influence of plasma lipid and LDL-subfraction profile on the interaction between low density lipoprotein with human arterial wall proteoglycans // Atherosclerosis. 1996. - Vol. 124 (2).-P. 261-271.
23. Angotti E., Mele E., Costanzo F. et al. A polymorphism (G—>A transition) in the -78 position of the apolipoprotein A-I promoter increases transcription efficiency //J. Biol. Chem. 1994. - Vol. 269 (26). - P. 17371-17374.
24. Aouizerat В., Allayee H., Bodnar J. et al. Novel genes for familial combined hyperlipidemia // Curr. Opin. Lipidol. 1999. - Vol. 10 (2). - P. 113-122.
25. Aouizerat В., Kulkarni M., Heilbron D. et al. Genetic analysis of a polymorphism in the human apoA-V gene // J. Lipid Res. 2003. - Vol. 44.-P. 1167-1173.
26. Austin M., Talmud P., Farin F. et al. Association of apolipoprotein A5 variants with LDL particle size and triglyceride in Japanese Americans // Biochim. Biophys. Acta. 2004. - Vol. 1688 (1). - P. 1-9.
27. Baroukh N., Bauge E., Akiyama J. et al. Analysis of apolipoprotein A5, C3, and plasma triglyceride concentrations in genetically engineered mice // Arterioscler. Thromb. Vase. Biol. 2004. - Vol. 24. - P. 1297-1302.
28. Barter P. Metabolic abnormalities: high-density lipoproteins // Endocrinol. Metab. Clin. N. Am. 2004. - Vol. 32. - P. 393-403.
29. Barter P., Chang L., Newnham H. et al. The interaction of cholesteryl ester transfer protein and unesterified fatty acids promote // Biochim. Biophys. Acta.- 1990.-Vol. 1045.-P. 81-89.
30. Baum L., Tomlinson В., Thomas G. APOA5-1131T>C polymorphism is associated with triglyceride levels in Chinese men // Clin. Genet. — 2003. — Vol. 63 (5).-P. 377-379.
31. Becker A., Bos G., de Vegt F. et al. Cardiovascular events in type 2 diabetes: comparison with nondiabetic individuals without and with prior cardiovascular disease. 10-year follow-up of the Hoorn Study // Eur. Heart J. 2003. - Vol. 24. - P. 1406-1413.
32. Beckman J., Creager M., Libby P. Diabetes and atherosclerosis. Epidemiology, pathophysiology, and management // JAMA. 2002. - Vol. 287 (19).-P. 2570-2581.
33. Berneis К., Krauss R. Metabolic origins and clinical significance of LDL heterogenity // J. Lipid Res. 2002. - Vol. 43. - P. 1363-1379.
34. Bjornheden Т., Babyi A., Bondjers G. et al. Accumulation of lipoprotein fractions and subfractions in the arterial wall, determined in an in vitro perfusion system // Atherosclerosis. 1996. - Vol. 123 (1). - P. 43-56.
35. Blake G., Otvos J., Rifai N. et al. Low-density lipoprotein particle concentration and size as determined by nuclear magnetic resonance spectroscopy as predictors of cardiovascular disease in women // Circulation. 2002. - Vol. 106.-P. 1930-1937.
36. Blin N., Stafford D. A general method for isolation of high molecular weight DNA from eukaryotes // Nucleic Acids Research. — 1976. Vol. 3 (9). — P. 2303-2308.
37. Boden G. Role of fatty acids in the pathogenesis of insulin resistance and NIDDM//Diabetes. 1997.-Vol. 46 (l).-P. 3-10.
38. Boden G. Pathogenesis of type 2 diabetes. Insulin resistance // Endocrinol. Metab. Clin. N. Am. 2001. - Vol. 30. - P. 801-815.
39. Brunzell J. Increased apoB in small dense LDL particles predicts premature coronary artery disease // Arterioscler. Thromb. Vase. Biol. 2005. - Vol. 25.-P. 474—475.
40. Campos H., Arnold K., Balestra M. et al. Differences in receptor binding of LDL subfractions // Arterioscler. Thromb. Vase. Biol. 1996. - Vol. 16. — P. 794-801.
41. Campos H., Genest J. Jr, Blijlevens et al. Low density lipoprotein particle size and coronary artery disease // Arterioscler. Thromb. Vase. Biol. 1992. -Vol. 12.-P. 187-195.
42. Cardona F., Guardiola M., Queipo-Ortuno M. et al. The -1131T>C SNP ofthe AP0A5 gene modulates response to fenofibrate treatment in patients with the metabolic syndrome: A postprandial study // Atherosclerosis. -2009. Vol. 206 (1). - P. 148-152.
43. Carmena-Ramon R., Ordovas J., Ascaso J. et al. Influence of genetic variation at the apo A-I gene locus on lipid levels and response to diet in familial hypercholesterolemia // Atherosclerosis. 1998. - Vol. 139 (1). - P. 107-113.
44. Carr M., Brunzell J. Abdominal obesity and dyslipidemia in the metabolic syndrome: importance of type 2 diabetes and familial combined hyperlipidemia in coronary artery disease risk // J. Clin. Endocrinol. Metab. 2004. - Vol. 89 (6). - P. 2601-2607.
45. Chahil Т., Ginsberg H. Diabetic dyslipidemia // Endocrinol. Metab. Clin. N. Am. 2006. - Vol. 35. - P. 491-510.
46. Chait A., Brazg R., Tribble D. et al. Susceptibility of small, dense, low-density lipoproteins to oxidative modification in subjects with the atherogenic lipoprotein phenotype, pattern В // Am. J. Med. 1993. - Vol. 94 (4).-P. 350-356.
47. Chan D., Watts G., Nguyen M. et al. Apolipoproteins C-III and A-V as predictors of very-low-density lipoprotein triglyceride and apolipoprotein B-100 kinetics // Arterioscler. Thromb. Vase. Biol. 2006. - Vol. 26. - P. 590-596.
48. Charriere S., Bernard S., Aqallal M. et al. Association of APOA5 -1131T>C and S19W gene polymorphisms with both mild hypertriglyceridemia and hyperchylomicronemia in type 2 diabetic patients // Clin. Chim. Acta. -2008. Vol. 394 (1-2). - P. 99-103.
49. Chhabra S., Narang R., Lakshmy R. et al. Apolipoprotein C3 SstI polymorphism in the risk assessment of CAD // Mol. Cell. Biochem. 2004. -Vol. 259 (1-2).-P. 59-66.
50. Chien K., Chen M., Hsu H. et al. Genetic association study of APOA1/C3/A4/A5 gene cluster and haplotypes on triglyceride and HDLcholesterol in a community-based population // Clin. Chim. Acta. 2008. -Vol. 388 (1-2).-P. 78-83.
51. Clavey V., Lestavel-Delattre S., Copin C. et al. Modulation of lipoprotein В binding to the LDL receptor by exogenous lipids and apolipoproteins CI, CII, CIII, and E // Arterioscler. Thromb. Vase. Biol. 1995. - Vol. 15. - P. 963-971.
52. Clay M., Newnham H., Forte T. et al. Cholesteryl ester transfer protein and hepatic lipase activity promote shedding of apo A-I from HDL and subsequent formation of discoidal HDL // Biochim. Biophys. Acta. 1992. -Vol. 1124.-P. 52-58.
53. Dahlback В., Nielsen L. Apolipoprotein M a novel player in high-density lipoprotein metabolism and atherosclerosis // Curr. Opin. Lipidol. - 2006. -Vol. 17(3).-P. 291-295.
54. Dallinga-Thie G., van Tol A., Hattori H. et al. Plasma apolipoprotein A5 and triglycerides in type 2 diabetes // Diabetologia. 2006. — Vol. 49 (7). - P. 1505-1511.
55. Dammerman M., Sandkuijl L., Halaas J. et al. An apolipoprotein CIII haplotype protective against hypertriglyceridemia is specified by promoter and 3' untranslated region polymorphisms // Proc. Nat. Acad. Sci. 1993. -Vol. 90 (10). - P. 4562^4566.
56. De Fronzo R., Ferrannini E. Insulin resistance. A multifaceted syndrome responsible for NIDDM, obesity, hypertension, dyslipidemia, and atherosclerotic cardiovascular disease // Diabetes Care. 1991. - Vol. 14 (3).-P. 173-194.
57. Dorfmeister В., Cooper J., Stephens J. et al. The effect of APOA5 and APOC3 variants on lipid parameters in European Whites, Indian Asians and Afro-Caribbeans with type 2 diabetes // Biochim. Biophys. Acta. 2007. -Vol. 1772 (3).-P. 355-363.
58. Drexel H., Amann F., Beran J. et al. Plasma triglycerides and three lipoprotein cholesterol fractions are independent predictors of the extent of coronary atherosclerosis // Circulation. 1994. - Vol. 90. - P. 2230-2235.
59. Duvillard L., Pont F., Floretin E. et al. Inefficiency of insulin therapy to correct apolipoprotein A-I metabolic abnormalities in non-insulin-dependent diabetes mellitus // Atherosclerosis. 2000. - Vol. 152 (1). - P. 229-237.
60. Elosua R., Ordovas J., Cupples L. et al. Variants at the APOA5 locus, association with carotid atherosclerosis, and modification by obesity: the Framingham Study // J. Lipid Res. 2006. - Vol. 47. - P. 990-996.
61. Endo K., Yanagi H., Araki J. et al. Association found between the promoter region polymorphism in the apolipoprotein A-V gene and the serum triglyceride level in Japanese schoolchildren // Hum. Genet. 2002. - Vol. 111 (6). - P. 570-572.
62. Ferns G., Garlton D. Haplotypes of the human apoprotein AI-CIII-AIV gene cluster in coronary atherosclerosis // Hum. Genet. — 1986. — Vol. 73 (3). — P. 245-249.
63. Fisher E., Ginsberg H. Complexity in the secretory pathway: the assembly and secretion of apolipoprotein B-containing lipoproteins // J. Biol. Chem. — 2002. Vol. 277 (20). - P. 17377-17380.
64. Forte Т., Shu X., Ryan R. et al. The ins (cell) and outs (plasma) of apolipoprotein A-V // J. Lipid Res. 2009. - Vol. 50. - P. S150-S155.
65. Fournier N., Atger V., Paul J. et al. Human apoA-IV overexpression in transgenic mice induces cAMP-stimulated cholesterol efflux from J774 macrophages to whole serum // Arterioscler. Thromb. Vase. Biol. 2000. -Vol. 20.-P. 1283-1292.
66. Fox C., Coady C., Sorlie P. et al. Increasing cardiovascular disease burden due to diabetes mellitus. The Framingham Heart Study // Circulation. -2007. Vol. 115.-P. 1544-1550.
67. Frances F., Corella D., Sorli J. et al. Validating a rapid method for detecting common polymorphisms in the APOA5 gene by melting curve analysis using LightTyper // Clinical Chemistry. 2005. - Vol. 51. - P. 1279-1282.
68. Friedewald W., Levy R., Fredrikson D. Estimation of the concentration of low-density lipoprotein cholesterol in plasma, without use of the preparative ultracentrifuge // Clinical Chemistry. 1972. - Vol. 18 (6). - P. 499-502.
69. Fruchart-Najib J., Bauge E., Niculescu S. et al. Mechanism of triglyceride lowering in mice expressing human apolipoprotein A5 // Biochim. Biophys. Res. Comm. 2004. - Vol. 319 (2). - P. 397-404.
70. Gangabadage C., Zdunek J., Tessari M. et al. Structure and dynamics of human apolipoprotein CIII // J. Biol. Chem. 2008. - Vol. 283 (25). - P.17416-17427.
71. Gao J., Wei Y., Huang Y. et al. The expression of intact and mutant human apoAT/CIII/AIV/AV gene cluster in transgenic mice // J. Biol. Chem. -2005. Vol. 280 (13). - P. 12559-12566.
72. Gardner C., Fortmann S., Krauss R. Association of small low-density lipoprotein particles with the incidence of coronary artery disease in men and women // JAMA. 1996. - Vol. 276 (11). - P. 875-881.
73. Garvey W., Kwon S., Zheng D. et al. Effects of insulin resistance and type 2 diabetes on lipoprotein subclass particle size and concentration determined by nuclear magnetic resonance // Diabetes. 2003. - Vol. 52. - P. 453-462.
74. Genoux A., Dehondt H., Helleboid-Chapman A. et al. Transcriptional regulation of apolipoprotein A5 gene expression by nuclear receptor RORa // Arterioscler. Thromb. Vase. Biol. 2005. - Vol. 25. - P. 1186-1192.
75. Ginsberg H. Review: Efficacy and mechanisms of action of statins in the treatment of diabetic dyslipidemia // J. Clin. Endocrinol. Metab. 2006. -Vol. 91(2).-P. 383-392.
76. Ginsberg H. New perspectives in atherogenesis. Role of abnormal triglyceride-rich lipoprotein metabolism // Circulation. 2002. - Vol. 106. — P.2137-2142.
77. Ginsberg H. Insulin resistance and cardiovascular disease // J. Clin. Invest. -2000. Vol. 106 (4). - P. 453-458.
78. Ginsberg H. Lipoprotein physiology in nondiabetic and diabetic states. Relationship to atherogenesis // Diabetes Care. 1991. - Vol. 14 (9). - P. 839-855.
79. Girona J., Guardiola M., Cabre A. et al. The apolipoprotein A5 gene -1131T—>C polymorphism affects vitamin E plasma concentrations in type 2 diabetic patients // Clin. Chem. Lab. Med. 2008. - Vol. 46. - P. 453-457.
80. Goldstein B. Insulin resistance as the core defect in type 2 diabetes mellitus // Am. J. Cardiol. 2002. - Vol. 90 (5, Suppl. 1). - P. 3-10.
81. Grallert H., Sedlmeier E., Huth C. et al. APOA5 variants and metabolic syndrome in Caucasians // J. Lipid Res. 2007. - Vol. 48. - P. 2614-2621.
82. Groenendijk M., Cantor R., de Bruin T. et al. The apoAI-CIII-AIV gene cluster // Atherosclerosis. 2001. - Vol. 157. - P. 1-11.
83. Grundy S., Benjamin I., Burke G. et al. Diabetes and cardiovascular disease. A statement for healthcare professionals from the American Heart Association // Circulation. 1999. - Vol. 100. - P. 1134-1146.
84. Grundy S. Small LDL, atherogenic dyslipidemia, and metabolic syndrome // Circulation. 1997. - Vol. 95. - P. 1-4.
85. Haffner S. Lipoprotein disorders associated with type 2 diabetes mellitus and insulin resistance // Am. J. Cardiol. 2002. - Vol. 90 (8 Suppl.). — P. 55-61.
86. Care. 2009. - Vol. 32 (1). - P. 184-186.
87. Hamon S., Kardia S., Boerwinkle E. et al. Evidence for consistent intragenic and intergenic interactions between SNP effects in the APOA1 /СЗ/А4/А5 gene cluster // Hum. Hered. 2006. - Vol. 61. - P. 8796.
88. Harchaoui K., Arsenault В., Franssen R. et al. High-density lipoprotein particle size and concentration and coronary risk // Ann. Int. Med. 2009. - Vol. 150 (2). - P. 84-93.
89. Henneman P., Schaap F., Havekes L. et al. Plasma apoAV levels are markedly elevated in severe hypertriglyceridemia and positively correlated with the APOA5 S19W polymorphism // Atherosclerosis. 2007. - Vol. 193 (l).-P. 129-134.
90. Hegele R., Pollex R. Apolipoprotein A-V genetic variation and plasma lipoprotein response to fibrates // Arterioscler. Thromb. Vase. Biol. 2007. -Vol. 27.-P. 1224-1227.
91. Heng C., Low P., Saha N. Variations in the promoter region of the apolipoprotein A-l gene influence plasma lipoprotein(a) levels in Asian Indian neonates from Singapore // Pediatr. Res. — 2001. Vol. 49 (4). - P. 514-518.
92. Hirano Т., Hayashi Т., Adachi M. et al. Marked decrease of apolipoprotein A-V in both diabetic and nondiabetic patients with end-stage renal disease // Metabolism. 2007. - Vol. 56 (4). - P. 462-463.
93. Hixson J., Vernier D. Restriction isotyping of human apolipoprotein E by gene amplification and cleavage with Hhal // J. Lipid Res. 1990. - Vol. 31.-P. 545-548.
94. Hodolugil U., Tanyolac S., Williamson D. et al. Apolipoprotein A-V: a potential modulator of plasma triglyceride levels in Turks // J. Lipid Res. -2006.-Vol. 47.-P. 144-153.
95. Hong S., Park W., Lee C. et al. Association between genetic variations of apo AI-CIII-AIV cluster gene and hypertriglyceridemic subjects // Clinical Chemistiy. 1997. - Vol. 43. - P. 13-17.
96. Hubacek J., Horinek A., Skodova Z. et al. Hypertriglyceridemia: interaction between APOE and APOAV variants // Clinical Chemistry. -2005.-Vol. 51.-P. 1311-1313.
97. Hubacek J., Lanska V., Skodova Z. et al. Sex-specific interaction between APOE and APOA5 variants and determination of plasma lipid levels//Eur. J. Hum. Genet. 2008.-Vol. 16. - P. 135-138.
98. Hubacek J.b Skodova Z., Adamkova V. et al. The influence of APOAV polymorphisms (T-1131>C and S19>W) on plasma triglyceride levels and risk of myocardial infarction // Clin. Genet. 2004. - Vol. 65 (2). -P. 126-130.
99. Hubacek J.2, Kova J., Skodova Z. et al. Genetic analysis of APOAV polymorphisms (Т-1131/C, Serl9/Trp and Vall53/Met): no effect on plasma remnant particles concentrations // Clin. Chim. Acta. 2004. - Vol. 348 (1-2).-P. 171-175.
100. International Diabetes Federation. Diabetes epidemic out of control. Press release. Available at: http://www.idf.org/diabetes-epidemic-outcontrol. December 4, 2006.
101. International Diabetes Federation. The IDF consensus worldwide definition of the metabolic syndrome. Available at: http://www.idf.org/webdata/docs/IDFMetadeffinal.pdf. International Diabetes Federation, 2006.
102. Ishihara M., Kujiraoka Т., Iwasaki T. et al. A sandwich enzyme-linked immunosorbent assay for human plasma apolipoprotein A-V concentration // J. Lipid Res. 2005. - Vol. 46. - P. 2015-2022.
103. Isomaa В., Almgren P., Tuomi T. et al. Cardiovascular morbidity and mortality associated with the Metabolic Syndrome // Diabetes Care. 2001. -Vol. 24 (4).-P. 683-689.
104. Ito Y., Azrolan N., O'Connell A. et al. Hypertriglyceridemia as a result of human apo CIII gene expression in transgenic mice // Science. — 1990. Vol. 249 (4970). - P. 790-793.
105. Jakel H., Nowak M., Moitrot E. et al. The liver X receptor ligand T0901317 down-regulates APOA5 gene expression through activation of SREBP-lc // J. Biol. Chem. 2004. - Vol. 279 (44). - P. 45462-45469.
106. Jong M., Hofker M., Havekes L. Role of ApoCs in lipoprotein metabolism functional differences between ApoCl, ApoC2, and АроСЗ // Arterioscler. Thromb. Vase. Biol. 1999. - Vol. 19. - P. 472-484.
107. Juo S., Wyszynski D., Beaty T. et al. Mild association between the A/G polymorphism in the promoter of the apolipoprotein A-I gene and apolipoprotein A-I levels: A meta-analysis // Am. J. Med. Genet. 1999. — Vol. 82 (3).-P. 235-241.
108. Kamboh M., Aston C., Nestlerode C. et al. Haplotype analysis of two APOAl/MspI polymorphisms in relation to plasma levels of apo A-I and HDL-cholesterol // Atherosclerosis. 1996. - Vol. 127 (2). - P. 255-262.
109. Kamboh M., Bunker C., Aston C. et al. Genetic association of five apolipoprotein polymorphisms with serum lipoprotein-lipid levels in African blacks // Genet. Epidemiol. 1999. - Vol. 16 (2). - P. 205-222.
110. Karathanasis S. Apolipoprotein multigene family: tandem organization of human apolipoprotein Al, CIII, and AIV genes // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1985. - Vol. 82 (19). - P. 6374-6378.
111. Karathanasis S., Yunis I., Zannis V. Structure, evolution, and tissue-specific synthesis of human apolipoprotein AIV // Biochemistry. 1986. -Vol. 25.-P. 3962-3970.
112. Kee F., Amouyel P., Fumeron F. et al. Lack of association between genetic variations of apo A-I-C-III—A-IV gene cluster and myocardial infarction in a sample of European male: ECTIM study // Atherosclerosis. — 1999.-Vol. 145 (1).-P. 187-195.
113. Kelley D., Simoneau J. Impaired free fatty acid utilization by skeletal muscle in non-insulin-dependent diabetes mellitus // J. Clin. Invest. 1994. -Vol. 94 (6).-P. 2349-2356.
114. King H., Aubert R., Herman W. Global burden of diabetes, 19952025: Prevalence, numerical estimates, and projections // Diabetes Care. -1998.-Vol. 21 (9).-P. 1414-1431.
115. Klos K., Hamon S., Clark A. et al. APOA5 polymorphisms influence plasma triglycerides in young, healthy African Americans and whites of the CARDIA Study // J. Lipid Res. 2005. - Vol. 46. - P. 564-571.
116. Kluger M., Heeren J., Merkel M. Apolipprotein A-V: an important regulator of triglyceride metabolism // J. Inherit. Metab. Dis. 2008. - Vol. 31 (2).-P. 281-288.
117. Kovar J., Adamkova V. Lipoprotein lipase activity determined in vivo is lower in carriers of apolipoprotein A-V gene variants 19W and -1131С // Physiol. Res. -2008. Vol. 57.-P. 555-561.
118. Kowal R., Herz J., Weisgraber K. et al. Opposing effects of apolipoproteins E and С on lipoprotein binding to low density lipoprotein receptor-related protein // J. Biol. Chem. 1990. - Vol. 265 (18). - P. 10771-10779.
119. Krauss R. Atherogenicity of triglyceride-rich lipoproteins // Am. J. Cardiol. 1998. - Vol. 81 (4, Suppl. 1). - P. 13B-17B.
120. Krauss R. Lipids and lipoproteins in patients with type 2 diabetes // Diabetes Care. 2004. - Vol. 27. - P. 1496-1504.
121. Krauss R., Siri P. Metabolic abnormalities: triglyceride and low-density lipoprotein // Endocrinol. Metab. Clin. N. Am. 2004. - Vol. 33. -P. 405-415.
122. Krauss R., Williams P., Lindgren F. et al. Coordinate changes in levels of human serum low and high density lipoprotein subclasses in healthy men // Arterioscler. Thromb. Vase. Biol. 1988. - Vol. 8. - P. 155— 162.
123. Kreisberg R. Diabetic dyslipidemia // Am. J. Cardiol. 1998. - Vol. 82 (12, Suppl. 1). - P. 67U-73U.
124. Lai C., Amett D., Corella D. et al. Fenofibrate effect on triglyceride and postprandial response of apolipoprotein A5 variants // Arterioscler. Thromb. Vase. Biol. 2007. - Vol. 27. - P. 1417-1425.
125. Lai C., Demissie S., Cupples L. et al. Influence of the APOA5 locus on plasma triglyceride, lipoprotein subclasses, and CVD risk in the Framingham Heart Study // J. Lipid Res. 2004. - Vol. 45. - P. 2096-2105.
126. Lai C., Parnell L., Ordovas J. The APOA1/C3/A4/A5 gene cluster, lipid metabolism and cardiovascular disease risk // Curr. Opin. Lipidol. -2005.-Vol. 16 (2).-P. 153-156.
127. Lai C., Tai E., Tan C. et al. The APOA5 locus is a strong determinant of plasma triglyceride concentrations across ethnic groups in Singapore // J. Lipid Res. 2003. - Vol. 44. - P. 2365-2373.
128. Lamant M., Smih F., Harmancey R. et al. ApoO, a novel apolipoprotein, is an original glycoprotein up-regulated by diabetes in human heart // J. Biol. Chem. 2006. - Vol. 281 (47). - P. 36289-36302.
129. Lamarche B.2, Moorjani S., Cantin B. et al. Associations of HDL2 and HDL3 subtractions with ischemic heart disease in men prospective results from the Quebec Cardiovascular Study // Arterioscler. Thromb. Vase. Biol. -1997.-Vol. 17.-P. 1098-1105.
130. Larson I., Ordovas J., Barnard J. et al. Effects of apolipoprotein A-I genetic variations on plasma apolipoprotein, serum lipoprotein and glucose levels // Clin. Genet. 2002. - Vol. 61 (3). - P. 176-184.
131. Laws A., Reaven G. Evidence for an independent relationship between insulin resistance and fasting plasma HDL-cholesterol, triglyceride and insulin concentrations // Journal of Internal Medicine. — 1992. Vol. 231 (l).-P. 25-30.
132. Lee K., Ayyobi A., Frohlich J. et al. APOA5 gene polymorphism modulates levels of triglyceride, HDL cholesterol and FERHDL but not a risk factor for coronary artery disease // Atherosclerosis. 2004. - Vol. 176 (l).-P. 165-172.
133. Lewis G., Rader D. New insights into the regulation of HDL metabolism and reverse cholesterol transport // Circ. Res. — 2005. Vol. 96. -P. 1221-1232.
134. Li G., Wang J., Yan S. et al. Genetic effect of two polymorphisms in the apolipoprotein A5 gene and apolipoprotein C3 gene on serum lipids and apolipoproteins levels in a Chinese population // Clin. Genet. 2004. - Vol. 65 (6).-P. 470-476.
135. Li X., Xu Y., Ding Y. et al. Polymorphism of apolipoprotein A5 is a risk factor for cerebral infarction in type 2 diabetes // Journal of Huazhong University of Science and Technology. 2008. - Vol. 28 (6). - P. 653-656.
136. Lind U., Nilsson Т., McPheat J. et al. Identification of the human ApoAV gene as a novel RORa target gene // Biochim. Biophys. Res. Commun.- 2005. -Vol. 330 (1). P. 233-241.
137. Lookene A., Beckstead J., Nilsson S. et al. Apolipoprotein A-V-heparin interactions. Implications for plasma lipoprotein metabolism // J.
138. Biol. Chem. 2005. - Vol. 280 (27). - P. 25383-25387.
139. Maasz A., Kisfali P., Szolnoki Z. et al. Apolipoprotein A5 gene C56G variant confers risk for the development of large-vessel associated ischemic stroke // Journal of Neurology. 2008. - Vol. 255 (5). - P. 649-654.
140. Maeda N., Li H., Lee D. et al. Targeted disruption of the apolipoprotein C-III gene in mice results in hypotriglyceridemia and protection from postprandial hypertriglyceridemia // J. Biol. Chem. 1994. - Vol. 269 (38). - P. 23610-23616.
141. Mahley R., Ji Z. Remnant lipoprotein metabolism: key pathways involving cell-surface heparan sulfate proteoglycans and apolipoprotein E // J. Lipid Res. 1999. - Vol. 40. - P. 1-16.
142. Malmberg K., Yusuf S., Gerstein H. et al. Impact of diabetes on long-term prognosis in patients with unstable angina and non-Q-wave myocardial infarction//Circulation.-2000.-Vol. 102.-P. 1014-1019.
143. Mansouri R., Bauge E., Gervos P. et al. Atheroprotective effect of human apolipoprotein A5 in a mouse model of mixed dyslipidemia // Circulation Research. 2008. - Vol. 103. - P. 450-453.
144. Mar R., Pajukanta P., Allayee H. et al. Association of the APOLIPOPROTEIN A1/C3/A4/A5 gene cluster with triglyceride levels and LDL particle size in familial combined hyperlipidemia // Circulation Research. 2004. - Vol. 94. - P. 993-999.
145. Martin S., Nicaud V., Humphries S. et al. Contribution of APOA5 gene variants to plasma triglyceride determination and to the response to both fat and glucose tolerance challenges // Biochim. Biophys. Acta. 2003. -Vol. 1637 (3). - P. 217-225.
146. Martin-Campos J., Rico N., Bonet R. et al. Apolipoprotein A5 S19W may play a role in dysbetalipoproteinemia in patients with the Apo E2/E2 Genotype // Clinical Chemistry. 2006. - Vol. 52. - P. 1974-1975.
147. Mata P., Lopez-Mirandab J., Pocovic M. et al. Human apolipoprotein A-I gene promoter mutation influences plasma low density lipoprotein cholesterol response to dietary fat saturation // Atherosclerosis. — 1998. — Vol. 137 (2). P. 367-376.
148. Matthews D., Hosker J., Rudenski A. et al. Homeostasis model assessment: insulin resistance and beta-cell function from fasting plasma glucose and insulin concentrations in man // Diabetologia. 1985. - Vol. 28 (7). -P. 412-419.
149. McNamara J., Jenner J., Li Z. et al. Change in LDL particle size is associated with change in plasma triglyceride concentration // Arterioscler. Thromb. Vase. Biol. 1992. - Vol. 12. - P. 1284-1290.
150. Merkel M., Eckel R., Goldberg I. Lipoprotein lipase: genetics, lipid uptake, and regulation // J. Lipid Res. 2002. - Vol. 43. - P. 1997-2006.
151. Merkel M., Loeffler В., Kluger M. et al. Apolipoprotein AV accelerates plasma hydrolysis of triglyceriderich lipoproteins by interaction with proteoglycan-bound lipoprotein lipase // J. Biol. Chem. 2005. - Vol. 280 (22).-P. 21553-21560.
152. Miettinen H., Lehto S., Salomaa V. et al. Impact of diabetes on mortality after the first myocardial infarction. The FINMONICA Myocardial Infarction Register Study Group // Diabetes Care. 1998. - Vol. 21 (1). - P. 69-75.
153. Moreno-Luna R., Perez-Jimenez F., Marin C. et al. Two independent apolipoprotein A5 haplotypes modulate postprandial lipoprotein metabolismin a healthy Caucasian population // J. Clin. Endocrinol. Metab. 2007. — Vol. 92 (6).-P. 2280-2285.
154. Morrish N., Wang S., Stevens L. et al. Mortality and causes of death in the WHO multinational study of vascular disease in diabetes // Diabetologia.-2001.-Vol.44 (Suppl. 2).-P. S14-21.
155. Morcillo S., Gardona F., Rojo-Martinez G. et al. Association between Mspl polymorphism of the APO Al gene and type 2 diabetes mellitus // Diabet. Med. 2005. - Vol. 22 (6). - P. 782-788.
156. Nabika Т., Nasreen S., Kobayashi S. et al. The genetic effect of the apoprotein AV gene on the serum triglyceride level in Japanese // Atherosclerosis. 2002. - Vol. 165 (2). - P. 201-204.
157. Nelbach L., Shu X., Konrad R. et al. Effect of apolipoprotein A-V on plasma triglyceride, lipoprotein size, and composition in genetically engineered mice // J. Lipid Res. 2008. - Vol. 49. - P. 572-580.
158. Niculescu L., Fruchart-Najib J., Fruchart J. et al. Apolipoprotein A-V gene polymorphisms in subjects with metabolic syndrome // Clin. Chem. Lab. Med. 2007. - Vol. 45. - P. 1133-1139.
159. Olano-Martin E., Abraham E., Gill-Garrison R. et al. Influence of apoA-V gene variants on postprandial triglyceride metabolism: impact of gender // J. Lipid Res. 2008. - Vol. 49. - P. 945-953.
160. Oliva C., Pisciotta L., Volti G. et al. Inherited apolipoprotein A-V deficiency in severe hypertriglyceridemia // Arterioscler. Thromb. Vase.
161. Biol. 2005. - Vol. 25. - P. 411-417.
162. Oram J., Heinecke J. ATP-binding cassette transporter Al: a cell cholesterol exporter that protects against cardiovascular disease // Physiol. Rev. 2005. - Vol. 85. - P. 1343-1372.
163. Ordovas J. Genetic interactions with diet influence the risk of cardiovascular disease // Am. J. Clinical Nutrition. 2006. - Vol. 83 (2). -P. 443S-446S.
164. Paccaud F., Schluter-Fasmeyer V., Wietlisbach V. et al. Dyslipidemia and abdominal obesity: an assessment in three general populations // J. Clin. Epidemiol. 2000. - Vol. 53 (4). - P. 393-400.
165. Paigen В., Ishida В., Verstuyft J. et al. Atherosclerosis susceptibility differences among progenitors of recombinant inbred strains of mice // Arteriosclerosis. 1990. - Vol. 10. - P. 316-323.
166. Pascot A., Lemieux I., Prud'homme D. et al. Reduced HDL particle size as an additional feature of the atherogenic dyslipidemia of abdominal obesity // J. Lipid Res. 2001. - Vol. 42. - P. 2007-2014.
167. Paul-Hayase LI., Rosseneu M., Robinson D. et al. Polymorphisms of apo AI-CIII-AIV gene cluster: detection of genetic variation determining plasma apo Al, apo CIII and apo AIV concentrations // Hum. Genet. 1992. -Vol. 88 (4).-P. 439-446.
168. Pennacchio L., Olivier M., Hubasek J. et al. An apolipoprotein influencing triglycerides in humans and mice revealed by comparative sequencing//Science. -2001. Vol. 294 (5540). - P. 169-173.
169. Pennacchio L., Olivier M., Hubacek J. et al. Two independent apolipoprotein A5 haplotypes influence human plasma triglyceride levels // Hum. Mol. Genet. 2002. - Vol. 11 (24). - P. 3031-3038.
170. Pennacchio L., Rubin E. Apolipoprotein A5, a newly identified gene that affects plasma triglyceride levels in humans and mice // Arterioscler. Thromb. Vase. Biol. 2003. - Vol. 23. - P. 529-534.
171. Pietzsch J., Julius U., Nitzsche S. et al. In vivo evidence for increased apolipoprotein A-I catabolism in subjects with impaired glucose tolerance // Diabetes. 1998. - Vol. 47 (12). - P. 1928-1934.
172. Price W., Kitchin A., Burgon P. et al. DNA restriction fragment length polymorphisms as markers of familial coronary heart disease // Lancet. 1989. - Vol. 333 (8652). - P. 1407-1411.
173. Prieur X., Huby Т., Rodriguez J. et al. Apolipoprotein AV: gene expression, physiological role in lipid metabolism and clinical relevance // Future Lipidology. 2008. - Vol. 3 (4). - P. 371-384.
174. Prieur X.2, Huby Т., Coste H. et al. Thyroid hormone regulates the hypotriglyceridemic gene APOA5 // J. Biol. Chem. 2005. - Vol. 280 (30). -P. 27533-27543.
175. Pruneta-Deloche V., Ponsin G., Groisne L. et al. Postprandial increase of plasma apoAV concentrations in type 2 diabetic patients // Atherosclerosis. -2005. Vol. 181 (2). - P. 403^105.
176. Qi L., Liu S., Rifai N. et al. Associations of the apolipoprotein APOA1/C3/A4/A5 gene cluster with triglyceride and HDL cholesterol levels in women with type 2 diabetes // Atherosclerosis. 2007. - Vol. 192 (1). -P. 204-210.
177. Qu S., Perdomo G., Su D. et al. Effects of apoA-V on HDL and VLDL metabolism in APOC3 transgenic mice // J. Lipid Res. 2007. - Vol. 48.-P. 1476-1487.
178. Reasner C. Reducing cardiovascular complications of type 2 diabetes by targeting multiple risk factors // Journal of Cardiovascular Pharmacology. 2008. - Vol. 52 (2). - P. 136-144.
179. Reaven G. Compensatory hyperinsulinemia and the development of an atherogenic lipoprotein profde: the price paid to maintain glucose homeostasis in insulin-resistant individuals // Endocrinol. Metab. Clin. N. Am. 2005. - Vol. 34. - P. 49-62.
180. Reguero J., Cubero G., Batalla A. et al. Apolipoprotein Al gene polymorphisms and risk of early coronary disease // Cardiology. 1998.1. Vol. 90.-P. 231-235.
181. Rensen P., van Dijlc K., Havekes L. et al. Apolipoprotein AV. Low concentration, high impact // Arterioscler. Thromb. Vase. Biol. 2005. -Vol. 25.-P. 2445-2447.
182. Ribalta J., Figuera L., Fernandez-Ballart J. et al. Newly identified apolipoprotein AV gene predisposes to high plasma triglycerides in familial combined hyperlipidemia // Clinical Chemistry. 2002. - Vol. 48. - P. 1597-1600.
183. Rigoli L., Raimondo G., Benedetto A. et al. Apolipoprotein AI-CIII-AIV genetic polymorphisms and coronary heart disease in type 2 diabetes mellitus // Acta Diabetol. 1995. - Vol. 32 (4). - P. 251-256.
184. Rodrigo E., Gonzalez-Lamuno D., Ruiz J. et al. Apolipoprotein C-III and E polymorphisms and cardiovascular syndrome, hyperlipidemia, and insulin resistance in renal transplantation // Am. J. Transplant. 2002. — Vol. 2 (4).-P. 343-348.
185. Rubin E., Krauss R., Spangler E. et al. Inhibition of early atherogenesis in transgenic mice by human apolipoprotein Al // Nature. -1991.-Vol. 353.-P. 265-267.
186. Rubins H., Robins S., Collins D. et al. Gemfibrozil for the secondary prevention of coronary heart disease in men with low levels of high-density lipoprotein cholesterol //N. Engl. J. Med. 1999. - Vol. 341. - P. 410-418.
187. Ryden L., Standi E., Baitnik M. et al. Guidelines on diabetes, prediabetes, and cardiovascular diseases: executive summary // European Heart Journal. 2007. - Vol. 28. - P. 88-136.
188. Savage D., Petersen K., Shulman G. Disordered lipid metabolism and pathogenesis of insulin resistance // Physiol. Rev. 2007. - Vol. 87. - P. 507-520.
189. Schaap F., Nierman M., Berbee J. et al. Evidence for a complex relationship between apoA-V and apoC-III in patients with severe hypertriglyceridemia // J. Lipid Res. 2006. - Vol. 47. - P. 2333-2339.
190. Schaefer J., Sattler A., Hackler B. et al. Hyperlipidemia in patients with apolipoprotein E 2/2 phenotype: apolipoprotein A5 S19W mutation as a cofactor // Clinical Chemistry. 2004. - Vol. 50. - P. 2214.
191. Schultze A., Alborn W., Newton R. et al. Administration of PPARa agonist increases serum apolipoprotein A-V levels and the apolipoprotein A-V/apolipoprotein C-III ratio // J. Lipid Res. 2005. - Vol. 46. - P. 15911595.
192. Sepehmia В., Kamboh M., Adams-Campbell L. et al. Genetics studies of human apolipoproteins // Hum. Genet. 1989. - Vol. 82 (2). - P. 118— 122.
193. Shanker J., Perumal G., Rao V. et al. Genetic studies of APOA1-C3-A5 gene cluster in Asian Indians with premature coronary artery disease // Lipids in Health and Disease. 2008. - Vol. 7:33. Available from: http://www. lipidworld.com/ content/7/1/33.
194. Shoulders C., Harry P., Lagrost L. et al. Variation at the apo AI/CIII/A1V gene complex is associated with elevated plasma levels of apo CIII // Atherosclerosis. 1991. - Vol. 87 (2). - P. 239-247.
195. Shoulders C., Grantham Т., North J. et al. Hypertriglyceridemia and the apolipoprotein CIII gene locus: lack of association with the variant insulin response element in Italian school children // Hum. Genet. — 1996. -Vol. 98 (5).-P. 557-566.
196. Shu X., Chan J., Ryan R. et al. Apolipoprotein A-V association with intracellular lipid droplets // J. Lipid Res. 2007. - Vol. 48. - P. 1445-1450.
197. Shu X., Ryan R., Forte T. Intracellular lipid droplet targeting by apolipoprotein A-V requires the carboxyl-terminal segment // J. Lipid Res. -2008.-Vol. 49.-P. 1670-1676.
198. Sorkin S., Forestiero F., Hirata M. et al. APOA 1 polymorphisms are associated with variations in serum triglyceride concentrations in hypercholesterolemic individuals // Clin. Chem. Lab. Med. 2005. - Vol. 43 (12).-P. 1339-1345.
199. Sprecher D. Triglycerides as a risk factor for coronary artery disease // Am. J. Cardiol. 1998. - Vol. 82 (12, Suppl. 1). - P. 49U-56U.
200. Stamler J., Vaccaro O., Neaton J. et al. Diabetes, other risk factors, and 12-yr cardiovascular mortality for men screened in the Multiple Risk Factor Intervention Trial // Diabetes Care. 1993. - Vol. 16 (2). - P. 434444.
201. Stan S., Delvin E., Lambert M. et al. Apo A-IV: an update on regulation and physiologic functions // Biochim. Biophys. Acta. 2003. — Vol. 1631 (2).-P. 177-187.
202. Stein O., Stein Y. Lipid transfer proteins (LTP) and atherosclerosis // Atherosclerosis. 2005. - Vol. 178 (2). - P. 217-230.
203. Steiner G. Atherosclerosis in type 2 diabetes: a role for fibrate therapy? // Diabetes and Vascular Disease Research. 2007. - Vol. 4 (4). — P. 368-374.
204. Steinmetz A., Barbaras R., Ghalim N. et al. Human apolipoprotein A-IV binds to apolipoprotein A-I/A-II receptor sites and promotes cholesterol efflux from adipose cells // J. Biol. Chem. 1990. - Vol. 265 (14). - P. 7859-7863.
205. Sundl I., Guardiola M., Khoschsorur G. et al. Increased concentrations of circulating vitamin E in carriers of the apolipoprotein A5 gene -1131T>C variant and associations with plasma lipids and lipid peroxidation // J. Lipid
206. Res. 2007. - Vol. 48. - P. 2506-2513.
207. Surguchov A., Page G., Smith L. et al. Polymorphic Markers in Apolipoprotein C-III Gene Flanking Regions and Hypertriglyceridemia // Arterioscler. Thromb. Vase. Biol. 1996. - Vol. 16. - P. 941-947.
208. Szalai C., Keszei M., Duba J. et al. Polymorphism in the promoter region of the apolipoprotein A5 gene is associated with an increased susceptibility for coronary artery disease // Atherosclerosis. — 2004. Vol. 173 (1).-P. 109-114.
209. Tall A. Plasma cholesteryl ester transfer protein // J. Lipid Res. -1993. Vol. 34. - P. 1255-1274.
210. Talmud P. Rare APOA5 mutations Clinical consequences, metabolic and functional effects. An ENID review // Atherosclerosis. - 2007. - Vol. 194 (2). - P. 287-292.
211. Talmud P., Humphries S. Apolipoprotein C-III gene variation and dyslipidaemia // Curr. Opin. Lipidol. 1997. - Vol. 8 (3). - P. 154-158.
212. Talmud P., Hawe E., Martin S. et al. Relative contribution of variation within the APOC3/A4/A5 gene cluster in determining plasma triglycerides // Hum. Mol. Genet. 2002. - Vol. 11 (24). - P. 3039-3046.
213. Talmud P., Martin S., Taskinen M. et al. APOA5 gene variants, lipoprotein particle distribution, and progression of coronary heart disease: results from the LOCAT study // J. Lipid Res. 2004. - Vol. 45. - P. 750756.
214. Talmud P., Palmen J., Putt W. et al. Determination of the functionality of common APOA5 polymorphisms // J. Biol. Chem. 2005. - Vol. 280 (31).-P. 28215-28220.
215. Tan С., Forster L., Caslake M. et al. Relations between plasma lipids and postheparin plasma lipases and VLDL and LDL subtraction patterns in normolipidemic men and women // Arterioscler. Thromb. Vase. Biol. -1995.-Vol. 15.-P. 1839-1848.
216. Taskinen M. Diabetic dyslipidaemia: from basic research to clinical practice // Diabetologia. 2003. - Vol. 46. - P. 733-749.
217. Third report of the National Cholesterol Education Program (NCEP) Expert Panel on Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults (Adult Treatment Panel III). Final report // Circulation. -2002.-Vol. 106.-P. 3143-3421.
218. Tribble D., Holl L., Wood P. et al. Variations in oxidative susceptibility among six low density lipoprotein subtractions of differing density and particle size // Atherosclerosis. 1992. - Vol. 93 (3). - P. 189199.
219. Turner R., Millns H., Neil H. et al. Risk factors for coronary artery disease in non-insulin dependent diabetes mellitus: United Kingdom prospective diabetes study (UKPDS: 23) // BMJ. 1998. - Vol. 316. - P. 823-828.
220. Tuteja R., Tuteja N., Melo C. et al. Transcription efficiency of human apolipoprotein A-I promoter varies with naturally occurring A to G transition // FEBS Lett. 1992. - Vol. 304 (1). - P. 98-101.
221. Tybjaerg-Hansen A., Nordestgaard В., Gerdes L. et al. Genetic markers in the apo AI-CIII-AIV gene cluster for combined hyperlipidemia, hypertriglyceridemia, and predisposition to atherosclerosis // Atherosclerosis. 1993. - Vol. 100 (2). - P. 157-169.
222. Vaessen S., Dallinga-Thie G., Ross C. et al. Plasma apolipoprotein AV levels in mice are positively associated with plasma triglyceride levels // J. Lipid Res. 2009. - Vol. 50. - P. 880-884.
223. Vaessen S., Schaap F., Kuivenhoven J. et al. Apolipoprotein A-V, triglycerides and risk of coronary artery disease: the prospective Epic
224. Vu-Dak N., Gervois P., Jakel H. et al. Apolipoprotein A5 a crucial determinant of plasma triglyceride levels, is highly responsive to peroxisome proliferator-activated receptor activators // J. Biol. Chem. 2003. - Vol. 278 (20).-P. 17982-17985.
225. Wang X., Badenhop R., Humphrey K. et al. С to T and/or G to A transitions are responsible for loss of a Mspl restriction site at the 5'-end of the human apolipoprotein Al gene // Hum. Genet. — 1995. Vol. 95 (4). - P. 473-474.
226. Wang X.i, Badenhop R., Humphrey K. et al. New Mspl polymorphism at +83 bp of the human apolipoprotein Al gene: association with increased circulating high density lipoprotein cholesterol levels // Genet. Epidemiol. 1996.-Vol. 13 (l).-P. 1-10.
227. Wang X.2, Liu S., McCredie R. et al. Polymorphisms at the 5'-end of the apolipoprotein Al gene and severity of coronary artery disease // J. Clin. Invest. 1996. - Vol. 98 (2). - P. 372-377.
228. Watson Т., Caslake M., Freeman D. et al. Determinants of LDL subfraction distribution and concentrations in young normolipidemic subjects // Arterioscler. Thromb. Vase. Biol. 1994. - Vol. 14. - P. 902910.
229. Weinberg R., Anderson R., Cook V. et al. Interfacial exclusion pressure determines the ability of apolipoprotein A-IV truncation mutants to activate cholesterol ester transfer protein // J. Biol. Chem. 2002. - Vol. 27724..-P. 21549-21553.
230. Weinberg R., Cook V., Beckstead J. et al. Structure and interfacial properties of human apolipoprotein A-V // J. Biol. Chem. 2003. - Vol. 278 (36).-P. 34438-34444.
231. Whiteley L., Padmanabhan S., Hole D. et al. Should diabetes be considered a coronary heart disease risk equivalent? Results from 25 years of follow-up in the Renfrew and Paisley Survey // Diabetes Care. 2005. -Vol. 28.-P. 1588-1593.
232. Wild S., Roglic G., Green A. et al. Global prevalence of diabetes. Estimates for the year 2000 and projections for 2030 // Diabetes Care. -2004. Vol. 27 (5). - P. 1047-1053.
233. Wong K., Ryan R. Characterization of apolipoprotein A-V structure and mode of plasma triacylglycerol regulation // Curr. Opin. Lipidol. 2007. -Vol. 18(3).-P. 319-324.
234. World Health Organization. Obesity: preventing and managing the global epidemic. Report of a WHO Consultation (WHO Technical Report Series 894). Available at: http://whqlibdoc.who.int/trs/WHOTRS894.pdf. World Health Organization. Geneva, 2000.
235. Yamada Y., Kato K., Hibino T. Prediction of genetic risk for metabolic syndrome // Atherosclerosis. 2007. — Vol. 191 (2). - P. 298304.
236. Yan S., Cheng X., Song Y. et. al. Apolipoprotein A5 gene polymorphism -113 IT—>C: association with plasma lipids and type 2 diabetes mellitus with coronary heart disease in Chinese // Clin. Chem. Lab. Med.-2005.-Vol. 43 (6).-P. 607-612.
237. Zambon A., Austin M., Brown B. et al. Effect of hepatic lipase on LDL in normal men and in those with coronary artery disease // Arterioscler. Thromb. Vase. Biol. 1993. - Vol. 13. - P. 147-153.
238. Zannis V., Kan H., Kritis A. et al. Transcriptional regulatory mechanisms of the human apolipoprotein genes in vitro and in vivo // Curr. Opin. Lipidol.-2001.-Vol. 12 (2).-P. 181-207.
239. Zeng Q., Dammerman M., Takada Y. et al. An apolipoprotein CIII marker associated with hypertriglyceridemia in Caucasians also confers increased risk in a west Japanese population // Hum. Genet. 1995. - Vol. 95 (4).-P. 371-375.
240. Zimmet P., Alberti K., Shaw J. Global and societal implications of the diabetes epidemic //Nature. 2001. - Vol. 414. - P. 782-787.
241. Zou Y., Hu D., Yang X. et al. Relationships among apolipoprotein Al gene polymorphisms, lipid levels and coronary atherosclerosis disease // Chin. Med. J. (Engl.). 2003. - Vol. 116 (5). - P. 665-668.