Автореферат и диссертация по медицине (14.00.06) на тему:Гемодинамические и органопротективные эффекты спираприла у больных с мягкой и умеренной формами артериальной гипертензии и гипертрофией миокарда левого желудочка
- Ученая степень
- кандидата медицинских наук
- ВАК РФ
- 14.00.06
Автореферат диссертации по медицине на тему Гемодинамические и органопротективные эффекты спираприла у больных с мягкой и умеренной формами артериальной гипертензии и гипертрофией миокарда левого желудочка
На правах рукописи
БЕРАЯ МАКА МУРМАНОВНА
ГЕМОДИНАМИЧЕСКИЕ И ОРГАНОПРОТЕКТИВНЫЕ ЭФФЕКТЫ СПЯРАПРИЛА У БОЛЬНЫХ С МЯГКОЙ И УМЕРЕННОЙ ФОРМАМИ АРТЕРИАЛЬНОЙ ГИПЕРТЕНЗИИ И ГИПЕРТРОФИЕЙ МИОКАРДА ЛЕВОГО ЖЕЛУДОЧКА
14 00 06 - кардиология
АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой ст кандидата медицинских наук
□031739*7Т
МОСКВА - 2007 г
003173977
Работа выполнена в ГОУ ВПО Московская медицинская академия им ИМ Сеченова Росдзрава
Научный руководитель
доктор медицинских наук
Владимир Викторович Петрий
Официальные оппоненты
доктор медицинских наук, профессор
ГОУ ВПО ММА им ИМ Сеченова
Сыркин Абрам Львовоич
доктор медицинских наук, профессор ГОУ ДПО РМАПО Росздрава
Кириченко Андрей Аполлонович
Ведущая организация ГОУ ВПО Московский государственный медико-стоматологический университет Росздрава
на заседании диссертационного совета Д 208 040 05 ГОУ ВПО Московской Академии им И М Сеченова Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию Адрес 119992, Москва, ул Трубецкая, д 8, строение 2
С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Московской медицинской академии им И М Сеченова Адрес 117998, г Москва, Нахимовский проспект, д 49
Автореферат разослан "_"_ 2007 г
Зашита диссертации состоится
2007 г в «_» часов
Ученый секретарь диссертационного совета доктор медицинских наук, профессор
Елена Васильевна Волчкова
ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ
Актуальность проблемы
Эссенциальная артериальная гипертония (АГ) остается одной из самых актуальных проблем кардиологии, в связи с высокими показателями сердечнососудистой заболеваемости и смертности. Она характеризуется широкой распространенностью и отсутствием адекватного контроля на популяцонном уровне (Арабидзе ГГ., Белоусов ЮБ, Варакин Ю.Я 1997, Гогин ЕЕ. 1997, КобалаваЖД Котовская Ю.В 2001).
В настоящее время выбор антигипертензивной терапии основан на оценке сердечно-сосудистого риска с учетом поражения органов-мишеней (Белоусов ЮБ 1997, Kannel WB, Abbot R.D. 1987). Доказано, что увеличение риска сердечно-сосудистых заболевания (ИБС, нарушений ритма сердца) при АГ ассоциируется с наличием гипертрофии миокарда ЛЖ (ГЛЖ), которая является неблагоприятным прогностическим фактором (Burke А Р, Fard А., 1996, Dahlof В., Pennert К 1992)
Так, по данным Фремингемского исследования (Kannel W В, Görden Т, Offert D 1969, Levy D., Garrison, RJ Savage 0 0 1990), увеличение массы миокарда левого желудочка (ММЛЖ) на 50 г/м сопровождается увеличением относительного 4-летнего риска развития сердечно-сосудистых заболеваний в 2,2 раза для женщин и 1,7 раза - для мужчин. По данным Larach G. у больных АГ с ГЛЖ в 4 раза выше риск развития ИМ, ОНМК, чем у больных АГ, но без ГЛЖ. Наличие ГЛЖ увеличивает риск развития сердечной недостаточности в 5 раз и является независимым фактором риска ИБС и желудочковых нарушений ритма сердца (Laragh G 1988, Kannel W.B, Dannenberg A.L 1987)
Повышенный риск развития сердечно-сосудистых осложнений при ГЛЖ безусловно приводит к увеличению смертности у данной категории пациентов. По данным Kanell W наличие ГЛЖ ассоциируется с риском смерти в 3 раза чаще, чем при АГ без гипертрофии По различным эпидемиологическим данным (Кисляк О А 2005, Кобалава Ж Д, Котовская Ю.В 2001) 5-летняя летальность v
больных АГ, имеющих ГЛЖ, составляет 35% у мужчин, 20% - у женщин и 50% -у пожилых людей
В настоящее время хорошо известно, что уменьшение массы миокарда левого желудочка под влиянием антигипертензивной терапии является благоприятным прогностическим фактором, указывающим на уменьшение риска сердечно-сосудистых осложнений (Devereux R В, Agabiti-Rosei Е, Dahlof В 1996, Folkow В 1986, Vedecchia P., Schillaci G., Borgiom С 1998, Muiesan М1, Salvetti М., Rizonra D. 1995) Поэтому обратное развитие ГЛЖ следует рассматривать как фундаментальную конечную точку антигипер-тензивной терапии (Guitard С., Sassano P., Lagagh G 1988). Однако эффективность антигипегензивных препаратов в отношении обратного развития ГЛЖ различается у препаратов разных классов Ингибиторы АПФ оказались наиболее эффективными в моделировании гипертрофированного миокарда ЛЖ у больных АГ по данным больших эпидемиологических исследований (Safar ME, Laurent SL, Bouthier Л) 1986, Джанашия П X, Назаренко В.А, Николенко С А. 1999, Карпов Ю А 2002).
В последние годы выбор лекарственного средства из многочисленной группы иАПФ во многом определяется комплаентностью, т е способностью при высокой эффективности вызывать минимум побочных действий, а также удобством приема и ценовой доступностью Всеми этими качествами обладает спираприл (Квадроприл, AWD, Германия), относящийся по классификации Opie к IIА классу ингибиторов АПФ
Выведение спираприлата носит двухфазный характер, причем период его конечного полувыведения достигает 30-40 часов, что является наибольшим среди современных антигипертензивных препаратов (Grass Р, Gerbean С., Kutz 1994) В связи с этими особенностями, спираприл можно назначать один раз в сутки, что увеличивает приверженность больного к лечению Выводится препарат в равной степени печенью и почками (50/50), что не требует терапевтической коррекции препарата при снижении почечного клиренса, что важно для больных с
нарушением функции почек Максимальный терапевтический эффект обнаруживается через 6 часов и сохраняет достаточный уровень снижения АД в течение суток (Guitard С 1994). Целый ряд проведенных исследований показал высокую эффективность спираприла при различных заболеваниях сердечнососудистой системы артериальной гипертензии, недостаточности кровообращения (Якусевич В В 2001, Шмидт И, Крауль X 2000, Grass Р., Gerbeau С., Kutz К.1994)
Однако, до сих пор не получено ответа на некоторые принципиальные вопросы Сегодня практически не изучены естественная динамика типов ремоделирования левого желудочка во времени у пациентов с разными формами АГ, а также длительное влияние спираприла на процессы ремоделирования сердца и крупных сосудов у больных с мягкой и умеренной формами артериальной гипертензии и гипер1рофией миокарда ЛЖ
Целью нашего исследования явилось изучение типов ремоделирования левого желудочка у пациентов с мягкой я умеренной формами эссенциальной артериальной гипертензии и оценка гипотензивной и органопротективной эффективности спираприла и его комбинации с диуретиками
Для достижения данной цели перед нами были поставлены следующие задачи:
1 Оценить гипотензивное действие спираприла у больных мягкой и умеренной артериальной гипертензией при длительном приеме препарата.
2. Изучить гипотензивную эффективность комбинации спираприла с диуретиками гидрохлортиазидом и индапамидом ретард и выявить особенности их влияния на показатели суточного мониторирования АД
3. Изучить состояние морфометрических, геометрических показателей ЛЖ и выявить типы ремоделирования ЛЖ у больных с мягкой й умеренной формами артериальной гипертензии
4. Оценить состояние сосудистой стенки (толщина комплекса интима-медиа) у больных с мягкой и умеренной формами артериальной гипертензии.
5. Изучить влияние длительной терапии спираприлом и его комбинации с диуретиками на ремоделирование сердца и крупных сосудов у больных с мягкой и умеренной артериальной гипертензией. Научная новизна
Изучены эффективность и безопасность применения ингибитора АПФ II В класса спираприла у больных с мягкой и умеренной формами артериальной гипертензией.
Отмечено многоплановое корригирующее влияние препарата на показатели СМАД, прямая корреляционная зависимость выраженности гипотензивного эффекта от исходного уровня АД, отсутствие избыточной гипотензии у больных с мягкой формой АГ Показано потенцирование гипотензивного и органопротективного эффекта спираприла при его комбинации с диуретиками (гидрохлортиазидом и индапамидом ретард)
По данным ЭхоКГ у пациентов с разными формами течения АГ выявлены различные типы ремоделирования сердца (концентрическое ремоделирование, концентрическая и эксцентрическая гипертрофия)
Показано органопротективное действие спираприла на процессы ремоделирования сердца и крупных сосудов на фоне длительного приема препарата.
Практическая значимость результатов исследования: Выявление различных типов ремоделирования сердца (концентрическое ремоделирование, концентрическая и эксцентрическая гипертрофия) у больных с мягкой и умеренной формой АГ имеет большое клиническое значение и позволяет оценить тяжесть заболевания, сердечно-сосудистый риск и прогноз
Высокая клиническая эффективность, совокупность органопротективных свойств и метаболическая нейтральность спираприла позволяют затормозить процессы гипертрофического ремоделирования, достоверно снизить толщину МЖП, уменьшить ММЛЖ и ИММЛЖ, что приводит у части больных к восстановлению нормальной геометрии левого желудочка, улучшает
вазодилятирующую функцию Все это расширяет показания к использованию спираприла в клинической практике для лечения пациентов АГ с сопутствующими факторами риска и наличием поражения органов-мишеней.
Комбинацию спираприла с диуретиками (гипотиазидом или индапамидом ретард) целесообразно применять в качестве препаратов первого ряда у больных с мягкой и умеренной формами АГ.
Положения, выносимые на защиту: 1. Спираприл обладает высокой клинической эффективностью достоверно снижает средние значения САД и ДАД в дневные и ночные часы, уменьшает прессорную нагрузку, улучшает суточный профиль АД Комбинация спираприла с диуретиками (гидрохлортиазидом или индапамидом ретард) приводит к потенцированию гипотензивного эффекта
2 У пациентов с легкой и умеренной формами АГ выявляются различные типы ремоделирования ЛЖ (нормальная геометрия, концентрическое ремоделирование, концентрическая и эксцентрическая гипертрофии ЛЖ)
3 Длительный прием спираприла способствует торможению процессов гипертрофического ремоделирования, достоверно снижает толщину МЖП, уменьшает ММЛЖ и ИММЛЖ
Апробация работы:
Апробация работы состоялась 23 декабря 2006 года на заседании кафедры факультетской терапии № 1 лечебного факультета ММА им И М Сеченова
Внедрение результатов исследования в практику
Методические подходы комплексного обследования больных с мягкой и умеренной формами АГ, выявление различных типов сердечно-сосудистого ремоделирования и выбор наиболее эффективной антигипертензивной терапии, уменьшающей сердечно-сосудистый риск и улучшающей прогноз у пациентов с мягкой и умеренной формами артериальной гипертензии, внедрены в практику Клиники факультетской терапии и интервенционной кардиологии им В Н Виноградова Московской медицинской академии им И М Сеченова
Публикации.
По теме диссертации опубликованы 5 печатных работ
Структура работы.
Диссертация состоит из введения, 4 глав (в которых представлены обзор литературы, материал и методы исследования, результаты и обсуждение результатов), выводов, практических рекомендаций, библиографического указателя литературы Всего в работе 115 страниц машинописного текста, 26 таблиц и 16 рисунков. Указатель литературы содержит 225 источников (100 отечественных и 125 зарубежных)
МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ
Исследование проведено на базе Факультетской терапевтической клиники им. В Н Винофадова и Межклинических отделений функциональной и ультразвуковой диагностики ММА им И М Сеченова
В открытое сравнительное рандомизированное исследование были включены 62 пациента (средний возраст 51,7±6,7 года), страдавших эссенциальной АГ, из них 29 (46,8%) мужчин (средний возраст 51,3±6,8 года) и 33 (53,2%) женщины (средний возраст 56,7±5,3 года)
I степень повышения АД [мягкая АГ согласно классификации ВОЗ и Международного общества по гипертонии (2003г) и Второго пересмотра отечественных рекомендаций (2004г)] была выявлена у 20 (32,3%) пациентов, II степень (умеренная гипертония) выявлена у 42 (67,7%) пациентов Длительность заболевания составила от 10 до 15 лет (в среднем 12,3 года)
Наследственная предрасположенность к АГ хотя бы по одной из родительских линий выявлена у 100% больных.
Факторы сердечно-сосудистого риска отмечались со следующей частотой курение - у 29 (46,7%) больных, избыточная масса тела - у 32 (51,6%), нарушение толерантности к глюкозе - у 10 (16%) больных
Кроме того, у пациентов имелись сопутствующие заболевания хронический бронхит вне обострения - у 16 (25,8%), сахарный диабет в состоянии компенсации углеводного обмена - у 7 (11,3%), нарушения ритма сердца - у 12 (19,4%) больных. Имеющиеся хронические заболевания во время исследования не требовали медикаментозной коррекции 8 (13%) пациентов ранее не получали гипотензивную терапию, 36 (58%) - принимали антигипертензивные средства постоянно и 18 (29%) - лечились эпизодически (обычно в случае ухудшения самочувствия или значительного повышения АД) (табл 1).
Таблица 1. Клиническая характеристика обследованных больных
ИСХОДНЫЕ ДАННЫЕ Количество больных, п %
Всего больных 62 100
Мужчины/Женщины 29/33 46,8/ 53,2
Средний возраст 51,7±2,7
Длительность ГБ 12,3
Степень повышения АД
Мягкая 20 32,3
Умеренная 42 67,7
Регулярное лечение до госпитализации 36 58
Сахарный диабет 2 типа 12 19,4
Гипертрофия миокарда ЛЖ 50 80,6
Курение 29 46,7
ИМТ, кг/м1 32 51,6
Критерием включения больных в исследование были уровень АД при офисном измерении больше 140 и 90 мм рт.ст, либо превышение одного из нормативов СМАД (среднее дневное АД > 140/90 мм рт ст.; среднее ночное АД > 125/75 ммртст. среднее суточное АД 2: 135/80 ммртст., гипертоническая нагрузка более 22%)
Критериями исключения служили • уровень АД, выявляемый при офисном измерении более 179 и 109 мм ртст, болезни, ведущие к развитию вторичных форм АГ, инсульты, транзиторные ишемические атаки в анамнезе, стенокардия, инфаркт миокарда в анамнезе, положительные результаты нагрузочных проб, направленных на выявление ишемии миокарда, недостаточность кровообращения Ш-1У ФК (по ЫУНА), клапанные пороки сердца, блокады ножек пучка Гиса, печеночная или почечная недостаточность,
гиперкалиемия (сывороточный уровень калия > 5,5 мэкв/л), повышенная чувствительность к ИАПФ в анамнезе.
Спираприл назначался в дозе 6 мг в сутки однократно утром Продолжительность лечения составила 12 недель При недостаточном гипотензивном эффекте (ДАД > 90 мм рт ст или снижение менее чем на 10% ) через 12 недель больным добавляли мочегонный препарат - гидрохлортиазид 25 мг или индапамид-ретард 1,5 мг в сутки
Протокол исследования включал: офисное измерения АД, проведение СМАД (исходно, через 12 и 24 недели лечения), ЭхоКГ, ультразвуковое дуплексное сканирование сонных артерий, измерение скорости пульсовой волны (исходно и через 9 месяцев), определение показателей электролитного, липидного, углеводного и белкового обменов (исходно и через 12 недель)
Офисное АД измеряли по методу Короткова СМАД выполнялось портативной системой ВЛ 102 фирмы "вЫНег" (Германия), которая обеспечивала автоматические измерения аускультативным и осцилометрическим методами одновременно
Результаты мониторирования подвергались статистической обработке с вычислением следующих параметров, средние значения САД, ДАД за сутки, день и ночь; вариабельность АД за сутки, день и ночь, "нагрузка давлением" [индекс времени гипертензии (ИВ) - % измерений, превышающих нормальные показатели отдельно для каждого времени суток (днем >140/90 мм рт ст, ночью > 120/80 мм рт.ст)]; суточный индекс или перепад "день-ночь", который оценивает выраженность двухфазного ритма АД и рассчитывался по следующим формулам-(срСАДд - срСАДн) х 100% / срСАДц - для САД; (срДАДд - срДАДн) х 100% / срДАДц - для ДАД,
где срСАД- среднее дневное САД, срСАДн - среднее ночное САД; срДАДц - среднее дневное ДАД, срДАДн - среднее ночное ДАД;
На основании данных о степени ночного снижения АД применяли классификацию больных (отдельно по критериям систолического и диастолического АД)-
1 Нормальная (оптимальная) степень ночного снижения АД (в англоязычной литературе - "дипперы") - 10%<СИ<20%;
2. Недостаточная степень ночного снижения АД (в англоязычной литературе - "нондипперы") - 0<СИ< 10%;
3 Повышенная степень ночного снижения АД (в англоязычной литературе -"гипердипперы") - 20%<СИ,
4 Устойчивое повышение ночного АД (в англоязычной литературе - "найт пикеры")- СИ<0.
Эхокардиографическое исследование выполнялось на приборе ACUSON 128 ХР10 (США) в трех основных режимах (М-режим, B-режим и доплерэхокардиография) в соответствии со стандартным протоколом (Gosse et al 1990, Devereux 1990)
При М-режиме определяли КДР и КСР, ТМЖП и ТЗСЛЖ в см Индекс относительной толщины стенок (ИОТС) ЛЖ рассчитывался по формуле ИОТС=(ТМЖП+ТЗСЛЖ)/КДР Вычисление ММЛЖ проводилось по формуле Devereux RA (1977), ИММЛЖ рассчитывался как отношение ММЛЖ к площади поверхности тела, определяемой по формуле Dubois D В качестве верхней границы ИММЛЖ использовали значения, полученные De Simone 104 г/см2 для женщин и 117 г/см2 для мужчин.
На основании значений ИММЛЖ и ОТС выделяли следующие геометрические типы ЛЖ нормальная геометрия - ИММЛЖ < N, ОТС < 0,45; концентрическое ремоделирование - ИММЛЖ<И, ОТС>0,45, концентрическая гипертрофия - ИММЛЯО N, ОТС > 0,45; эксцентрическая гипертрофия - ИММЛЖ > N, ОТС < 0,45
Дуплексное сканирование общих сонных артерий с определением толщины комплекса интима-медиа (КИМ) сонных артерий проводилось на аппарате Acusón
128 ХР10 (США) в В-режиме За норму принимали толщину КИМ < 0,9 мм, утолщением считали толщину КИМ от 0,9 до 1,3 мм, критерием бляшки -толщину КИМ > 1,3 мм.
Измерение скорости пульсовой волны на каротидно-феморальном и каротидно-радиальном сегментах проводили с помощью автоматического прибора СОЬБОИ Для определения СПВ одновременно проводилась запись сфигмограмм с сонной, лучевой и бедренной артерий В качестве сравнения использовали расчетные возрастные нормы СПВ для данных артерий.
Методы статистической обработки данных
Статистическую обработку результатов исследования осуществляли с помощью пакета статистических программ Ехе1-97 и БСаЮгарк Результаты обрабатывались в соответствии с правилами вариационной статистики Достоверность межгрупповых различий средних величин оценивали при помощи критерия I Стьюдента Различия считались достоверными при уровне р<0,05, обладали тенденцией к различию при 0,05<р<0,1.
РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ
При физическом обследовании исходно АД по методу Короткова составило в среднем по группе. САД 156,2 ± 3,86 мм рт.ст, ДАД - 96,4 ± 2,92 мм рт.ст., ЧСС - 72,4±3,4 уд./мин.
Первые 3 месяца лечения спираприлом показали, что монотерапия оказалась эффективной у 16 (25,8%) больных. При этом у 4 (25%) пациентов отмечался отличный эффект (снижение ДАД < 90 ммртст), у 9 (56,3%) пациентов - хороший эффект (снижение ДАД > 10%) и у 3 (18,7%) -удовлетворительный ( снижение ДАД < 10%).
В целом за 12 недель терапии ср САД снизилось на 19,4 мм рт ст (р<0,001) и ср ДАД - на 13,3 мм рт ст (р<0,001) (табл 2)
Таблица 2. Динамика АД на фоне терапии спираприлом через 12 недель.
Показатель Исходно 4 неделя 8 неделя 12 неделя
Ср САД 156,2 149,8 140,8 * -9,9% 136,8 •* -12,4%
Ср ДАД 96,4 93,7 86,7 * -10,1% 83,1 ** -13,8%
* - р< 0,05 * * - р<0,001 - достоверность различия до и после лечения
Анализ показателей СМАД также выявил высокую гипотензивную эффективность спираприла в ходе 3-месячной терапии Ори достаточном снижении среднедневных и средненочных значений САД и ДАД отмечено значительное уменьшение индекса времени гипертензии (табл 3)
Таблица 3. Данные СМАД на фоне терапии спираприлом через 12 недель
Показатель САД мм рт.ст. ДАДммртст
Среднее АД День Ночь Сутки 155,б±3,3 138,2±3,1 -11,2% 142,8±3,8 129,5±3,2 -12,7% 152,6±3,2 136,6±3,8 -11,6% 94,5±1,4 88,2±3,5 -9,8% 85,9±1,7 78,5±3,8 -10,9% 92,5±1,8 83,3±3,1 -12%
Вариабельность День Ночь 12,3*2,1 10,8±2,1 -12,2% 10,1±1,8 9,1±1,7 -9% 10,1±1,1 9,4+1,8 -7,8% 9,3±0,8 8,8±0,7 -6,4
ИВ% День Ночь Сутки 68,7 ±4,2 54,8±3,2 -20,2% б1,4±4,7 51,5±4,1 -16% 65,0±4,5 53,8±3,2 -17,2% >s 73,8±2,6 61,6±2,3 -16,5% 63,5±3,4 56,4±2,8 -11,2% 69,2±4,6 59,1±2,4 -14,5%
СНС 8,2± 1,7 11,7±1,2 10,7±1,5 14,4±1,7
При анализе исходной степени ночного снижения САД выявлены следующие типы суточных кривых. 49 (80%) пациентов имели суточную кривую non-dipper, 9 (15%) пациентов - dipper и 4 (5%) - night-peaker. Для ДАД типы суточных кривых распределились следующим образом- у 44 (71%) пациентов -non-dipper, у 15(24%) пациентов - dipper и у 3 (4%) - mght-peaker
В процессе 12-недельного лечения спираприлом отмечена положительная динамика суточных профилей АД Так, для САД произошло увеличение числа пациентов с суточной кривой dipper с 9 до 28 (на 30%) за счет уменьшения non-dipper с 49 до 34 (на 25%) и исчезновения mght-peaker (р<0,001)
Для ДАД прирост пациентов с кривой dipper с 15 до 42 (на 44%) был обусловлен уменьшением пациентов non-dipper с 44 до 20 (на 38,8%) и исчезновения night-peaker (р<0,001).
Таким образом, спираприл, представляющий новое поколение иАПФ, обладает высокой клинической эффективностью при лечении пациентов с АГ В течение непродолжительного 12-недельного периода выявлено достоверное снижение среднедневных и средненочных значений САД и ДАД, уменьшение индекса времени гипертонии, а также отмечена положительная динамики суточных профилей АД, что согласуется с результатами антигипертензивной эффективности в исследовании ПРОЛОГ (Шальнова С.А, Марцевич С Ю , Деев А.А, 2005) и КВАДРИГА (Карпов Ю.А, Деев А.Д, 2003).
К тому же, максимально достигнутый антигипертензивный эффект наступал не сразу, а постепенно в течение 12 недель лечения, в связи с этим не возникало нежелательных побочных реакций. Важное клиническое значение имеет тот факт, что спираприл не вызывает избыточной гипотензии у пациентов с мягкой АГ. Анализируя степень снижения среднего САД и ДАД, выявлено чуть более заметное снижение офисного ДАД.
Таким образом, результаты нашего исследования полностью подтверждают целесообразность использования спираприла у пациентов с мягкой и умеренной формой АГ, что доказано в многочисленных плацебо-контролируемых исследованиях и открытых клинических испытаниях (Якусевич В В.,2001; Трусов В В .Филимонов М А., Аксенов К.В., 2006)
Следует отметить высокую степень безопасности терапии спираприлом и его комбинации с диуретиками В нашем исследовании анализ лабораторных показателей подтвердил метаболическую нейтральность монотерапии спираприлом и его сочетания с гидрохлортиазидом, продемонстрированную в работах других авторов (Карпов ЮА 2002). Отсутствие неблагоприятных метаболических эффектов на фоне сочетания спираприла и индапамида показано
нами впервые. Наиболее важен, тот факт, что спираприл у наших пациентов не приводил к выраженной гиперкалиемия (таблица 9)
Таблица 9. Биохимические показатели крови у больных АГ
Показатель Исходно Через 12 недель
Общий холестерин, ммоль/я 5,8±0,87 5,4±0,67
ХС ЛПНП, мм оль/л 3,89 ±0,15 3,26±0,21
ХС ЛПВП, ммоль/л 1,20± 0,07 1,17±0,07
ТГ, ммоль/л 2,3±0,18 2,2±0,1б
Глюкоза натощак, ммоль/л 4,9±0,34 4,6±0,32
Калий мэкв/л 3,8±,1,25 4,1±0,51
Креатинин, ммоль/л 85,3±1,92 86,4±1,82
Мочевая кислота, ммоль/л 289,1±12,5 281,6^11,9
Билирубин, мкмоль/л 11,2±0,6б ,10,6±0,46
Однако монотерапия оказалась эффективной лишь у 16 (25,8 %) больных, а у 74% больным для адекватного контроля АД была необходима комбинированная терапия, что подтверждено в международных (WHO-ISH, ЖС VII, ЕБН/ЕБС 2003) и отечественных рекомендациях (2-й пересмотр, 2004). Пациенты, которым потребовалось назначение комбинации гипотензивных средств, имели более длительный анамнез гипертонии. Кроме того, среди них преобладали больные со 2-ой степенью повышения АД и с наличием ГЛЖ
В связи с этим, следующим этапом данного исследования было выделение 3 подгрупп пациентов: 16 (25,8%) больных продолжили прием спираприла в качестве монотерапии (1 подгруппа), 22 (35,5%) пациентам (2 подгруппа) к лечению был добавлен гипотиазид в суточной дозе 25 мг, а 24 (38,7%) (3 подгруппа) - индапамид-ретард 1,5 мг в сутки (таблица 4)
Таблица 4. Характеристика больных АГ по подгруппам.
Показатели I подруппа (спираприл) 2 подгруппа (спираприл + гипотиазид) 3 подгруппа (спираприл + индапамид-ретард)
Количество больных 16 22 24
Мужчины/Женщины 9/7 10/12 10/14
Мягкая АГ 16 2 2
Умеренная АГ - 20 22
Ср САД 129,8±3,4 139,7± 4,3 141,б±3,5
СрДАД 78,2±2,6 84,8±3,3 86,5±3,8
ММЛ им. И. M Сечеиивп I кшппсано в печать , 2007 г.
!мрпж 100 экземпляров
Оглавление диссертации Берая, Мака Мурмановна :: 2007 :: Москва
СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ.
ВВЕДЕНИЕ.
ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.
1.1. Введение.
1.2. Распространение, критерии и прогностическое значение ГЛЖ.
1.3. Детерминанты ГЛЖ.
1.4. Структурные и функциональные изменения при ГЛЖ.
1.5. Клиническое значение регресса ГЛЖ.
ГЛАВА 2. КЛИНИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА И МЕТОДЫ ОБСЛЕДОВАНИЯ БОЛЬНЫХ.
2.1. Клиническая характеристика больных.
2.2. Дизайн исследования.
2.3. Методы обследования.
2.3.1. Общеклиническое обследование.
2.3.2. Электрокардиография.
2.3.3. Суточное мониторирование АД и ЧСС.
2.3.4. Эхокардиографическое исследование.
2.3.5. Ультразвуковое дуплексное сканирование сонных артерий.
2.3.6. Измерение скорости пульсовой волны.
2.3.7. Лабораторная диагностика.
2.4. Оценка побочных эффектов.
2.5. Статистическая обработка результатов.
ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.
3.1. Клинико-инструментальная оценка исходного состояния больных
3.2. Клинико-инструментальная оценка состояния больных через 12 недель
3.3. Клинико-инструментальная оценка состояния больных через 24 недели
3.4. Влияние терапии на ремоделирование сердца и сосудов.
ГЛАВА 4. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ.
ВЫВОДЫ.
Введение диссертации по теме "Кардиология", Берая, Мака Мурмановна, автореферат
Актуальность проблемы.
Эссенциальная артериальная гипертония (АГ) остается одной из самых актуальных проблем кардиологии в связи с высокими показателями сердечно-сосудистой заболеваемости и смертности. Она характеризуется широкой распространенностью и отсутствием адекватного контроля на популяционном уровне (4, 36, 55,66,114,117).
В настоящее время выбор антигипертензивной терапии основан на оценке сердечно-сосудистого риска с учетом поражения органов-мишеней (2, 10, 45, 106, 120, 173). Доказано, что увеличение риска сердечнососудистых заболевания (ишемической болезни сердца (ИБС), нарушений ритма сердца) при АГ ассоциируется с наличием гипертрофии миокарда левого желудочка (ГЛЖ), которая является неблагоприятным прогностическим фактором (34, 120,131, 150, 180, 192).
Так, по данным Фремингемского исследования (143, 150), увеличение массы миокарда левого желудочка (ММЛЖ) на 50 г/м сопровождается увеличением относительного 4-летнего риска развития сердечно-сосудистых заболеваний в 2,2 раза для женщин и 1,7 раза - для мужчин. По данным Larach G. (149) у больных АГ с ГЛЖ в 4 раза выше риск развития инфаркта миокарда (ИМ), острого нарушения мозгового кровообращения (ОНМК), чем у больных АГ, но без ГЛЖ. Наличие ГЛЖ увеличивает риск развития сердечной недостаточности в 5 раз и является независимым фактором риска ИБС и желудочковых нарушений ритма (13, 95, 124, 143, 183).
Повышенный риск развития сердечно-сосудистых осложнений при ГЛЖ безусловно приводит к увеличению смертности у данной категории пациентов. По данным Kanell W. (143, 144, 146) наличие ГЛЖ ассоциируется с риском смерти в 3 раза чаще, чем при АГ без гипертрофии. По различным эпидемиологическим данным (14, 23, 45, 117,
183) 5-летняя летальность у больных АГ, имеющих ГЛЖ, составляет 35% у мужчин, 20%-у женщин и 50% -у пожилых людей.
В настоящее время хорошо известно, что уменьшение массы миокарда левого желудочка под влиянием антигипертензивной терапии при эссенциальной АГ является благоприятным прогностическим фактором, указывающим на уменьшение риска сердечно-сосудистых осложнений (1, 14, 44, 67, 102, 189). Поэтому обратное развитие ГЛЖ следует рассматривать как одну из конечных точек антигипертензивной терапии.
Однако эффективность антигипертензивных препаратов в отношении обратного развития ГЛЖ различается у препаратов разных классов. Ингибиторы ангиотензинпревращающих ферментов (ИАПФ) оказались наиболее эффективными в моделировании гипертрофированного миокарда ЛЖ у больных АГ по данным больших эпидемиологических5, исследований (14, 43, 68, 148, 163, 182).
Несмотря на принадлежность к одному классу, ИАПФ (в настоящее ; время зарегистрировано только более десятка оригинальных препаратов) отличаются друг от друга по типу связывания и прочности связывания с S ферментом, наличию или отсутствию пролекарства, степени липофильности, длительности действия, путям элиминации или экскреции (9, 31, 71, 104, 154, 182). Совершенствование ИАПФ шло по пути создания препаратов с большей специфичностью к тканевым ИАПФ. Одним из таких препаратов является спираприл - жирорастворимый препарат II В класса (по классификации Opie). Целый ряд проведенных исследований показал высокую эффективность сприраприла при различных заболеваниях сердечно сосудистой системы в условиях реальной клинической практики.
Однако, до сих пор не получено ответа на некоторые принципиальные вопросы. Сегодня практически не изучены естественная динамика типов ремоделирования левого желудочка во времени у пациентов с разными формами АГ, а также длительное влияние спираприла на процессы ремоделирования сердца и крупных сосудов у больных с * мягкой и умеренной формами артериальной гипертензии и гипертрофией миокарда ЛЖ.
Цель исследования:
Изучить типы ремоделирования левого желудочка у пациентов с мягкой и умеренной формами эссенциальной артериальной гипертензии и оценить гипотензивную и органопротективную эффективность спираприла и его комбинации с диуретиками.
Задачи исследования:
1. Оценить антигипертензивное действие спираприла у больных мягкой и умеренной артериальной гипертензией при длительном приеме препарата.
2. Изучить антигипертензивную эффективность комбинации спираприла с диуретиками (гидрохлортиазидом и индапамидом ретард) и выявить особенности их влияния на показатели суточного мониторирования АД.
3. Изучить состояние морфометрических, геометрических показателей ЛЖ и выявить типы ремоделирования ЛЖ у больных с мягкой и умеренной формами артериальной гипертензии.
4. Оценить состояние сосудистой стенки (толщина комплекса интима-медиа) у больных с мягкой и умеренной формами артериальной гипертензии.
5. Изучить влияние длительной терапии спираприлом и его комбинации с диуретиками на обратное ремоделирование сердца и крупных сосудов у больных с мягкой и умеренной артериальной гипертензией.
Научная новизна исследования:
Изучены эффективность и безопасность применения ингибитора АПФ II В класса спираприла у больных с мягкой и умеренной формами артериальной гипертензией.
Отмечено многоплановое корригирующее влияние препарата на показатели суточного мониторирования артериального давления (СМАД).
Выявлена прямая корреляционная зависимость выраженности антигипертензивного эффекта от исходного уровня АД и отсутствие избыточной гипотензии у больных с мягкой формой АГ. Показано потенцирование антигипертензивного и органопротективного эффекта спираприла при его комбинации с диуретиками (гидрохлортиазидом и индапамидом ретард).
По данным эхокардиографии (Эхо-КГ) у пациентов с разными формами, течения АГ выявлены различные типы ремоделирования сердца (концентрическое ремоделирование, концентрическая и эксцентрическая гипертрофия).
Показано органопротективное действие спираприла на процессы ремоделирования сердца и крупных сосудов на фоне длительного приема препарата.
Практическая значимость результатов исследования:
Выявление различных типов ремоделирования сердца (концентрическое ремоделирование, концентрическая и эксцентрическая гипертрофия) у больных с мягкой и умеренной формой АГ имеет большое клиническое значение и позволяет оценить тяжесть заболевания, сердечно-сосудистый риск и прогноз.
Высокая клиническая эффективность, совокупность органопротективных свойств и метаболическая нейтральность позволяет затормозить процессы гипертрофического ремоделирования, достоверно снизить толщину межжелудочковой перегородки (МЖП), уменьшить массу миокарда левого желудочка (ММЛЖ) и индекса массы миокарда левого желудочка (ИММЛЖ), увеличить количество пациентов с нормальной геометрией и уменьшить с концентрической гипертрофией и концентрическим ремоделированием, восстановить нарушенную вазодилятирующую функцию сосудов. Все это расширяет показания к использованию спираприла в клинической практике для лечения пациентов АГ с сопутствующими факторами риска и наличием поражения органов-мишеней.
Комбинацию спираприла с диуретиками (гидрохлортиазидом или индапамидом ретард) целесообразно применять в качестве препаратов первого ряда у больных с мягкой и умеренной формами АГ.
Положения, выносимые на защиту:
1. Спираприл обладает высокой клинической эффективностью: достоверно снижает средние значения систолического артериального давления (САД) и диастолического артериального давления (ДАД) в дневные и ночные часы, уменьшает прессорную нагрузку, улучшает суточный профиль АД. Комбинация спираприла с диуретиками (гидрохлортиазидом или индапамидом ретард) приводит к потенцированию гипотензивного эффекта.
2. У пациентов с разными формами АГ выявляются различные типы ремоделирования ЛЖ (нормальная геометрия, концентрическое ремоделирование, концентрическая и эксцентрическая гипертрофии ЛЖ).
3. Длительный прием спираприла способствует торможению процессов гипертрофического ремоделирования, достоверно снижает толщину МЖП, уменьшает ММЛЖ и ИММЛЖ.
Внедрение в практику:
Методические подходы комплексного обследования больных с мягкой и умеренной формами АГ, выявление различных типов сердечнососудистого ремоделирования и выбор наиболее эффективной антигипертензивной терапии, уменьшающей сердечно-сосудистый риск и улучшающей прогноз у пациентов с мягкой и умеренной формами артериальной гипертензии, внедрены в практику факультетской терапевтической клиники им. В.Н. Виноградова Московской медицинской академии им. И.М.Сеченова.
Публикации по теме диссертации:
По теме диссертации опубликованы 5 научных работ.
Объем и структура диссертации:
Заключение диссертационного исследования на тему "Гемодинамические и органопротективные эффекты спираприла у больных с мягкой и умеренной формами артериальной гипертензии и гипертрофией миокарда левого желудочка"
ВЫВОДЫ
1. Эффективность 12-ти недельной монотерапии спираприлом по клиническим данным составила 26%. Целевой уровень АД достигнут у 80% больных с мягкой формой артериальной гипертензии. Спираприл не вызывает избыточной гипотензии у больных с мягкой формой АГ.
2. Спираприл достоверно (р<0,05) снижает средние значения САД в дневные (на 11,2%) и ночные (на 12,7%) часы, ДАД в дневные (на 9,8%) и ночные (на 10,9%) часы; уменьшает прессорную нагрузку САД в дневные (на 20,2%) и ночные (на 16,0%) часы, ДАД в дневные (на 16,5%) и ночные (на 11,2%) часы; улучшает суточный профиль АД: СИ для САД увеличился на 28%, для ДАД - на 12%.
3. Комбинация спираприла с диуретиками приводит к потенцированию гипотензивного эффекта. Сочетание спираприла с индапамидом ретард более выраженно снижает САД (-12%) и ДАД (-15%), по сравнению с гипотиазидом (-8% и -12%). Отмечено превалирующее влияние обеих комбинаций на ДАД.
4. У пациентов с разными формами АГ выявляются различные типы ремоделирования ЛЖ: у пациентов с мягкой АГ нормальная геометрия выявлялась в 60% случаев, концентрическое ремоделирование - в 25% и концентрическая гипертрофия - в 15%. У пациентов с умеренной АГ в равной степени обнаруживались концентрическая (38%) и эксцентрическая (35%) гипертрофия при незначительном количестве концентрического ремоделирования (27%).
5. При лечении спираприлом в сочетании с мочегонными препаратами через 9 месяцев отмечено достоверное (р<0,05) снижение средней толщины комплекса интимы-медии сонных артерий на 12,7%, увеличение доли больных с нормальным значением этого показателя на 18%, снижение скорости пульсовой волны по артериям эластического типа на 11%.
6. 9-ти месячная терапия спираприлом в сочетании с мочегонными препаратами способствует торможению процессов гипертрофического ремоделирования: достоверно (р<0,05) уменьшается толщина МЖП на 5%, масса миокарда ЛЖ на 9% и индекс массы миокарда ЛЖ на 10%; увеличивается количество пациентов с нормальной геометрией ЛЖ и уменьшается количество пациентов с концентрической гипертрофией и концентрическим ремоделированием.
ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ
1. Выявление различных типов ремоделирования (концентрическое ремоделирование, концентрическая и эксцентрическая гипертрофия) у пациентов с мягкой и умеренной формами артериальной гипертензии следует использовать в комплексной оценке клинического состояния и стратификации сердечно-сосудистого риска.
2. Совокупность органопротективных свойств и метаболическая нейтральность позволяет шире использовать спираприл в клинической практике для лечения пациентов АГ с сопутствующими факторами риска и наличием поражения сердца и магистральных сосудов.
3. Учитывая высокую гипотензивную эффективность, терапию спираприлом в сочетании с диуретиками целесообразно применять: в качестве препаратов первого ряда у больных с умеренной формой АГ.
Список использованной литературы по медицине, диссертация 2007 года, Берая, Мака Мурмановна
1. Алмазов В. А., Цырлин В.А., Щляхто Е.В., Маслова Н.П. Антигипертензивные препараты. СПб.; 1997: 110-129.
2. Алмазов В.А., Шляхто Е.В. Артериальная гипертония и почки. СПб.; 1999: 203-216.
3. Арабидзе Г.Г. Гипотензивная терапия. Кардиология 1997; 3: 8-95.
4. Арабидзе Г.Г., Белоусов Ю.Б., Варакин Ю.Я. Диагностика и лечение артериальной гипертонии: методические рекомендации. М.; 1997.
5. Артериальная гипертензия и гипертрофия левого желудочка. Руководство для врачей. 2003.
6. Балахонова Т.В., Погорелова О.А. Неинвазивное определение функции эндотелия у больных гипертонической болезнью в сочетании с гиперхолестеринемией. Тер. архив 1998; 4: 9-15.
7. Барбараш О.Л., Смакотина С.А., Кондрикова Н.В. Клиническое применение спираприла у больных артериальной гипертонией в сочетании с хронической обструктивной болезнью легких. Кардиология 2006; 8: 14-17.
8. Беленков Ю.Н. Ремоделирование левого желудочка: комплексный подход. Сердечная недостаточность 2002; 4 (14): 3-161.
9. Белоусов Ю.Б., Моисеев В.К., Лепахин В.К. Клиническая фармакология и фармакотерапия: руководство для врачей. М.; 1997. 140-146.
10. Белоусов Ю.Б. Поражение органов-мишеней при артериальной гипертонии. Тер. архив 1997; 69: 5-12.
11. Бруно Тримарко. Гипертрофия левого желудочка и контроль артериального давления на протяжении суток. Сердечно-сосудистое ремоделирование в клинической практике.
12. Волчегорский И.А., Долгушин И.И., Колесников О.Л. Экспериментальное моделирование и лабораторная оценка адаптивных реакций организма. Челябинск 2000; 167-172.
13. Галевич А.С. Структурно-функциональные изменения сердечнососудистой системы у больных гипертонической болезнью. Влияние гипотензивной терапии. Автореф. дисс. на соискание степени доктора мед. наук. СПб. 1998.
14. Ганс Аберг. Сердечно-сосудистый прогноз у больных артериальной гипертензией на фоне длительной антигипертензивной терапии. Международные направления в исследовании Артериальной Гипертензии 2000; №12: 15-17.
15. Гиляров М.Ю. Роль суточного мониторирования АД и показателей центральной и региональной гемодинамики в дифференциальной диагностике НЦД и гипертонической болезни. Дисс. канд. мед. наук. М. 1997.
16. Гогин Е.Е. Гипертоническая болезнь. М. 1997.
17. Гогин Е.Е. Ренин-ангиотензиновая система и возможности моделирования ее активности с помощью иАПФ и селективных блокаторов ангиотензиновых рецепторов. Клин, фармакология и терапия 1998; 7 (3): 13-16.
18. Джанашия П.Х., Назаренко В.А., Николенко С.А. Современные аспекты клинического применения иАПФ. Учебное пособие. М., 1999; 48.
19. Значение альбуминурии как суррогатного маркера сердечно-сосудистого риска. Кардиология сегодня. №9.
20. Иваненко В.В., Семенова Н.В., Рязанцева Н.В. Влияние арифона ретард на процессы сердечно-сосудистого ремоделирования у пациентов с артериальной гипертонией. Артериальная гипертензия 2003; том 9, №5: 3-6.
21. Использование современных ИАПФ в терапии артериальной гипертензии. Сборник статей для терапевтов и кардиологов. М., 2005.
22. Исследование LIFE: сравнение влияния лозартана и атенолола на сердечно-сосудистую заболеваемость и смертность. РМЖ 2002; 3-9.
23. Калвелис А.Д., Зикмане Т.О. Информативность ортогональной ЭКГ в диагностике ГЛЖ сердца. Кардиология 1977; 17 (2): 56-68.
24. Karl Н. Rahn. Изменения в сосудистой стенке у больных артериальной гипертензией. Международные направления в исследовании Артериальной Гипертензии 2000; №12: 1-4.
25. Карпов Ю.А., Деев А.Д. и соавт. Российское исследование эффективности и переносимости квадроприла (спираприла) у больных с мягкой и умеренной артериальной гипертонией (КВАДРИГА). Сердце 2003; №3: 144-146.
26. Карпов Ю.А. ИАПФ и лечение артериальной гипертонии. Практикующий врач 2002; №4: 23-26.
27. Квадроприл ингибитор АПФ с двумя путями выведения. Международный симпозиум. Тер. архив 2000; 10: 77-78.
28. Кисляк О.А. Гипертрофия миокарда левого желудочка и снижение систолического артериального давления. Актуальные вопросы артериальной гипертензии 2005; 12: 4-6.
29. Кисляк О.А. Новые рекомендации по лечению АГ. В фокусе- артериальная гипертензия.2004., №4.
30. Кобалава Ж.Д. Клиническое и фармакологическое обоснование выбора антигипертензивных препаратов у больных эссенциальной гипертонией с сопутствующими факторами рикса. Дисс. док.мед.наук. М. 1997.
31. Кобалава Ж.Д. Котовская Ю.В. Артериальная гипертония 2000: ключевые аспекты диагностики, дифференциальной диагностики, профилактики и лечения. М. 2001.
32. Кобалава Ж.Д., Котовская Ю.В. Мониторирование артериального давления: методические аспекты и клиническое значение. М., 1999.
33. Кобалава Ж.Д., Котовская Ю.В., Чистяков Д.А. Клинико-генетические детерминанты ГЛЖ у больных эссенциальной гипертонией. Кардиология 2001; 7: 39-44.
34. Козина А.А., Васюк Ю.А., Ющук Е.Н. Ремоделирование и диастолическая функция левого желудочка в зависимости от вариабельности артериального давления у больных артериальной гипертензией и ИБС. Артериальная гипертензия 2003; том 9, №4: 124-127.
35. Конгресс (13-й) Европейского Общества по Артериальной Гипертензии. Милан, Италия 2003. Кардиология сегодня №6.
36. Котовская Ю.В. Варианты суточных ритмов АД при гипертонической болезни и влияние на них иАПФ фозиноприла, антагониста рецепторов ангиотензина II лозартана и диуретика индапамида. Дисс. канд.мед.наук. М. 1997г.
37. Кутырина И.М., Тареева И.Е., Герасименко О.И. Использование иАПФ при хронических диффузных заболеваниях почек. Тер. Архив 1995; 5: 20-23.
38. Кушаковский М.С. Гипертоническая болезнь (эссенциальная гипертензия). СПб. 1995.
39. Lawrence Е. Ramsay. Артериальная гипертензия у больных сахарным диабетом. Международные направления в исследовании Артериальной Гипертензии 2000; №12: 4-7.
40. Леонова М.В., Белоусов Ю.Б. Сравнительная эффективность основных групп гипотензивных средств у больных артериальной гипертонией. Кардиология 1999; 9: 23-30.
41. Леонова М.В., Демидова М.А., Тарасов А.В., Белоусов Ю.Б. Гипотензивная, органопротективная и метаболическая эффективность спираприла у больных артериальной гипертензией. Рациональная Фармакотерапия в Кардиологии 2005; №2: 4-8.
42. Леонова М.В., Белоусов Д-Ю. Первое российское фармакоэпидемиологическое исследование артериальной гипертонии. Артериальная гипертензия 2003, том 9, №4: 128-133.
43. Леонард Арнольд. Изменение массы миокарда левого желудочка может служить важным показателем прогноза. Международные направления в исследовании Артериальной Гипертензии 2000; №12: 13-15.
44. Лопатин Ю.М., Капланов Т.Д., Иваненко В.В. Влияние фиксированной комбинации периндоприла и индапамида на ремоделирование сердца и сосудов у пациентов с артериальной гипертонией. Кардиоваскулярная терапия и профилактика 2005; 4(1): 20-25.
45. Лопатин Ю.М., Иваненко В.В., Семенова Н.В. Влияние фиксированной комбинации периндоприла и индапамида на ремоделирование сердца и сосудов у ранее не леченных пациентов с артериальной гипертонией. Кардиология 2004; 5: 48-53.
46. Мазур Н.А. Органные поражения и нарушения метаболизма при артериальной гипертонии и влияние на них гипотензивной терапии. Тер. архив 1995; 6: 3-5.
47. Маколкин В.И., Подзолков В.И. Гипертоническая болезнь. М. Русский врач 2000.
48. Мамедов М.Н. Рациональный подход к выбору антигипертензивной терапии у лиц с метаболическим синдромом: эффективность монотерапии спираприлом и его комбинацией с нифедипином ретард.
49. Мареев В.Ю. Блокада ренин-ангиотензиновой системы на разных уровнях. Практикующий врач 2000; 18 (2): 23-24.
50. Медведев И.Н., Громнацкий Н.И. Сравнительная оценка влияния квадроприла и эналаприла на внутрисосудистую активность тромбоцитов у больных артериальной гипертонией с метаболическим синдромом. Кардиология 2004; 12: 44-46.
51. Место современных иАПФ в лечении сердечно-сосудистых заболеваний. Круглый стол. Кардиология 2000; 10: 91-104.
52. Метелица В.И., Оганов Р.Г. О нежелательных эффектах антигипертензивных средств основных групп. Тер. Архив 1997; 9: 72.
53. Метелица В.И. Справочник по клинической фармакологии сердечнососудистых лекарственных средств. М. Медпрактика 1996.
54. Моисеев B.C. Ингибиторы АПФ и нефропатия. Клин. Фармакология и терапия 1997; 4: 67-69.
55. Моисеев B.C. Фенотипические и генотипические факторы риска у больных с артериальной гипертензией. Медикал Маркет 1998; 28 (1): 9-11.
56. Морозова Т.Е. ИАПФ и ремоделирование левого желудочка у больных гипертонической болезнью. Сборник научных трудов, посвященный 100-летию со дня рождения А.Л.Мясникова. 1999., с. 167-173.
57. Морозова Т.Е. Нейрогуморальные и морфофункциональные аспекты применения иАПФ. Автореф. дисс. доктора мед. наук. М., 1997.
58. Небиеридзе Д.В. ИАПФ: метаболические и сосудистые эффекты. РМЖ 2005, том 13, № 15:3-6.
59. Недогода С.В., Лопатин Ю.М., Чаляби Т.А. Изменения скорости распространения пульсовой волны при артериальной гипертензии. ЮжноРоссийский мед. журнал 2002; 3: 39-42.
60. Овчинникова О.А., Конради А.О. Кальцинеурин как регулятор миокардиальной гипертрофии: за и против. Артериальная гипертензия 2002; том 8, №2: 50-53.
61. Оганов Р.Г., Масленникова Г.Я. Сердечно-сосудистые заболевания в Российской Федерации во второй половине XX столетия: тенденции, возможные причины, перспективы. Кардиология 2000; 6:4-8.
62. Окороков А.Н., Диагностика болезней внутренних органов. 2003г. 7: 1-146.
63. Ольбинская Л.И., Мартынов А.И., Хапаев Б.А. Мониторирование артериального давления в кардиологии. М., Русский врач 1998.
64. Ольбинская Л.И., Морозова Т.Е., Голубев С.А. Практическое руководство по применению иАПФ в стационарах и поликлиниках. М., 1994.
65. Ольбинская Л.И., Хапаев Б.А. Хронофармакология и артериальная гипертензия. ТОП-Медицина 1995; 4: 9-11.
66. Пауло Вердечиа, Фабио Ангели. Комбинированная стратегия влечении артериальной гипертонии при наличии ГЛЖ. Современные подходы в лечении артериальной гипертензии. №1 (11): 2-4.
67. Пауло Вердечиа, Фабио Ангели. Нолипрел: высокая антигипертензивная эффективность и уменьшение ГЛЖ. Современные подходы в лечении артериальной гипертензии. №1 (11): 5.
68. Питер Адриан. Комбинированная терапия: первая линия против второй. Современные подходы в лечении артериальной гипертензии. №1 (11): 6-7.
69. Петрухина В.А., Постнов А.Ю., Зарецкая М.В. Гипертрофия миокарда у спонтанно гипертензивных крыс. Кардиология 2000; 11: 9-33.
70. Полимбетов Д.С., Крайсман В.А., Исаева Б.Г., Алиев Ф.Р. Эффективность квадроприла (спираприла) и каптоприла при эссенциальной гипертонии (гипертонической болезни) Тер. архив 2000; №10: 94-96.
71. Постнов А.Ю., Фомина О.П., Петрухина В.А. Генетическая модель гипертрофии миокарда без повышенного артериального давления у крыс. Артериальная гипертензия 2003; том 9, №4: 115-116.
72. Поражение органов-мишеней и риск сердечно-сосудистых осложнений. Артериальная гипертензия в ежегодной клинической практике. 2004., №2
73. Преображенский Д.В. Сидоренко Б.А. Сополева Ю.В., Иосава И.К. Физиология и фармакология ренин-ангиотензиновой системы. Кардиология 1997; 11: 91-95.
74. Преображенский Д.В., Сидоренко Б.А. Лечение артериальной гипертензии. М., 1999.
75. Профилактика, диагностика и лечение первичной артериальной гипертонии в Российской Федерации. Клинические рекомендации. Клин, фармакология и фармакотерапия 2000; 9: 5-30.
76. Ратова Л.Г., Дмитриев В.В., Чазова И.Е. Эффективность гизаара у больных артериальной гипертензией с гипертрофией левого желудочка. Артериальная гипертензия 2002; том 8, №2: 57-60.
77. Роль ИАПФ в лечении артериальной гипертонии (по материалам Российских и зарубежных источников). Кардиологическая практика 2003; №2.
78. Российские национальные рекомендации по диагностике и лечению артериальной гипертонии. Второй пересмотр. Кардиоваскулярная терапия и профилактика 2004; 6.
79. Серов В.В., Пальцев М.А. Почки и артериальная гипертензия. М., 1993.
80. Сидоренко Б.А., Преображенский Д.В. Новые подходы к классификации и лечению артериальной гипертензии. Рекомендации Всемирной организации здравоохранения и Международного общества по гипертензии. Consilium Medicum 2000; 2(3): 95-98.
81. Сидоренко Б.А., Преображенский Д.В. Гипертрофия левого желудочка: патогенез, диагностика и возможность обратного развития под влиянием антигипертензивной терапии. Кардиология 1998; 5: 80-84.
82. Соболева Г.Н., Балахонова Т.В., Рогоза А.Н. Функциональное состояние эндотелия и гипотензивная терапия: влияние эналаприла (год лечения) у больных гипертонической болезнью и гипертрофией левого желудочка. Практикующий врач 2000; 18 (2): 40-42.
83. Терещенко С.Н. АГ и поражение органов-мишеней. Возможности низкодозовой комбинированной терапии.
84. Трусов В.В.,Филимонов М.А., Аксенов К.В. Спираприл в лечении изолированной систолической гипертензии у больных сахарным диабетом 2-го типа. Кардиология.2006; 7:52-54.
85. Флория В.Г. Беленков Ю.Н. Ремоделирование сосудов как патогенетический компонент заболеваний сердечно-сосудистой системы. Кардиология 1996; 12: 72-8.
86. Чазова И.Е. Рациональная антигипертензивная терапия: уменьшение риска сердечно-сосудистых осложнений не только результат снижения артериального давления (по результатам исследования LIFE). Артериальная гипертензия 2003; том 9, №1: 5-8.
87. Чазова И.Е., Ратова Л.Г., Дмитриев В.В. Комбинированная терапия гипертонической болезни умеренной и тяжелой формы течения. Консилиум Медикум 2003; том 5, №5: 258-261.
88. Чернов Ю.Н., Провоторов В.М., Батищева Г.А. ИАПФ: особенности клинического применения. В мире лекарств 1999; 1 (3): 52-57.
89. Шальнова С.А., Марцевич С.Ю., Деев А.Д. и соавт. Сравнительное изучение эффективности спираприла (квадроприла) и амлодипина. Результаты рандомизированного исследования у больных мягкой и умеренной артериальной гипертонией. Тер.архив 2000; №10: 86-89.
90. Шальнова С.А., Марцевич С.Ю., Деев А.А. Артериальная гипертония в России: исследование ПРОЛОГ как способ доказательства возможностей современной терапии. Рациональная фармакотерапия в кардиологии. 2005; 1: 4-8.
91. Шляхто Е.В., Конради А.О. Зачем и как лечить гипертрофию левого желудочка? Артериальная гипертензия 2002; том 8, № 2: 41-44.
92. Шляхто Е.В., Конради А.О., Захаров Д.В., Рудоманов О.Г. Структурно-функциональные изменения миокарда у больных гипертонической болезнью. Кардиология 1999; 2: 49-55.
93. Шляхто Е.В., Моисеева О.М. Клеточные аспекты ремоделирования сосудов при артериальной гипертензии. Артериальная гипертензия 2002; том 8, №2: 45-49.
94. Шмидт И., Крауль X. Применение спираприла у пациентов с артериальной гипертонией клинический опыт в Германии. Тер архив 2000; №10: 90-94.
95. Шустов С.Б., Барсуков А.В.Коровин А.Е. Особенности ремоделирования миокарда у пациентов с артериальной гипертензией в зависимости от степени среднесуточной вариабельности артериального давления. Артериальная гипертензия 2002; том 8, №2: 54-57.
96. Элиот Г.Л. Применение иАПФ спираприла при хронической почечной недостаточности, гипертонии и диабетической нефропатии. Тер. архив 2000; 10: 78-82.
97. Ягодкин А.В. Сравнительная фармакология антигипертензивных средств. Дисс. канд. мед. наук. Волгоград. 1998.
98. Якусевич В.В. Новый ингибитор иАПФ спираприл: клинические исследования. Практикующий врач 2001; 20: 56-58.
99. Якусевич В.В. Спираприл эффективность и безопасность у больных АГ в сочетании с нарушенной функцией почек. Тер.архив 2000; 10: 82-86.
100. Agabiti-Rosei E., Muiesan M.L. Very low dose combination antihypertensive therapy and left ventricular hyperirophy regression. Medicographia. 2003; Vol 25: 199-204.
101. ALLHAT. The Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial JAMA. 2002; 283: 1967-1975.
102. Ames RP. A comparison of blood lipid and blood pressure responses during the treatment of sytcmic hypertension with indapamide and with thiazides. Am I Cardiol. 1996; 77: 12B-16B.
103. Berne C. Metabolic effects of ACE inhibitors. J lnt Med 1991; 229(suppl 2): 119-125.
104. Bikkina M., M.G. Larson, D. Levy. Asymptomatic ventricular arhythmias and mortality risk in subjects with left ventricular hypertrophy. J. Am. Coil. Cardiol. 1993;22:1111-1116.
105. Bouthier JD. De Luca N. Safar ME. Cardiac hypertrophy and arterial distensibility in essential hypertension. Am Heart J 1985; 109: 1345-1352.
106. Brilla CG, Janicki JS, Weber KT. Cardioreparative effects of lisinopril in rats with genetic hypertension and left ventricular hypertrophy. Circulation 19991; 83: 1771-1779.
107. Burke AP, Fard A, Lianq V. Effect of hypertension and cardiac hypertrophy on coronary morphology in sudden cardiac death. Circulation 1996; 94: 138-145.
108. Carey P.A., Sheridan DJ., De Cordue A., Guez D. Effect of indapamide on left ventriclar hypertrophy in hypertension; a meta-analysis. Am. J. Cardiol. 1996; 77(6): 17b- 1 9b.
109. Carlsen J.E., Galtoe A., Kober L Comparison of efficacy and tolerability of spirapril and nitrendipine in arterial hypertension. Drug Invest. 1991;3:172-177.
110. Ceiermayer D.S., Sorensen K.E., Gooch V.M. et al. Noninvasive detection of endothelial disfuncion on children and adults on risk of atherosclerosis. Lancet, 1992; 340: 1111-1115.
111. Citations of abstracts refer to the official abstracts of the 13th Scientific Meeting of the European Society of Hypertension. Milan. Italy. 13 to 17June 2003, as they appear in J. Hypertens. 2003; 21(Suppl. 4).
112. Chali J.K., V. Liao, B. Simmons, et al. The prognostic role of left ventricular hypertrophy in patients with or without coronary heart disease. Ann. Intern. Med.1992; 117: 831-836.
113. Classification of interventions for modifiable risk factors. In heart disease 6th Edition a textbook of cardiovascular medicine. Ed. By E.V. Braunwald. D.R. Zipes, P. Libby, W.B. Saunders company, Philadelphia 2001; 1046.
114. Cohn J/N/ Critical review of heart failure: the role of left ventricular remodeling in the therapeutic response. Clin. Cardiol.; 19995; 18: IV4-Ivl2.
115. Cooper RS, SimmonsB, CastanerA, etal. Left ventricular hypertrophy is associated with worse survival independence of left ventricular function and coronary arteries severe narrowed. Am J Cardiol 1990;65:441-445.
116. Cuspidi C, Fvbrosioni E, Mancia G et al. Role of echocardiography and carotid ultrasonography in stratifying risk in patient with essential hypertension: the Assessment of prognostic Risk Observational Survey. J Hypertens 2002; 20: 1370-14.
117. Dahlof В, Pennert К, Hansson L. Reversal of left ventricular hypertrophy in hypertensive patients. A metaanalysis of 109 treatment studies. Am JHypertens 1992;5:95-110.
118. Dahlof B. DevereuxRB. Kjeldsen SE et al. Cardiovascular morbidity and mortality in the Losartan Intervention for Endpoint reduction in hypertension study (LIFE): a randomized trial against atenolol. Lancet 2002; 359: 995-1003.
119. De Luca N, Ricciardelli B. Rosiello G. Stable improvement in large artery compliance after long term antihypertensive treatment with enalapril. Am J Hypertens 1988; 1: 181-183.
120. DevereuxRB, Agabiti-Rosei E, DahlofB. Regression of left ventricular hypertrophy as asurrogate end-point for morbid events in antihypertensive treatment trials. JHypertens 1996; 14: S95-S101.
121. Devereux R. В., V de Simone, A. Vanan et al. Left ventricular hypertrophy and hypertension. Clin. Exp. Hypertens. 1993; 15: 1025-1032.
122. Devereux R. В., Pini R., Aurigemma G., Roman M. Measurement of LV mass: methodology and expertise. J Hypertens 1997 15:801-9.
123. Devereux R.B., l.W. Hammond, M.H. Alderman, J.H. Laragh. Relation of blood pressure and body build to left ventricular mass in normotensive and hypertensive employed adults. J. Am. Coll. Cardiol. 1988; 12: 996- 1004.
124. Devereux R.B., J.E. Liu. Clinical assessment of cardiac hypertrophy. In Left Ventricular hypertrophy. Ed. by D.J. Sheridan. Churchill Communications Europe Ltd. 1998; 11-17.
125. Devereux R.B., D.R. Alonso, E.M. et al. Echocardiographic assessment of left ventricular hypertrophy: comparison to necropsy findings. A. J. Cardiol. 1986; 57: 450-458.
126. Drayer JI. Weber MA. De Young JL. Blood pressure as a determinant of cardiac left ventricular muscle mass. Arch Intern Med. 1983; 143: 90-92.
127. Dunn F. G. Hypertension and cardiac hypertrophy. Hypertension. Frankfurt-Main: Universimed. Verlag. 1987; 348.
128. Folkow B. Physiological aspects of primary hypertension. Physiol Rev 1982; 62:347-504.
129. Ganau A., R.B. Devereux, M.l. Roman et al. Patterns of left ventricular hypertrophy and geometric remodeling in essential hypertension. J. Am. Coil. Cardiol. 1992; 19: 1550-1559.
130. Gallagher AM. Yu H, Printz MP. Bradykinin-induced reductions in collagen gene expression involve prostacyclin. Hypertension 1998; 32: 84-88.
131. Gosse P., Sheridan DJ., Zannad F. et al. Regression of left ventricular hypertrophy in hypertensive patients treated with indapamide SR 1 .5 mg versus enalapril 20 mg: the LIVE study. J. Hypertens., 2000; 18(10): 14651475.
132. Gottdiener J., Livengood Vet al. Should echocardiolography be performed to assess effects of antihpertensive therapy? Test-retest reliability of echocardiolography for measurement of LVM and function. J Am Coll cardiol 1995; 25: 424-30.
133. Granger CB, Karimeddini MK, Smith VE. Rapid ventricular hypertrophy. I. Physiological hypertrophy. JAm Coil Cardiol 1985;4:862-871.
134. Grass P., Gerbeau C., Kutz K. Spirapril: pharmacokinetic properties and drug interactions. Blood Pressure 1994;3:7-13.
135. Guidelines Committee. 2003 European Society of Hypertension — European Society of Cardidogy guidelines for the management of arterial hpertension. J Hvpertens. 2003; 21: 1011-1053.
136. Guidelines Sub-Committee. 1999 World Health Organization — International Societs of Hypertension guidelines for the management of hypertension. J HumHypertens. 1999; 17: 151-183.
137. Guitard C, Lohmann FW, Alfiero R et al. Comparison of efficacy of spirapril and enelapril in control of mild-to-moderate hypertension. Cardiovasc. Drugs Ther. 1997; 11(3): 449-57.
138. Guitard C, Sassano P. Placebo-controlled comparison of spirapril at 6 mg/day in mild vere essential hypertension. Ibid 61-68.
139. Hakamaki Т., Lentonen A., Metabolic effects of spirapril and atenolol: resulys from a nitredipine in arterial hypertension. Drug Invest 1991; 3: 172-7.
140. Hammond I, Devereux R, Alderman M et al. The prevalence and correlates of ehocardiographic left ventricular hypertrophy among employed patients with uncomplicated hypertension. Am J Cardiol 1986; 7: 639-50.
141. Hansson L., Lindholm L., Ekbom T. Randomised trial of old and new anthypertensive drugs in elderly patients: cardiovascular mortality and morbidity the Swedish Trial in Old Patients with Hypertension-2 study. Lancet 1999,354, 1751-56.
142. Hayduk K., Scharrit F., Serakovski B. et al. Single daily administration of spirapril and spirapriL at in the treatment of essential hypertension. A muLticentre double-blind comparison of 1, 6, 12 and 24 mg of spirapriL once daily. Ibid. 41-46.
143. HOPE study investigators Effects of an angiotensin converting enzyme inhibitor, ramipril, on cardiovascular events in high risk patients. N Engl J Med 2000; 342: 133-145.
144. Hottz J. The cardiac renin-angiotensin system: physiological relevance and pharmacological modulation. Clin Invest 1993; 71: S25-S34.
145. INC 7. Seventh Report of the Joint National Committee on Prevention, Evalution. And Treatment of High Blood Pressure. The INC 7 Report. JAMA. 2003; 289: 2560-2572.
146. Jalil JE, Janicki JS, Pick R. Coronary vascular remodeling and miocardial fibrosis in the rat with renovascular hypertension. Response to captopril. Am J Hypertens 1991; 4: 51-55.
147. Joint National Committee on Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Pressure. The sixth report of the Joint National Committee on Prevention, Detection, and Treatment of High Blood Pressure (JNC VI). Arch. Intern. Med. 1997; 157: 2413-2446.
148. Kannel W.B., Gorden Т., Offert D. Left ventricular hyperirophy by electrocardiogram: prevalence, incidence and mortality in the Framingham Heart Study. Ann. Intern. Med. 1969; 71: 89- 105.
149. Kannel W. В., A.L. Dannenberg, d. Levy. Population implications of electrocardiographic left ventricular hypertrophy. Am. J. Cardiol 1987; 60: 851 -931.
150. Kannel W.B., R.D. Abbot. Left ventricular hypertrophy and risk of cardiac failure. Insights from the Framingham study. J. Cardiovasc. Pharmacol. 1987; 10 (Suppi. 6): 135-140.
151. Kannel W.B. In: Left ventricular hypertrophy and its regression. Ed. J.M. Messerli, London, 1992; 1-11.
152. Kelm M. Schafer S, Mingers S. Left ventricular mass is linked to cardiac noradrenaline in normotensive and in hypertensive patients. J Hypertens 1996; 14: 1357-1364.
153. Kiep G. Die deutshe « Anwendungsbeobachtung» im Licht der europaischen Pharmakovigilanz. Pharm. Industr. 1992.; 54: 907-910.
154. Kool MJ, Lusfermans FA, Breed JG. The influence of perindopril and the diuretic combination amiloride and hydrochlorothiazide on the vessel wall properties of large arteries in hypertensive patients. J Hypertens 1995; 13: 839-848.
155. Korenra M, Ulin R, Laragh J, Devereux R. Changes in LVH predict risk in essential hypertension. Circulation 1990; 322: 1561-6.
156. Laurent S, Katsabian S, fassat C, Tropeano AI, Gautier I, Laloux B, Boutouyrie P, Aortic stiffnessss is an independent predictor of fatal stroke in essential hypertension. Stroke 2003 May; 34 (5)л1203-6.
157. Laragh G. Cardiac patophysiology and its heterogenety in patients with established hypertensive diasease. Am J Med. 1988; 84: 3-11.
158. Levy D., R.J. Garrison, 0.0. Savage et al. Prognostic implications of echocardiographically determined left ventricular mass in Framinham heart study. N. Engl. J. Med. 1990; 322: 1561-1566.
159. Levy D., Salomon M., Agostino R.B., Belanger AJ., Kannel W.B. Prognostic implications of baseline electrocardiographic features and their serial changes in subjects with left ventricular hypertrophy. Circulation, 1994; 90(4): 17861793.
160. Levy D., Anderson K., Savage D. et al. Echocardiographically detected LVH prevalence and risk factors. The Framingham heart Study. Ann Intern Med 1988; 108:7-13.
161. Lewis E.J., Hunsicker L.G., Bain R.P. for the Collaborative Group. The effect of angiotensin-converting-enzyme inhibition on diabetic nephropathy. N. Engl. J. Med.1993; 329: 1456-1462.
162. Likoff M.J. Chandler S.L. Kay H.R. Clinical determinants of mortality in chronic congestive heart failure. Secondary to idiopatic dilated or to ischemic cardiomyopathy. Am J Cardiol. 1987;59:634-648.
163. Lindpaintner K, Lee MA. Larson M. Absence of association or genetic linkage between the angiotensin-convertingenzyme gene and left ventricular mass. N Engi J Med 1996; 334: 1023-1028.
164. Linz W, Scholkens В A. Ganten D. Converting enzyme Inhibition specifically prevents the development and induces the regression of cardiac hypertrophy in rats. Clin Exp Hyper 1989; 11: 1325-1350.
165. Linz.W, Wiemer G, Gohlke P. Contribution of kinins to the cardiovascular actions of the angiotensin-converting enzyme inhibitors. Pharmacol Rev 1995; 47: 25-49.
166. Linz W. Wiemer G. Schaper J. Angiotensin converting enzyme inhibitors, left ventricular hypertrophy and fibrosis. Mol Cell Biochem 1995;147:89-97.
167. Linz W, Scholkens BA. A specific B2-bradykinin receptor antagonist HOE 140 abolishees the antihypertesive effect of ramipril. BrJ Pharmacol 1992; 105: 771-772.
168. Manolis A.J., Beldekos D., Handanis S. Comparison of spirapril, isradipine or combination in hypertensive patients with left ventricular hypertrophy. Effects onLVH regression and frythmogenic propensity. Ibid 1998; 11:640-648.
169. MAVI study group. Prognostic value of echocardiographic left ventricular mass in hypertension. Results oflarge-scale prospective study. Circulation 2000; 102 (Suppl. II): A 3362.
170. Medical Research Council Working Party. MRC trial ot treatment of hypertension in older adults: principal results. BMJ. 1992, 304, 405-412.
171. Medical Research Council Working Party. MRC trial ot treatment of mild hypertension: principal results. BMJ. 1992,291,97-104.
172. Meredith P.A., Grass P., Guitard C. Pharmacokinetics of spirapril in renal impairment. Ibid. 1993; 2: 14-19.
173. Mosterd A., R.B. Agostino, H. Siibershatz et al. Trends in the prevalence of hypertension, antihypertensive therapy and left ventricular hypertrophy from 1950 to 1989. N. Engi. J. Med. 1999; 340: 1221 -1227.
174. Motz W. Strauer BE. Regression of structural cardiovascular changes by antihypertensive therapy. Hypertension 1984; 6(suppl 111): 133-139.
175. Muiesan Ml, Salvetti M, Rizonni D. Association of change in left ventricular mass with prognosis during long-term antihypertensive treatment. J Hypertens 1995; 13:1091-1097.
176. Narayan S. Janicki JS, Shroft SG. Myocardial collagen mechanics after preventing hypertrophy in hypertensive rats. Am J Hypertens 1989; 2: 675-682.
177. Norgoard K., Jensen Т., Christensen P. A comparison of spirapril and isradipine in patient with diabetic nephropathy and hypertension. Ibid. 1993; 2: 301-308.
178. Opasich C., Pinna G.D., Mazza A. et al. Six-minute walking performance in patients with moderate in severe heart failure. Eur. Heart. J 2001; 22: 488-496.
179. Otterstad JE, Froeland G/ Changes in left ventricular dimensions and haemodynamcs duringantihypertensive treatment with spirapril for 36 monts. Blood Press Suppl 1994; 2:69-72.
180. Perry J., Goldman A., Lavin M. Evaluation of drug treatment in mild hypertension: VA-NHLBI feasibility study. Ann. N.C. Acad. Sci. 1978, 304, 276288.
181. Pfeffer J.M. Pfeffer M.A. Braunwald E. Influence of chronic captopril therapy on infracted left ventricle of the rats. Circ. Res., 1985; 57: 84-95.
182. Pfeffer M.A., Braunwald E., Moye L.A et al/ Effects of captopril on mortiality and morbidity in patients with left ventricular disfunction after myocardial infarction. Results of the Survival and Ventricular Enlargement trials. Ibid. 669-677.
183. Phillips RA. Diamond JA. Hepertesive heart disease. In Atherosclerosis and Coronary Artery Disease. Eded by V Fuster and EJ Topol. New York: Raven Press, 1995; 275-302.
184. Pollarre T. Lithell H, Berne C: A comparison of the effects of hydrochlorothia.zide and captopril on glucose and lipid metabolism in patients with hypertension. N Engi J Med 1989; 321: 868—871.
185. Pool PE. Seagren SC, Salel AF: Metabolic consequences of treating hypertension. Am J Hypertens 1991; 4: 494-502.
186. Reichek N. Helak J. Plappert 81 at Anatomic validation of left ventricular mass estimates from clinical two-dimensional echocardiography: Initial results. Circulation 1983; 67: 348-352.
187. Ren JF, Hakki АН, Ко Iter MN et al. Exercise systolic blood pressure: a powerful determinant of increased left ventricular mass in patients with hypertension. J Am Coil Cardiol 1985; 5: 1224-1231.
188. Regression of cardiovascular structurial changes by antihypertensive treatment. Hypertension 1984; 6: 150-157.
189. Rector T.S. kubo S.H, Cohn J.N. Patients self-assessment of their congestive heart failure. Part 2 content, reliability and validity of a new mesure, the Minnesota Living with heart failure questionnaire. Heart Failure, 1987; 10: 198-208.
190. Rept of the World Health Organizations Internationale Society and Federation of Cardiology task Forse on the definition and classification of cardiomyopathies. Circulacion, 1996; 93: 841-842.
191. RomanO, BunoutD, Prats H. Efficacy and safety of spirapril a new ACE ingibitor. A long term study on hypertensive patients. J Hypertens 1994; 12:165.
192. Safar ME, Laurent SL, Bouthier JD. Effect of converting enzyme ingnbitors on hypertensive lage arteries in humans. J Hypertens 1986; 5: S285-289.
193. Santoro 0, Natali A, Oalombo C. Effects of chronic angiotensin converting enzyme inhibition on glucose tolerance and insulin sensitivity in essential hypertension. Hypertension 1992; 20: 181-91.
194. Sen S, Bumpus FM. Collagen synthesis in the development reversal of cardiac hypertrophy in spontaneously hypertensive rats. Am J Cardiol 1979; 44: 954-958.
195. Schiffrin EL, Hayoz D. Angiotension II Receptor antagonists Edited by Murray Epsteinand Hans R. Brunner. Hanley Belt us, I NC Philadelphia. 2001; 279-289
196. Schmieder R.E., E. Grube. V. lmpelnann et al. Determinants of myocardial hypertrophy in mild essential hypertension. Impact of dietary salt intake on left ventricular hypertrophy. Lschr. Kardiol. 1990; 79: 557-564.
197. Schmieder RE. Martus P. Kingbeil A. Reversal of left ventricular hypertrophy in essential hypertension. JAMA 1996; 275: 1507-1513.
198. Schmieder RE. et al. reversal of LVH in essential hypertension: metaanalysis of randomized double-blind studies. JAMA 1996; 275: 1507-13.
199. Schwartzkopff B, Boerrigter G. Brehm MU. Regression of interstitial fibrosis by chronic treatment with ACE inhibitors in patients with hypertensive heart disease. Circulation 1998; 98: A41-A54.
200. Schunkert H. Hense HW. Holmer S. Association between a deletion polymorphism of the angiotensin-convertingenzyme gene and left ventricular hypertrophy. NEngi J Med 1994;330:1634-1638.
201. SHEP Cooperative research Group prevention of stroke by antihypertensive drug treatment in older persons with isolated systolic hypertension. JAMA 1991, 265, 3255-64.
202. Sheridan D.J. Left Ventricular hypertrophy. Churchill Communications Europe Ltd. 1998; 1-10.
203. Sheridan DJ. Regression of left ventricular hypertrophy: do antihypertensive classes differ? J. Hypertens. Suppl. 2000; 18(3): S7-S21.
204. The SOLVD Investigators. Effect of enalapril on mortality and the development of heart failure in asymptomatic patients with reduced left ventricular ejection fraction. N. Engl. Med. 1992; 327: 685-691.
205. The Seventh Report of the Joint National Committee of Prevention, Detection, Evalution and Treatment of High Blood Pressure. The JNC 7 Report. JAMA 2003, 289, 19,2560-72.
206. Sweetnam P.M., Thomas H.F., Yarnell W.G. Fibrinogen viscosity and 10-year incidence of ischemic heart disease. Eur. Heart J. 1996; 17: 1814-1820.
207. The SOLVD Inversigators. Effect of enalapril on survival in patients with reduced left ventricular ejection fraction and congestive heart failure. N. Engl. J. Med., 1991; 325: 293-302.
208. Trimarco B, De Luca N,. Cuocolo A. Beta blockers and left ventricular hypertrophy in hypertension. Am Heart J 1987; 114: 975-983.
209. Vakili B, Okin P., Devereux R. Prognostic implicacions of left ventricular hypertrophy. Am Heart J 2001; 141; 334-41.
210. Van Bortel LM. Kool MJ, Boudier HA. Effects of antihypertensive agents on local arterial distensibility and compliance. Hypertension 1995; 26: 531-534.
211. P, Schillaci G, Borgioni C. Prognostic significance of serial changes in left ventricular mass in essential hypertension. Circulation 1998; 97: 48-54.9/.
212. Weidmann P. Metabolic profile of indapamide sustained-release in patients with hypertension. Data from three randomised double-blind studies. Drug Sat 2001; 24: 1155-1165.
213. Weber WT, Brilla CG. Campbell SE. Myocardial fibrosis: role of angiotensin II and aldosterone. In Angioyensin and the Heart. Edited by H. Grobecker, GHeusch and BE Stauer. New York 1993; 107-124.
214. Woythaler J.N., S.L. Singer, O.L. Kwan. Accuracy of echocardiography versus electrocardiography in detecting left ventricular hypertrophy: comparison with postmortem mass measurements. J. Am. Coil. Cardiol. 1983;2:305-311.
215. UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group. Tight blood pressure control and the risk of macrovascular and microvascular complications in patients with type 2 diabetes. UKPDS 38.Br. Med. J. 1998;17:703-713.