Автореферат и диссертация по медицине (14.00.13) на тему:Гемостаз и липиды крови при острой и хронической ишемии головного мозга

На правахрукописи

Ясаманова Альбина Николаевна

ГЕМОСТАЗ И ЛИГШДЫ КРОВИ ПРИ ОСТРОЙ И ХРОНИЧЕСКОЙ ИШЕМИИ ГОЛОВНОГО МОЗГА

14.00.13 - « Нервные болезни »

Автореферат диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук

Москва 2005

Работа выполнена на кафедре неврологии и нейрохирургии №1 лечебного факультета в Государственном общеобразовательном учреждении высшего профессионального образования «Российский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации.

Научный консультант: академик РАМН, профессор Е.И. ГУСЕВ

Официальные оппоненты: член-корр. РАМН, д.м.н., профессор, В.И. СКВОРЦОВА д.м.н., профессор, В. Л. ГОЛУБЕВ д.м.н., профессор, А.В. СТЕПАНЧЕНКО

Ведущее учреждение: ГУ НИИ неврологии РАМН

Защита диссертации состоится «.....».#£<„2005 Г. в часов на заседании

специализированного совета (Д 208.072.01) Российского государственного медицинского университета по адресу: Москва, ул. Островитянова, 1.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке университета.

Автореферат разослан «..^Г.».,^^?^.1-^... 2005 г.

Ученый секретарь специализированного совета Доктор медицинских наук, профессор П.Х. ДЖАНАШИЯ

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность. Сосудистые заболевания головного мозга, несмотря на достижения в диагностике и лечении, по-прежнему являются важнейшей медицинской и социальной проблемой. Смертность от цереброваскулярной патологии занимает 2 место в структуре общей смертности населения Российской Федерации. Особенности течения острой церебральной ишемии в большей степени определяются предшествующей хронической ишемией головного мозга, состоянием его метаболизма и дисбалансом в системе гемостаза [Боголепов Н.К. 1978; Шмидт Е.В. 1985; Верещагин Н.В. 2002; Гусев Е.И. 2001, 2003; Скворцова В.И. 2002,2003; Chalmers J. 1997; Дуфритас Г.3.2001].

В патогенезе сосудистой мозговой недостаточности значительное место занимают атеросклеротические поражения сосудистой стенки, а также их сочетания с нарушениями коагулирующих и антисвертывающих систем. Возникающее внутрисосудистое макро- и микро свертывание приводит к образованию тромба и нарушению мозгового кровотока. Поддержанием тромбоцитарного и плазменно-коагуляционного гемостаза на физиологическом уровне в течение длительного времени, удается отсрочить или задержать развитие сосудистых осложнений.

Перспективным направлением в предупреждении развития цереброваскулярных заболеваний является антитромбоцитарная терапия, целью которой - прекращение тромбообразования на стадии формирования тромбоцитарных агрегатов [Табеева Г.Р. 2002; Барышникова Г.А. 2003; Суслина ЗА, Танашян М.М. 2003; Белоусов Ю.Б. 2004]. Для профилактики тромботических осложнений используется ацетилсалициловая кислота, снижающая на 10-25% частоту острых «ишемических событий» [Boissel J.P. 1999]. Однако нерешенными остаются вопросы определения её лечебного и профилактического действия. Развитие ишемических осложнений на фоне приема ацетилсалициловой кислоты, по мнению ряда авторов, свидетельствует о. клинической неэффективности препарата и необходимости проведения рациональной антиагрегантной терапии [Аверков О.В. 2002; Manson J. 1991; Maalej N. 1996; Nenci G. 1999; Sbimpo M. 2000; Inoue K. 2001; Patsouros N. 2003]. С внедрением в клинику методов диагностики плазменно-коагуляционного гемостаза

и агрегационной активности тромбоцитов на различные индукторы стало возможным адекватно оценивать эффективность антитромбоцитарной терапии.

Остается актуальным разработка степеней интенсивности внутрисосудистого свертывания крови, анализ взаимосвязей показателей гемостаза с липидaми, результаты которых имеют большое значение для выяснения механизмов пониженной чувствительности тромбоцитов к антиагрегантным препаратам. Поэтому проведение данного клинического исследования и определение его цели представляется целесообразным.

Цель работы: изучение системы гемостаза и липидов крови у больных с острой и хронической ишемией головного мозга и установление гемостатических факторов, определяющих особенности индивидуальной чувствительности к антиагрегантной терапии.

Задачи исследования.

1. Оценить критерии интенсивности внутрисосудистого свертывания крови и сопоставить степень их выраженности со стадиями дисциркуляторной энцефалопатии больных, находящихся на и без антиагрегантной терапии.

2. Исследовать особенности обмена липидов в зависимости от степени интенсивности внутрисосудистого свертывания крови и стадий дисциркуляторной энцефалопатии.

3. Оценить влияние факторов риска и сопутствующей патологии на тромбоцитарный, плазменно-коагуляционный гемостаз и липиды крови при хронической ишемии мозга.

4. Определить влияние табакокурения на гемостаз и липиды крови у лиц молодого возраста без сосудистой патологии головного мозга и у пациентов с хронической ишемией мозга.

5. Установить значимые тромбоцитарные и гемостатические маркеры пониженной чувствительности к ацетилсалициловой кислоте при ишемическом инсульте и хронической сосудистой мозговой недостаточности.

Научная новизна. Впервые на основании исследования плазменно-коагуляционного и тромбоцитарного гемостаза у больных с хронической ишемией головного мозга предложены диагностические критерии степеней интенсивности внутрисосудистого свертывания крови. Интенсивность гиперкоагуляционного синдрома различна и не всегда коррелирует со стадиями дисциркуляторной энцефалопатии. Установлено, что с нарастанием её тяжести проявляется гиперактивация коагуляционного и тромбоцитарного гемостаза, дефицит антитромбина III, протеина С. Терапия гиперкоагуляционного синдрома должна быть индивидуальной, специфичной на разных стадиях заболевания и проводиться в зависимости от степени интенсивности внутрисосудистого свертывания крови.

Новым в работе является комплекс исследований тромбоцитарного гемостаза, в результате которых установлены нарушения тромбоцитарного ответа на различные индукторы. Информативным и достоверным способом диагностики активации первичного гемостаза является спонтанная и индуцированная агрегация тромбоцитов, прежде всего на ристоцетин и тромбин. Впервые дан анализ изменениям липидов крови в зависимости от степени интенсивности внутрисосудистого свертывания кррви, показана частота встречаемости гиперлипидемий по Фредриксону на фоне и без приема антиагрегантных препаратов. Установлены диагностические маркеры гемостаза и липидов крови у больных с хронической ишемией мозга, перенесших инфаркт миокарда, страдающих артериальной гипертензией, варикозной болезнью нижних конечностей, метаболическим синдромом.

К новизне работы относится изучение курения как фактора риска у молодых здоровых лиц, что позволило выявить изменения, создающие «базис» для развития сосудистой патологии, проявляющиеся в активации тромбоцитарного гемостаза, изменении ультраструктуры и функции тромбоцитов. Проведенный сравнительный анализ влияния курения на показатели гемостаза и липиды крови у молодых лиц и лиц с хронической ишемией головного мозга позволил установить, что первоначально курение у «молодых курильщиков» нарушает функциональную активность тромбоцитов и обмен триглицеридов с одновременным компенсаторным

повышением плазменно-коагуляционных параметров крови. У курящих лиц с хронической ишемией мозга, диагностируется гиперкоагуляционный синдром с выраженными нарушениями гемостаза во всех звеньях в сочетании с дислипидемиями.

Выявлены прогностические показатели и корреляционные взаимосвязи между параметрами плазменно-коагуляционного, тромбоцитарного гемостаза и липидов, свидетельствующие о пониженной чувствительности тромбоцитов к ацетилсалициловой кислоте у больных с цереброваскулярными заболеваниями. Определены необходимые методы диагностики, подтверждающие снижение эффективности применяемого препарата. Частота резистентности тромбоцитов к препарату возрастает по мере прогрессирования степени внутрисосудистого свертывания крови, наличия сопутствующей патологии и особенно у курящих больных.

Впервые проведен сравнительный анализ маркеров гемостаза и липидов крови при первом и повторном ишемическом инсульте на фоне лечения АСК. Предложены рекомендации по первичной и вторичной профилактике ишемического инсульта. Практическая и теоретическая значимость работы. Полученные результаты позволяют использовать в практическом здравоохранении методы исследования тромбоцитарного и плазменно-коагуляционного гемостаза для диагностики степени интенсивности внутрисосудистого свертывания крови и подбора индивидуально обоснованной антиагрегантной терапии. Установленные коагуляционные сдвиги и адгезивно-агрегационные дисфункции тромбоцитов на различные индукторы имеют определенное значение в диагностике тяжести гиперкоагуляционного синдрома и выявлении различных форм тромбоцитопатий при сосудистой мозговой недостаточности. Показаны возможности использования новых информативных методов в диагностике нарушений тромбоцитарного гемостаза, способных контролировать эффективность назначаемой антиагрегантной терапии. Определены маркеры гемостаза, позволяющие выявить пониженную чувствительность к антитромбоцитарным препаратам. Для адекватности проводимой антиагрегантной терапии необходимо добиваться эффекта дезагрегации тромбоцитов с ристоцетином

и тромбином. Дефицит антитромбина Ш, протеина С, нарастание ЛПНП и ТГ способны повысить частоту клинической резистентности и увеличить тромбогенный риск, несмотря на прием ацетилсалициловой кислоты. Основные положения, выносимые на защиту.

1. Выявленные степени интенсивности внутрисосудистого свертывания крови при хронической ишемии мозга (дисциркуляторной энцефалопатии I, II и III стадий) характеризуются одновременными нарушениями в тромбоцитарно-коагуляционном гемостазе и в содержании эндогенных антикоагулянтах. Хроническая ишемия головного мозга сопровождается формированием гиперкоагуляционного синдрома смешанного генеза, который может осложняться развивающейся полиорганной патологией и переходить в гиперкоагуляционную фазу диссеминированного внутрисосудистого свертывания крови.

2. Степень изменения внутрисосудистой интенсивности крови определяется глубиной тромбоцитопении, уровнем спонтанной и индуцированной агрегации тромбоцитов (синдромом «липких тромбоцитов»), дефицитом антитромбина-Ш и протеинаС, высокой активностью фактора Виллебранда и не совпадает со стадиями дисциркуляторной энцефалопатии. Нарушения липидного спектра преимущественно наблюдаются при И(3-Ш степени внутрисосудистой интенсивности крови.

3. Вероятность развития клинической резистентности к АСК обусловливает поиск биохимических маркеров, диагностирующих пониженную чувствительность тромбоцитов к антиагрегантному препарату. Число больных, тромбоциты которых не чувствительны к АСК, возрастает при прогрессировании степени интенсивности внутрисосудистого свертывания крови и присоединения сопутствующих заболеваний. Высокая спонтанная и индуцированная агрегация тромбоцитов на ристоцетин, тромбин, АДФ в сочетании с низкой активностью в крови физиологических антикоагулянтов и высоким содержанием ЛПНП, ЛПОНП, ТГ отражают высокий тромбогенный потенциал крови при лечении АСК, и может рассматриваться в качестве

показаний к назначению других антиагрегантных препаратов или переходу на комбинированную антитромбоцитарную и антикоагулянтную терапию.

4. Курение способствует формированию морфофункциональных изменений тромбоцитов и нарушению липидного спектра у практически здоровых молодых курильщиков. Табакокурение у лиц с хронической ишемией мозга приводит к ещё большему повышению гемокоагуляционного потенциала крови и дислипидемиям. Пониженная чувствительность тромбоцитов к АСК выше у курящих, чем у некурящих и возникает за счет активации альтернативных механизмов, возбуждающих кровяные пластинки. Комбинированная антитромбоцитарная терапия может обеспечить протективный эффект у курящих больных. Внедрение результатов работы. Результаты исследования внедрены в клинике нервных болезней Российского Государственного Медицинского Университета, в неврологических отделениях 1-ой ГКБ им. Н.И. Пирогова, используются в лекциях на кафедре неврологии и нейрохирургии.

Апробация работы. Материалы диссертации доложены и рекомендованы к защите на научной конференции кафедры неврологии и нейрохирургии РГМУ и ЦНИЛ «Нарушения мозгового кровообращения» 26 октября 2004 года. Основные положения диссертации доложены и обсуждены на 1-ой Всероссийской конференции по проблемам атеросклероза, посвященной 100-летию со дня рождения А.Л. Мясникова (Москва, 1999); 1-ом Российском международном конгрессе «Цереброваскулярная патология и инсульт» (Москва, 2003). Материалы диссертации представлены на Европейском конгрессе «Факторы риска и эпидемиология сосудистых заболеваний» (Гренфальд, 1996); на IV и V Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 1997, 1998); на VII (Нижний Новгород, 1995) и VIII Всероссийских съездах неврологов (Казань, 2001); на конференции «Клиническая гемостазиология и гемореология в сердечнососудистой хирургии» (Москва, 2005).

Публикации. По материалам диссертации опубликовано 30 печатныхработ .

Объем и структура диссертации. Работа изложена на страницах

машинописного текста. Состоит из введения, обзора литературы, семи глав результатов собственных исследований, заключения, выводов и практических рекомендаций. Диссертация иллюстрирована рисунками, таблицами,

схемами и графиками. Указатель литературы содержит 254 отечественных и 136 зарубежных источников.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ Общая характеристика больных и методов исследования

Обследовано 210 пациентов в возрасте от 20 до 80 лет (мужчин 162, женщин 48). С хронической ишемией головного мозга (ХИМ) - 139 пациентов, в остром периоде ишемического инсульта (ИИ) - 46. Гемостаз и липиды крови исследовали у 10 курящих и 15 некурящих практически здоровых мужчин в возрасте 20 - 22 лет.

Основными этиологическими факторами ХИМ являлись: атеросклероз (25,8%), гипертоническая болезнь (15,8%), а также их сочетание (58,2%). Инфаркт миокарда в анамнезе имели 37 пациентов (26,6%), 45 больных (32,3%) страдали ИБС, 25 (17,9%) — сахарным диабетом; 45 (32,3%) — варикозной болезнью нижних конечностей; 23 пациента (16,5%) - метаболическим синдромом. Одновременно с сосудистой и метаболической терапией 73 пациентам назначалась ацетилсалициловая кислота (АСК) ежедневно в дозе 100 мг в день; 51 больной не принимал антиагрегантные и антикоагулянтные препараты. У 15 курящих пациентов с ХИМ исследовали гемостаз и липиды крови до и после никотиновой нагрузки на фоне (100 мг в день) и без приема АСК.

Из 46 обследованных больных с ИИ - 30 наблюдались в острой стадии первого ИИ и 16 - с повторным ИИ. Основной причиной ИИ являлся атеросклероз (26%), гипертоническая болезнь (15,2%), их сочетание (52%), ревматизм (6,5%). У 28,2% обследуемых имело место нарушение сердечного ритма, у 26% - сахарный диабет, у 21,3% - варикозная болезнь нижних конечностей, у 17,3% -метаболический синдром. Неврологический статус и его динамика оценивались в баллах, при этом за основу были взяты системы оценок степени неврологических

расстройств по шкале Barthel D.W. (1965), Столяровой Л.Г.(1982), Orgogozo J.M.(1986). У 12 пациентов (26%) диагностирована клиника малого инсульта, у 23 (50%) - инсульт средней степени тяжести и у 11 (23,9%) - тяжелое течение заболевания. В 67,3% случаях ИИ локализовался в каротидной системе, в 24,2% -вертебробазилярной, а у 8,4% больных определялись признаки одновременного поражения зоны кровоснабжения сосудов обеих этих систем. Повторные ИИ, как правило, развивались в зоне васкуляризации тех же сосудов, что и предшествующие, и в 75% случаях возникали на протяжении первого года после предыдущего нарушения мозгового кровообращения на фоне приема АСК. Все больные с ИИ принимали вазоактивные, противоотечные, кардиотонические, гипотензивные, метаболические препараты, а также АСК в дозе 100 мг в сутки с первых дней развития мозгового инсульта.

Методы исследования. I. Диагностика системы гемостаза.

1.1. Методы исследования тромбоцитарного гемостаза.

Микроскопическое исследование тромбоцитов производилось при помощи фазового контрастирования на микроскопе «Opton III». Определение концентрации, формы тромбоцитов (степени дискоидности), активности фактора Виллебранда в плазме - на агрегометре Biola (Россия) по унифицированной методике с помощью программы AGGR WB.

Агрегационная активность тромбоцитов определялась на лазерном агрегометре Biola 230 LA (Россия).

- Спонтанная агрегация тромбоцитов (CAT) оценивалась в стабилизированной цитратом натрия плазме в условиях турбулентности в течение 5 минут без индуктора.

Индуцированная агрегация тромбоцитов (ИАТ) исследовалась на адреналин, АДФ, коллаген, ристоцетин и тромбин в концентрации 30 мкм («РЕНАМ», Россия).

1.2. Методы исследования коагуляционного гемостаза. Определение активированного парциального (частичного) тромбопластинового времени (АЧТВ), протромбинового (тромбопластинового) времени (TIB), тромбинового время (ТВ),

фибриногена (ФГ) в плазме по методу Клаусса проводилось по унифицированной методике на аппарате DiaMed CD 4 (Швейцария).

1.3. Определение физиологических (эндогенных) антикоагулянтов.

Антикоагулянтная активность, связанная с протеином С (ПС) и антитромбином-Ш (АТ-Ш) исследовали на автоматическом цифровом фотометре PRIME E (Италия) при длине волны 405 нм. [Баркаган З.С. 2001].

На основании комплексного исследования тромбоцитарных и плазменно-коагуляционных параметров крови у 139 пациентов с ХИМ предложены критерии трех степеней интенсивности внутрисосудистого свертывания крови, каждая из которых имела а и р*-уровни (таблица).

П. Определение липидов в плазме крови. Общийхолестерин (ХС), триглицериды (ТГ), липопротеиды высокой плотности (ЛПВП) определялись в плазме, стабилизированной ЭДТА на автоматическом цифровом фотометре PRIME E (Италия) при длине волны 500 нм, используя реагенты фирмы «HUMAN» (Германия). Концентрация ЛПШТ, ЛПОНПрассчитывалась из известных значений ОХ, ЛПВП и ТГ согласно Friedewald et а1.[Назаренко Г.Н., Кашкун А.А. 2000]. Холестериновый коэффициент - по формуле А.Н. Климова [Климов А.Н. 1984, 1995].

За критерии нормы приняты рекомендации Европейского общества по изучению атеросклероза (1994): уровень ХС не выше 5,2 ммоль/л, уровень ТГ не более 2,3 ммоль/л, ЛПВП для мужчин не менее 1 ммоль/л, для женщин не менее 1,1 ммоль/л. Коэффициент атерогенности, не превышающий 3.

Статистический анализ проводился на IBM-совместимом компьютере с помощью пакета программ «SPSS for Windows» фирмы SPSS Inc (1999) и «STATISTICA» фирмы «StatSoft» (1999) с обработкой материала методами вариационной статистики, включающих вычисление средних значений, стандартных отклонений, ошибок средних, коэффициента корреляции Пирсона. Для определения факторов риска вычислялось отношение OR (относительный риск) и его 95% доверительный интервал [Платонов А.Е. 2000].

Критерии лабораторных показателей степени интенсивности внутрисосудистого свертывания

Степени интенсивности внутрисосудистого свертывания крови 1 степень 2 степень 3 степень

а уровень Р уровень а уровень Руровень а уровень Р уровень

АЧТВ сек норма норма уменьшение на 10% уменьшение на 20% уменьшение на 30% уменьшение более 30%

ПВ сек норма норма уменьшение наЮ% уменьшение на 20% уменьшение на 30% уменьшение более 30%

ТВ сек норма норма уменьшение на 10% уменьшение на 10% уменьшение на 25% уменьшение более 25%

АТ-Ш % норма норма норма уменьшение на 10% уменьшение на 15% уменьшение более 20%

ПС % норма норма норма уменьшение на 15% уменьшение на 30% уменьшение более 30%

ФГ г/л норма увеличен на 10% увеличен на 20% увеличен на 30% увеличен на 50% увеличен более 50%

Кол-во ТЦ норма норма норма снижено снижено снижено

Форма ТЦ % норма норма снижена снижена снижена снижена

CAT % норма норма увеличена на 50% увеличена в 2 раза увеличена в 2,5 раза увеличена более чем в 2,5 раза

ИАТ на адреналин % выше нормы выше нормы выше нормы выше нормы выше нормы выше нормы

ИАТ наАДФ % выше нормы выше нормы выше нормы выше нормы выше нормы выше нормы

ИАТ наристоцетин % норма норма выше нормы выше нормы выше нормы выше нормы

ИАТ на коллаген % норма выше нормы выше нормы ниже нормы ниже нормы ниже нормы

ИАТ на тромбин % норма норма выше нормы выше нормы выше нормы выше нормы

Результаты исследования.

Гемостатические илипидные параметры крови в зависимости от стадии дисциркляторнойэнцефалопатии.

При клинической характеристике в 1 стадии ДЭ (36 наблюдений) доминировали субъективные симптомы в виде головных болей (69,4%), несистемного головокружения (66,6%), ухудшения памяти и снижения умственной работоспособности (12,5%), сопровождающиеся рассеянной органической «микросимптоматикой» - асимметрией черепной иннервации (50%), сухожильных и периостальных рефлексов (25%), вегетативной неустойчивостью (55,5%) и неврастеническими симптомами (72,2%). Анализ показателей гемостаза и липидов крови показал, что в 56,2% случаев имел место умеренно выраженный гиперкоагуляционный синдром с гиперфибриногенемией, снижением АТ-Ш на 10% и ПС на 18%. У 75% больных регистрировалась нормокоагуляция, у 12,5% -гипокоагуляция. У 12,5% обследуемых, повышение гиперкоагуляционного потенциала сопровождалось активацией тромбоцитарного гемостаза, о чем свидетельствовала высокая CAT (66,6 %) и ИАТ — на коллаген (50%), адреналин (62,5%); ристоцетин (87,5%) и тромбин (100%).

Двадцать пациентов одновременно с сосудистой и метаболической терапии принимали АСК (100 мг в сутки). В 2/3 случаях определялась нормокоагуляция, у 14,2% больных - гипокоагуляция; у 10% - укорочение ТВ, у 25% - АЧТВ и у 14,2% -повышение ПВ. На фоне приема АСК на 25% больше регистрировалось нормальное содержание ФГ по сравнению с пациентами, не принимающими антиагрегантную терапию. Почти в два раза меньше определялось количество больных с низким уровнем физиологических антикоагулянтов по сравнению с пациентами, не принимавших АСК, а у 26,6% обследуемых выявлена достоверно высокая активность АТ-Ш (126,2±5,2%;р<0,001), что, возможно, свидетельствовала о повышении компенсаторных возможностей гемостаза и объяснялась положительным влиянием АСК на функцию эндотелиальных клеток. При лечении АСК на 11,1% меньше регистрировалось число больных с повышенной CAT. У всех пациентов определялось снижение агрегации тромбоцитов на адреналин и коллаген

до нормального уровня. Однако при одновременной индукции тромбоцитов на АДФ (в 18,7%) и на ристоцетин (в 33,3%) выявлялась высокая их активность (соответственно 82,7±5,4% и 93,9±4,7%). У этих больных АСК не полностью блокировала реакцию выброса активных компонентов из тромбоцитарных гранул, что свидетельствовало о слабовыраженном антиагрегантном эффекте препарата.

Для 2 стадии ДЭ (61 наблюдение) характерны выраженные отклонения в неврологическом статусе с преобладанием вестибуло-кохлеарных нарушений (73,7%), экстрапирамидных симптомов (13,1%), пирамидных- и чувствительных расстройств (44,2%). К этой стадии отнесены лица с умеренной атаксией (40,9%), расстройствами слуха сосудистого генеза (73,7%) и памяти. Для больных были характерны амнестические сведения о частых гипертонических кризах, преходящих нарушений мозгового кровообращения (27,6%), малых инсультах (18,4%). По сравнению с предыдущей стадией заболевания возросло число больных, имеющих гиперкоагуляционным синдром, что подтверждалось укорочением АЧТВ (77,8%), ТВ (90%), высоким уровнем ФГ (89%). По сравнению с начальной стадией заболевания на 18% больше определялось число больных с низкой активностью АТ-Ш, ПС, тромбоцитопенией, (22%), высокой CAT (89%) и ИАТ на адреналин (74%), АДФ (86%), ристоцетин (83,4%). У 52% обследованных выявлялось увеличение ТГ (р<0,001) и у 66% - ЛПОНП (р=0,005).

При анализе системы гемостаза у принимающих АСК (28 наблюдений), на 20% больше регистрировалось число пациентов, имеющих нормокоагуляцию, по сравнению с больными, не принимавшими данный препарат. На 30% возросло число пациентов с высокой активностью АТ-Ш и ПС, у 43% выявлялось достоверное угнетение CAT и ИАТ с уменьшением радиуса тромбоцитарных агрегатов (р<0,01). По сравнению с 1-ой стадией ДЭ увеличилось число больных, имеющих высокую ИАТ. Так, гиперагрегация тромбоцитов на адреналин была установлена у 12% больных, на АДФ - у 28%, на коллаген - у 33% и на ристоцетин - у 38%. В 30% случаях определялось низкое содержание ЛПВП и высокая активность ЛПНП, ТГ (у 40% обследуемых).

Дальнейшее углубление неврологической симптоматики, нарушение высших психических функций, ведущих к потери трудоспособности и инвалидизации больных, резко нарушающих их социальную и бытовую адаптацию, служило критерием для отнесения их к 3 стадии болезни (42 наблюдения). Основными неврологическими симптомами являлись: сосудистая деменция (14,2%), сосудистый паркинсонизм (28,5%), постинсультный синдром (57,3%). У 17 пациентов, не принимавших антиагрегантную терапию, диагностировались выраженные нарушения плазменно-коагуляционного гемостаза, проявлявшиеся у всех больных значительным укорочением времени базисных коагуляционных тестов и выраженной гиперфибриногенемией. В 35% случаях выявлялось низкое содержание АТ-Ш (65,2+4,4%) и в 68% - ПС (56,7±4,4%;р<0,001). У всех больных регистрировалась высокая CAT, ИАТ на АДФ (л 93%), на ристоцетин ( 92,4%) и на адреналин ( 78%). Увеличилось число больных (82%) с низкой коллаген зависимой агрегацией. На этой стадии выявлялось повышение ХС (6,6+0,17 ммоль/л;р=0,003), ЛПОНП (1,43+0,13 ммоль/л,р<0,001) и ТГ (2,5+0,13 ммоль/л, р<0,001), коэффициента атрогенности (4,8+0,44,р<0,001), а также низкое содержание ЛПВП (1,15+0,15 ммоль/л, р=0,018).

При ежедневном приеме АСК у 25 больных по сравнению с предыдущей стадией ДЭ на 30-38% меньше регистрировалось число пациентов с нормальным коагуляционным потенциалом крови. Несмотря на прием АСК увеличился процент больных с низкой активностью АТ-Ш и ПС по сравнению с пациентами, не принимавшими АСК (р<0,001). Морфологические параметры тромбоцитов либо не изменялись, либо, наоборот, ухудшались, увеличивая гемостатическую активность. У 86% больных, несмотря на прием АСК, CAT и средний радиус тромбоцитарных агрегатов достоверно превышали нормальные значения. Гиперагрегация тромбоцитов на адреналин регистрировалась у 29,1% пациентов, на АДФ - у 36,8%, на ристоцетин - у 42%. У 52% больных определялся выше нормы уровень ХС (6,8+0,2 ммоль/л, р=0,017), У 57% - недостоверно низкий уровень ЛПВП (1,2+0,1 ммоль/л, р=0,109) по сравнению с пациентами, не принимавших АСК. У 64% больных имела место высокая концентрация ТГ (3,6+0,2 ммоль/л, р<0,001); у 78% -

ЛПНП (3,8±0,1 ммоль/л, р=0,569); у 65% - ЛПОНП (1,9±0,6 ммоль/л, р<0,001); у 66% - коэффициент атерогенности (4,4±0,16 ммоль/л, р<0,001). Типирование гиперлипидемии по Фредриксону показало, что у больных с ДЭ, не принимавших антиагрегантную терапию, чаще регистрировалась атерогенная дислипидемия II А (54,1 %) и IV типов (20,8 %). П Б тип, сопровождающийся повышением всех атерогенных фракций липидного спектра, регистрировался у 12,5% больных. I и Ш типы выявлялись реже - в 8,3% и 4,1 % случаях соответственно. У пациентов, принимавших АСК, в больше половине случаев регистрировался IV тип (57,3%). ПА тип встречался в 26,3%. Значительно реже определялись остальные типы дислипидемий (I тип -у 5,2%больных;ПБ и Ш типы -у 10,5%).

Корреляционный анализ, проведенный между параметрами гемостаза на поздних стадиях ДЭ у лиц, не принимавших антиагрегантную терапию, установил: не определяемые на начальной стадии заболевания, значимые взаимосвязи между ФГ и ПВ (г=+0,542; р=0,001), АЧТВ (г=-0,370; р=0,016) и ТВ (г=-0,428; р=0,009), свидетельствующие об увеличении фибриногена при возрастании коагуляционных параметров крови. Регистрируемые на 3 стадии ДЭ отрицательные корреляции между ПС и АТ-Ш, а также CAT (соответственно г=-0,391; р=0,035 и г=-0,504; р=0,006), отсутствовавшие на 1 стадии заболевания, свидетельствовали о повышении количества активирующих тромбоцитов и увеличении их функциональной активности при возникающем дефиците физиологических антикоагулянтов в крови. Наиболее информативным маркером активации тромбоцитарного гемостаза являлась CAT, имевшая сильную корреляционную связь с ФГ (г=+0,572; р<0,001). Её нарастание сопровождалось повышением чувствительности тромбоцитов, прежде всего к таким агонистам агрегации, как ристоцетин, АДФ и тромбин, что приводило к ускоренному поступлению в плазму биологически активных веществ из компонентов внутритромбоцитарных гранул. Корреляционные взаимосвязи между агрегацией тромбоцитов на АДФ и ристоцетин (г=+0,833; р=0,001), ФГ и высокой ристоцетин-индуцированной агрегацией (г=+0,330;р=0,022) свидетельствовали о риске развития синдрома повышенной

вязкости при ХИМ. Положительные корреляционные взаимосвязи между ХС и ТГ (г=+0,579, р=0,003), ЛПОНП и ХС (г=~Ю,469, р=0,021), ЛПОНП и ТГ (г=+ 0,863, р<0,001) и отрицательные между ТГ и ЛПВП (г=-0,431, р=0,035), а также ЛПНП (г=-0,731, р<0,001) подтверждали выраженные нарушения липидного обмена, имевшие место на 3-ей стадии ДЭ. Значимая отрицательная корреляционная взаимосвязь между ХС и АТ-Ш (г=-0,448, р=0,0062) отражала низкую активность эндогенного антикоагулянта при высоком уровне холестерина. Положительная корреляционная взаимосвязь между ПС и ЛПВП (г=н-0,595, р=0,028), а также отрицательная между ПС и ЛПНП (г=-0,371, р=0,011) указывали на уменьшение активности в крови эндогенного антикоагулянта при высоком атерогенном потенциале крови и низкой концентрации антиатерогенной фракции липидов.

Включение АСК в терапию начальной стадии ХИМ в качестве базисного антиагрегантного препарата снижало внутрисосудистую агрегацию тромбоцитов и увеличивало активность АТ-Ш и ПС. Число больных, тромбоциты которых не чувствительны к АСК на данной стадии ДЭ, было небольшим и выявлялось при регистрации спонтанной и индуцированной агрегации, прежде всего на тромбин, ристоцетин иАДФ.

У 72% больных на 2-й и у 58% пациентов на 3-ей стадии ДЭ положительным действием АСК на систему гемостаза подтверждалось в уменьшении корреляционной взаимосвязи между CAT и уровнем ФГ с г=+0,572 (р<0,001) до г=+0,562 (р=0,024) по сравнению с пациентами, не принимавшими антиагрегантную терапию. Коэффициент корреляции между ЛПВП и ТГ повысился с г=-0,431 (р=0,036) до г=-0,629 (р=0,004), что свидетельствовало о влиянии антиагрегантного препарата на липиды крови. Определяемые ранее корреляционные связи у лиц, не принимавших антитромбоцитарную терапию, между ЛПНП и ТГ (г=-0,481 ;р=0,005), ФГ (г=-0,475; р=0,022) не выявлялись у больных, находящихся на АСК терапии.

В то же время у 42 % больных с ХИМ, имеющих гиперкоагуляционный синдром, несмотря на прием АСК, регистрировались корреляционные связи между плазменно-коагуляционным и тромбоцитарном гемостазом. Это объяснялось наличием:

- сильной корреляционной взаимосвязи между ПВ и ИАТ на адреналин (г=+0,707,р=0,001);

- усилением отрицательной корреляционной взаимосвязи между CAT и АТ-III с г=-0,504 (р=0,006) до i=-0,558 (р=0,0047), что свидетельствовало об увеличении тромбоцитарной активности при низком количестве физиологического антикоагулянта, приводящего к возрастанию коагуляционного потенциала крови.

- усилением положительной корреляционной взаимосвязи между ИАТ на АДФ и адреналином с i=+0,407 (р=0,006) до i=+0,517 (р=0,024), АДФ и ристоцетином с i=+0,373 (р=0,015) до i=+0,642 (р=0,018), что подтверждало пониженную чувствительность тромбоцитов к АСК.

Гемостатические илипидные параметры крови в зависимости от степени интенсивности внутрисосудистого свертываниякрови.

При начальной степени интенсивности внутрисосудистого свертывания крови регистрировалась дисфункция тромбоцитарного гемостаза, проявлявшаяся повышенной чувствительностью тромбоцитов, прежде всего на адреналин и АДФ (при а-уровне), в последующем на коллаген (при Р-уровне). Нарушения в плазменно-коагуляционном звене гемостаза и липидном спектре не регистрировались.

Первая степень внутрисосудистой интенсивности крови выявлялась в 44% случаях у пациентов с 1 стадией ДЭ, в 17% случаях - со 2 стадией ДЭ. На 3-ей стадии заболевания данная степень интенсивности свертывания крови не определялась. При лечении АСК частота встречаемости данной степени внутрисосудистой интенсивности регистрировалась у 55% больных с 1 стадией ДЭ и у 35,7% - со 2 стадией заболевания. У 20% больных с 1 стадией ДЭ диагностировался нормальный уровень интенсивности свертывания крови.

При второй степени внутрисосудистой интенсивности свертывания крови, нарастающей гиперкоагуляции и гиперфибриногенемии с одновременным дефицитом в крови эндогенных антикоагулянтов, определялась избыточная активация тромбоцитов на все исследуемые агонисты. Установлены, нерегистрируемые при первой степени, значимые отрицательные корреляции между

CAT и ПС (г=М),541; р=0,037), АТ-Ш (r=-0,621; р=0,042) и ристоцетином (г=+ 0,910; р<0,001), что объяснимо высокой спонтанной тромбоцитарной активностью при депрессии физиологических антикоагулянтов.

Данная степень внутрисосудистой интенсивности крови регистрировалась в 57% случаях у больных с 1 стадией ДЭ, в 62% - на 2 стадии и в 35% - на 3 стадии ХИМ. На фоне АСК вторая степень внутрисосудистой интенсивности свертывания крови определялась у 25% больных с 1 стадией ДЭ, у 60%- со 2 стадией ДЭ и у 68% - с 3 стадией заболевания.

Третья степень внутрисосудистой интенсивности свертывания крови характеризовалась ещё более выраженной гиперкоагуляцией с гиперактивацией тромбоцитов, прежде всего на ристоцетин и тромбин одновременно с нарастающим дефицитом эндогенных антикоагулянтов. При увеличении её степени от 2 Р-уровня до 3 р-уровня выявлялась статистически достоверная гиперпродукция ЛПНП и гипертриглицеридемия. Данная степень внутрисосудистой интенсивности свертывания крови была диагностирована у 21% больных с 2 стадией ДЭ и у 65% пациентов с 3 стадией заболевания. На фоне АСК - в 4% случаев на 2 стадии ДЭ и в 32% - на 3 стадии ДЭ.

Бивариантный анализ параметров гемостаза у лиц, не принимавших АСК, выявил корреляционные взаимосвязи между основными коагуляционными параметрами крови и функциональной активностью тромбоцитов. Это -положительные между ПВ и ФГ (г=+0,970; р=0,021), CAT (г=+0,634; р=0,049), а также отрицательные с АЧТВ (г=-0,688; р=0,001), что подтверждало выраженную гиперактивность коагуляционного процесса. Значимые положительные корреляционные связи определялись также между высоким уровнем ФГ и CAT (г=+0,645; р=0,005), ристоцетин-индуцированной агрегацией (г=+0,845; р=0,0042). Установлены сильные положительные связи между ТГ и ХС (г=+0,674, р=0,016), ЛПОНП (г=+0,877, р<0,001), коэффициентом атерогенности (г=+0,601; р=0,013) и отрицательные корреляционные взаимосвязи между ЛПВП и ЛПНП (г=-0,663, р=0,019), коэффициентом атерогенности (г=-0,832,р=0,001). Сильная положительная корреляционная взаимосвязь ХС с высокой ИАТ на тромбин (г=+0,999, р=0,023)

свидетельствовала о том, что при гиперхолестеринемии происходило возрастание активности тромбоцитов на тромбин, количество которого возрастает в зоне гемостаза при взаимодействии тканевого тромбопластина с плазменными и тромбоцитарными факторами [Бышевский А.Ш. 2002]. Повышение ЛПНП сопровождалось сильной положительной взаимосвязью с CAT (г=+0,988, р=0,012) и высоким уровнем ФГ (г=+0,692,р=0,013), а также агрегацией тромбоцитов на АДФ (r=+0,914,р=0,018). Именно на третьей степени внутрисосудистой интенсивности крови регистрировались сильные взаимосвязи между ТГ и ПВ (г=н-0,740,р=0,023), АЧТВ (г=-0,865,р=0,012), ТВ (r=-0,821, р=0,024), то есть, чем выше содержание триглицеридов в крови, тем активнее тромбогенный потенциал крови.

Таким образом, у больных с ХИМ диагностировались разные степени интенсивности внутрисосудистого свертывания крови, которые не всегда соответствовали стадиям заболевания. Высокий тромбогенный риск имеют больные с II Р и III степенью внутрисосудистой интенсивности крови со значительным дефицитом физиологических антикоагулянтов, в крови которых происходит «накопление» большого количества активированных форм протеолитических ферментов, на нейтрализацию которых расходуются эндогенные антикоагулянты. Приобретенная неиммунная тромбоцитопения, развивающаяся в результате попадания в кроваток тромбоцитов, уже принимавших участие в тромбообразовании, и в связи с этим функционально малоактивных, у лиц с ХИМ была неглубокой (130-160 тыс.х 109 в мкл) и зависела от степени интенсивности внутрисосудистого тромбообразования. Поражение эндотелиальных клеток при атеросклерозе сопровождалось высокой активностью фактора Виллебранда, который в условиях артериального кровотока стимулирует агрегацию тромбоцитов с последующим тромбообразованием и их повышенным потреблением, что подтверждалось высокой ристоцетин-индуцированной агрегацией с максимальной выраженностью на третьей степени внутрисосудистой интенсивности крови. Исследование агрегационной активности тромбоцитов только на моноагонист (в частности на адреналин) не всегда свидетельствовало об их гиперактивации и нарушении в системе регуляции агрегатного состояния крови. Число больных с

высокой адреналин индуцированной агрегацией было значительно ниже, чем при индукции на другие активаторы. Так, на всех стадиях ДЭ (соответственно в 37,5%, 26% и 22% случаях) регистрировался нормальный уровень функциональной активности тромбоцитов в ответ на адреналин. Однако при одновременной индукции другими агонистами агрегация тромбоцитов выявлялась достоверно высокой (р< 0,01). На плазматической мембране тромбоцитов имеются два класса адренорецепторов, активация которых приводит к диаметрально противоположным эффектам [Бышевский А.Ш. 1996, Вашкинель В.К. 1982]. У большинства здоровых людей преобладают а 2 адренорецепторы [Демина О.В. 1995,2002]. Предполагается, что адреналин повышает чувствительность тромбоцитов к действию других агонистов, что и приводит к их активации и последующей агрегации [Бышевский А.Ш. 2002]. Степень ОП тромбоцитов на данный индуктор достоверно была выше на 1-ой стадии ДЭ (82,1 %±6,4;р<0,01) и первой степени (а-уровне) внутрисосудистой интенсивности крови (79,4 %±4,7; р < 0,05), в то время как на 2 и 3 стадиях ДЭ и выраженной степени внутрисосудистой интенсивности уровень агрегационной активности тромбоцитов, вызванной адреналином, был ниже (67,7%±3,7;р<0,001 и 69,1%±2,9;р<0,001). На 1 стадии ДЭ, а также при начальной степени внутрисосудистой интенсивности свертывания крови, имеет место повышенная ретенция коллагена к субэндотелию, о чем свидетельствовала высокая агрегация тромбоцитов к этому агонисту у 50% больных (92,4%±4,2). Бивариантный корреляционный анализ подтвердил наличие сильных положительных взаимосвязей между агрегацией тромбоцитов на коллаген и ристоцетин (г=+0,903; р=0,005) и АДФ-индукцию (г=+0,829; р=0,042). В то время как на 3 стадии ДЭ и на ПрЧП степени внутрисосудистой интенсивности крови такой корреляции не установлено. При прогрессировании атеросклеротического процесса агрегация тромбоцитов к коллагену у пациентов с ХИМ достоверно снижалась (р<0,01) и составила 13,2%±3,3 (р<0,01), что свидетельствует об особой роли коллагеновых структур и коллагеназы в развитии дисфункции тромбоцитов при атеросклерозе. При отсутствии «реакции освобождения» полноценная адгезия тромбоцитов к сосудистой стенке, по-видимому, не развивается, что может быть также связана и с

дефектами рецепторов коллагена, «пула хранения» а и плотных гранул, либо с нарушениями метаболизма арахидоновой кислоты. Способность коллагена и субэндотелия к адгезии тромбоцитов не одинакова и зависит от типа и источника коллагена (тромбогенность коллагена типа V ниже, чем коллагена типов III и IV). На обращенной в просвет сосуда поверхности эндотелия локализован коллаген V, в базальной мембране - IV тип; коллаген I и Ш типа образуют фибриллы в интиме, медии и адвентиции [Вашкинель В.К., Петров М.Н. 1982]. Нарушение липидного спектра у больных с ХИМ, как правило, определялось при выраженной степени интенсивности внутрисосудистого свертывания крови (ПрЧП степени). Триглицеринемия и высокая активность ЛПНП, обладающие цитотоксическим эффектом и нарушающие атромбогенную активность эндотелия, вызывают стимуляцию факторов свертывания крови и тромбоцитов с последующим повышенным отложением фибрина.

Включение АСК в комплексную терапию профилактики тромботических осложнений не у всех больных с ХИМ может решить проблему предупреждения осложнений атеротромбоза, что, вероятно, связано с различной исходной степенью внутрисосудистой интенсивности свертывания крови. Исследование функциональной активности тромбоцитов на различные индукторы позволило выявить от 20 до 60% больных (в зависимости от стадии заболевания), тромбоциты которых были нечувствительны к АСК. У 78% больных, имеющих выраженную внутрисосудистую интенсивность, определялись не установленные на начальной её степени тесные корреляционные взаимосвязи между липидами крови и гемостазом, а именно между ТГ и ЛПВП (г=-0,628, р=0,002), ПВ и ХС (г=+0,486; р=0,0035), ЛПНП и АДФ индуцированной тромбоцитарной агрегацией (г=+О,555; р=0,021). Это свидетельствовало о том, что при гиперхолестеринемии, гипертриглицеридемии, возрастании атерогенных липопротеидов происходило усиление гиперкоагуляционного потенциала крови, в результате чего в крови появлялись тромбоциты, малочувствительные к приему антиагрегантного препарата.

Влияние сопутствующей патологии на гемостаз илипиды кровиу больных с хронической ишемией головного мозга.

Наличие сопутствующей патологии при ХИМ в свою очередь могло непосредственно влиять на систему гемостаза, повышая риск тромбообразования. В свою очередь хронический гиперкоагуляционный синдром может осложняться полиорганной патологией.

Сравнительный бивариантный корреляционный анализ исследуемых параметров крови у 45 пациентов с ХИМ в зависимости от указаний в анамнезе на варикозную болезнь нижних конечностей показал, что вне зависимости от стадии ДЭ выявлены сильные взаимосвязи между параметрами коагуляционного гемостаза. Так, у лиц, не принимавших АСК (28 наблюдений), установлены статистически значимые достоверные связи между базисными коагуляционными тестами, в то время как в группе больных, не имевших варикозную болезнь, коэффициент корреляции между коагуляционными параметрами крови были выражены в меньшей степени. Несмотря на прием АСК у пациентов, страдающих варикозной болезнью (17 наблюдений), определялся высокий коэффициент корреляции между АЧТВ и ПВ (г=-0,525;р=0,045), в то время как у лиц, не принимавших антиагрегантную терапию он был выше (г=-0,683;р=0,007). У пациентов, страдающих варикозной болезнью нижних конечностей, регистрировался количественный недостаток ПС (64±4,6%; р<0,001) и AT- III (82±5,8%;р<0,001) по сравнению с пациентами, не имевших данную патологию. При лечении АСК уровни ПС и АТ-Ш имели обратно пропорциональные (г=-0,532 и г=-0,619) и достоверные (р=0,013 и р=0,005) корреляции с CAT, в то время как в группе больных, не принимавших антиагрегантные препараты, корреляционные взаимосвязи были выше (соответственно г=-0,642, р=0,021 и г=-0,724, р=0,017). Также у пациентов, страдающих варикозной болезнью, положительная корреляционная взаимосвязь установлена между ИАТ на коллаген и тромбин (г=+0,923, р=0,025), в то время как у лиц, не имевших данную патологию, коэффициент корреляции был значительно ниже (г=+0,557,р=0,0032). У 30% больных, страдающих варикозной болезнью нижних конечностей, регистрировались

изменения в липидном обмене, что подтверждалось дислипидемическими нарушениями и отрицательными корреляционными связями между активностью ПС и ТГ (г=-0,522,р=0,046), АТ-Ш и ЛПНП (г=-0,575,р=0,0025), что подтверждало гиперактивацию плазменно-коагуляционного потенциала крови при увеличении в ней липидов.

Значимыми и информативными параметрами гемостаза для диагностики гиперкоагуляционного синдрома у лиц с ХИМ, страдающих варикозной болезнью нижних конечностей являлись:

-тромбиновое время (OR=3,22,95%С1:1,62-6,38 р=0,001; хМ9,91);

-протеин С (OR=10,92,95%С1:2,66-5,60 р=0,001; х2=35,62);

-антитромбин -III (OR=5,15,95%С1:3,26-8,13 р=0,0011; хг=25,72);

-спонтанная агрегация тромбоцитов (OR=4,68,95%С1:2,20-9,97 р=0,012; х2=32,64);

-агрегация тромбоцитов на тромбин (OR=9,79, 95%С1: 1,45-6,08 р=0,001; х*=15,63);

-агрегация тромбоцитов на ристоцетин (OR=3,60, 95%С1: 1,29-5,49 р=0,006;

Таким образом, у лиц с ХИМ и страдающих варикозной болезнью нижних конечностей, имеет место выраженный дисбаланс антикоагулянтных и прокоагулянтных факторов, приводящий к активации свертывающей системы крови и тромбоцитарного гемостаза. Низкое содержание в крови эндогенных антикоагулянтов, повышая тромбогенный потенциал крови, снижают чувствительность тромбоцитов к АСК.

Сравнительный бивариантный корреляционный анализ между параметрами гемостаза и липидами крови у больных с ХИМ, имеющих в анамнезе инфаркт миокарда (37 наблюдений), установил достоверные взаимосвязи, значимость которых у лиц, находившихся на антиагрегантной терапии и без неё, была различной. Так, при лечении АСК (21 наблюдение) определялась сильная положительная связь между АЧТВ и ТВ (г=+0,653,р=0,011) и отрицательная с ПВ (r=-0,680, р=0,005) в то время как в группе больных, не имевших в анамнезе инфаркт миокарда (16 наблюдений), коэффициенты корреляции были ниже (соответственно г=+0,539,р=0,014 и г=-0,607,р=0,004). Положительная корреляционная взаимосвязь

между ФГ и ПВ составила - г=+0,723 (р<0,001) против - г=+0,355 (р=0,027), регистрируемая в группе больных, не имевшая в анамнезе инфаркт миокарда. У больных, перенесших инфаркт миокарда корреляционные взаимосвязи между CAT и АЧТВ (г=-0,664;р=0,036), ПС (г=-0,598; р=0,040) были значительно сильнее по сравнению с пациентами, не имевших в анамнезе инфаркт миокарда, где они были не достоверными (соответственно г=-0,352; р=0,183 и г=-0,331; р=0,019), что подтверждало высокий коагуляционный потенциал крови при внутрисосудистой тромбоцитарной гиперактивности. Сравнительный бивариантный корреляционный анализ между параметрами гемостаза и липидами крови установил значимые отрицательные корреляционные взаимосвязи между ТГ и АЧТВ (г=-0,998, р=0,040), ПВ (г=+0,666, р=0,036), в то время как в группе больных с ХИМ, не имевших в анамнезе инфаркт миокарда, данные взаимосвязи были слабыми и недостоверными. Одновременно регистрировались положительные корреляционные взаимосвязи между ТГ и ФГ (г=+0,578, р=0,038), ЛПОНП (г=+0,926, р<0,001); ХС и ТГ (г=+0,726, р=0,005), ЛПОНП (г=+0,663, р=0,014), в то время как в группе больных, не имевших в анамнезе инфаркты миокарда, коэффициенты корреляции между параметрами липидов крови были достоверно ниже, либо вообще отсутствовали. Регистрировались меньшей степени выраженности положительные взаимосвязи между АЧТВ и ТВ, ПВ и ФГ, коэффициент корреляции которых в группе больных, принимавших АСК составил соответственно г=+0,542 (р=0,036) и г=+0,435 (р=0,030) против г=+0,653 (р=0,011) и г=+0,723 (р<0,001) у лиц без приема антиагрегантных препаратов. АЧТВ имел обратно пропорциональную (г=-0,583) и достаточно достоверную (р=0,002) корреляцию с ПВ на фоне АСК, против г=-0,680 (р=0,005), возникающей без её приема. Однако в группе пациентов, не имевших в анамнезе инфаркт миокарда и находящихся на АСК терапии, данные корреляционные взаимосвязи были ниже (соответственно г=+0,433, р=0,008; г=+0,355, р=0,027 и г=-0,483, р=0,0017). При лечении антиагрегантным препаратом происходило снижение спонтанной тромбоцитарной активности, что способствовало уменьшению коагуляционного потенциала крови. Это подтверждалось регистрируемыми отрицательными корреляционными взаимосвязями между CAT и АЧТВ, а также

уровнем ПС, коэффициенты корреляции которых (г=-0,437, р=0,037 и г=-0,458, р=0,018) были значительно ниже, чем без приема АСК (соответственно г=-0,664, р=0,036 и г=-0,598, р=0,040). Также у лиц, принимавших АСК, определялись меньшей степени выраженности корреляции между ТГ и АЧТВ (г=-0,634; р=0,005), ПВ (г=н-0,602; р=0,008), в то время, как у лиц, не принимавших антиагрегантную терапию, корреляционные взаимосвязи были выражены сильнее (соответственно г=-0,998; р= 0,040 и г=+0,666; р=0,036). У пациентов, не имевших в анамнезе инфаркт миокарда, корреляционные взаимосвязи между указанными параметрами были выражены в меньшей степени (г=-0,420; р=0,037 и г=+0,436; р=0,029). Однако у 23% больных с высокой тромбоцитарной активностью на фоне приема АСК регистрировались:

- отрицательные корреляционные взаимосвязи между ПС и ЛПНП (г=-0,510; р=0,026), ТГ (г=-0,481; р=0,037); между АТ-Ш и ХС (г=-0,472; р=0,048), что подтверждало низкую активность физиологических антикоагулянтов при возрастании в крови липидов.

- положительные корреляции между CAT и активностью ФГ (г=+0,586; р=0,003), CAT и ПВ (г=4-0,437; р=0,037), агрегацией тромбоцитов на АДФ и ристоцетин (г=+0,816, р<0,001), коллаген (г=+0,568; р=0,015), адреналин (г=+0,568; р=0,005) указывали на то, что, несмотря на прием АСК, на фоне сохраняющейся высокой спонтанной и индуцированной внутрисосудистой агрегации крови происходило увеличение в крови ФГ и повышение коагуляционного потенциала крови. В группе больных, не принимавших АСК и не имеющих в анамнезе инфаркты миокарда, вышеперечисленные корреляционные взаимосвязи не регистрировались.

Значимыми и информативными параметрами гемостаза и липидов крови в диагностике гиперкоагуляционного синдрома у лиц с ХИМ, имеющими в анамнезе инфаркты миокарда, являлись:

-тромбиновое время (OR=3,61,95%С1:2,13-6,11 р<0,001; хМ 1,35); -спонтанная агрегация тромбоцитов (OR=4,42,95%С1:2,08-9,40 р=0,001; х2=29,84); -триглицериды (OR=4,32,95%С1:3,82-8,25 р=0,001; х2=22,34);

-ЛПОНП (OR=3,86,95%С1:2,69-4,86 р=0,012; ХМ2.57);

-коэффициент атерогенности (OR=3,88,95%С1:1,69-4,82 р=0,021; х2=15,23).

Таким образом, выраженная активация тромбоцитов в сочетании с гипертриглицеридемией и высоким содержанием ЛПОНП у больных с ХИМ и инфарктами миокарда в анамнезе, способствует повреждению сосудистой стенки и нарушению антитромбогенной активности эндотелия, что ещё больше усиливает адгезию, агрегацию кровяных пластинок и отложение фибрина.

Влияние факторовриска на гемостаз илипиды кровиу больных с хронической ишемией головного мозга.

В основе профилактики цереброваскулярных заболеваний лежит концепция факторов риска сосудистых поражений головного мозга. Артериальная гипертензия (АГ), дислипидемия, метаболический синдром (МС), курение широко распространены среди населения и связаны с этиологией заболевания. После появления цереброваскулярных признаков факторы риска продолжают способствовать прогрессированию заболевания, ухудшая прогноз. В связи с этим, их коррекция должна быть составной частью тактики лечения.

Проводился сравнительный корреляционный анализ всех изучаемых параметров крови у 107 больных с ХИМ, страдающих АГ, в зависимости от ее длительности на фоне (68 пациентов) и без приема АСК (39 пациентов). При длительности АГ до 5 лет определялась отрицательная корреляционная взаимосвязь между ПВ и АЧТВ (г=- 0,564,р=0,032), которая с увеличением времени заболевания АГ до 10 лет возрастала и составила г=-0,826 (р=0,027), а более 10 лет - г=-0,922 (р=0,026), что подтверждало нарастание гемокоагуляционного потенциала крови с увеличением продолжительности артериальной гипертензии. В группе лиц, не страдающих АГ, данная корреляционная взаимосвязь была выражена в меньшей степени (г=-0,454;р=0,012). У пациентов, длительное время страдающих АГ, регистрировалась значимая отрицательная корреляционная взаимосвязь между CAT и ТВ (г=-0,894, р=0,041); при длительности АГ до 10 лет данная корреляционная взаимосвязь была значимой, но в меньшей степени выраженной, чем предыдущая (г=-0,716; р=0,046), а при длительности заболевания до 5 лет была недостоверно

низкой (г=-0,153;р=0,649). Положительная корреляционная связь, установленная между CAT и ФГ, нарастала в зависимости от длительности АГ с г=+0,518; р<0,001 (при АГ до 5 лет) до г=+0,915; р=0,024 (при АГ более 10 лет). Уровень CAT имел обратно пропорциональную (г=-0,441) и достоверную корреляцию с ПС (р<0,001) на начальной стадии АГ. При длительности заболевания АГ более 10 лет данная взаимосвязь возросла и составила г=-0,637 (р=0,017). Тесные корреляционные взаимосвязи установлены между агрегацией тромбоцитов на адреналин и АДФ; однако не регистрировалось нарастание коэффициента корреляции в зависимости от длительности заболевания. Так, на начальной стадии АГ коэффициент корреляции составил г=+0,795 (р=0,0032); при длительности АГ более 10 лет корреляционная взаимосвязь между указанными показателями была менее выраженной, но достаточно значимой и достоверной (г=+0,619;р=0,0042). При длительности АГ более 10 лет сильная положительная корреляционная взаимосвязь определялась между агрегацией тромбоцитов на ристоцетин и CAT (г=+0,673;р=0,047). На начальной стадии АГ данная взаимосвязь не регистрировалась. При длительности заболевания более 10 лет определялись корреляционные взаимосвязи между АТ-Ш и ХС (г=-0,449; р=0,017), ЛПОНП (г=-0,391; р=0,013), ТГ (г=-0,886; р=0,046), которые на начальной стадии АГ не устанавливались. Это свидетельствует о том, что при нарастании длительности АГ у лиц с ХИМ происходило снижение уровня в крови физиологических антикоагулянтов, сопровождаясь возрастанием атерогенных липопротеидов. При длительности АГ более 10 лет определялись значимые положительные корреляционные взаимосвязи между ЛПНП и ХС (г=+0,820; р=0,040),ТГ и ЛПОНП (г=+0,937; р=0,006), ЛПОНП и ЛПВП (г=-0,903; р=0,036). В группе больных с длительностью заболевания АГ до 10 лет они были менее выражены.

На фоне приема АСК у лиц, страдающих АГ, коэффициенты корреляции между параметрами плазменно-коагуляционного гемостаза были менее значимыми по сравнению с пациентами, не принимавшими антиагрегантную терапию. Так, корреляционная взаимосвязь между ПВ и АЧТВ была ниже и составила г=-0,633 (р<0,001) против г=-0,922 (р=0,026). При лечении АСК определялись ранее не

установленные корреляционные связи в группе пациентов, не принимавших антитромбоцитарную терапию. Это положительная значимая взаимосвязь между ПС и АЧТВ (r=+0,522; р=0,001) и отрицательная корреляция между ПС и ПВ (r=-0,404; р=0,006), которые свидетельствуют о том, что с увеличением активности в крови эндогенного антикоагулянта происходит снижение гемокоагуляционного потенциала крови. В 87% случаях на фоне лечения АСК, у лиц, страдающих АГ, регистрировались дислипидемии. Корреляционный анализ установил отрицательные взаимосвязи между АЧТВ и ТГ (r=-0,514; р=0,002), ЛПОНП (r=-0,485; р=0,004), а также между ЛПОНП и ТВ (r=-0,348; р=0,009) и ПВ (r=+0,432; р=0,009). Это подтверждало то, что с увеличением в крови атерогенных липопротеидов возрастает гемокоагуляционный потенциал, который отрицательно сказывается на агрегационной активности тромбоцитов, о чем свидетельствовали положительные корреляционные взаимосвязи между CAT и ИАТ на ристоцетин (r=+0,669;р=0,009) и АДФ (r=+0,696; р=0,002).

Значимыми и информативными параметрами гемостаза и липидов крови в диагностике гиперкоагуляционного синдрома у лиц с ХИМ, страдающих АГ являлись:

-тромбиновое время (0R=5,0; 95%C1:3,2-7,7; р=0,001);

-фибриноген (0R=5,2; 95%C1:3,2-11,7; р<0,001);

-агрегация тромбоцитов на АДФ (0R=4,88; 95%C1:3,0-7,65 р=0,01);

-агрегация тромбоцитов на ристоцетин (0R=9,75; 95%C1: 5,4-17,6 р=0,001);

-липопротеиды очень низкой плотности (0R=5,72; 95%C1:3,0-8,84 р<0,001);

-холестерин (0R=5,29; 95%C1:3,4 -8,23, р<0,001);

-триглицериды (0R=4,4; 95%C1: 3,0-6,28, р=0,001).

Таким образом, прием АСК у всех больных с длительностью АГ до 5 лет способствовал снижению гемокоагуляционного потенциала крови и агрегационной активности тромбоцитов, что, возможно, связано с восстановлением эндотелийзависимой вазодилатации, возрастанием ц.ГМФ, блокадой тромбоксана А2, а также антиоксидантным действием - с удалением супероксид- и гидроксил-радикалов, уменьшающих оксидантный стресс [Haustein R.0. 2000, Monobe H.

2001]. Регистрируемая высокая функциональная активность тромбоцитов у лиц с длительностью АГ более 10 лет (прежде всего спонтанная и индуцированная на ристоцетин, тромбин, АДФ) на фоне высокого содержания в крови ЛПОНП, ТГ и ХС повышает резистентность тромбоцитов к АСК.

Сравнительный анализ маркеров активации системы гемостаза и липидов крови у пациентов с ХИМ, имеющих признаки метаболического синдрома (23 наблюдения) показал наличие корреляционных взаимосвязей между ПВ и АЧТВ (г=-0,678, р= 0,003), ФГ (г=+0,595, р=0,004), в то время как в группе больных, не имеющих признаки МС, данные корреляции были достоверно не значимы. Важные взаимосвязи определялись между CAT и АТ-Ш (г=-0,534 (р=0,010), ФГ и АТ-Ш (г=-0,479, р=0,021), ФГ и ИАТ на ристоцетин (г=+0,576, р=0,004), которые были незначительными, либо отсутствовали у пациентов, не имеющих данного синдрома. Попарный корреляционный анализ между маркерами гемостаза и липидами крови показал, что при МС определялись большее количество значимых взаимосвязей между изучаемыми параметрами крови, чем у лиц, не имеющих МС, а именно между AT- III и ХС (г=-0,580, р=0,048), ТГ ( г=-0,766, р=0,004); ЛПОНП и ХС (г=+0,766, р=0,006), ТГ (г=и-0,928, р=0,001), ЛПВП (г=-0,824, р=0,005).

При лечении АСК (11 наблюдений) корреляционные взаимосвязи между основными коагуляционными маркерами гемостаза выражены в меньшей степени, чем у лиц, не принимающих антиагрегантные препараты. В частности у лиц с МС регистрировалась нормо-, либо гипокоагуляция, при этом коэффициенты корреляции между ПВ и АЧТВ (г=-0,492;р=0,001), ФГ (г=+0,443;р=0,005) проявлялись в меньшей степени и свидетельствовали о благоприятном действии АСК на коагуляционный гемостаз. С возрастанием в крови физиологических антикоагулянтов отрицательные взаимосвязи между АТ-Ш и CAT (г=-0,467, р=0,004), ХС (г=-0,488; р=0,007) у лиц с МС, находившихся на АСК были ниже, чем у лиц с МС, не принимавших антитромбоцитарную терапию (соответственно г=-0,534; р=0,010 и г=-0,580; р=0,048). Значимые отрицательные корреляционные взаимосвязи между CAT и формой тромбоцитов (г=-0,425; р=0,006), ИАТ на адреналин (г=-0,342; р=0,016), АДФ (г=-0,454; р=0,002), свидетельствовали о

повышении дискоидности кровяных пластинок и снижении их агрегационной активности. В то же время, уровень ФГ имел обратно пропорциональную (г=-0,437) и достаточно достоверную (р=О,ООЗ) корреляцию с активностью АТ-Ш, коэффициент корреляции которой практически не отличался по сравнению с пациентами, не принимавшими антиагрегантную терапию (г=-0,479; р=0,021). Такая же отрицательная корреляционная взаимосвязь определялась между ТГ и АЧТВ (г=-0,637; р=0,032), доказывающая то, что, несмотря на прием антиагрегантного препарата, у лиц, имевших гипертриглицеридемию, происходило уменьшение АЧТВ.

Значимыми и информативными маркерами гемостаза и липидов крови в диагностике гиперкоагуляционного синдрома у данной категории больных являлись:

- тромбиновое время (0Я=5Д95%С1:2,2-11,6 р=0,001);

- протромбиновое время (0Я=7,2,95%С1:3,0-16,76 р=0,012);

- фибриноген (0Я=7,34,95%С1:2,46-21,8 р<0,001);

- спонтанная агрегация тромбоцитов (0Я=3,88,95%С1:1,53-5,42 р=0,001);

- агрегация тромбоцитов на ристоцетин (0Я=3,36,95%С1:1,72-4,38 р=0,015);

- агрегация тромбоцитов на тромбин (0Я=6,65,95%С1:3,69-12,0 р<0,001);

- ЛПНП (0Я=3,08,95%С1:1,53-5,95 р=0,0028);

- триглицериды (0Я=4,68,95%С1:1,24 -3,28 р=0,0040);

- коэффициент атерогенности (0Я=4,89,95%С1:3,27-7,32 р<0,001).

Таким образом, пациенты с ХИМ и клиническими признаками метаболического синдрома, имеют высокий тромбогенный потенциал крови, проявляющийся активацией как тромбоцитарного, так и коагуляционного гемостаза на фоне атерогенных форм липопротеидов.

Курение является фактором риска развития хронических неинфекционных заболеваний, в том числе и церебрососудистых. Чем старше становится человек, тем труднее определить долю конкретного фактора в совокупности всех остальных. Как правило, у лиц старшей возрастной группы, имеющих клинические признаки сосудистой мозговой недостаточности, действует не один, а совокупность факторов

риска. Определенный интерес представляло изучение механизмов формирования патологии гемостаза и липидов крови, еще никак не сказывающихся на общей работе организма и не нарушающих гомеостаз в целом. В качестве обследуемого контингента были выбраны молодые «практически здоровые курильщики», у которых изучали эффект выкуривания сигареты и влияние последующего приема АСК на тромбоцитарный, плазменно-коагуляционный гемостаз и липиды крови. У «молодых курильщиков» регистрировалась нормо-, либо гилокоагуляция, нормальный уровень физиологических антикоагулянтов, умеренная гиперфибриногенемия (р=0,001). Активность фактора Виллебранда у курящих лиц достоверно была выше, чем у не курящих (р=0,041), однако не выходила за рамки физиологической нормы. Изменения в тромбоцитарном гемостазе проявлялись снижением дискоидности тромбоцитов (р< 0,021), повышением CAT и ИАТ на все индукторы агрегации (р<0,001). ХС, ЛПНП, ЛПВП, ЛПОНП соответствовали нормальным значениям и достоверно не отличались от не курящих молодых лиц. Однако уровень ТГ в группе курящих был достоверно выше контроля (р<0,001). Назначение АСК «практически здоровым молодым курильщикам» нормализовало CAT и ИАТ (72%), повышало уровни физиологических антикоагулянтов и снижало активность фактора Виллебранда. В то же время, у 28% «молодых курильщиков» параметры тромбоцитарной активности не достигали нормальных значений.

У курящих больных с ХИМ (15 наблюдений) не регистрировалось достоверных различий между параметрами коагуляционного гемостаза по сравнению с некурящими пациентами. Количество наблюдений с низким уровнем физиологических антикоагулянтов было на 32% больше у курящих пациентов с ХИМ по сравнению с некурящими. У всех курящих больных регистрировалась низкая дискоидность тромбоцитов (р=0,008), высокая CAT и ИАТ на адреналин, ристоцетин, АДФ (р<0,0067). Концентрация ХС, ЛПНП, ТГ, ЛПОНП и коэффициент атерогенности были выше у курящих, чем у некурящих (р<0,001). Назначение АСК курящим пациентам существенно не влияло на уровень ФГ, АЧТВ, в то время как у некурящих происходило удлинение АЧТВ. В группе курящих на фоне АСК на 26,7% и на 10% возросло число больных с нормальным

содержанием ПС и AT- III. Однако 33,3% и 50% курящих больных с ХИМ имели низкую активность физиологических антикоагулянтов в крови, в то время как в группе некурящих пациентов и принимающих АСК низкую активность AT- III и ПС имели 15% и 25% пациентов. На фоне АСК определялось снижение CAT как в группе курящих (р=0,043), так и некурящих (р=0,022); уменьшилось число больных с изначально высокой индуцированной агрегацией. Однако в 15 % случаях сохранялась высокая тромбоцитарная активность на адреналин, в 28% - на ристоцетини 45%- наАДФ.

У курящих больных с ХИМ исследовались показатели гемостаза до и через 20 минут после выкуривания сигареты (как на фоне, так и без приема АСК). После никотиновой нагрузки без приема АСК определялось достоверное повышение ФГ, укорочение ТВ и снижение ПС. Никотиновая нагрузка приводила к уменьшению дискоидности тромбоцитов практически в два раза, к повышению CAT, возрастанию на 12% агрегации тромбоцитов на АДФ и на 16% - ристоцетин (р<0,001). Фазово-контрастная микроскопия установила, что после выкуривания сигареты размеры тромбоцитарных агрегатов значительно увеличивались, филоподии и лапелоподии становились более выраженными, что отражало формирование плотных межклеточных контактов между отростками, вследствие увеличения их активности. Несмотря на прием АСК, при выкуривании сигарет у больных с ХИМ регистрировалось укорочение ТВ (р<0,001), АЧТВ (р<0,05) и повышение ФГ (р< 0,05). Число больных с нормальной активностью ПС и AT- III уменьшилось на 43% и 10% соответственно. CAT и ИАТ увеличились на 5% - при индукции на АДФ, на 27% - на адреналин и на 34% - на ристоцетин. Выкуривание сигареты способствовало повышению ХС (р=0,0674), ТГ (р=0,1376), снижению ЛПВП (р=0,0085), а также к достоверному возрастанию в крови ЛПОНП (р<0,001) и коэффициента атерогенности (р=0,0013).

Таким образом, у «молодых курящих» лиц с небольшим стажем курения (от 3 до 5 лет) не регистрировались нарушения в плазменно-коагуляционном гемостазе. В группе же курящих больных ХИМ (со стажем курения 15-40 лет) происходило достоверное изменение коагуляционного потенциала крови в сторону

гиперкоагуляции. Отрицательно сказываясь на эндотелиальной функции, табакокурение вызывало сдвиги гемостаза в сторону прокоагуляции, о чем свидетельствовал дефицит в крови физиологических. Табакокурение способствовало повышению активации тромбоцитов, что сопровождалось усилением как спонтанной, так и индуцированной их активации. Сокращение сосудов, провоцируемое компонентами табачного дыма, биоактивными аминами (серотонин, катехоламины), брадикининами, холестеролом ведет к расширению межэндотелиальных щелей [Бышевский А.Ш. 2002]. В неповрежденную стенку аорты ЛПНП проникают медленнее, чем в поврежденную. Скорость проникновения растет с увеличением холестеролемии, накоплением в стенке протеогликанов, способных адсорбировать ЛПНП и ЛПОНП [Бышевский А.Ш. 1998]. Прием АСК у курящих лиц с ХИМ достоверно не изменял количество атерогенных (ЛПНП, ЛПОНП) и антиатерогенных (ЛПВП) липопротеинов и не приводил к нормализации показателей плазменно-коагуляционного гемостаза. Количество больных, тромбоциты которых не чувствительны к АСК, достоверно возрастало по сравнению с некурящими пациентами. Сохраняющаяся на фоне лечения АСК низкая активность ПС и AT- III, тромбоцитопения, высокая CAT и ИАТ на ристоцетин могут являться индикаторами высокого тромбогенного потенциала крови.

Гемостаз илипиды крови при первом и повторном ишемическом инсульте.

При анализе параметров плазменно-коагуляционного гемостаза установлено, что в первые сутки первого ИИ по сравнению с контрольной группой регистрировалось укорочение АЧТВ и ТВ, повышенный уровень ФГ. При повторном ИИ также определялось изменение этих параметров, однако степень их выраженности была существенной (р<0,05) по сравнению с впервые развившимся ИИ. Содержание ПС у больных с первым ИИ было меньше (р<0,001), чем в контрольной группе, однако больше (р<0,001), чем у больных с повторным инсультом. Содержание АТ-Ш не различалось между группами больных и было ниже, чем в контрольной группе.

При исследовании тромбоцитарного гемостаза у больных с впервые развившимся ИИ по сравнению с контрольной группой регистрировалось повышенная CAT и высокая активность фактора Виллебранда (р<0,01). Несмотря на прием антиагрегантного препарата высокая агрегация тромбоцитов на адреналин зафиксирована в 16,6% наблюдений, на АДФ - в 20%, на коллаген - 26,6%, на ристоцетин — 30%. Высокая спонтанная и индуцированная тромбоцитарная активность на АДФ, ристоцетин, а также активность фактора Виллебранда (138±8,1%;р<0,005) были выражены сильнее при повторном ИИ, чем при первом 0X0,001).

Исследование липидов крови, как при первом, так и повторном ИИ выявило повышение ХС, ЛПНП, ЛПОНП, ТГ и низкую активность ЛПВП по сравнению с контрольной группой (р<0,01).

К концу острого периода первого ИИ определялось улучшение основных параметров коагуляционного гемостаза по сравнению с первыми сутками заболевания, которые продолжали ,. отличаться от аналогичных показателей контрольной группы (р<0,001). Регистрировалось недостоверное снижение ФГ по сравнению с первыми сутками заболевания. Активность физиологических антикоагулянтов - ПС и АТ-Ш повысилась у всех больных по сравнению с первыми сутками заболевания и составила соответственно - 92,4+3,7% и 96±4,8%.

К завершению острого периода повторного ИИ также отмечалась положительная динамика показателей коагуляционного гемостаза, выраженность которой не отличалась от аналогичных показателей у больных с впервые возникшим ИИ. Активность физиологических антикоагулянтов к концу третьей недели заболевания имела разную динамику: уровень АТ-Ш достоверно не отличался от показателей в острейшем периоде заболевания, в то время как уровень ПС повышался (р=0,002) по сравнению с первым днем болезни, но не достигал показателей контрольной группы (р< 0,05).

Динамика тромбоцитарного звена гемостаза к концу острого периода у больных с впервые развившимся ИИ характеризовалась повышением дискоидности тромбоцитов и снижением спонтанной агрегации тромбоцитов по сравнению с

острым периодом (р< 0,05). При индуцированной агрегации в подавляющем проценте случаев определялась нормальная, либо пониженная агрегация тромбоцитов на адреналин (90%), коллаген (90%), АДФ (80%) и ристоцетин (63,3%). Однако у 10% больных сохранялась их гиперактивность на адреналин и коллаген (соответственно 63,4+2,7% и 79,6+4,5%), в 20% случаев на АДФ (84,3+3,9%) и в 36,6% - на ристоцетин (85,2+6,4%), что свидетельствовало о пониженной чувствительности тромбоцитов к проводимой антиагрегантной терапии.

При повторном, как и при впервые возникшем ИИ, регистрировалось нарастание дискоидности тромбоцитов (р< 0,01) и снижение активности фактора Виллебранда в крови (132+4,5%) по сравнению с первыми днями заболевания. Также определялось понижение спонтанной агрегации тромбоцитов, которая регистрировалась достоверно выше, чем у больных с впервые развившимся инсультом в аналогичные сроки заболевания и в контрольной группе. К завершению острого периода повторного ИИ у всех обследуемых определялось повышение ИАТ на адреналин (60,2+4,3%), АДФ (78+3,1%), ристоцетин (82,5+4,6%) и коллаген (69,5+6,3%).

Результаты исследования липидов крови к концу острого периода у больных с впервые развившимся ИИ показали отсутствие в изменении ХС и ЛПНП. Одновременно определялась тенденция к снижению ЛПОНП, ТГ и к повышению ЛПВП по сравнению с первыми днями заболевания. У больных с повторным ИИ высокий уровень ТГ регистрировался как в первые сутки заболевания, так и на третьей недели инсульта (р<0,01). Среднее его содержание к концу острого периода болезни было выше, чем у больных с впервые развившимся ИИ (р<0,05). Также в группе с повторным ИИ выявлялось низкое содержание ЛПВП по сравнению с группой с впервые развившимся заболеванием (р<0,01).

Сравнительный бивариантный корреляционный анализ между изучаемыми параметрами крови при первом и повторном инсульте показал, что к завершению острого периода у пациентов с повторными ИИ имеют место значимые и сильные корреляционные взаимосвязи между параметрами гемостаза по сравнению с первичными ИИ. Коэффициент корреляции между ПВ и АЧТВ составил г=-0,971

(р=0,001) против г=-0,326 (р=0,0024), выявляемый у больных с первым ИИ, что свидетельствовало о превалировании - коагуляционной активности при повторном заболевании. Сохранялась значимая достоверная корреляционная взаимосвязь между ТВ и ФГ, коэффициент корреляции которой при первичном инсульте составил г=-0,404 (р=0,002) против г=-0,845 (р=0,002) при повторном. Корреляционная взаимосвязь между ПС и фактором Виллебранда при первичном инсульте составила г=-0,762 (р=0,002) против г=-0,880 (р=0,0015), выявляемая при повторном заболевании, что подтверждала низкую активность ПС на фоне высокого содержания в крови фактора Виллебранда. Взаимосвязь между спонтанной тромбоцитарной активностью и агрегацией тромбоцитов на ристоцетин была выше при повторном ИИ, коэффициент корреляции которой составил г=+0,647 (р=0,023) против - г=+0,500 (р=0,0041), имеющий место при первом ИИ. Также при повторном заболевании, несмотря на прием АСК, регистрировались достоверно высокие корреляционные взаимосвязи между агрегацией тромбоцитов на АДФ и CAT (г=+0,535;р=0,036) и ристоцетином (г=+0,945; р=0,015) в то время, как при первом ИИ они были меньше выражены (соответственно г=+0,463; р=0,016 и г=+0.550; р=0,012), что подтверждало сохранение высокой тромбоцитарной активности на фоне приема антиагрегантного препарата. Следует особо отметить корреляционные взаимосвязи, выявляемые исключительно при повторном ИИ. Это между фактором Виллебранда и ПС (r=-0,880; p=0,015), AT- Ш (г=-0,608; р=0,036), а также между содержанием в крови фактора Виллебранда и CAT (г=-0,612; р=0,034). Эти сильные отрицательные взаимосвязи свидетельствовали о том, что при усиленном выходе фактора Виллебранда из эндотелия в кровь, происходило повышение тромбоцитарной активности, а с одновременным дефицитом эндогенных антикоагулянтов приводило к повышению гемокоагуляционного потенциала крови и ухудшению её реологических свойства.

Корреляционный анализ между липидами крови и маркерами гемостаза выявил достоверно значимые взаимосвязи регистрируемые при повторном ИИ, а именно между ТГ и ИАТ на АДФ (г=+0,719; р=0,045), ристоцетином (г=+0,990; p=0,002), a также фактором Виллебранда и ЛПВП (г=-0,582, р=0,001). То есть, полученные

результаты могут указывать на то, что гипертриглицеридемия влияет на активацию факторов свертывании крови, стимулирует в тромбоцитах синтез тромбоксана А2, в результате чего они становятся чувствительнее к агрегирующим факторам. Липопротеин а в силу своей гомологии с тканевым активатором плазминогена может ингибировать физиологические свойства последнего, и способствовать тромбозу мозговых сосудов [Roche H.M. 2000].

Таким образом, при повторном ИИ, несмотря на прием АСК, превалируют процессы гемостатической и тромбогенной активации, преобладает дефицит эндогенных антикоагулянтнов, высокая активность фактора Виллебранда в сочетании с гипертриглицеридемией и увеличением в крови ЛПНП. Сравнительное изучение параметров гемостаза и липидов крови у больных с впервые возникшим и повторными ИИ установило их значимость как факторов риска в развитии повторного заболевания.

Итак, исследование системы гемостаза у больных с ХИМ позволило установить критерии степени интенсивности внутрисосудистого свертывания крови и сопоставить их со стадиями заболевания. На начальной стадии ДЭ преимущественно определяется гиперактивация тромбоцитарного гемостаза. С нарастанием стадии ДЭ и при ИИ выявляется одновременная стимуляция тромбоцитарно-коагуляционного гемостаза с угнетением выработки физиологических антикоагулянтов. Проводимая антиагрегантная терапия должна быть направлена на коррекцию тромбоцитарного гемостаза; необходимо добиваться снижения как спонтанной, так и индуцированной агрегации на различные агонисты (ристоцетин, тромбин, АДФ). Среди потенциальных причин пониженной чувствительности к АСК является блокирование только одного из путей активации тромбоцитов и не влияние на другие (прямую активацию гликопротеиновых рецепторов GP ПрЯПа тромбином, коллагеном, АДФ и на взаимодействие с фактором Виллебранда). АСК не влияет на соединение ФГ с его рецептором и не блокирует первичную адгезию тромбоцитов к поврежденному эндотелию. В последнее время обнаружены «свободные» пути активации тромбоцитов и нетромбоцитарные пути синтеза тромбоксана А2, в моноцитах-

макрофагах [Катцунг Б.Г. 1998]. Свободные радикалы, содержание которых увеличивается по мере старения организма, способны воздействовать на фосфолипиды, содержащие арахидоновую кислоту, с образованием 8-изо-ПГТ2а, обладающий выраженным проагрегантным, тромбоксаноподобным действием. Синтез этого вещества не блокируется ингибиторами циклооксигеназы, в частности АСК, но может угнетаться антиоксидантами [Сз18:гаг А., в. 2002]. Предотвратив превращение арахидоновой кислоты циклооксигеназным путем, АСК может активировать метаболизм через липооксигеназный путь, приводя к повышению лейкотриенов. Поэтому в настоящее время разрабатываются препараты, одновременно ингибирующие циклооксигеназный и липооксигеназный пути [Бертрам Г. 1998]. Процент пониженной чувствительности тромбоцитов к АСК возрастал у курящих больных, длительное время страдающих АГ, варикозной болезнью, метаболическим синдромом и перенесших инфаркт миокарда. Пониженная чувствительность тромбоцитов к АСК определяется при высокой ристоцетин и тромбин-индуцированной агрегации тромбоцитов, у пациентов с низкой активности ПС, АТ-Ш, а также, имеющих гипертриглицеридемию и высокое содержание в крови ЛПНП.

Сохранение (на фоне лечения АСК) высокой ристоцетин-индуцированной агрегации, имеющей линейную зависимость с количественным содержанием фактора Виллебранда в крови [Баркаган З.С. 1998], необходимо назначать препараты, улучшающие функцию эндотелия, в частности ангиопротекторы, снижающие высокую функциональную активность тромбоцитов, благодаря активации выработки простациклина, простагландина Рв12. При сохранении (на фоне лечения АСК) высокой тромбин-индуцированной агрегации с одновременно высоким уровнем в крови факторов свертывания крови у лиц с ХИМ, имевших высокую интенсивность внутрисосудистого свертывания крови, рекомендуется применение непрямых антикоагулянтов под контролем АТ-Ш и ПС. Сохранение (на фоне лечения АСК) низкого уровня АТ-Ш, являющегося фактором тромбогенного риска, позволяет назначить больным антикоагулянты кумаринового ряда, способствующие повышению эндогенного антикоагулянта под контролем протеина

С и S, либо переливать концентрат антитромбина-Ш для заместительной терапии при дефицитных состояниях. Невысокая антитромбоцитарная активность АСК, возможно, связана с дислипидемиями, при которых происходит накопление тромбоцитами холестерола, в результате чего повышается ригидность плазматической мембраны и возникает пониженная их чувствительность к простациклину. При назначении препаратов, повышающих ЛПВП, происходит нормализация функции тромбоцитов, вследствие наличия на тромбоцитарной мембране рецепторов для ЛПВП, которые и ингибируют агрегацию. В процессе исследования обнаружена прямая связь между содержанием в крови ЛПНП и агрегацией тромбоцитов. При окислении ЛПНП теряют активированные свойства и подавляют функцию тромбоцитов, поэтому одновременный прием антиагрегантных препаратов со статинами или фибратами сможет способствовать их модифицированию.

ВЫВОДЫ:

1. Хроническая ишемия головного мозга сопровождается изменениями интенсивности внутрисосудистого свертывания крови, выраженность которой не всегда соответствует клиническим стадиям заболевания. Высокий риск развития тромботических осложнений могут иметь больные с Пр и III степенями внутрисосудистой интенсивности свертывания крови. Тромбоцитопения, дефицит эндогенных антикоагулянтов, спонтанная и индуцированная гиперагрегация тромбоцитов на тромбин, ристоцетин и АДФ отражают тяжесть интенсивности внутрисосудистого свертывания крови и являются индикаторами риска претромботического состояния.

2. На начальной стадии ДЭ регистрируется преимущественно активация тромбоцитарного гемостаза; на 2-ой и особенно на 3-ей стадии заболевания формируется гиперкоагуляционный синдром смешанного генеза, характеризующийся одновременной активацией тромбоцитарного и коагуляционного гемостаза, а также угнетением синтеза эндогенных антикоагулянтов.

3. Ранняя диагностика степеней интенсивности внутрисосудистого свертывания крови у больных с хронической ишемией головного мозга необходима для коррекции плазменно-коагуляционного и тромбоцитарного гемостаза с целью первичной профилактики мозгового инсульта и предотвращения образования тромба на стадии организации тромбоцитарных агрегатов.

4. Формирование нарушений липидного спектра при хронической ишемии головного мозга происходит при выраженной степени внутрисосудистой интенсивности свертывания крови (Ир и Ш степени). Высокое содержание в крови липопротеидов низкой плотности, триглицеридов способствует активации тромбоцитарно-коагуляционного гемостаза, ускоренному развитию атеросклероза и формированию артериальных тромбов.

5. Длительная артериальная гипертензия, перенесённый инфаркт миокарда, варикозная болезнь, метаболический синдром у больных с хронической ишемией головного мозга увеличивают интенсивность внутрисосудистого свертывания крови. Низкий уровень протеина С и антитромбина-Ш, гиперхолестеринемия, гипертриглицеридемия, высокое содержание ЛПОНП повышают тромбогенный потенциал крови.

6. Снижение спонтанной и индуцированной агрегации тромбоцитов прежде всего на тромбин, ристоцетин в сочетании, с возрастанием в крови протеина С и антитромбина III подтверждают антиагрегантый эффект ацетилсалициловой кислоты. Сохраняющаяся при лечении АСК активация клеточного гемостаза (высокая спонтанная и индуцированная агрегации на тромбин, ристоцетин, АДФ), тромбоцитопения, высокая активность фактора Виллебранда, липопротеидов низкой плотности и гипертриглицеридемия свидетельствуют о низкой чувствительности к проводимой антиагрегантной терапии.

7. Число больных, тромбоциты которых не чувствительны к ацетилсалициловой кислоте, возрастает по мере нарастания степени интенсивности внутрисосудистого свертывания крови, наличия метаболического синдрома, варикозного поражения вен нижних конечностей и перенесённого инфаркта миокарда. При отсутствии тормозящего действия АСК на агрегацию тромбоцитов и для уменьшения

спонтанной и индуцированной активности тромбоцитов на ристоцетин, тромбин и АДФ необходим переход на комбинированную антитромбоцитарную терапию.

8. Табакокурение вне зависимости от возраста, приводит к адгезивно-агрегационной дисфункции тромбоцитов, снижению дискоидности, усилению спонтанной и индуцированной их активности. У курящих лиц молодого возраста плазменно-коагуляционное звено гемостаза не нарушено. У курящих больных с хронической ишемией головного мозга регистрируются нарушения коагуляционного гемостаза в сочетании с дефицитом эндогенных антикоагулянтов, которые свидетельствуют о низкой атромбогенной активности сосудистой стенки. Назначение АСК «молодым курильщикам» способствует нормализации параметров тромбоцитарного гемостаза, повышению протеина С, антитромбина III, снижению фактора Виллебранда. Применение АСК у курящих лиц с хронической ишемией головного мозга не приводит к нормализации параметров гемостаза.

9. Частота встречаемости пониженной чувствительности тромбоцитов к АСК у больных с хронической ишемией головного мозга определяется высокой степенью внутрисосудистой интенсивности свертывания крови, низкой активностью эндогенных антикоагулянтов, высокой индуцированной агрегацией тромбоцитов (на ристоцетин, тромбин, АДФ), гипертриглицеридемией и повышенным содержанием ЛПОНП. Устойчивость тромбоцитов к АСК возрастает у курящих лиц, больных, длительно страдающих артериальной гипертензией, варикозной болезнью, метаболическим синдромом и перенесенным инфарктом миокарда. Раннее выявление пациентов, тромбоциты которых не чувствительны к АСК, может служить основанием к проведению комбинированной антитромбоцитарной и антикоагулянтной терапии.

10. При повторном ишемическом инсульте превалируют процессы гемостатической и тромбогенной активации, выраженный дефицит эндогенных антикоагулянтов и высокая активность фактора Виллебранда в сочетании с дислипидемиями. В целях повторной профилактики ишемического инсульта рекомендовано проведение сочетанной антитромбоцитарной терапии с коррекцией дислипопротеинемий.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. При хронической ишемии головного мозга целесообразно комплексное исследование плазменно-коагуляционн'ого и тромбоцитарного гемостаза с целью ранней диагностики степени интенсивности внутрисосудистого свертывания крови, объективизации претромботического состояния и подбора адекватного лечения, основная цель которого состоит в предупреждении перехода гиперкоагуляционного синдрома в диссеминированное тромбообразование.

2. При преимущественной активации тромбоцитарного гемостаза рекомендуется назначение антиагрегантов первого порядка. Необходимо добиваться нормализации спонтанной и индуцированной агрегации тромбоцитов с АДФ, ристоцетином и тромбином.

3. Ацетилсалициловая кислота показана при лечении гиперкоагуляционного синдрома на начальной стадии ДЭ у лиц, имеющих I и На степень внутрисосудистой интенсивности свертывания крови как средство первичной профилактики мозгового инсульта.

4. Мониторинг маркеров тромбоцитарного и плазменно-коагуляционного гемостаза при лечении ацетилсалициловой кислотой способствует раннему выявлению больных с пониженной чувствительностью тромбоцитов к её антиагрегантному эффекту и требует перехода на альтернативную антитромбоцитарную терапию.

5. При преобладании активации плазменно-коагуляционного гемостаза у больных с ХИМ рекомендуется применение малых доз антикоагулянтов непрямого действия (варфарин) под контролем содержания в крови АТ-Ш и ПС, либо введение очищенных препаратов АТ-Ш и ПС.

6. У больных с хронической ишемией головного мозга, имеющих IIB и III степень интенсивности внутрисосудистого свертывания крови показана комбинированная антикоагулянтная и антитромбоцитарная терапия.

7. При сочетании дисфункции тромбоцитарного гемостаза с дислипидемиями рекомендуется для усиления антиагрегантного эффекта назначение статинов (с целью нормализации ХС ЛПНП) и фибратов (с целью уменьшения уровня ТГ и увеличения ХС ЛПВП).

Основой профилактики первого и повторного ишемического инсульта является длительная комбинированная антитромбоцитарная терапия в сочетании с коррекцией липопротеидов низкой плотности и триглицеридов.

Список работ, опубликованный по теме диссертации:

1.Кабанов А.А, Ясаманова А.Н, Дзугаева Ф.К. Применение тиклида для лечения больных с ишемическим инсультом. - Сб. «Сосудистые заболевания головного мозга» М. 1993, с.43-47.

2. Ясаманова А.Н, Кабанов А.А, Дзугаева Ф.К. Опыт применения препарата тиклида для лечения больных с вертебрально-базиллярным инсультом средней тяжести. - Сб. «Здоровье и болезни человека на рубеже XXI века». 1993, с. 114-116.

3. Ясаманова А.Н. Реабилитация больных с сосудистыми заболеваниями головного мозга. - Ж. Мед. помощь 1993, №2,32-38.

4. Алиев А.А., Ясаманова А.Н., Колесникова Т.И., Чуканова Е.И. Реологические и свертывающие свойства крови у больных с ишемическим инсультом старческого возраста. Нижний Новгород, 1995, тезисы докл. VII Всероссийский съезд неврологов, с. 162-163.

5. Ясаманова А.Н., Алиев А.А., Колесникова Т.И., Чуканова Е.И. Клинико-биохимические особенности у больных с хронической недостаточностью мозгового кровообращения. Нижний Новгород, 1995, тезисы докл. VII Всероссийский съезд неврологов, с. 164.

6. Бурд Г.С., Скворцова В.И., Ясаманова А.Н., Кабанов А.А. Использование препарата тиклида в терапии цереброваскулярных заболеваний. Нижний Новгород,

1995, тезисы докл. VII Всероссийский съезд неврологов, с.678.

7. Гусев Е.И., Бурд Г.С., Бекузарова М.Р., Ясаманова АН., Колесникова Т.И. Состояние системы гемостаза и патогенетическая терапия поздних стадий дисциркуляторной энцефалопатии. - Ж. Невропатологии и психиатрии им. С.С. Корсакова 1997, т. 97, № 5, с. 33-37.

8. Gusev E.I., Kabanov A.A., Iassamanova A.N., Bekuzarova M.R. Dzugaeva F.K. Exploration of tic lid in acute and early rechabilitatin periods of ischemic stroke.-Materials of congress "Risk Factors and Epidemiology of Vascular Disease", Greifswald,

1996, p. 86.

9. Iassamanova A.N., Kabanov A.A., Dzugaeva F.K., Bekuzarova M.R. Haemostasis in patients of late stages of vascular encephalopathy.- Materials of congress "Risk Factors and Epidemiology ofVascular Disease", Greifswald, 1996, p. 86.

10. Ясаманова А.Н., Алиев А.А., Колесникова Т.И. Результаты изучения реологических и свертывающих свойств крови у больных с ишемическим инсультом в вертебро-базиллярной системе. Тезисы V-й Российский национальный конгресс «Человек и лекарство» 1998, Москва, с. 9.

11. Ясаманова А.Н., Алиев А.А. Сравнительная оценка изменений системы гемостаза при различной локализации ишемического инсульта. Тезисы V-й Российский национальный конгресс «Человек и лекарство» 1998, Москва, с. 249.

12. Gusev E.I, Kazanseva N.V., Iassamanova A.N. Herbario treathement of vascular discorders. - Congress on cerbral ischemia vascular, demenia, epilepsy and CNS. 1988, USA.

13. Gusev E.I., Martinov M.Y., Iassamanova A.N. Circadian Variation in platelet in and Red Blood Cell aggregabilety in acute uschemic stroke. European J. of Neurol. 2000, 7, suppl. 3,p.30-31.

14. Gusev E.I., Martinov M.Y., Iassamanova A.N. Diurnal variations is red blood cell and pletelet aggregabilety in acute uschemic stroke. - European J. ofNeurol. 2000,7, suppl. 3, p. 33.

15. Авакян Г.Н, Чуканова Е.И., Ясаманова А.Н. Антитромбоцитарная терапия при вторичной профилактики ишемического инсульта. Тезисы Всероссийского съезда неврологов. Казань 2001, с. 191.

16. Ясаманова А.Н., Кабанов А.А., Гехт А.Б. Опыт применения вазонита в восстановительном периоде ишемического инсульта. Тезисы Всероссийского съезда неврологов. Казань 2001, с. 323.

17. Гусев Е.И., Мартынов М.Ю., Ясаманова А.Н., Кабанов А.А., Петухов Е.Б., Березов В.П. Этиологические факторы и факторы риска хронической сосудистой мозговой недостаточности и ишемического инсульта. - Ж. Невропатологии и психиатрии им. С.С. Корсакова 2001, №1, с. 41-46.

18. Авакян Г.Н., Катунина Е.А., Ясаманова А.Н., Кузнецова И.М. Возможности использования блокаторов кальциевых каналов в терапии мозгового инсульта. Тезисы научно-практической конференции «Вопросы формирования здоровья человека» 2002, с. 120-122.

19. Мартынов М.Ю., Ясаманова А.Н., Козаева А.Х. Тромбоцитарный гемостаз при хронической сосудистой мозговой недостаточности. 1-й Российский международный конгресс: цереброваскулярная патология и инсульт. - Ж. Невропатологии и психиатрии им. С.С. Корсакова 2003, вып. 9, с. 150.

20. Ясаманова А.Н., Мартынов М.Ю. Пониженная чувствительность к аспирину при хронической сосудистой мозговой недостаточности. - Ж. Невропатологии и психиатрии им. С.С. Корсакова 2003, вып. 9, с. 221.

21. Ясаманова А.Н., Мартынов М.Ю., Козаева А.Х. Влияние тромбоАСС на коагуляционный и тромбоцитарный гемостаз. - Ж. Тромбоз, гемостаз, реология. 2003,№3,с.61-63.

22. Ясаманова А.Н., Мартынов М.Ю., Козаева А.Х. Тромбоцитарный гемостаз при хронической сосудистой мозговой недостаточности.- Ж. Тромбоз, гемостаз, реология. 2003, №4, С. 50-55.

23. Мартынов М.Ю., Ясаманова А.Н., Галкина СИ., Козаева А.Х. Система гемостаза и табакокурение. - Ж. Тромбоз, гемостаз, реология. 2004, №1 (17), с. 57-63.

24. Ясаманова А.Н., Мартынов М.Ю. Внутрисосудистое свертывание крови и антиагрегантная терапия у больных с хронической сосудистой мозговой недостаточностью. - Ж. Тромбоз, гемостаз, реология. 2004, №2(18), с. 69-76.

25. Ясаманова А.Н., Мартынов М.Ю. Диагностика пониженной чувствительности к ацетилсалициловой кислоте у лиц с хронической сосудистой мозговой недостаточностью. 2005,9с. рукопись депонирована в ВИНИТИ, №638, В2005.

26. Гусев Е.И., Ясаманова А.Н., Мартынов М.Ю., Судмол Н.Н. Гемостаз, липиды крови и пониженная чувствительность к ацетилсалициловой кислоте у больных дисциркуляторной энцефалопатией. 2005,20с. рукопись депонирована в ВИНИТИ, №637,В2005.

27. Ясаманова А.Н., Гусев Е.И., Мартынов М.Ю., Судмол Н.Н. Влияние сопутствующей патологии на гемостаз и липиды крови при хронической ишемии мозга. 2005,7с. рукопись депонирована в ВИНИТИ, №635, В2005.

28. Ясаманова А.Н., Гусев Е.И., Мартынов М.Ю., Судмол Н.Н. Влияние факторов риска на гемостаз и липиды крови у больных с хронической ишемией мозга. 2005, 5с. рукопись депонирована в ВИНИТИ, №636, В2005. ,

29. Ясаманова А.Н., Мартынов М.Ю., Судмол Н.Н. Гемостаз и липиды крови в остром периоде ишемического инсульта. - Ж. Тромбоз, гемостаз, реология. 2005, №1, с. 57-64.

30. Ясаманова А.Н., Мартынов М.Ю., Судмол Н.Н. Гемостаз и липиды крови при хронической ишемии головного мозга. - Ж. Вестник РГМУ. 2005, №5, с. 62-64.

Список сокращений:

АДФ - аденозиндифосфат

АТ-Ш - антитромбин Ш

АСК - ацетилсалициловая кислота

АЧТВ - активированное частичное тромбопластиновое время

ДЭ - дисциркуляторная энцефалопатия

ИАТ - индуцированная агрегация тромбоцитов

ИИ - ишемический инсульт

ИБС - ишемическая болезнь сердца

ЛПВП - липопротеиды высокой плотности

ЛПНП - липопротеиды низкой плотности

ЛПОНП - липопротеиды очень низкой плотности

ОП - оптическая плотность тромбоцитов

ПВ - протромбиновое время

CAT - спонтанная агрегация тромбоцитов

ТВ - тромбиновое время

ТГ - триглицериды

ФГ - фибриноген

ХИМ - хроническая ишемия мозга ХС - холестерин

Заказ №555. Объем 2 п.л. Тираж 100 экз.

Отпечатано в ООО «Петроруш». Г. Москва, ул. 11алиха-2а, тел. 250-92-06

' ГЛ

www.postator.ru /

«Л \

1 3 ИЮЛ 2С05 - ч^*"*4^

Актуальность. Сосудистые заболевания головного мозга, несмотря на достижения в диагностике и лечении, по-прежнему являются важнейшей медицинской и социальной проблемой. Смертность от цереброваскулярной патологии занимает 2 место в структуре общей смертности населения Российской Федерации. Особенности течения острой церебральной ишемии в большей степени определяются предшествующей хронической ишемией головного мозга, состоянием его метаболизма и дисбалансом в системе гемостаза [47,75,110, 113, 211, 213, 248, 282, 291].

В патогенезе сосудистой мозговой недостаточности значительное место занимают атеросклеротические поражения сосудистой стенки, а также их сочетания с нарушениями коагулирующих и антисвертывающих систем. Возникающее внутрисосудистое макро- и микро свертывание приводит к образованию тромба и нарушению мозгового кровотока. Поддержанием тромбоцитарного и плазменно-коагуляционного гемостаза на физиологическом уровне в течение длительного времени, удается отсрочить или задержать развитие сосудистых осложнений.

Перспективным направлением в предупреждении развития цереброваскулярных заболеваний является антитромбоцитарная терапия, целью которой - прекращение тромбообразования на стадии формирования тромбоцитарных агрегатов [29, 37, 220, 223]. Для профилактики тромботических осложнений используется ацетилсалициловая кислота, снижающая на 10-25% частоту острых «ишемических событий» [273]. Однако нерешенными остаются вопросы определения её лечебного и профилактического действия. Развитие ишемических осложнений на фоне приема ацетилсалициловой кислоты, по мнению ряда авторов, свидетельствует о клинической неэффективности препарата и необходимости проведения рациональной антиагрегантной терапии [1, 317, 331, 334, 344, 351, 364]. С внедрением в клинику методов диагностики плазменно-коагуляционного гемостаза и агрегационной активности тромбоцитов на различные индукторы стало возможным адекватно оценивать эффективность антитромбоцитарной терапии.

Остается актуальным разработка степеней интенсивности внутрисосудистого свертывания крови, анализ взаимосвязей показателей гемостаза с липидами, результаты которых могут иметь большое значение для выяснения механизмов пониженной чувствительности тромбоцитов к антиагрегантным препаратам. Поэтому проведение данного клинического исследования и определение его цели представляется целесообразным. Цель работы: изучение системы гемостаза и липидов крови у больных с острой и хронической ишемией головного мозга и установление гемостатических факторов, определяющих особенности индивидуальной чувствительности к антиагрегантной терапии. Задачи исследования.

1. Оценить критерии интенсивности внутрисосудистого свертывания крови и сопоставить степень их выраженности со стадиями дисциркуляторной энцефалопатии больных, находящихся на и без антиагрегантной терапии.

2. Исследовать особенности обмена липидов в зависимости от степени интенсивности внутрисосудистого свертывания крови и стадий дисциркуляторной энцефалопатии.

3. Оценить влияние факторов риска и сопутствующей патологии на тромбоцитарный, плазменно-коагуляционный гемостаз и липиды крови при хронической ишемии мозга.

4. Определить влияние табакокурения на гемостаз и липиды крови у лиц молодого возраста без сосудистой патологии головного мозга и у пациентов с хронической ишемией мозга.

5. Установить значимые тромбоцитарные и гемостатические маркеры пониженной чувствительности к ацетилсалициловой кислоте при ишемическом инсульте и хронической сосудистой мозговой недостаточности.

Научная новизна. Впервые на основании исследования плазменно-коагуляционного и тромбоцитарного гемостаза у больных с хронической ишемией головного мозга предложены диагностические критерии степеней интенсивности внутрисосудистого свертывания крови. Интенсивность гиперкоагуляционного синдрома различна и не всегда коррелирует со стадиями дисциркуляторной энцефалопатии. Установлено, что с нарастанием её тяжести проявляется гиперактивация коагуляционного и тромбоцитарного гемостаза, дефицит антитромбина III, протеина С. Терапия гиперкоагуляционного синдрома должна быть индивидуальной, специфичной на разных стадиях заболевания и проводиться в зависимости от степени интенсивности внутрисосудистого свертывания крови.

Новым в работе является комплекс исследований тромбоцитарного гемостаза, в результате которых установлены нарушения тромбоцитарного ответа на различные индукторы. Информативным и достоверным способом диагностики активации первичного гемостаза является спонтанная и индуцированная агрегация тромбоцитов, прежде всего на ристоцетин и тромбин. Впервые дан анализ изменениям липидов крови в зависимости от степени интенсивности внутрисосудистого свертывания крови, показана частота встречаемости гиперлипидемий по Фредриксону на фоне и без приема антиагрегантных препаратов. Установлены диагностические маркеры гемостаза и липидов крови у больных с хронической ишемией мозга, перенесших инфаркт миокарда, страдающих артериальной гипертензией, варикозной болезнью нижних конечностей, метаболическим синдромом:

К новизне работы относится изучение курения как фактора риска у молодых здоровых лиц, что позволило выявить изменения, создающие «базис» для развития сосудистой патологии, проявляющиеся в активации тромбоцитарного гемостаза, изменении ультраструктуры и функции тромбоцитов. Проведенный сравнительный анализ влияния курения на показатели гемостаза и липиды крови у молодых лиц и лиц с хронической ишемией головного мозга позволил установить, что первоначально курение у молодых курильщиков» нарушает функциональную активность тромбоцитов и обмен триглицеридов с одновременным компенсаторным повышением плазменно-коагуляционных параметров крови. У курящих лиц с хронической ишемией мозга, диагностируется гиперкоагуляционный синдром с выраженными нарушениями гемостаза во всех звеньях в сочетании с дислипидемиями.

Выявлены прогностические показатели и корреляционные взаимосвязи между параметрами плазменно-коагуляционного, тромбоцитарного гемостаза и липидов,свидетельствующие о пониженной чувствительности тромбоцитов к ацетилсалициловой кислоте у больных с цереброваскулярными заболеваниями. Определены необходимые методы диагностики, подтверждающие снижение эффективности применяемого препарата. Частота резистентности тромбоцитов к препарату возрастает по мере прогрессирования степени внутрисосудистого свертывания крови, наличия сопутствующей патологии и особенно у курящих больных.

Впервые проведен сравнительный анализ маркеров гемостаза и липидов крови при первом и повторном ишемическом инсульте на фоне лечения АСК. Предложены рекомендации по первичной и вторичной профилактике ишемического инсульта.

Практическая и теоретическая значимость работы. Полученные результаты позволяют использовать в практическом здравоохранении методы исследования тромбоцитарного и плазменно-коагуляционного гемостаза для диагностики степени интенсивности внутрисосудистого свертывания крови и подбора индивидуально обоснованной антиагрегантной терапии. Установленные коагуляционные сдвиги и адгезивно-агрегационные дисфункции тромбоцитов на различные индукторы имеют определенное значение в диагностике тяжести гиперкоагуляционного синдрома и выявлении различных форм тромбоцитопатий при сосудистой мозговой недостаточности. Показаны возможности использования новых информативных методов в диагностике нарушений тромбоцитарного гемостаза, способных контролировать эффективность назначаемой антиагрегантной терапии. Определены маркеры гемостаза, позволяющие выявить пониженную чувствительность к антитромбоцитарным препаратам. Для адекватности проводимой антиагрегантной терапии необходимо добиваться эффекта дезагрегации тромбоцитов с ристоцетином и тромбином. Дефицит антитромбина III, протеина С, нарастание ЛПНП и ТГ способны повысить частоту клинической резистентности и увеличить тромбогенный риск, несмотря на прием ацетилсалициловой кислоты. Основные положения, выносимые на защиту.

1. Выявленные степени интенсивности внутрисосудистого свертывания крови при хронической ишемии мозга (дисциркуляторной энцефалопатии I, II и III стадий) характеризуются одновременными нарушениями в тромбоцитарно-коагуляционном гемостазе и в содержании эндогенных антикоагулянтах. Хроническая ишемия головного мозга сопровождается формированием гиперкоагуляционного синдрома смешанного генеза, который может осложняться развивающейся полиорганной патологией и переходить в гиперкоагуляционную фазу диссеминированного внутрисосудистого свертывания крови.

2. Степень изменения внутрисосудистой интенсивности крови определяется глубиной тромбоцитопении, уровнем спонтанной и индуцированной агрегации тромбоцитов (синдромом «липких тромбоцитов»), дефицитом антитромбина-Ш и протеинаС, высокой активностью фактора Виллебранда и не совпадает со стадиями дисциркуляторной энцефалопатии. Нарушения липидного спектра преимущественно наблюдаются при Iip-III степени внутрисосудистой интенсивности крови.

3. Вероятность развития клинической резистентности к АСК обусловливает поиск биохимических маркеров, диагностирующих пониженную чувствительность тромбоцитов к антиагрегантному препарату. Число больных, тромбоциты которых не чувствительны к АСК, возрастает при прогрессировании степени интенсивности внутрисосудистого свертывания крови и присоединения сопутствующих заболеваний. Высокая спонтанная и индуцированная агрегация тромбоцитов на ристоцетин, тромбин, АДФ в сочетании с низкой активностью в крови физиологических антикоагулянтов и высоким содержанием ЛПНП, ЛПОНП, ТГ отражают высокий тромбогенный потенциал крови при лечении АСК, и может рассматриваться в качестве показаний к назначению других антиагрегантных препаратов или переходу на комбинированную антитромбоцитарную и антикоагулянтную терапию.

4. Курение способствует формированию морфофункциональных изменений тромбоцитов и нарушению липидного спектра у практически здоровых молодых курильщиков. Табакокурение у лиц с хронической ишемией мозга приводит к ещё большему повышению гемокоагуляционного потенциала крови и дислипидемиям. Пониженная чувствительность тромбоцитов к АСК выше у курящих, чем у некурящих и возникает за счет активации альтернативных механизмов, возбуждающих кровяные пластинки. Комбинированная антитромбоцитарная терапия может обеспечить протективный эффект у курящих больных. Внедрение результатов работы. Результаты исследования внедрены в клинике нервных болезней Российского Государственного Медицинского Университета, в неврологических отделениях 1-ой ГКБ им. Н.И. Пирогова, используются в лекциях на кафедре неврологии и нейрохирургии. Апробация работы. Материалы диссертации доложены и рекомендованы к защите на научной конференции кафедры неврологии и нейрохирургии РГМУ и ЦНИЛ «Нарушения мозгового кровообращения» 26 октября 2004 года.

Основные положения диссертации доложены и обсуждены на 1-ой Всероссийской конференции по проблемам атеросклероза, посвященной 100-летию со дня рождения А.Л. Мясникова (Москва, 1999); 1-ом Российском международном конгрессе «Цереброваскулярная патология и инсульт» (Москва, 2003). Материалы диссертации представлены на Европейском конгрессе «Факторы риска и эпидемиология сосудистых заболеваний» (Гренфальд, 1996); на IV и V Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 1997, 1998); на VII (Нижний Новгород, 1995) и VIII Всероссийских съездах неврологов (Казань, 2001); на конференции «Клиническая гемостазиология и гемореология в сердечно-сосудистой хирургии» (Москва, 2005).

Публикации. По материалам диссертации опубликовано 30 печатные работы.

Объем и структура диссертации. Работа изложена на 310 страницах машинописного текста. Состоит из введения, обзора литературы, семи глав результатов собственных исследований,заключения, выводов и практических рекомендаций. Диссертация иллюстрирована 4 рисунками, 27 таблицами, 3 схемами и 11 графиками. Указатель литературы содержит 254 отечественных и 136 зарубежных источников.

Выводы

1. Хроническая ишемия головного мозга сопровождается изменениями интенсивности внутрисосудистого свертывания крови, выраженность которой не всегда соответствует клиническим стадиям заболевания. Высокий риск развития тромботических осложнений могут иметь больные с 11(3 и III степенями внутрисосудистой интенсивности свертывания крови. Тромбоцитопения, дефицит эндогенных антикоагулянтов, спонтанная и индуцированная гиперагрегация тромбоцитов на тромбин, ристоцетин и АДФ отражают тяжесть интенсивности внутрисосудистого свертывания крови и являются индикаторами риска претромботического состояния.

2. На начальной стадии ДЭ регистрируется преимущественно активация тромбоцитарного гемостаза; на 2-ой и особенно на 3-ей стадии заболевания формируется гиперкоагуляционный синдром смешанного генеза, характеризующийся одновременной активацией тромбоцитарного и коагуляционного гемостаза, а также угнетением синтеза эндогенных антикоагулянтов.

3. Ранняя диагностика степеней интенсивности внутрисосудистого свертывания крови у больных с хронической ишемией головного мозга необходима для коррекции плазменно-коагуляционного и тромбоцитарного гемостаза с целью первичной профилактики мозгового инсульта и предотвращения образования тромба на стадии организации тромбоцитарных агрегатов.

4. Формирование нарушений липидного спектра при хронической ишемии головного мозга происходит при выраженной степени внутрисосудистой интенсивности свертывания крови (11(3 и III степени). Высокое содержание в крови липопротеидов низкой плотности, триглицеридов способствует активации тромбоцитарно-коагуляционного гемостаза, ускоренному развитию атеросклероза и формированию артериальных тромбов.

5. Длительная артериальная гипертензия, перенесённый инфаркт миокарда, варикозная болезнь, метаболический синдром у больных с хронической ишемией головного мозга увеличивают интенсивность внутрисосудистого свертывания крови. Низкий уровень протеина С и антитромбина-Ш, гиперхолестеринемия, гипертриглицеридемия, высокое содержание ЛПОНП повышают тромбогенный потенциал крови.

6. Снижение спонтанной и индуцированной агрегации тромбоцитов, прежде всего на тромбин, ристоцетин в сочетании с возрастанием в крови протеина С и антитромбина III подтверждают антиагрегантую эффективность ацетилсалициловой кислоты. Сохраняющаяся при лечении АСК активация клеточного гемостаза (высокая спонтанная и индуцированная агрегации на тромбин, ристоцетин, АДФ), тромбоцитопения, высокая активность фактора Виллебранда, липопротеидов низкой плотности и гипертриглицеридемия свидетельствуют о низкой чувствительности к проводимой антиагрегантной терапии.

7. Число больных, тромбоциты которых не чувствительны к ацетилсалициловой кислоте, возрастает по мере нарастания степени интенсивности внутрисосудистого свертывания крови, наличия метаболического синдрома, варикозного поражения вен нижних конечностей и перенесённого инфаркта миокарда. При отсутствии тормозящего действия АСК на агрегацию тромбоцитов и для уменьшения спонтанной и индуцированной активности тромбоцитов на ристоцетин, тромбин и АДФ необходим переход на комбинированную антитромбоцитарную терапию.

8. Табакокурение вне зависимости от возраста, приводит к адгезивно-агрегационной дисфункции тромбоцитов, к снижению дискоидности, усилению спонтанной и индуцированной их активности. У курящих лиц молодого возраста плазменно-коагуляционное звено гемостаза не нарушено. У курящих больных с хронической ишемией головного мозга регистрируются нарушения коагуляционного гемостаза в сочетании с дефицитом эндогенных антикоагулянтов, которые свидетельствуют о низкой атромбогенной активности сосудистой стенки. Назначение АСК «молодым курильщикам» способствует нормализации параметров тромбоцитарного гемостаза, повышению протеина С, антитромбина III, снижению фактора Виллебранда. Применение АСК у курящих лиц с хронической ишемией головного мозга не приводит к нормализации параметров гемостаза.

9. Частота встречаемости пониженной чувствительности тромбоцитов к АСК у больных с хронической ишемией головного мозга определяется высокой степенью внутрисосудистой интенсивности свертывания крови, низкой активностью эндогенных антикоагулянтов, высокой индуцированной агрегацией тромбоцитов (на ристоцетин, тромбин, АДФ), гипертриглицеридемией и высоким содержанием ЛПОНП. Устойчивость тромбоцитов к АСК возрастает у курящих лиц, больных, длительно страдающих артериальной гипертензией, варикозной болезнью; метаболическим синдромом и перенесенным инфарктом миокарда. Раннее выявление пациентов, тромбоциты которых не чувствительны к АСК, может служить основанием к проведению комбинированной антитромбоцитарной и антикоагулянтной терапии.

10. При повторном ишемическом инсульте превалируют процессы гемостатической и тромбогенной активации, выраженный дефицит эндогенных антикоагулянтов и высокая активность фактора Виллебранда в сочетании с дислипидемиями. В целях повторной профилактики ишемического инсульта рекомендовано проведение сочетанной антитромбоцитарной терапии с коррекцией дислипопротеинемий.

Практические рекомендации

1. При хронической ишемии головного мозга целесообразно проведение комплексного исследования плазменно-коагуляционного и тромбоцитарного гемостаза с целью ранней диагностики степени интенсивности внутрисосудистого свертывания крови, объективизации претромботического состояния и подбора адекватного лечения, основная цель которого состоит в предупреждении перехода гиперкоагуляционного синдрома в диссеминированное тромбообразование.

2. При преимущественной активации тромбоцитарного гемостаза рекомендуется назначение антиагрегантов первого порядка. Необходимо добиваться нормализации спонтанной и индуцированной агрегации тромбоцитов с АДФ, ристоцетином и тромбином.

3. Ацетилсалициловая кислота показана при лечении гиперкоагуляционного синдрома на начальной стадии ДЭ у лиц, имеющих I и Па степень внутрисосудистой интенсивности свертывания крови как средство первичной профилактики мозгового инсульта.

4. Мониторинг маркеров тромбоцитарного и плазменно-коагуляционного гемостаза при лечении ацетилсалициловой кислотой способствует раннему выявлению больных с пониженной чувствительностью тромбоцитов к её антиагрегантному эффекту и требует перехода на альтернативную антитромбоцитарную терапию.

5. При преобладании активации плазменно-коагуляционного гемостаза у больных с ХСМН рекомендуется применение малых доз антикоагулянтов непрямого действия (варфарин) под контролем содержания в крови AT-III и ПС, либо введение очищенных препаратов AT-III и ПС.

6. У больных с хронической ишемией головного мозга, имеющих П|3 и III степень интенсивности внутрисосудистого свертывания крови показана комбинированная антикоагулянтная и антитромбоцитарная терапия.

7. При сочетании дисфункции тромбоцитарного гемостаза с дислипидемиями рекомендуется для усиления антиагрегантного эффекта назначение статинов (с целью нормализации ХС ЛПНП) и фибратов (с целью уменьшения уровня ТГ и увеличения ХС ЛПВП).

8. Основой профилактики первого и повторного ишемического инсульта является длительная комбинированная антитромбоцитарная терапия в сочетании с коррекцией липопротеидов низкой плотности и триглицеридов.