Автореферат и диссертация по медицине (14.00.06) на тему:Гемодинамические и некоторые метаболические аспекты коррекции легочной гипертензии у больных хроническим обструктивным бронхитом антагонистами кальция

На правах рукописи

Кашш Михаил Федорович

Гемодинамические и некоторые метаболические аспекты коррекции легочной гипертензии у больных хроническим обструктивным бронхитом антагонистами кальция

14.00.06- кардиология 14.00.05 - внутренние болезни

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Тверь 1999

Работа выполнена в Курском государственном медицинском университете. Научный руководитель - доктор медицинских наук.

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор В.С.Волков доктор медицинских наук, профессор Е.М.Евсиков

Ведущая организация - Российский государственный медицинский

Защита состоится «19» СХТЯ5РЯ 1999г. в -Ш часов на заседании диссертационного совета (К 084. 38. 01) Тверской государственной медицинской академии по адресу: г.Тверь, ул.Советская,4

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Тверской государственной медицинской академии.

Автореферат разослан « » СЕ ИТЯ К РЯ_1999г.

Ученый секретарь

диссертационного совета,

доцент А.А.Эхте

профессор Н.И.Громнацкий

университет

1 1

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

АКТУАЛЬНОСТЬ ИССЛЕДОВАНИЯ. Повышение эффективности медикаментозного лечения больных хроническим обструктивным бронхитом (ХОБ), осложненным легочной гипертензией (ЛГ), и профилактика развития хронического легочного сердца (ХЛС) является одной из важнейших проблем в клинике внутренних болезней. Актуальность обусловлена неуклонным ростом заболеваемости и смертности больных хроническим бронхитом в большинстве экономически развитых стран мира (Т.Н. Биличенко, 1994; К.П. Феннели и соавт., 1994; N.N1 51а1аказ е! а1., 1995; Е.И. Шмелев и соавт., 1996; С.Г. Резников и соавт., 1996; О.М. Елисеев, 1997), увеличением в последние годы числа больных с ЛГ (Б.Х. Ахмето-ва и соавт. 1997), низкой эффективностью терапии в случаях сформировавшегося ХЛС (Н.К. Казанбиев, 1994, 1998; Е. Э. Рязанова, 1997г.). Это диктует необходимость поиска методов ранней диагностики и более эффективных средств медикаментозной коррекции возникающих гемодинамических и метаболических нарушений при ХОБ.

Лечение больных ХОБ с ЛГ представляет собой трудную и окончательно нерешенную проблему (Н.Р. Палеев и соавт., 1990; Н.И. Александрова, 1997). С целью коррекции ЛГ достаточно широко рекомендуются антагонисты кальция (АК) (Н.Р. Палеев и соавт. 1990; Н.К. Казанбиев , 1995,1996; Е.И. Шмелев и соавт. 1996). Однако многие аспекты их применения остаются малоизученными. В большинстве работ, посвященных исследованию гемодинамического действия АК, в основном уделялось внимание легочной и центральной гемодинамике (Н.Р. Палеев и соавт., 1990; Л.П. Воробьев и соавт., 1992; И. М. Кахновский и соавт., 1997; Л.И. Заволовская и соавт., 1998). Состояние периферического регионарного кровообращения у больных ХОБ с ЛГ и характер влияния на него АК остаются недостаточно изученными. Имеются лишь единичные сведения о действии АК на регионарную гемодинамику (И.В. Буторов и соавт., 1991). Мало изучены особенности гемодинамического действия АК дигидропиридинового ряда второго поколения и, в частности, ломира (исрадипина). Недостаточно разработана тактика применения АК с учетом исходного состояния гемодинамики.

4

i

Несмотря на внедрение антиоксидантных препаратов (O.A. Яковлева,1990; С.А.Сюрин и соавт., 1995; Г.А. Трубников и соавт., 1998) и различных немедикаментозных средств (А.Я. Дзюблик, 1990; Г.Г. Прозорова и соавт., 1997) в лечение больных ХОБ, до сих пор остается окончательно нерешенной проблема коррекции нарушений процессов перекисного окисления липидов (ПОЛ), роль которых в патогенезе ХОБ и ею осложнений общепризнанна (H.A. Кокосов и соавт.,1995; В.Г. Новоженов и соавт., 1996; Е.И. Соколов и соавт., 1996).

Стремление оптимизировать лечение и избежать эффектов полипрагмазии диктует необходимость исследования антиоксидантных свойств традиционно применяемых препаратов. Имеются лишь немногочисленные клинические данные о влиянии некоторых АК на ПОЛ у больных ХОБ, осложненным ДН и ХЛС (В.Н. Провоторов и соавт., 1998; О.М. Королькова и соавт., 1998). До сих пор не проводилось комплексной сравнительной оценки эффективности АК дигидропиридино-вого ряда первого и второго поколений с учетом их влияния на центральную, легочную, регионарную гемодинамику и ПОЛ крови.

ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ - провести сравнительную оценку характера влияния антагонистов кальция - ломира (исрадипина) и кордипина на легочную, центральную и периферическую гемодинамику и ПОЛ крови больных ХОБ, осложненным стабильной ЛГ и на основании полученных данных разработать рекомендации их дифференцированного применения. ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ

1. Оценить особенности состояния центральной, легочной и периферической гемодинамики, а также ПОЛ у больных ХОБ, осложненным стабильной ЛГ.

2. Определить характер влияния АК - ломира (исрадипина) и кордипина на центральную, легочную и периферическую гемодинамику больных ХОБ со стабильной ЛГ.

3. Описать характер влияния ломира и кордипина на состояние ПОЛ и активность антиоксидантных ферментов крови обследуемой категории больных.

4. Провести сравнительную оценку гемодинамического действия и характера влияния ломира и кордипина на ПОЛ крови у больных ХОБ, осложненным ЛГ.

НАУЧНАЯ НОВИЗНА ИССЛЕДОВАНИЯ

Впервые у больных ХОБ, осложненным стабильной ЛГ, при комплексном исследовании выявлены особенности изменений в системе периферического регионарного кровообращения, которые носят функционально-структурный характер и зависят от состояния центральной гемодинамики.

Представлена сравнительная оценка влияния АК первого и второго поколений - кордипина и ломира (исрадипина) на легочную, центральную и регионарную гемодинамику больных ХОБ со стабильной ЛГ. Проведен анализ гемодинамичес-кого действия препаратов при различных типах кровообращения и установлена зависимость их эффективности от исходного состояния гемодинамики.

Исследована степень выраженности перекисного дисбаланса у больных ХОБ со стабильной ЛГ с учетом варианта кровообращения. Впервые выявлено корригирующее влияние ломира (исрадипина) и кордипина на свободно-радикальные процессы у больных ХОБ, осложненным ЛГ, наряду с их гемодина-мическим действием. Проведена сравнительная оценка способности ломира (исрадипина) и кордипина подавлять чрезмерную активность ПОЛ и влиять на активность антиоксидантных ферментов у этой категории больных.

ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ РАБОТЫ

Выявленные у больных ХОБ со стабильной ЛГ функционально-структурные изменения в системе регионарного кровообращения, нарастающие по мере снижения насосной функции сердца, свидетельствуют о необходимости медикаментозной коррекции не только легочной и центральной, но и периферической регионарной гемодинамики у этой категории больных. Обнаруженное автором положительное влияние ломира (исрадипина) и кордипина на центральную, легочную, регионарную гемодинамику, а также их способность угнетать свободно-радикальное окисление липидов обосновывают целесообразность применения этих прэпзратов в комплексном лечении больных ХОБ, осложненным ЛГ. Установленные различия гемодинамического эффекта этих АК при различных типах кровообращения дают практическому врачу возможность дифференцированного подхода к их назначению. Показана возможность по результатам острой лекарст-

венной пробы (ОЛП) с ломиром прогнозировать эффективность курсового применения препарата. Выявленная способность АК, особенно ломира (исрадипина) оказывать корригирующее влияние на ПОЛ, позволяет оптимизировать лечение больных ХОБ со стабильной ЛГ.

ВНЕДРЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ ИССЛЕДОВАНИЯ В ПРАКТИКУ

Результаты исследования внедрены в практику терапевтических отделений Курской городской больницы скорой медицинской помощи, Ракитянской ЦРБ, Ив-нянской ЦРБ Белгородской области, поликлиники ТМО № 3 города Курска, поликлиники № 3 города Белгорода, 99 Гарнизонной поликлиники МВО.

АПРОБАЦИЯ РАБОТЫ И ПУБЛИКАЦИИ

Основные положения диссертации доложены на областной научно-практической конференции кардиологов и терапевтов (Курск, 1996); научно-практической конференции Всероссийского научного общества кардиологов "Диагностика и фармакотерапия ишемической болезни сердца и артериальных гипертензий" (Курск, 1997); итоговой научно-практической конференции Курской клинической больницы скорой медицинской помощи (Курск, 1997). Работа апробирована на научной конференции кафедр терапевтического профиля (внутренних болезней №1,2, 3, пропедевтики внутренних болезней), фармакологии, эндокринологии и диабетологии Курского государственного медицинского университета. По теме диссертации опубликовано 14 научных работ.

ОСНОВНЫЕ ПОЛОЖЕНИЯ, ВЫНОСИМЫЕ НА ЗАЩИТУ

1. Изменения в системе периферического регионарного кровообращения, развивающиеся у больных ХОБ, осложненным стабильной ЛГ, носят функционально-структурный характер и зависят от состояния центральной гемодинамики.

2. Выраженность и характер влияния ломира (исрадипина) и кордипина на центральную, легочную и периферическую регионарную гемодинамику больных ХОБ, осложненным стабильной ЛГ, определяется исходным типом кровообращения.

3. АК (ломир, кордипин), наряду с гемодинамическим действием, оказывают корригирующее влияние на ПОЛ крови у больных ХОБ, осложненным стабильной ЛГ.

ОБЪЕМ И СТРУКТУРА ДИССЕРТАЦИИ

Диссертация изложена на 184 страницах машинописного текста, состоит из введения, обзора литературы, описания материала и методов исследоь результатов собственных исследований, обсуждения полученных результатов, выводов, практических рекомендаций и списка литературы, включающего 156 отечественных и 54 иностранных источников, содержит 31 таблицу и 5 рисунков.

МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Обследовано 70 больных (57 мужчин и 13 женщин) ХОБ, осложненным стабильной ЛГ (II стадия) (Н.Р. Палеев и соавт., 1983, 1985), в возрасте от 36 до 65 лет (средний возраст 56, 4 ± 0,9), не имеющих симптомов обострения основного заболевания. Длительность заболевания у обследуемых колебалась от 5 до 20 лет. Средняя продолжительность болезни составила 14,7 ± 0,6 года. Диагноз устанавливался на основании клинико-функциональных критериев, рекомендуемых ВОЗ (1961). Верификация диагноза проводилась с помощью рентгенографии органов грудной клетки, спирографии, а также данных бронхоскопии. Основным условием для включения больных в исследование было наличие у них в покое стойкого повышения среднего давления в легочной артерии (ЛАДср) более 20 мм. рт. ст.

Для достижения поставленной цели больные были подразделены на три группы. Первая группа - контрольная (22 пациента) получала традиционную базисную терапию бронхолитиками (теофиллины продленного действия) и отхаркивающими препаратами. Во второй группе (23 больных) - на фоне терапии бронхолитиками назначался АК - кордипин (нифедипин) 60 мг в сутки. В третьей группе (25 больных) лечение проводилось АК второго поколения - ломиром (исрадипи-ном, "Сандоз Фарма", Швейцария) 5 мг сутки, также на фоне терапии бронхолитиками. Для определения эффективной разовой дозы ломира у 12 больных до лечения проводилась острая лекарственная проба с ломиром в дозе 2.5 мг утром, натощак с регистрацией гемодинамических параметров до и через 1,5 часа после приема разовой дозы препарата. Большинство пациентов до включения их в группу обследования не получали какого-либо регулярного лечения. У принимавших

препараты за неделю до исследования отменяли все лекарственные средства. У больных 2 и 3 групп за 7-10 дней до назначения АК назначалась бронхолитичес-кая терапия.

Группы больных были сопоставимы по возрасту и длительности заболевания. В исходном состоянии между ними отсутствовали достоверные различия показателей центральной, легочной, периферической гемодинамики и параметров ПОЛ.

Курс лечения больных составил 4 недели. Контроль проводимой терапии осуществлялся еженедельно с оценкой клинического состояния и регистрацией параметров центральной, легочной и периферической гемодинамики. Исследование проводили в стандартных условиях, утром натощак. Анализ результатов лечения проводился как в общих группах, так и с учетом исходного типа центральной гемодинамики. До начала лечения гипокинетический тип кровообращения имели: в первой группе -10 больных, во второй -13, в третьей -15; эу- и гиперкинетический типы : в первой -12, во второй -10, в третьей -10 человек. Больные с эу- и гиперкинетическим типами объединялись в одну группу в связи с отсутствием между ними отличий по показателям легочной, периферической гемодинамики и параметрам ПОЛ в исходном состоянии и после лечения.

Показатели центральной и периферической гемодинамики, используемые в работе в качестве контрольных значений, получены при обследовании 30 здоровых лиц в возрасте от 28 до 58 лет. Средние показатели легочной гемодинамики рассчитывали по данным 21 чел. При исследовании ПОЛ крови использовали контрольную группу сравнения из 21 здорового человека (донора) в возрасте от 30 до 56 лет.

ЛАДср. определяли методом допплер-эхокардиографии на аппарате "Алока-630" по методике А. ККаЬа<аке и соавт., (1983). Общее легочное сопротивление рассчитывали по общепринятой формуле.

Центральную гемодинамику оценивали методом тетраполярной грудной реографии по №. КиЫсек в модификации Ю.Т. Пушкаря и соавт. (1977). По общепринятым формулам рассчитывали минутный объем кровообращения (МОК,

л/мин), ударный индекс (УИ, мл/м2), систолический индекс (СИ л/мин/м2), общее периферическое сосудистое сопротивление (ОПСС, дин/сек/см-5), АДср (мм.рт.ст.).

Для исследования периферической регионарной гемодинамики использовали венозную окклюзионную плетизмографию. Кровоток в предплечье определяли с помощью электромиоплетизмоанализатора ЭМПА 2-01 (г. Киев) с датчиками типа ртутно-резиновых. Определяли объемную скорость кровотока в покое и при реактивной гиперемии (ОСКп и ОСКрг, мл/мин/100 г ткани), венозный тонус (ВТ, мм.рт.ст./мл/100 г) и дополнительную венозную емкость (ДВЕ, мл/100 г). Рассчитывали регионарное сосудистое сопротивление в покое и при реактивной гиперемии (РССп, РССрг, ЕПС-100), артериальный тонус (АТ).

Процессы ПОЛ оценивали по уровням образующихся в крови первичных -диеновых коньюгатов (ДК) и вторичных - малонового диальдегида (МДА) продуктов свободнорадикального окисления липидов и по активности антиоксидантного фермента в эритроцитах - глютатионпероксидазы (ГПО). Содержание ДК определяли путем их экстракции из плазмы гептан-изопропиловым реактивом с последующим измерением оптической плотности при Д233 нм на спектрофотометре СФ26 и выражали в единицах оптической плотности на 1 мл плазмы (В.Б. Гаври-лов, 1983). Концентрацию МДА исследовали по реакции с 2-тиобарбитуровой кислотой, анализируя количество образовавшегося триметинового комплекса по оптической плотности при Д532 нм на спектрофотометре СФ26 и выражали в Д532 на 1 мл плазмы (В.В. Мирончик, 1983; К. №гс1епЬгапс1, 1972). Активность ГПО оценивали по кинетике образования окисленного глютатиона при окислении НАДФ в сопряженной глютатионредуктазной системе, используя гидроперекись трет-бутила в качестве субстрата на спектрофотометре Весктап ДИ 65 при 360 НМ р. Рад1ео,1967 в модификации В.З. Ланкин, 1976 ) и выражали в ед. акт./л эр.массы.

Статистическую обработку результатов проводили с помощью пакета прикладных статистических программ ЭТАТОНАРНЮЭ 3.0 с применением параметрических и непараметрических методов статистики.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

Результаты исследования показали, что больные ХОБ, осложненным стабильной ЛГ, при отсутствии существенных различий между ними по уровню ЛАДср, представляли собой неоднородную группу. Так, 54,3% больных имели гипокинетический вариант гемодинамики, 24,3% - эукинетический, 21,4% - гиперкинетический тип.

Несмотря на отсутствие между ними существенной разницы по величине ЛАДср у больных с гипокинетическим типом гемодинамики ОЛС значительно превышало значения аналогичного показателя лиц с гипер- и эукинетическим типами кровообращения. Повышение ЛАДср при всех вариантах гемодинамики было обусловлено увеличением ОЛС. Это подтверждалось наличием прямой корреляционной связи между этими параметрами.

При гиперкинетическом типе кровообращения изменения наблюдались в основном со стороны малого круга кровообращения в виде повышения ЛАДср и ОЛС, показатели же центральной гемодинамики не отличались от таковых у здоровых лиц за исключением более высокого СИ. При эукинетическом тиле, наряду с повышением ЛАДср и ОЛС, наблюдалось увеличение ОПСС и снижение показателей, характеризующих насосную функцию сердца (УО, УИ, МОК) в сравнении с контрольной группой и больными с гиперкинетическим типом кровообращения. СИ был в пределах нормы.

Наиболее выраженные изменения центральной гемодинамики определялись у больных с гипокинетическим типом. Показатели насосной функции сердца (УО, УИ, МОК, СИ) были значительно ниже, а ОПСС выше аналогичных параметров в контрольной группе и больных с гипер- и эукинетическим типами гемодинамики .

Представленные данные показывают, что у больных ХОБ, осложненным стабильной ЛГ, выраженность изменений центральной и легочной гемодинамики была неидентичной и определялась типом кровообращения. Показатели насосной функции сердца и, в частности, МОК, зависели от уровня постнагрузки, о чем свидетельствовало наличие отрицательной корреляционной связи высокой сте-

пени с ОПСС и средней степени с ОЛС. Указанные изменения центральной гемодинамики у больных ХОБ, осложненным ЛГ, уже обсуждались в литературе и отражают этапность в формировании ХЛС и сердечной недостаточности (В.П. Сильвестров и соавт., 1991; Л.И. Заволовская и соавт.,1998).

Снижение сердечного выброса тесно связано с состоянием периферического кровообращения, в том числе с изменением тонуса сосудов и ОПСС кровотоку и венозного кровообращения (Л.Т. Малая и соавт.,1994).

Нами установлено, что у больных ХОБ со стабильной ЛГ, наряду с изменением центральной и легочной гемодинамики, имеются существенные нарушения в системе периферического кровообращения, затрагивающие как резистивный, так и венозный отдел сосудистого русла. Выраженность изменений зависит от состояния центральной гемодинамики и прогрессирует по мере снижения пропульсив-ной функции сердца. Так, при гиперкинетическом типе кровообращения, когда показатели насосной функции сердца (УО, УИ, МОК) не отличались от контрольных значений и имелось только повышение ЛАДср и ОЛС, нарушения периферической гемодинамики были минимальными и характеризовались повышением ВТ и снижением ДВЕ. При этом показатели резистивного русла не были изменены. У больных с эукинетическим типом гемодинамики, имеющих несколько сниженные УО, УИ и МОК, наряду с повышенным ВТ и сниженной ДВЕ, наблюдались изменения со стороны резистивного русла, которые проявлялись повышением РССп, РССрг, что вероятно, отражает компенсаторные реакции периферического кровообращения, направленные на сохранение оптимальных величин артериального давления, необходимых для поддержания достаточного органного кровотока. Однако при этом у больных уже наблюдалось снижение ОСКп, которое свидетельствовало об ухудшении кровотока на периферии. Но резерв кровотока еще сохранялся в пределах нормы.

При гипокинетическом варианте кровообращения на фоне значительно сниженных показателей насосной функции сердца изменения периферической гемодинамики были наиболее выраженными и характеризовались нарастанием функциональных и появлением структурных изменений сосудов резистивного рус-

ла. Это проявлялось повышением РССп и сниженной на этом фоне ОСКп, что отражало периферическую вазоконстрикцию, в развитии которой важная роль принадлежит активации симпатоадреналовой, ренин-ангиотензин-альдостероновой и других систем нейрогуморальной регуляции, а также отдельным биологически активным соединениям (Л.Т. Малая и соавт., 1994; B.C. Задионченко и соавт.,1997). Признаком структурных изменений резистивных сосудов являлось уменьшение резерва кровотока (ОСКрг) и повышение РССрг, что указывало на снижение способности артериального русла к расслаблению. Вероятно, на фоне сниженной насосной функции сердца в результате длительного повышения тонуса артериол и прекапиллярных сфинктеров, функциональные изменения сосудов могут переходить в структурные. Компенсаторный по своей сути механизм в этом случае начинает играть отрицательную роль. Указанные изменения приводят к увеличению постнагрузки на сердце и уменьшению кровотока на периферии, в частности, в скелетной мускулатуре, что в свою очередь ведет к снижению толерантности к физической нагрузке (В.Г. Флоря и соавт., 1995). Изменения венозных сосудов при гипокинетическом типе были аналогичны тем, которые наблюдались у больных с гипер- и эукинетическим типами гемодинамики, причем различий между ними по ВТ и ДВЕ не наблюдалось. Повышение ВТ происходило, вероятно, за счет активной вазоконстрикции, обусловленной повышением активности симпатико-адреналовой системы и уровня циркулирующих в крови других вазоконстриктор-ных веществ, а также повышением чувствительности венозной стенки к их нормальному уровню (Т.Н. Прокопова и соавт., 1985; С.Е. Устинова и соавт., 1997). Уменьшение растяжимости вен, которое наблюдалось у больных, может быть связано с повышением ВТ, но не исключена возможность их структурных изменений.

Результаты исследования показали, что гемодинамическая эффективность • проводимого лечения в исследуемых группах была различной.

Базисная терапия бронхолитиками больных ХОБ, осложненным стабильной ЛГ, способствовала лишь умеренному снижению ЛАДср (6,9 %) и ОЛС (14,1 %), кроме лиц с гипер- и эукинетическим типами кровообращения, и не приводила к

коррекции имеющихся у них нарушений центральной и периферической гемодинамики. У больных с эу- и гиперкинетическим типами кровообращения наблюдалось снижение в сравнении с контролем показателей центральной гемодинамики (УО, УИ, МОК) и ОСКп, а также повышение ОПСС и РССп. Снижение параметров центральной гемодинамики при эу- и гиперкинетических типах, вероятно, связано с изменением периферического кровотока, что в свою очередь может быть результатом содружественных реакций гладкой мускулатуры бронхов и сосудов (С.А. Павлищук и соавт., 1990).

Терапия кордипином (60 мг/сут) способствовала улучшению состояния гемодинамики у больных ХОБ со стабильной ЛГ. Однако эффективность препарата зависела от исходного типа кровообращения и степени выраженности гемодина-мических нарушений у больных с гипокинетическим типом гемодинамики. Корди-пин уменьшал повышенное ОЛС (34,4%), снижал ЛАДср (14,3%), ОПСС (25,7%) и увеличивал показатели насосной функции сердца УО (43,0%), УИ (42,5%), МОК (32,0%), СИ (31,5%). АД и ЧСС существенно не изменялись. Кордипин улучшал и периферическое кровообращение, действуя на резистивные сосуды, что проявлялось снижением повышенного РССп (19,7%) и увеличением ОСКп (35,3%). Параметры емкостного русла (ВТ, ДВЕ) на фоне лечения не изменялись. Однако полной коррекции имеющихся гемодинамических нарушений на фоне лечения кордипином не происходило. После лечения УО, МОК, ОСКп оставались ниже, а ОПСС, РССп, ОЛС и ЛАДср выше контрольных значений.

У больных с эу- и гиперкинетическим вариантами кровообращения препарат оказывал влияние преимущественно на легочное кровообращение, снижал повышенное ОЛС (22,5%) и ЛАДср (12,9%) и не проявлял своего действия на центральную и периферическую регионарную гемодинамику.

Действие кордипина осуществлялось за счет артериальной вазодилатации, о чем свидетельствовало значительное снижение ОЛС, ОПСС и РССп. Максимальная эффективность препарата наблюдалась у больных с гиподинамическим типом кровообращения, имеющих высокий тонус периферических сосудов и значительно повышенное ОЛС. Кордипин влиял на функциональный компонент сосу-

дистого сопротивления и не оказывал заметного действия на структурные изменения резистивных сосудов. При гипер- и эукинетическом вариантах кровообращения, характеризующихся нарушениями преимущественно в малом круге кровообращения, эффекты кордипина проявлялись положительными изменениями легочного кровотока при отсутствии существенных сдвигов центральной и регионарной гемодинамики.

Ломир в дозе 5 мг/сут у больных ХОБ, осложненным стабильной ЛГ, способствовал полной или частичной коррекции нарушений легочной, центральной и периферической регионарной гемодинамики. Результаты ОЛП и курсового применения ломира были аналогичны и сопоставимы по степени выраженности, что позволяет рекомендовать проведение ОЛП для прогнозирования эффективности курсового применения препарата у больных ХОБ, осложненным ЛГ.

Ломир при курсовом применении снижал ЛАДср за счет уменьшения повышенного ОЛС. По степени выраженности действия на малый круг кровообращения ломир превосходил кордипин. Так, если на фоне лечения кордипином ЛАДср и ОЛС снижались на 13,8 ± 2,2% и 29,9 ± 3,0%, то ломир снижал ЛАДср и ОЛС соответственно на 23,6±1,5% (р<0,001) и 43,8 ± 2,2% (р<0,01). Следует отметить, что полной нормализации параметров легочной гемодинамики на фоне лечения обоими АК не наступало, что, вероятно, связано с сохраняющимся необратимым структурным компонентом ОЛС (В.П. Сильвестров, 1991; Н.К. Казанбиев, 1995).

Ломир оказывал аналогичное кордипину действие на центральную гемодинамику, снижал повышенное ОПСС (27,6%), повышал до нормальных значений МОК (35,0%), СИ (35,5%), УО (40,2%) и УИ (40,0%). АД и ЧСС существенно не изменялись. Наибольшие сдвиги гемодинамики наблюдались при гипокинетическом типе кровообращения. Достоверных различий между ломиром и кордипином по влиянию на параметры центральной гемодинамики не наблюдалось. Однако ломир в отличие от кордипина, способствовал нормализации МОК, а также оказывал влияние на центральную гемодинамику больных с эу- и гиперкинетическим типами кровообращения.

На фоне лечения ломиром наблюдалась полная или частичная коррекция нарушений регионарной гемодинамики, что проявлялось нормализацией РССп, АТ, ОСКп, снижением ВТ (28,2%) и увеличением ДВЕ (29,4%), Наиболее выраженное действие на резистивное русло ломир, как и кордипин, оказывал при гипокинетическом типе гемодинамики. Однако в отличие от последнего, его корригирующее влияние на периферическое кровообращение проявлялось и у больных с эу- и гиперкинетическим вариантами гемодинамики. Особенностью действия ломира, в отличие от кордипина, явилось снижение ВТ и увеличение ДВЕ. Изменения параметров емкостного русла являются либо результатом перестройки регионарного кровотока на фоне сдвигов легочной, центральной и периферической гемодинамики, либо проявлением непосредственного действия препарата на емкостные сосуды.

Сравнительный анализ показал, что ломир по степени выраженности действия на регионарную гемодинамику значительно превосходил кордипин (рис.1).

Более выраженное влияние ломира на легочную и периферическую гемодинамику в сравнении с кордипином можно объяснить тем, что являясь АК второго поколения, он обладает большей сосудистой селективностью (Ю.А.Карпов и г - ,., 1997; Д.В. Преображенский и соавт., 1998), обусловленной высоким сродством препарата к кальциевым каналам типа I. (В. ОаЬЫ, 1990), а также высокой специфичностью в отношении сосудистого русла скелетной мускулатуры (и. Т. Яиедд и соавт., 1990).

На фоне лечения ломиром у большинства больных наблюдалось уменьшение одышки и повышение толерантности к физической нагрузке. Последнее может быть связано с улучшением периферического кровообращения и, в первую очередь, скелетной мускулатуры (И.Е. Чазова и соавт., 1994).

Исследование ПОЛ показало, что у больных ХОБ, осложненным стабильной ЛГ, отмечалась интенсификация свободно-радикального окисления липидов на фоне сниженной активности антиоксидантных ферментов. Об этом свидетельствовали высокий уровень содержания ДК и МДА в плазме больных, а также сниженная активность ГПО эритроцитов. Выраженность ПОЛ при разных типах гемо-

динамики была неоднозначной. У больных с гиподинамическим типом кровообращения определялся более высокий уровень интенсивности свободно-радикального окисления липидов, чем у больных*с гипер- и эукинетическим вариантами гемодинамики, которые не различались между собой по изучаемым показателям. У последних отмечалось повышение содержания ДК в плазме на фоне сниженной активности ГПО.

При гипокинетическом варианте кровообращения, характеризующегося существенными нарушениями центральной, легочной и периферической гемодинамики, уровень ДК и МДА значительно превышал аналогичные показатели больных с гипер- и эукинетическим типами. Это свидетельствует о том, что нарастание изменений гемодинамики у больных ХОБ, осложненным стабильной ЛГ, сопровождалось повышением активности ПОЛ, хотя корреляционных связей между ними выявлено не было. Различий по активности ГПО в эритроцитах при разных типах кровообращения не наблюдалось.

Одним из факторов усиления ПОЛ является повышение активности симпа-тико-адреналовой системы (Н.К.Хитров и соавт.,1991), коррелирующей со степенью бронхиальной обструкции (А.В.Соколов и соавт.,1996).

Проведенное лечение больных по-разному влияло на процессы ПОЛ. Традиционная базисная терапия бронхолитиками не оказывала существенного действия на состояние ПОЛ крови и активность ГПО.

На фоне лечения кордипином наблюдалось снижение в плазме ДК (22,7%) и МДА (15,1%) при отсутствии значимой динамики активности ГПО.

Ломир также способствовал снижению уровня первичных и вторичных продуктов ПОЛ в плазме больных. Содержание ДК снижалось на 30,0%, а МДА на 28,9 % и достигало нормальных величин. Ломир, в отличие от кордипина, способствовал повышению активности антиоксидантной системы. Об этом свидетельствовало возрастание активности ГПО в крови больных на 19,8 %.

Анализ динамики продуктов ПОЛ на фоне лечения АК показал, что ломир, в сравнении с кордипином, вызывал более выраженные изменения ДК и значительно превосходил последний по влиянию на динамику МДА и активность ГПО (рис.2).

Д%

РССп

9,50

АТ

55,50*

21,80*

ВТ

14,00

28,10'

ОСКп

10,50

28,20*

□ Кордипин

□ Ломир

Рисунок 1. Динамика показателей регионарного кровообращения у больных ХОБ, осложненным стабильной ЛГ, на фоне лечения АК (А% от исходного уровня);

* - достоверные различия между группами.

Д7о

40

20 10 о -10 -20 -30 -40 -50

ДК

мдд

7,50

19,80*

"Ь

22,70

30,10

15,10

28,10*

ГПО

ОКордипин □ Ломир

Рисунок 2. Динамика показателей ПОЛ и антиоксидантной системы у больных ХОБ, осложненным стабильной ЛГ, на фоне лечения АК (Д% от исходного уровня);

* - достоверные различия между группами.

Неспецифический метаболический эффект ломира и кордипина, проявляющийся в уменьшении интенсивности ПОЛ, отражает опосредованную антиок-сидантную активность этих препаратов. АК, блокируя кальциевые каналы, снижают уровень кальция в клерке, что способствует ингибированию мембранных и внутриклеточных фосфолипаз. Это, в свою очередь, тормозит липолиз (Н. Lenting et al, 1987), уменьшает выброс фосфолипидов и свободных жирных кислот в плазму, которые являются субстратом ПОЛ, снижают разрыхленность клеточных мембран (А. Neil, 1987). Снижению продуктов ПОЛ, вероятно, способствует улучшение периферического кровообращения, характеризующееся увеличением кровотока в микроциркуляторном русле и повышением парциального давления кислорода (Л.П.Воробьев и соавт., 1992), что ведет к улучшению метаболизма в тканях. Это согласуется с экспериментальными данными, показывающими, что улучшение периферического кровообращения на фоне лечения АК сопровождается снижением содержания продуктов ПОЛ и возрастанием активности антиок-сидантной защиты (Г.И. Дьячук и соавт., 1998).

Более выраженное снижение метаболитов ПОЛ на фоне лечения ломиром, вероятно, объясняется способностью последнего, благодаря высокой селективности к кальциевым каналам в большей степени, чем кордипин, блокировать кальциевый ток (U. Т. Ruegg и соавт., 1990) и тем самым влиять на активность фосфолипаз. Кроме того, возможно не последнюю роль в реализации неспецифического метаболического эффекта препаратов играет их действие на периферическое кровообращение, по выраженности которого ломир превосходит кордипин. Повышение активности антиоксидантного фермента на фоне снижения продуктов ПОЛ, наблюдающееся у больных леченных ломиром, вероятно, отражает реинактивацию ГПО при снижении образования активных радикалов и продуктов ПОЛ в плазме.

ВЫВОДЫ

1. У больных хроническим обструктивным бронхитом со стабильной легочной ги-пертензией наблюдается гипокинетический (54,3%), эукинетический (24,3%) и гиперкинетический (21,4%) типы кровообращения.

2. Периферическая регионарная гемодинамика больных хроническим обструктивным бронхитом со стабильной легочной гипертензией характеризуется при гиперкинетическом типе кровообращения повышением венозного тонуса; эукине-тическом - повышением регионарного сосудистого сопротивления, венозного тонуса и уменьшением регионарного кровотока в покое; при гипокинетическом типе эти нарушения становятся более значительными, кроме того снижается резерв кровотока и повышается структурный компонент сопротивления сосудистого русла, что отражает структурные изменения периферических сосудов.

3. Кордипин (60 мг/сут) при длительном применении (1 мес) у больных хроническим обструктивным бронхитом со стабильной легочной гипертензией снижает давление в легочной артерии независимо от типа кровообращения за счет уменьшения общего легочного сопротивления, при гипокинетическом типе оказывает корригирующее влияние на центральную гемодинамику и улучшает периферическое кровообращение; снижает регионарное сосудистое сопротивление и увеличивает регионарный кровоток в покое.

4. Ломир (исрадипин) (5 мг/сут) при длительном применении (1 мес) у больных хроническим обструктивным бронхитом со стабильной легочной гипертензией снижает общее периферическое сопротивление , улучшает центральную гемодинамику и более выражено, чем кордипин (60 мг/сут), снижает давление в легочной артерии, общее легочное сопротивление, регионарное сосудистое сопротивление в покое, артериальный и венозный тонус, а также увеличивает регионарный кровоток и венозную емкость. Максимальный гемодинамический эффект препарата проявляется при гипокинетическом типе кровообращения.

5. У больных хроническим обструктивным бронхитом со стабильной легочной гипертензией на фоне сниженной активности антиоксидантного фермента глюта-

тионпероксидазы усиливается перекисное окисление липидов крови, особенно при гипокинетическом типе гемодинамики.

6. Длительная терапия (1 мес) ломиром (5 мг/сут) больных хроническим обструк-тивным бронхитом со стабильной легочной гипертензией снижает содержание продуктов перекисного окисления липидов в крови и повышает активность глю-татионпероксидазы. Лечение кордипином (60 мг/сут) приводит к менее выраженному снижению уровня продуктов перекисного окисления липидов и не изменяет активность глютатионпероксидазы.

7. Гемодинамические и антиоксидантные эффекты ломира и кордипина позволяют оптимизировать лечение больных хроническим обструктивным бронхитом со стабильной легочной гипертензией. Препаратом выбора является ломир, который обладает более выраженным действием на легочную и периферическую гемодинамику и способствует коррекции процессов перекисного окисления липидов крови.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. У больных хроническим обструктивным бронхитом, осложненным легочной гипертензией, в дебюте лечения ломиром (исрадипином) и кордипином необходимо исследовать состояние периферической регионарной гемодинамики методом венозной окклюзионной плетизмографии. Этот метод позволяет количественно оценить степень выраженности нарушений регионарного кровообращения и контролировать в динамике эффективность лечения.

2. Дифференцированное применение антагонистов кальция - кордипина и ломира (исрадипина) у больных хроническим обструктивным бронхитом, осложненным легочной гипертензией, следует проводить с учетом исходного типа кровообращения: кордипин (60 мг/сут) - при гипокинетическом типе гемодинамики; ломир (5 мг/сут) - независимо от типа кровообращения, особенно при наличии функциональных нарушений периферической гемодинамики и перекисного дисбаланса.

3. Препаратом выбора в лечении больных хроническим обструктивным бронхитом со стабильной легочной гипертензией является ломир (исрадипин), кото-

рый обладает более выраженным положительным действием, чем кордипин, на легочную и периферическую гемодинамику, а также состояние перекисного окисления липидов крови и активность антиоксидантных ферментов.

4. Проведение острой фармакологической пробы с ломиром у больных хроническим обструктивным бронхитом со стабильной легочной гипертензией позволяет прогнозировать эффективность его курсового применения.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАНННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Гемодинамические эффекты исрадипина при острой фармакологической пробе у больных хроническим обструктивным бронхитом с синдромом легочной гипертензии // В сб.:" К диагностике и лечению ишемии миокарда и артериальной гипертензии" Курск, 1992, С. 38-42. Соавтор: М.В. Новиков.

2. Коррекция сопротивления сосудов у больных с артериальными гипертензиями некоторыми гипотензивными средствами и физическими тренировками // В сб.: "Кардиология: Успехи, проблемы, задачи (актуальные вопросы ИБС и артериальных гипертензий)" - Материалы Всероссийской научной конференции кардиологов, Санкт-Петербург. 1993, С. 274-276. Соавторы: Н.И. Громнацкий, О.В. Замяткина, З.Н. Атаева, И.О. Богданов, В.Н. Шиленок, Т.А. Шитикова, А.Е. Ефремова, В.Г. Шарова, E.H. Мельчинская.

3. Влияние исрадипина на гемодинамику больных хроническим обструктивным бронхитом с синдромом легочной гипертензии // В сб.: "Клиническая и экспериментальная кардиология (диагностика и лечение)". Курск, 1994, С. 26—32. Соавторы: Н.И. Громнацкий, М.В. Новиков, В.Н. Шиленок, О.В. Замяткина, М.Н. Синдеева, В.И. Вишневский, И.И. Долгина.

4. Использование допплерэхокардиографии для оценки эффективности лечения больных с вторичной легочной гипертензией // В сб.: Клинико-инструментальная диагностика в хирургии". - Тез.докл. Ill симпозиума, Москва, НЦХ РАМН, 1994, С. 131. Соавторы: М.В. Новиков, В.И. Вишневский.

5. Оценка состояния периферической гемодинамики методом венооккпюзионной плетизмографии //Ангиология и сосудистая хирургия. - 1995, № 2, С. 113. Соавторы: Н.И. Громнацкий, В.И. Вишневский, В.Н. Шиленок, О.В. Замяткина.

6. Использование допплерэхокардиографии для оценки эффективности лечения больных с вторичной легочной гипертензией // 2-й съезд Ассоциации специалистов ультразвуковой диагностики в медицине. - Тез.докл. Москва, 1995, С. 50. Соавторы: Н.И. Громнацкий, Н.В. Новиков, В.И. Вишневский, Л.П. Петро-польский.

7. Особенности регионарной гемодинамики у больных с синдромом вторичной легочной гипертензии //V Всероссийский съезд кардиологов. - Тез.докл., Челябинск,1996, С. 79-80. Соавторы: Н.И. Громнацкий, М.В. Новиков, М.В. Давыдова.

8. Особенности регионарной гемодинамики у больных с вторичной легочной гипертензией // В сб.: "Актуальные вопросы современной медицины" - Материалы 3-й Международной конференции студентов и молодых ученых, Бишкек, 1996, С. 125.

9. Состояние периферической гемодинамики у больных со вторичной легочной гипертензией по данным венозной окклюзионной плетизмографии // В сб. "Клинико-инструментальная диагностика в хирургии". - Материалы 4 симпозиума, Москва, НЦХ РАМН,1996, С. 139-142. Соавторы: Н.И. Громнацкий, М.В. Новиков.

10.Особенности периферической гемодинамики > больных со стабильной легочной гипертензией на фоне хронического обструктивного бронхита // Сборник материалов областной научно-практической конференции кардиологов и терапевтов. Курск, 1996, С. 91-94. Соавторы: Н.И. Громнацкий, М.В. Давыдова, В.Г. Шарова, Т.А. Симонова, Н.И. Соколенко, Т.В. Шевякина.

11.Влияние ломира и кордипина на периферическую гемодинамику больных хроническим обструктивным бронхитом с синдромом стабильной легочной гипертензии // Там же, С.95-97. Соавторы: Н.И. Громнацкий, В.Н. Шиленок, В.И. Вишневский, В.П. Михин, А.Ф. Яворский.

12. Влияние ломира на регионарную гемодинамику у больных хроническим обструктивным бронхитом, осложненным легочной гипертензией II Сб. материалов итоговой научно-практической конференции Курской клинической больницы скорой медицинской помощи. Курск, 1997, С. 75-81. Соавторы: В.Г. Шарова, Т.А. Симонова, Т.В. Шевякина, В.Ф. Субботина, Н.И. Соколенко, М.А. Черняти-на.

13.Влияние ломира на показатели перекисного окисления липидов у больных хроническим обструктивным бронхитом, осложненным легочной гипертензией IIВ сб.: "Реабилитация больных с сердечно-сосудистыми заболеваниями". -Тез. докл. II Российской научно-практической конференции, Москва, 1997, С. 81. Соавторы: Н.И. Громнацкий. В.П. Михин, В.Г. Шарова.

14. Влияние ломира на состояние перекисного окисления липидов крови у больных хроническим обструктивным бронхитом, осложненным стабильной легочной гипертензией // 1-ая Всероссийская национальная ассамблея кардиологов. - Тез. докл., Саратов, 1998, С. 44. Соавторы: Н.И. Громнацкий.В.П. Михин, В.Г. Шарова.