Автореферат и диссертация по медицине (14.00.09) на тему:Гематологические синдромы при заболеваниях вирусной этиологии у детей

На правах рукописи

РЫЖОВА Ольга Борисовна

ГЕМАТОЛОГИЧЕСКИЕ СИНДРОМЫ ПРИ ЗАБОЛЕВАНИЯХ ВИРУСНОЙ ЭТИОЛОГИИ У ДЕТЕЙ

14.00.09.-Педиатрия

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Москва 2004

Работа выполнена в Научно-исследовательском институте педиатрии ГУ Научном центре здоровья детей Российской академии медицинских наук и Областной детской клинической больнице г.Астрахани

Научный руководитель

Доктор медицинских наук, профессор Научный консультант

Кандидат медицинских наук

Торубарова Надежда Анатольевна Кокуев Александр Викторович

Официальные оппоненты:

Доктор медицинских наук, профессор заслуженный деятель науки РФ Доктор медицинских наук, профессор

Яцык Галина Викторовна Финогенова Наталья Анатольевна

Ведущая организация:

Российский государственный медицинский университет МЗ РФ

Защита состоится

на заседании диссертационного совета Д.001.023.01 при ГУ Научном центре

Здоровья детей РАМН по адресу:

119991, Москва, Ломоносовский проспект,2/62.

2004 года в <^УчЯсов

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГУ Научного центра Здоровья детей РАМН

Автореферат разослан

2004 г.

Ученый секретарь диссертационного совета Кандидат медицинских наук

Фомина О.П.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность темы

Значительный удельный вес вирусных инфекций в структуре общей детской заболеваемости делает актуальным изучение роли этого фактора в развитии гематологических синдромов: анемии, нейтропениии, тромбоцитопении или их комбинации. (Балашева И.И. и соавт., 1998; Мамедова Е.А., 1990; Shigeoko A.O., 1997; Sir Dacie J.V., Lewis S.M.,1995). Возросшая в последние годы частота и расширившийся спектр инфекционной патологии, вызываемой вирусами простого герпеса, цитомегаловирусом, а также вирусами гепатита, привлекает повышенное внимание отечественных и зарубежных исследователей (Любезная Е.В., 1991; Исаков В.А., 1999).

Вирусы семейства « Herpesviridae» являются наиболее частой причиной возникновения различных гематологических синдромов, проявляющихся клинически лимфаденопатией, геморрагическим синдромом,

гепатоспленомегалией (Lewin N.et al., 1990; Derkay C.S., Bramhall T.C., 1995; Kanegane H. Et al., 1995; Cozad D., 1996).

Изучение клинико-патогенетических механизмов формирования

гематологических синдромов, вызванных представителями класса

герпесвирусов, парвовирусов, вирусов гепатита обусловлено широкой циркуляцией данных возбудителей среди населения, а также специфической тропностью вирусов к иммунокомпетентным клеткам (Einhora L.,OstА.,1984).

Система крови активно участвует в процессе взаимодействия вируса и макроорганизма, т. к. именно кроветворные клетки определяют ранние этапы иммуногенеза и патогенетические особенности развития инфекционного процесса. Различные вирусы могут действовать на клетки крови как непосредственно (А.А. Чепурнов, Т.Н. Тюнников, И.В. Чернухин, 1997, Jhoanna D, 2002) , так и опосредованно — через цитокины и элементы гемопоэтического микроокружения (З.А. Бутенко, О.И. Науменко, 1993).

В последние годы появились новые данные о связи некоторых вирусных заболеваний, перенесенных матерью во время беременности, с врожденной патологией и хроническими заболеваниями у детей. Спектр этих вирусов постоянно расширяется. К ним относятся вирусы простого герпеса, цитомегаловирус, парвовирус, аденовирусы, являющиеся патогенными для людей (Н.М. Чаплыгина, В.Я. Кицак, 1996, Cohen JL, 2000, P. Braynt, 2002; Н.Т. Reyburn, О. Mandelboim, 1997).

Однако, имеются лишь единичные работы, посвященные изучению различных особенностей кроветворной системы у детей с гематологическими синдромами, ассоциированными с различными вирусами, что возможно связано с внедрением специфических методов диагностики лишь несколько лет назад.

РОС НАЦИОНАЛЬНАЯ I БИБЛИОТЕКА J

С-Петер 09

Среди этих публикаций нам не встретилось работ, суммирующих данные о влиянии различных вирусов на кроветворную систему.

Установление факта активизации вирусной инфекции в иммунокомпрометированном организме, особенности ее течения при различных гематологических синдромах, а также возможность адекватного лечения является актуальной задачей практического здравоохранения. Актуален также поиск эффективных методов коррекции возникающих гематологических нарушений у детей при заболеваниях вирусной этиологии.

В связи с выше изложенным, представляется актуальным изучение влияния вирусов семейства « Herpesviridae» (вирус простого герпеса, цитомегаловирус, вирус Эпштейна -Барр), парвовируса В-19 и вирусов гепатита (А, В, С, D) на состояние системы кроветворения, а также оценка возникающих при заболеваниях вирусной этиологии гематологических синдромов в детском возрасте. Цель исследования:

Изучить влияние вирусов семейства «Herpesviridae»(BHpyca Эпштейна-Барра, вируса простого герпеса, цитомегаловируса), парвовируса В19, вирусов гепатита (А,В, С, D) на функциональное состояние системы кроветворения при заболеваниях вирусной этиологии у детей. Задачи исследования.

1. Уточнить характер гематологических нарушений при вирусных инфекциях, вызванных вирусами семейства «Herpesviridae» при внутриутробном инфицировании новорожденных, а также у часто болеющих детей.

2. Оценить роль вирусной инфекции, вызванной парвовирусом, вирусами гепатита (А, В, С, D) в развитии некоторых гематологических заболеваний и синдромов: парциальной красноклеточной аплазии, парциальной нейтропении, острой аплазии кроветворения.

3. Изучить особенности поражения гемопоэза в зависимости от типа вирусной инфекции.

Научная новизна работы

Полученные данные показали, что вирусы семейства «Herpesviridae» могут вызывать у инфицированных детей одно-, и/ или -двух ростковые цитопении.

В ходе исследования было установлено, что при развитии вирусной инфекции расстройство кроветворения возникает на разных уровнях клеточной дифференцировки, что клинически проявляется развитием парциальных и смешанных цитопении.

Выявлено, что у новорожденных детей ведущую роль в поражении гемопоэза играет цитомегаловирус, который способен вызывать как одноростковые, так и сочетанные цитопении( анемия+ тромбоцитопения, нейтропения + анемия) различной степени тяжести. Цитопении, вызываемые, цитомегаловирусом и вирусом простого герпеса, имеют более мягкое течение, в отличие от гемопоэтических расстройств, развивающихся на фоне парвовирусной инфекции.

В наших исследованиях установлено, что у детей старше 1 года, относящихся к категории часто болеющих, ведущая роль в развитии цитопений принадлежит вирусу простого герпеса. При этом цитопенические синдромы развиваются изолированно.

Результаты, полученные нами при наблюдении за больными вирусным гепатитом свидетельствуют о развитии тяжелой трехростковой аплазии кроветворения. Постгепатитные аплазии кроветворения, вызываемые вирусами гепатита А, ни А, ни В протекают как тяжелые апластические анемии. На фоне вирусного гепатита, вызываемого вирусами гепатита B,D а также при смешанном инфицировании вирусами гепатита и цитоменаловирусом, наблюдается наиболее тяжелая степень угнетения кроветворения. В этих случаях апластическая анемия имеет крайне тяжелое течение без ответа на проводимую терапию. Практическая значимость работы:

Применение современных методов иммунологической и молекулярной диагностики у детей с цитопеническими состояниями, развившимися на фоне вирусной инфекции, позволяет значительно улучшить диагностику патологических расстройств гемопоэза, а также уточнить этиологические факторы развития вирус-ассоциированных цитопений.

Полученные данные позволяют рекомендовать сроки- 1-3 месяца после вирусного заболевания для контрольных осмотров часто болеющих детей , перенесших вирусное заболевание с обязательным исследованием показателей крови и иммунологическим обследованием.

Беременные женщины, страдающие перечисленными вирусными заболеваниями в той или иной клинической форме, а также имеющие отягощенный акушерский анамнез: фетоплацентарную недостаточность, длительный безводный период, токсикозы беременности, должны наблюдаться в группе риска по внутриутробному инфицированию плода и развитию у новорожденных детей различных цитопений.

Разработанные принципы комплексного подхода к диагностике патологического состояния кроветворной системы внедрены в работу отдела иммунологии и гематологии областной детской клинической больницы г.Астрахани, в практическую работу отделения реабилитации часто болеющих детей городской детской консультативной поликлиники № 1 г.Астрахани. Данные рекомендации могут быть использованы в отделениях инфекционной патологии и патологии новорожденных районных и областных больниц, родильных домов.

Материалы диссертации доложены на областной научно-практической конференции детских иммунологов(Астрахань,2002), на межрегиональной конференции педиатров( Астрахань,2002), на конференции молодых ученых ассоциации прикаспийских государств( Элиста,2001).

Структура и объем диссертации.

Диссертация изложена на 129 страницах, состоит из введения, обзора литературы, клинической характеристики больных и описания методов

исследования, результатов собственных наблюдений и их обсуждения, выводов и практическихрекомендаций.

Работа иллюстрирована // таблицами, рисунками. Список

литературы включает отечественных и зарубежных источников.

Содержание работы

Обследованные больные и методы исследования.

Анализ инфицированности вирусами семейства « Негреетшёае», парвовирусом В-19, вирусами гепатита был проведен у 71 пациента( 28 девочек и 43 мальчика) в возрасте от 1 суток до 15 лет, наблюдавшихся за период с 1996года по 2002 год.

Таблица 1.

Общее количество обследованных больных_

Группы больных Число детей

Новорожденные с внутриутробным

инфицированием

ЦМВ 3

ЦМВ+ВПГ 6

вирусом краснухи 7

вирусом гриппа и аденовирусом 14

Часто болеющие дети

' ВПГ 5

ВПГ+ЦМВ 13

ВПГ +ЦМВ+ВЭБ 1

Не инфицированы 9

С вирус-ассоциированной патологией

гемопоэза 7

С апластической анемией 6

Всего больных 71

Методы исследования.

Всем больным, проводились специальные гематологические методы исследования:

-обший клинический, анализ крови ( на автоматическом счетчике с определением 18 параметров)

-исследование костного мозга( микроскопическое исследование пунктатов, трепанобиопсия)

- биохимический анализ крови

- определение специфических антител к определенным вирусным антигенам методами иммуноферментного анализа(ИФА)

- обнаружение вирусных ДНК методом полимеразной цепной реакции (ПЦР) с праймерами, специфичными для фрагментов геномов этих вирусов -ультразвуковое исследование (УЗИ) органов брюшной полости.

Термин цитопенический синдром согласно критериям лабораторных показателей периферической крови по данным Richard H. Sills(2003) включает следующие изменения: снижение абсолютного числа нейтрофилов менее тромбоцитов менее К анемическому синдрому

отнесены состояния с уровнем гемоглобина менее 134 г/л для новорожденных детей и менее 100 г /л для более старших детей. Для характеристики апластической анемии (АА) нами были использованы общепринятые критерии B.Camitta, включающие следующие показатели: уровень гранулоцитов менее 0,5x109 /л, тромбоцитов менее 20,0x109 /л, ретикулоцитов менее 1% или менее 40,0хЮ9 /л. В миелограмме критерием степени поражения костного мозга служит показатель клеточности костного мозга менее 25% от нормы.

Подсчет лейкоцитарной формулы в мазках крови, подсчет миелограмм осуществляли методом иммерсионной микроскопии на микроскопе фирмы «Ломо. Микмед»,« Jenaval Carl Zeiss Jena».

Морфологическое исследование препаратов костного мозга, окрашенных по методу Романовского-Гимза проводилось с подсчетом 500 клеток с оценкой степени дисплазии или гипо, -аплазии всех клеточных линий в клинико-диагностической лаборатории НЦЗДРАМН.

Всем больным проводился иммуноферментный анализ крови на обнаружение поверхностного антигена к вирусу гепатита В (HBS Ag), антитела к вирусному гепатиту С (HCV), а также- полимеразная цепная реакция (ПЦР) сыворотки для обнаружения дезоксирибонуклеиновой кислоты (ДНК) HBV, рибонуклеиновой кислоты (РНК) HCV, и РНК вирусного гепатита G ( HGV) .

ИФА включал в себя выявление специфических иммуноглобулинов (Ig) класса М и G при помощи аппаратуры и тест-систем фирмы «Вектор- Бест». Эти тест-системы предназначены для выявления антител к цитомегаловирусу и вирусу простого герпеса в сыворотке крови человека и может использоваться для диагностики первичной и рецидивирующей инфекции. Основным реагентом наборов является концентрированный очищенный

инактивированный антиген вирусов, сорбированный на поверхности лунок полистиролового планшета. Результаты анализа учитывают спектрофотометрически. Результаты ИФА регистрируются с помощью спектрофотометра.

Обследованные больные.

Первую группу составили новорожденные дети с вирусными инфекциями в возрасте от 1 дня до 1,5 месяцев в количестве 30 человек(11 девочек и 19 мальчиков).

Обследование и лечение проводилось на базе специализированной городской больницы для новорожденных г.Астрахани. Внутри этой подгруппы

наблюдались дети с внутриутробным инфицированием различными вирусами: цитомегаловирусом (ЦМВ)-З новорожденных, смешанном инфицировании (цитомегаловирус+ вирус простого герпеса)-6 человек, краснухи-7, а также дети с респираторными вирусными инфекциями, вызванными вирусами гриппа, аденовирусом-14.

Ко второй группе были отнесены часто болеющие дети, у которых наблюдались гематологические синдромы, возникшие при респираторных вирусных инфекциях. Количество обследованных детей составило 28 человек. Согласно принятому определению ВОЗ в данной подгруппе мы наблюдали детей в возрасте от 1 года до 15 лет, болеющих в возрасте до 3-х лет 6 и более раз в год, а старше 3-х лет- 4 и более раз.

Все они находились в отделении иммунореабилитации областной детской клинической больницы г.Астрахани по поводу заболеваний верхних дыхательных путей рецидивирующего характера.

В этой подгруппе мальчиков обследовано 18, девочек -10. Соотношение М:Д составило 1,8:1.

Третью группу составили дети с вирусассоциированной патологией гемопоэза, находившиеся на лечении в гематологическом отделении НИИ педиатрии НЦЗД РАМН за период с 1996г по 2002год.

В данной группе наблюдались 13 больных в возрасте от 1 года до 17 лет. Средний возраст составил 7 лет. Мальчиков- 7, девочек- 6, (Соотношение М:Д составляет 1,16:1). Из них 7 пациентов- с различными цитопеническими синдромами: парциальной красноклеточной аплазией кроветворения (ПККА)-3 пациента, нейтропенией-3, с гемофагоцитарным лимфогистиоцитозом-1 пациент. У одного больного с ПККА были обнаружены антитела к ЦМВ. У двух других пациентов ПККА была ассоциирована с парвовирусной инфекцией. У ребенка с гемафагоцитарным лимфогистиоцитозом были обнаружены антитела к вирусу Эпштейна-Барр.

Другие 6 пациентов в возрасте от 6 до 15 лет составили группу больных апластической анемией(АА) после перенесенного вирусного гепатита. Диагноз АА устанавливался на основании данных гемограмм, миелограмм и гистологического исследования костного мозга (трепанобиопсия). Тяжесть заболевания оценивалась по общепринятым критериям: степени анемии, тромбоцитопении, гранулоцитопении.

Статистическая обработка данных проводилась на персональном компьютере с использованием специального пакета программ SPSS 11,0 для Windows и Excell 2000.

Характеристика цитопенических состояний у новорожденных детей с внутриутробными инфекциями.

В первой группе наблюдения было 30 новорожденных детей. Из них 19 мальчиков и 11 девочек. При обследовании было обнаружено инфицирование различными вирусами: 14 человек- вирусами гриппа и аденовирусом, 7 детей -

вирусом краснухи, 9 детей вирусами простого герпеса (ВПГ) и цитомегаловирусом (ЦМВ).

У всех обследованных новорожденных отмечалось повышение температуры до субфебрильных и фебрильных цифр, генерализованная лимфаденопатия, катаральные явления, выраженные в различной степени.

В подгруппе детей с аденовирусной инфекцией и вирусом гриппа преобладали клинические проявления ОРВИ- интоксикация, гиперплазия лимфоидных образований ротоглотки, катарально-фолликулярный конъюктивит. При гриппозной этиологии заболевания мы наблюдали бактериальные осложнения в виде пневмонии. Изменения со стороны белой крови у них проявлялись нейтрофилезом, со стороны красной крови и тромбоцитарного ростка изменений не наблюдалось (табл.2)

Таблица 2.

Клинические проявления и изменения в анализах крови у новорожденных

детей, инфицированных различными вирусами.

ВИРУС КЛИНИЧЕСКИЕ ПРОЯВЛЕНИЯ --, Изменения со стороны периферической крови

АДЕНОВИРУС, ГРИПП ОРВИ, пневмонии Нейтрофилез

КРАСНУХА врожденные пороки сердца(ВПС), пороки развития костей лицевого черепа, микроцефалия, задержка внутриутробного развития (ЗВУР) Отсутствуют

ЦМВ ВПГ Синдром дыхательных расстройств (СДР), Задержка внутриутробного развития (ЗВУР), гепатит Анемия, тромбоцитопения, нейтропения

У новорожденных внутриутробное инфицирование вирусом краснухи проявилось различными пороками развития: у 5 детей врожденные пороки сердечно-сосудистой системы, в одном случае сочетались с микроцефалией; один ребенок имел врожденные аномалии костей лицевого черепа в виде незаращения альвеолярного отростка верхней челюсти; в одном случае микроцефалия наблюдалась изолированно. Задержка внутриутробного развития по гипопластическому и гипотрофическому типу отмечалась во всех случаях. Отклонения от нормы со стороны показателей крови на момент обследования

не были выявлены. Показатели периферической крови у них не отличались от нормативных интервалов соответствующих данному возрастному периоду. Особого внимания заслуживают новорожденные третьей подгруппы. У них при обследовании были обнаружены специфические антитела к ВПГ и/ или ЦМВ -9 человек, что составило 30% от общего числа наблюдения. Изолированное инфицирование наблюдалось при ЦМВ-инфекции у 3-х пациентов. В остальных случаях-6 детей имели смешанный вариант инфицирования (ВПГ+ЦМВ). Изолированного инфицирования ВПГ в данной группе наблюдения не выявлено.

В этой группе 5 из 9 детей родились недоношенными. Обследование не выявило маркеров токсоплазмоза и вирусного гепатита типа А, В, С. Следует отметить присоединение бактериальной инфекции ( стрептококк, стафилококк) и как следствие ее - возникновение флебита пупочной вены у двух новорожденных, конъюнктивита- у трех, пневмонии - в трех случаях.

При изучении анамнеза матерей этой группы была выявлена инфекционная патология у всех матерей. Из 14 матерей, у детей которых методом ИФА были обнаружены специфические антитела классов G и М к аденовирусу и вирусу гриппа, сальпингоофорит наблюдался в 9 случаях, кольпит- в 5. Сочетание салытингоофорита и кольпита имелось в 5 случаях. Среди этих женщин 12 человек перенесли ОРВИ в III триместре беременности. При этом температура наблюдалась у 8 беременных. В родах ОРВИ диагностировали у двух матерей из этой группы наблюдения.

У матерей, дети которых были инфицированы вирусом краснухи внутриутробно, акушерский анамнез был отягощен - сальпингоофорит перенесли -2 женщины, кольпит в III триместре - 4 беременные. Все они (7 человек) перенесли краснуху во И-Ш триместре беременности, а также ОРВИ в III триместре. При этом субфебрильная температура наблюдалась у трех женщин.

Матери новорожденных, инфицированных ВПГ и ЦМВ(9 человек) в анамнезе перенесли сальпингоофорит-4 человека, кольпит в III триместре беременности - 6 человек. Признаки респираторной вирусной инфекции в III триместре наблюдались у всех матерей, причем у двух из них- без повышения температуры, у четверых- с повышением до субфебрильных цифр. В родах ОРВИ наблюдалась у 3 матерей.

При обследовании матерей новорожденных, инфицированных ВПГ и ЦМВ, была обнаружена ДНК этих вирусов методом ПЦР. При исследовании методом ИФА выявлены специфические антитела к данным вирусам.

Среди гематологических синдромов, развившихся у новорожденных на фоне внутриутробного инфицирования ВПГ и ЦМВ, цитопения отмечалась у всех 9 детей. При этом нейтропения встретилась у 6 новорожденных, тромбоцитопения - у 4 детей; анемия в четырех случаях.

Сочетание цитопенических синдромов было следующим: анемия и тромбоцитопения(3 человека), анемия и нейтропения(1 человек).

У всех новорожденна отмечались нарушения функции ЦНС в виде перинатальной энцефалопатии, отмечалась задержка внутриутробного развития, синдром дыхательных расстройств.

Клинические проявления вирусных заболеваний характеризовались лихорадкой на фебрильных цифрах, гепатомегалией (+2,+3,0 см) у всех детей, спленомегалия отмечалась в двух случаях (+3,0 см). При тромбоцитопениях имел место геморрагический синдром, который проявлялся петехиальной сыпью на коже и слизистых, рвотой « кофейной гущей», меленой, гематурией, геморрагическим поражением ЦНС.

Следует подчеркнуть, что снижение абсолютного числа нейтрофилов для этого возраста ниже 1,5 *109/л является пороговым значением. У трех пациентов с нейтропенией отмечалось изолированное инфицирование ЦМВ, в остальных случаях- смешанное (ВПГ+ЦМВ). Начало нейтропении приходилось в среднем на 3-4 день жизни, длительность цитопенического состояния составляла от 2 до 14 дней (см. табл.3). Абсолютное число нейтрофилов колебалось в пределах от 0,924 до 1, 425 *109/л, что позволило расценить нейтропению как нетяжелую. Специальное лечение нейтропении препаратами колониестимулирующего фактора ( КСФ) не требовалось.

В таблице мы приводим данные о степени угнетения нейтрофильного ростка кроветворения у новорожденных детей с внутриутробным инфицированием цитомегаловирусом и вирусом простого герпеса.

Таблица 3.

Показатели крови при синдроме нейтропении у новорожденных, инфицированных ЦМВ + ВПГ.

Больные общее число лейкоцитов *109/л абсолютное число нейтрофилов *109/л длительность периода нейтропении Вирус

Дж 8,4 0,924 7 дней ЦМВ+ВПГ

д 8,0 0, 960 6 дней ЦМВ

П 6,9 1,104 4 дня ЦМВ

С 8,9 1,157 3 дня ЦМВ

И. 8,5 1,275 14 дней 1 ЦМВ+ВПГ

У. 9,5 1,425 2 дня | ЦМВ+ВПГ

Контрольные Значения 6,0-21,0 1,5-5,4

Синдром тромбоцитопении встречался у 4-х новорожденных из 9. В трех случаях имелось смешанное инфицирование (ВПГ+ЦМВ). При изолированном инфицировании (ЦМВ) тромбоцитопения встретилась у одного ребенка. Число тромбоцитов у 4 из 9 обследованных больных было менее 100,0 х10 /л, но не опускалось ниже 30,0x10' /л, т.е. не было отмечено «глубокой» тромбоцитопении. Тромбоцитопенический синдром отмечался в те же сроки,

когда была выявлена нейтропения, длительность его составила по нашим наблюдениям в среднем 14 дней. Но в одном случае длительность его составила 1,5 месяца; в данном случае наблюдались самые низкие значения числа тромбоцитов.

Анемический синдром развился у 4 новорожденных, при этом смешанное инфицирование (ЦМВ +ВПГ) имело место в двух случаях, в остальных двух наблюдалось изолированное инфицирование ЦМВ. Уровень гемоглобина колебался в пределах от 83 до 91 г/л, что существенно ниже возрастной нормы, но не опускался менее 70 г/л как при тяжелой анемии. Продолжительность анемии составила от 7 до 22 дней, в одном случае (Л) анемия длилась 46 дней. В трех случаях анемия развивалась в тот же временной промежуток, что и тромбоцитопения.

При обследовании новорожденных с цитопеническими синдромами методом ПЦР были обнаружены ДНК ВПГ и /или ЦМВ. Методом ИФА специфические антитела класса М к ЦМВ были обнаружены у 3 новорожденных, антитела класса О к ЦМВ у т всех определялись с нарастанием титра. Антитела класса М к ВПГ обнаружено не было; антитела класса О к ВПГ обнаружены с нарастание титра.

Все больные получали инъекции иммуноглобулина, циклоферона, виферон в свечах по 300 МЕ/сутки. При геморрагическом синдроме инъекции дицинона по 0,5-1,Омл/сутки, викасол по 0,3 мл в сутки, введения тромбоцитарной массы по жизненным показаниям при развитии универсального геморрагического синдрома, свежезамороженной плазмы до восстановления количества тромбоцитов. Учитывая низкие показатели уровня гемоглобина, новорожденные получали дополнительно переливания эритроцитарной массы 1-2 раза с интервалом в 3-4 дня. После чего показатели крови постепенно восстанавливались. В случае присоединения бактериальной инфекции (флебит, конъюнктивит) проводилась антибактериальная терапия. Специфической терапии при нейтропении в виде инъекций колониестимулирующего фактора (КСФ) не проводилось.

Характеристика цитопенических состояний у часто болеющих детей.

Из 28 детей у 19 (67%) было выявлено инфицирование ВПГ и ЦМВ вирусами. Изолированное инфицирование ВПГ встречалось у 5 детей.

Изолированного инфицирования ЦМВ в данной группе не наблюдалось. У девяти (33%) пациентов инфицирование ВПГ и ЦМВ не было установлено (табл.4).

Таблица 4

Общая характеристика группы ЧБД (п -28)

Вирус количество детей

ВПГ 5

ЦМВ+ВПГ 13

ВПГ+ЦМВ+ВЭБ 1

Не инфицированы 9 1

При обследовании детей, инфицированных вирусами ВПГ и ЦМВ, был выявлен синдром цитопении в 10 случаях(35,7%) среди всей группы детей. При этом изолированный цитопенический синдром наблюдался у 5 человек, только в случае инфицирования ВПГ. У 13 пациентов выявлено смешанное инфицирование (ВПГ+ЦМВ), у одного больного- инфицирование несколькими вирусами (ВПГ+ЦМВ+ВЭБ).

Среди жалоб преобладали субфебрильная температура в течение длительного времени, лимфаденопатия(увеличение лимфоузлов до 1,-0-1,5 см во всех группах), слабость, быстрая утомляемость.

В клинической симптоматике у вирус-инфицированных пациентов(19 детей) преобладали: гепатомегалия у 12 пациентов(63%), лимфаденопатия у всех инфицированных детей, спленомегалия встретилась в одном случае (К., 16 л).У этого больного были обнаружены антитела к нескольким вирусам(ВПГ, ЦМВ, ВЭБ). Геморрагический синдром отмечался у больных со сниженным числом тромбоцитов в анализах крови и проявлялся петехиальной сыпью на коже, меленой, носовыми кровотечениями. У тех детей, которые не были инфицированы ВПГ и ЦМВ клинические проявления характеризовались симптомами ОРВИ. В анализах периферической крови каких-либо изменений у них выявлено не было.

Характеристика цитопенических состояний представлена в таблице (табл. 5). У трех детей наблюдалась нейтропения. При этом все дети были инфицированы вирусом простого герпеса. Тромбоцитопенический синдром развился у двух пациентов, один из которых (К., 16 лет) имел смешанное инфицирование тремя вирусами (ВПГ+ЦМВ+ВЭБ). Наибольшее число цитопенических состояний составил синдром анемии. Он наблюдался у половины пациентов с цитопениями. При этом смешанное инфицирование наблюдалось в трех случаях.

Все цитопении развивались изолированно. Нейтропения развивалась только при изолированном инфицировании ВПГ. Абсолютное число нейтрофилов колебалось от 0,966 до 1,268х109/л, что ниже нормальных показателей. Длительность нейтропении составила от 5 до 7 дней. Начальный период развития данного синдрома приходился на 3-4 день заболевания ( М±т=3,33±О,44). Среднее значение (М) абсолютного числа нейтрофилов составило 1135(т=± 112). При этом у одного больного (Б., 5л) с наименьшим абсолютным числом нейтрофилов наряду со специфическими антителами к ВПГ класса в были обнаружены специфические антитела класса М к данному вирусу, что может характеризовать острую фазу заболевания.

Тромбоцитопенический синдром развился у двух пациентов, один из которых (К., 16 лет) имел смешанное инфицирование тремя вирусами (ВПГ+ЦМВ+ВЭБ). У данного пациента со смешанным инфицированием выявлены антитела класса М к ЦМВ наряду со специфическими антителами класса в к ВПГ. Инфицирование подтверждено методом ПЦР. Длительность синдрома составила 14 дней. Начало клинических проявлений приходилось на

7 день в случае изолированного инфицирования ВПГ и на 3 день в случае смешанного инфицирования.

Количество тромбоцитов при тромбоцитопении составляло 90-93 хЮ9/л, что можно расценивать как нетяжелую форму.

Таблица 5

Цитопенические синдромы при изолированном (ВПГ) и смешанном инфицировании (ВПГ+ ЦМВ) в группе ЧБД

Больные, / возраст / //Синдромы Нейтропения (абсолютное число нейтрофилов, х107л) Тромбоцита пения (количество тромбоцитов *109/л) Анемия (уровень гемоглобина, г/л) Вирус

Б. 5л 0,966 ВПГ

0,8л 1,268 ВПГ

К., 8л 1,160 ВПГ

М., 4г 90 ВПГ

К., 16л 93 ВПГ+ЦМВ + ВЭБ

Е, 5л 92 ВПГ

Ер, 7л 90 ВПГ

Г.,4г 91 ВПГ+ЦМВ

К,14л 78 ВПГ+ЦМВ

Б,8л 90 ВПГ+ЦМВ

Контрольные показатели 1,5-8,0 150-400 110-151

Анемия встретилась у 5 больных из этой группы; изолированное инфицирование ВПГ отмечалось в двух случаях. В одном случае(Г.,4 г) при изолированном инфицировании ВПГ и в одном случае (К, 14 л) смешанного инфицирования (ВПГ+ЦМВ) наряду со специфическими антителами класса в выявлены признаки острого процесса в виде специфических антител класса М к ВПГ и ЦМВ соответственно Это свидетельствует о перенесенном остром процессе. В случае острого периода инфицирования ЦМВ уровень гемоглобина снизился до 78 г/л, и продолжительность анемического синдрома составила 21 день. Уровень гемоглобина варьировал в пределах от 78 до 92 г/л Анемия развивалась на 7-12 день от начала заболевания. Необходимо отметить, что цитопенические синдромы в этой подгруппе часто болеющих детей(28 человек) развивались изолированно, в отличие от группы

новорожденна детей, где мы наблюдали больных с различными цитопеническими синдромами одновременно.

В качестве лечения все вирус-инфицированные пациенты получали инъекции роферона, циклоферона, ингаляции с препаратом КИП, свечи « Виферон». Специфическая терапия нейтропении колониестимулирующим факторм не проводилась.

При катамнестическом наблюдении в течение 1 года выявлена положительная динамика в состоянии здоровья пациентов: рецидивов гематологических синдромов не наблюдалось. ОРВИ в течение этого времени наблюдалась 2-3 раза, имели легкое течение.

Характеристика детей с вирус-ассоциированными заболеваниями кроветворной системы.

В данную группу детей вошли дети, которые наблюдались в гематологическом отделении НЦЗД РАМН с различной патологией гемопоэза. Наблюдение проводилось в течение 1997-2002гг.

Эту группу составили 5 мальчиков и 2 девочки в возрасте от 1г2мес до 12 лет (табл. 6).

Таблица 6.

Общая характеристика больных с вирус-ассоциированной патологией

гемопоэза.

Больной Возраст Характер поражения Вирусы

С 12л Нейтропения цмв

А Ил Нейтропения цмв

М 1гЗмес Нейтропения цмв

Б 1г2мес Гемофагоцитарный лимфогистиоцитоз (ГФЛГЦ) ЦМВ+ВЭБ

Ч 1г8мес Парциальная красноклеточная аплазия (ПККА) цмв

д 7л ПККА ПВВ-19

ф 5л ПККА ПВВ-19

Трое детей находились в стационаре с диагнозом: нейтропения. У одного больного(М., 1г.З мес) отмечалась тяжелая нейтропения ( абсолютное число нейтрофилов составляло менее 0,500х109/л), у двух других (С, А) нетяжелая ( абсолютное число нейтрофилов менее ]1,00 *109/л). Возраст детей был от 1гЗмесяцев до 12 лет, все мальчики. Из анамнеза известно, что до поступления в гематологическое отделение все дети перенесли вирусную инфекцию с субфебрильной температурой. Снижение абсолютного числа нейтрофилов в периферической крови стало проявляться в среднем через 3 недели после перенесенной вирусной инфекции. Временной интервал от начала заболевания до госпитализации в гематологическое отделение составил от 2 до 4 мес. В течение этого времени пациенты наблюдались по месту жительства. Число

лейкоцитов в составляло от 2,4 до 4,0x109 /л, число нейтрофилов колебалось от0,270до 1,125x107л (табл.7).

У одного (С. 12л) на фоне выраженной нейтропении имелись афты на слизистой полости рта. Афтозный стоматит проявился с начального периода заболевания, когда наблюдалось наиболее низкое число нейтрофилов (от 270 до 928), количество лейкоцитов составляло 2,9 *10' /л. У двух детей старшего возраста(10-11 лет) нейтропения была средней тяжести в отличие от ребенка (М. 1 гЗмес) с тяжелой нейтропенией(абсолютное число нейтрофилов падало до 0,270 хЮ9 /л.

Таблица.7.

Динамика показателей крови в анамнезе при синдроме нейтропении после

вирусной инфекции

ФИО ВОЗРАСТ ПЕРИОД НАБЛЮДЕНИЯ КОЛИЧЕСТВО ЛЕЙКОЦИТОВ Х109/Л АБСОЛЮТНОЕ ЧИСЛО НЕЙТРОФИЛОВ хЮ9/Л

с. 12л 1 мес 3,4 0,714

3 мес 2,9 0,522

5 мес 2,7 0,864

А. 11л 1 мес 2,9 0,928

4 мес 3,3 1,125

6 мес 2,4 0,768

М. 1г Змее 1 мес 10,8 0,648

4 мес 3,0 0,270

Синдром цитопении сохранялся в течение четырех-пяти месяцев, в дальнейшем дети были направлены в гематологическое отделение. При обследовании у всех пациентов методом ИФА были выявлены специфические антитела к ЦМВ.

Специфическая терапия колониестимулирующим фактором данным больным не проводилась. Улучшение состояния наблюдалось в конце второй недели терапии. Стойкая лабораторная ремиссия была достигнута к 30 дню терапии. Больные выписаны под наблюдение в состоянии клинико-лабораторной ремиссии. При контрольном исследовании через 6 месяцев ремиссия сохранялась у всех трех пациентов. Синдром нейтропении не был обнаружен. Больной (Б, 1г2мес) наблюдался с диагнозом: вирус-ассоциированный гемафагоцитарный лимфогистиоцитоз(ГФЛГЦ). Методом ПЦР была обнаружена ДНК вируса Этптейна-Барр(ВЭБ), методом ИФА обнаружены антитела класса в к ЦМВ. Через 1 месяц после перенесенной вирусной инфекции был выявлен синдром цитопении: абсолютное число нейтрофилов колебалось от 0,043 до 0,720 хЮ9 /л, лейкоцитов от 4,3 до 6,2 ХЮ9 /л. Трое других детей (Ч., 1г8мес, Д., 7л, Ф., 5л) поступили в гематологическое отделение с диагнозом парциальная вирус-ассоциированная аплазия

кроветворения. Все они за 2-4 недели до поступления в НЦЗД РАМН перенесли вирусную инфекцию. При обследовании была выявлена анемия. У двух больных ( Д., Ф) при исследовании сыворотки крови методом ИФА были выявлены антитела класса в к парвовирусу В-19, при этом у больной Д., выявлены антитела класса М. Методом ПЦР обнаружена ДНК ПВ-В19. В этом случае наблюдалось трехростковое поражение гемопоэтической ткани - были поражены нейтрофильный, эритроидный и тромбоцитарный ростки кроветворения. В остальных двух случаях имелось изолированное поражение эритроидного ростка кроветворения. У одного пациента (Ч.) обнаружены специфические антитела к ЦМВ.

Характеристика группы больных постгепатитной апластической анемией.

В данной подгруппе наблюдались дети от 6 до 15 лет(6 человек). Из них 4 девочки и 2 мальчика. Из анамнеза известно, что все дети перенесли вирусный гепатит за 1,5- 2 месяца до появления выраженных симптомов аплазии кроветворения. Дети находились на лечении в гематологическом отделении НЦЗД РАМН НИИ педиатрии с диагнозом апластическая анемия (АА). Четверо детей (У., 8 лет; А, 10 лет; К., 15лет; Б., 15 лет) из этой подгруппы имели очень тяжелую апластическую анемию, которая закончилась летальным исходом. У двух детей (К., 6 лет; П., 6 лет) была выявлена тяжелая форма апластической анемии.

Степень тяжести оценивалась по общепринятым критериям: абсолютному числу нейтрофилов: нетяжелая АА при количестве нейтрофилов менее 1,0*109 /л; тяжелая АА менее 0,5*109/л; очень тяжелая АА менее 0,2хС09л/л; дует отметить, что у обследованных больных были выявлены антитела к вирусам гепатита различных типов (табл.8).

Таблица 8.

Общая характеристика группы больных апластической анемией

Больной, Возраст Вирус период времени до развития аплазии степень тяжести анемии

К., 6 лет Гепатит А 1 месяц Тяжелая АА

П.,6 лет Гепатит ни А, ни В 2,5 месяца Тяжелая АА

А., 10 лет Гепатит В 2 месяца Очень тяжелая АА

К., 15 лет Гепатит О 2,5 месяца Очень тяжелая АА

У., 6 лет Гепатит В +ЦМВ 2 месяца Очень тяжелая АА

Б., 15 лет Гепатит А+ ЦМВ 1 месяц Очень тяжелая АА

Первичное обследование проводилось при госпитализации в инфекционную больницу в начале заболевания, куда дети поступили с клиникой острого вирусного гепатита. Признаки активного воспалительного процесса в печени

подтверждались биохимическими исследованиями крови ( повышение уровня трансаминаз, в среднем, в 2,5-3 раза, тимоловой пробы, прямой фракции билирубина на фоне общей билирубинемии).

В среднем, через 1,5 месяца от начала заболевания (табл.8) дети поступили с геморрагическим синдромом, развившимся внезапно в период реконвалесценции вирусного гепатита. В двух случаях имело место почечное кровотечение ( Б., К.), в одном случае наблюдалось маточное кровотечение(Б). Клинические проявления АА вариабельны, не всегда можно проследить четкую зависимость между выраженными клиническими симптомами и степенью панцитопении. Основными показателями для оценки тяжести заболевания и его прогноза являются параметры периферической крови до начала лечения, отражающие степень снижения функции гемопоэтической системы больного ( использовались общепринятые критерии В.СатШа). При поступлении в гематологическое отделение абсолютное число нейтрофилов было крайне низким и составляло от 0 до 0,108* 109/л у больных с очень тяжелой АА (табл. 9). При тяжелой АА абсолютное число нейтрофилов составляло 0,420-0,480x10'/л.

Таблица 9.

Динамика показателей белой крови больных АА за период наблюдения в

гематологии.

Показатети^ У. А. К. Б. Кл. П.

Больной

Лейкоциты хЮ'/л при поступлении 0,2 0,3 0,5 0,6 2,9 1,4

7-й день наблюдения 0,1 0,4 1,2 0,2 3,5 2,7

14-й день наблюдения 0,1 0,3 1,0 0,1 3,7 8,6

Нейтрофилы, абс. число *109/л при поступлении 0,006 0 0 0,108 0,480 0,420

7-й день наблюдения 0 0,008 0,756 0 0,560 0,891

14-й день наблюдения 0,001 0 0,490 0 1,073 6,622

У всех больных наблюдался универсальный геморрагический синдром. За время наблюдения за больными в гематологическом отделении количество ретикулоцитов практически не изменялось; у больных с очень тяжелой АА оно составило в среднем 0,37%. Абсолютное число нейтрофилов менее

0,5 * 109 /л наблюдалось у двух больных, менее 0,2 * 109 /л - у четырех пациентов.

Больные получали иммуносупрессивную терапию циклоспорином А в дозе 5-10мг/кг веса тела; антилимфоцитарный глобулин (АЛГ). Для стимуляции гранулоцитарного ростка кроветворения проводилась терапия колониестимулирующим фактором (КСФ) в дозе 6-12 мкг/кг веса тела. Все больные с очень тяжелой АА не имели ответа на введение колонне стимулирующего фактора (КСФ). Заболевание закончилось летальным исходом в течение 1,5-2 месяцев с момента развития гематологической картины заболевания. Другие два пациента (К., П) с вариантом тяжелой АА имели хороший ответ на проводимую терапию и введение КСФ. Абсолютное число нейтрофилов к концу второй недели терапии увеличилось в среднем в 3 раза по сравнению с показателем при поступлении в гематологическое отделение. В двух случаях (У., Б) кроме специфических антител к вирусу гепатита были выявлены антитела класса G к цитомегаловирусу. В одном случае сочетался с вирусным гепатитом В (больной У.), в другом с гепатитом А. При оценке степени угнетения кроветворения, при. вирусном гепатите, специфические антитела к которому были выявлены, было отмечено, что при инфицировании больных вирусом гепатита В и D (У., А., К) аплазия кроветворения резко выражена и АА протекает как очень тяжелая. При вирусном гепатите А - в одном случае (К.) апластическая анемия имела тяжелое течение. У больного Б. анемия имела очень тяжелую форму. В этом случае наряду с маркерами вирусного гепатита А были обнаружены специфические антитела к ЦМВ. Антитела к ЦМВ присутствовали также у больного (У) с очень тяжелой АА. У больного (П) апластическая анемия на фоне гепатита «ни А ни В» анемия имела тяжелую форму.

ВЫВОДЫ

1. Расстройство кроветворения, вызванное вирусами семейства «Herpesviridae» (ВПГ, ЦМВ,ВЭБ), парвовирусом В19, вирусами гепатитов ^^^^ возможно на разных этапах клеточной дифференцировки, что проявляется развитием парциальных и сочетанных цитопений.

2. При внутриутробном инфицировании вирусами семейства «Herpesviridae» (ВПГ, ЦМВ) решающую роль в развитии цитопенических синдромов у новорожденных детей играет цитомегаловирусная инфекция, которая наблюдалась у 30 % обследованных детей. Изолированное инфицирование ВПГ у новорожденных детей не наблюдалось.

3. У часто болеющих детей старше 1 года ведущая роль в возникновении цитопенических синдромов принадлежит ВПГ, инфицирование которым встретилось у 67 % детей.

4. Цитопенические синдромы в группе часто болеющих детей развиваются изолированно. Период длительности цитопении у них более короткий, в отличие от новорожденных детей.

5. При парвовирусной инфекции в патологический процесс могут вовлекаться клетки не только эритроидного , но и тромбоцитарного ряда, что приводит к развитию как парциальной красноклеточной аплазии кроветворения, так и двухростковой аплазии кроветворения

6. Постгепатитные аплазии кроветворения, вызываемые вирусами гепатита А, ни А, ни В протекают как «тяжелые»апластичексие анемии.

При вирусном гепатите В, Б, а также при сочетанном инфицировании вирусами гепатита и ЦМВ (вирус гепатита В+ЦМВ, гепатита А+ЦМВ) наблюдается крайне тяжелая апластическая анемия.

Практические рекомендации:

1. При развитии гематологических синдромов в любом возрасте необходимо уточнять этиологию вирусной инфекции.

2. Современные методы иммунологической и молекулярной диагностики могут быть использованы в качестве диагностических тестов для уточнения этиологических причин развития цитопенических состояний в детском возрасте.

3. Серологическое исследование сыворотки крови иммуноферментным методом, а также методом полимеразной цепной реакции играет важную роль, вместе с показателями периферической крови, для диагностики и дальнейшего контроля за терапией вирус-ассоциированных цитопенических состояний у детей.

4 Учитывая вероятность развития цитопенических синдромов у часто болеющих детей после перенесенной вирусной инфекции необходимо в течение 1-3-х месяцев осуществлять контроль показателей периферической крови наряду с иммунологическими методами исследования сыворотки крови этих детей.

5. Женщины, перенесшие вирусные заболевания в последнем триместре беременности составляют группу риска по внутриутробному инфицированию плода. У новорожденных детей от этих матерей необходимо осуществлять наблюдение за анализами крови, так как у них высока вероятность развития цитопенических состояний.

Список работ, опубликованных по теме диссертации.

1. Рыжова О.Б. Некоторые гематологические аспекты вирус-ассоциированной апластической анемии у детей. // Материалы Всероссийской научно-практической конференции « Актуальные проблемы клинической экспериментальной медицины», Чита, 2003, стр. 199-200.

2. Рыжова О.Б. Роль инфицирования вирусами простого герпеса и цитомегаловирусом при цитопениях у часто болеющих детей с проявлениями атопического дерматита. // Материалы II Всероссийского конгресса по детской аллергологии, Москва, 2003, с. 176.

3. Рыжова О.Б., Кокуев А.В., Багдасарян И.О. Вирус-индуцированная цитопения у часто болеющих детей. // Евразийский медицинский журнал, 2003, №1,с.76-77.

4. Рыжова О.Б., Торубарова Н.А. Роль вирусных инфекций в патогенезе цитопенических синдромов у новорожденных детей. // Материалы XI конгресса « Человек и лекарство», Москва, 2004

5. Мигали А.В., Рыжова О.Б., Торубарова Н.А. Вирус-ассоциированные гематологические синдромы у детей. // // Материалы. XI конгресса « Человек и лекарство», Москва, 2004

Принято к исполнению 25/02/2004 Исполнено 26/02/2004

Заказ № 58 Тираж: 100 экз.

0 0 0 «11-й ФОРМАТ» ИНН 7726330900 Москва, Балаклавский пр-т, 20-2-93 (095)318-40-68 www.autoieferat.ru

»10371

Значительный удельный вес вирусных инфекций в структуре общей детской заболеваемости делает актуальным изучение роли этого фактора в развитии гематологических синдромов: анемии, нейтропениии, тромбоцитопении или их комбинации [13,18, 22, 63].

Возросшая в последние годы частота и расширившийся спектр инфекционной патологии, вызываемой вирусами простого герпеса, цитомегаловирусом, а также вирусами гепатита, привлекает повышенное внимание отечественных и зарубежных исследователей [6, 9, 26, 67, 71].

Наиболее частой причиной возникновения различных гематологических синдромов, проявляющихся лимфаденопатией, геморрагическим синдромом, гепатоспленомегалией является вирус Эпштейна-Барра (ВЭБ). Такая же симптоматика может быть вызвана инфицированием вирусом простого герпеса (ВПГ), щггомегаловирусом (ЦМВ) и др. [10, 13, 25, 26, 30, 77, 79].

Установлено, что герпесвирусы могут оказывать выраженное цитоидное действие на различные типы клеток системы крови, длительно персистировать в дифференцированных иммуноцитах, вызывая изменения их морфофункциональных свойств [7, 10, 32,56].

Нельзя исключить этиопатогенетическую роль внутриутробных вирусных инфекций в возникновении у детей раннего возраста приобретенных нарушений кроветворной системы и развития различных гематологических синдромов.

Изучение клинико-патогенетических механизмов формирования гематологических синдромов, вызванных представителями класса герпесвирусов, парвовирусов, вирусов гепатита обусловлено циркуляцией данных возбудителей среди населения, а также специфической тропностью вирусов к иммунокомпетентным клеткам: Это было подтверждено обнаружением ЦМВ антигенов в моноцитах периферической крови [34, 72, 77].

На территории России и в странах СНГ от вирусных инфекций страдает не менее 22 миллионов человек [33,43].

Официальная отчетность о заболеваемости населения РФ вирусными инфекциями свидетельствует о выраженной тенденции к их росту. Рост показателей, вероятно, связан как с истинным увеличением заболеваемости, так и с улучшением диагностики.

Сложившееся представление об относительной "безобидности" инфицирования герпесвирусами I и II типа в настоящее время кардинально пересматривается, так как американскими исследователями представлены убедительные доказательства роли этих вирусов в генезе заболеваний [76,77, 79, 88].

Однако, имеются лишь единичные работы, посвященные изучению различных особенностей кроветворной системы у детей с гематологическими синдромами, ассоциированными с различными вирусами, что, вероятно, связано с недавним внедрением специфических методов диагностики несколько лет назад.

Среди этих публикаций нам не встретилось работ, суммирующих данные о влиянии различных вирусов на кроветворную систему.

Установление факта активизации вирусной инфекции в иммунокомпромитированном организме, клинико-лабораторные особенности ее течения при различных гематологических синдромах, а также возможность адекватного лечения является актуальной задачей практического здравоохранения. Актуален поиск наиболее эффективных методов коррекции возникающих гематологических нарушений у детей при заболеваниях вирусной этиологии.

Цельисследования: Изучить влияние вирусов семейства

Herpesviridae»(BHpyca Эппггейна-Барра, вируса простого герпеса, цитомегаловируса), парвовируса В19, вирусов гепатита( A,B,C,D) на функциональное состояние системы кроветворения при заболеваниях вирусной этиологии у детей. Задачи исследования:

1. Уточнить характер гематологических нарушений при вирусных инфекциях, вызванных вирусами семейства «Herpesviridae» при внутриутробном инфицировании новорожденных, а также у часто болеющих детей.

2. Оценить роль вирусной инфекции, вызванной парвовирусом, вирусами гепатита (A,B,C,D) в развитии некоторых гематологических заболеваний и синдромов: парциальной красноклсточной аплазии, парциальной нейтропении, острой аплазии кроветворения.

3. Изучить особенности поражения гемопоэза в зависимости от типа вирусной инфекции.

Научная новизна работы:

Полученные данные показали, что вирусы семейства «Herpesviridae» могут вызывать у детей двух- и/ или одноростковые цитопении. В ходе исследования было установлено, что при развитии вирусной инфекции возможноерасстройство кроветворения возникает на разных уровнях клеточной дифференцировки, что клинически проявляется развитием парциальных и смешанных цитопений.

Выявлено, что у новорожденных детей ведущую роль в поражении гемопоэза играет цитомегаловирус, который способен вызывать как одноростковые, так и сочетанные цитопении (анемия+тромбоцитопения, нейтропения + анемия) различной степени тяжести. Цитопении, вызываемые цитомегаловирусом и вирусом простого герпеса, имеют более мягкое течение, в отличие от гемопоэтических расстройств, развивающихся на фоне парвовирусной инфекции.

В наших исследованиях установлено, что у детей старше 1 года, относящихся к категории часто болеющих, ведущая роль в развитии цитопений принадлежит вирусу простого герпеса. При этом, цитопенические синдромы развиваются изолированно.

Результаты, полученные нами при наблюдении за больными вирусным гепатитом, свидетельствуют о развитии тяжелой трехростковой аплазии кроветворения. Постгепатитные аплазии кроветворения, вызываемые вирусами гепатита В,Б, а также, при смешанном инфицировании вирусами гепатита и цитомегаловирусом, наблюдается наиболее тяжелая степень угнетения кроветворения. В этих случаях апластическая анемия имеет крайне тяжелое течение без ответа на проводимую терапию. Практическая значимость работы:

Применение современных методов иммунологической и молекулярной диагностики у детей с цитопеническими состояниями, развившимися на фоне вирусной инфекции, позволяет значительно улучшить диагностику патологических расстройств гемопоэза, а также уточнить этиологические факторы развития вирус-ассоциированных цитопений.

Полученные данные позволяют рекомендовать сроки (1-3 месяца после вирусного заболевания) для контрольных осмотров часто болеющих детей различных возрастных групп с обязательным исследованием показателей крови и иммунологическим обследованием.

Беременные женщины, инфицированные данными вирусами, а также, имеющие Отягощенный акушерский анамнез: фетоплацентарную недостаточность, длительный безводный период, токсикозы беременности, должны наблюдаться в группе риска по внутриутробному инфицированию плода и развитию у новорожденных детей различных цитопений.

Разработанные принципы комплексного подхода к диагностике патологического состояния кроветворной системы внедрены в работу отдела иммунологии и гематологии областной детской клинической больницы г.Астрахани, а также в практическую работу отделения реабилитации часто болеющих детей городской детской консультативной поликлиники 1 г.Астрахани. Данные рекомендации могут быть использованы в отделениях инфекционной патологии и патологии новорожденных районных и областных больниц, родильных домов.

Материалы диссертации доложены на областной научно-практической конференции детских иммунологов (Астрахань,2002), на межрегиональной конференции педиатров (Астрахань,2002), на конференции молодых ученых ассоциации Прикаспийских государств(Элиста, 2001).

10

ВЫВОДЫ

1. Расстройство кроветворения, вызванное вирусами семейства «Негреэушёае» (ВПГ,ЦМВ,ВЭБ), парвовирусом в-19 (ПВ-В19), вирусами гепатитов (А,В,С,Б) возможно на разных этапах клеточной дифференцировки, что проявляется развитием парциальных и сочетанных цитопений.

2. При внутриутробном инфицировании вирусами семейства «Негрезуцтёае» (ВПГ,ЦМВ) решающую роль в развитии цитопенических синдромов у новорожденных детей играет цитомегаловирусная инфекция, которая наблюдалась у 30 % обследованных детей. Изолированное инфицирование ВПГ у новорожденных детей не наблюдалось.

3. У часто болеющих детей старше 1 года ведущая роль в возникновении цитопенических синдромов принадлежит ВПГ, инфицирование которым встретилось у 67% детей.

4. Цитопенические синдромы в группе часто болеющих детей развиваются изолированно. Период длительности цитопении более короткий, в отличие от новорожденных детей.

5. При парвовирусной инфекции в патологический процесс могут вовлекаться клетки не только эритроидного, но и тромбоцитарного ряда, что приводит к развитию как парциальной красноклеточной аплазии кроветворения, так и двухростковой аплазии кроветворения

6. Постгепатитные аплазии кроветворения, вызываемые вирусами гепатита А, ни А ни В протекают как «тяжелые» апластические анемии.

При вирусном гепатите В, О, а также при сочетанном инфицированы вирусами гепатита и ЦМВ (вирус гепатита В+ЦМВ, гепатита А+ЦМВ) наблюдается крайне тяжелая апластическая анемия.

Практические рекомендации:

1. При развитии гематологических синдромов в любом возрасте необходимо уточнять этиологию вирусной инфекции.

2. Современные методы иммунологической и молекулярной диагностики могут быть использованы в качестве диагностических тестов для уточнения этиологических причин развития цитопенических состояний в детском возрасте.

3. Серологическое исследование сыворотки крови иммуноферментным методом, а также методом полимеразной цепной реакции играет важную роль вместе с показателями периферической крови для диагностики и дальнейшего контроля за проводимой терапией вирус-ассоциированных цитопенических состояний у детей.

4. Учитывая вероятность развития цитопенических синдромов у детей после перенесенной вирусной инфекции необходимо в течение 1-3-х месяцев осуществлять контроль показателей периферической крови наряду с иммунологическими методами исследования сыворотки крови этих детей.

5. Женщины, перенесшие вирусные заболевания в последнем триместре беременности составляют группу риска по внутриутробному инфицированию плода. У новорожденных детей от этих матерей необходимо осуществлять наблюдение за анализами крови, так как у них высока вероятность развития цитопенических состояний.

117