Автореферат и диссертация по медицине (14.01.04) на тему:Гастродуоденальные эрозивно-язвенные повреждения, индуцированные приемом нестероидных противовоспалительных препаратов у жителей г. Якутска
- Ученая степень
- кандидата медицинских наук
- ВАК РФ
- 14.01.04
Автореферат диссертации по медицине на тему Гастродуоденальные эрозивно-язвенные повреждения, индуцированные приемом нестероидных противовоспалительных препаратов у жителей г. Якутска
На правах рукописи
4852157
ФЕДОТОВА Айталипа Петровна
ГАСТРОДУОДЕНАЛЬНЫЕ ЭРОЗИВНО-ЯЗВЕННЫЕ ПОВРЕЖДЕНИЯ, ИНДУЦИРОВАННЫЕ ПРИЕМОМ НЕСТЕРОИДНЫХ ПРОТИВОВОСПАЛИТЕЛЬНЫХ ПРЕПАРАТОВ У ЖИТЕЛЕЙ Г. ЯКУТСКА
Специальность 14.01.04 - Внутренние болезни
АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук
■10АВГ2О11
Якутск - 2011
4852157
Работа выполнена на кафедре пропедевтической и факультетской терапии с эндокринологией и ЛФК Медицинского института ФГАОУ ВПО «СевероВосточный федеральный университет имени М.К. Аммосова»
Научный руководитель: доктор медицинских наук, профессор
Чибыева Людмила Григорьевна
Официальные оппоненты: доктор медицинских наук, профессор
Курилович Светлана Арсентьевна Учреждение СО РАМН НИИ терапии СО РАМН (Новосибирск)
доктор медицинских наук, профессор Яковенко Эмилия Прохоровна ГОУ ВПО «Российский государственный медицинский университет Росздрава» (Москва)
Ведущая организация: ГУ Научно-исследовательский институт по
медицинским проблемам Севера СО РАМН (Красноярск)
Защита диссертации состоится «_» _2011г. в «_» часов на
заседании диссертационного совета Д 212.306.05 при ФГАОУ ВПО «СевероВосточный федеральный университет имени М.К. Аммосова» по адресу: 677000, г. Якутск, ул. Белинского, 58
С диссертацией можно ознакомиться в научной библиотеке ФГАОУ ВПО «СВФУ имени М.К. Аммосова»
Электронная версия автореферата размещена на сайте www.s-vfu.ru Автореферат разослан «_»_2011г.
Ученый секретарь диссертационного совета, доктор медицинских наук,
профессор: Ф.А.Захарова
ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ Актуальность проблемы. Гастропаттш при приеме нестероидных противовоспалителышх препаратов (НПВП) представляют серьезную проблему гастроэнтерологии, что обусловлено высокой частотой эрозивно-язвенных поражений желудка и двенадцатиперстной кишки (Д11К), нередко их осложненным течением (Ивашкин В.Т., 2000; Шегггулин A.A., 2006). Гастродуоденальные язвы возникают у 20,0-25,0% больных,' длительно принимающих указанные лекарственные средства, а эрозии слизистой оболочки желудка (СОЖ) и ДНК- более чем у 50,0% пациентов (Яковенко A.B., Григорьев ПЛ., Яковенко Э.П. и др., 2006), при этом риск развития таких поражений сохраняется в течение нескольких месяцев после прекращения лечения, особенно у пациентов старших возрастных категорий (Маев И.В., 2005; Свинцицкий A.C., Соловьева ГА., 2008; Циммерман Я.С., 2009). До настоящего времени не существует единого подхода к лечению и профилактике НПВП- гастропатий. Продолжает оставаться дискуссионным вопрос о роли терапии, направленной на эрадикацию Helicobacter pylori (HP), в профилактике развития повреждений СОЖ и ДПК, индуцированных приемом НПВП.
Проблема гастродуоденальных повреждений при приеме НПВП в условиях Севера недостаточно изучена. Вместе с тем отмечается рост числа больных, страдающих хроническими воспалительно-деструктивными заболеваниями суставов, нуждающихся в длительном приеме НПВП.
Таким образом, проведение исследования эрозивно-язвенных повреждений гастродуоденальной зоны, основанного на комплексном изучении клинических и эндоскопических проявлений, с анализом факторов риска их развития, представляет несомненный научный интерес. Важной и актуальной представляется оценка эффективности современных схем терапии вышеуказанных повреждений и методов их профилактики.
Цель исследования: изучение особенностей клинико-морфологической картины гастродуоденальных эрозивно-язвенных повреждений, индуцированных приемом нестероидных противовоспалительных препаратов, у коренного и приезжего населения Якутии на примере г. Якутска.
з
Задачи исследования:
1. Выявить частоту развития гастродуоденальных эрозивно-язвенных повреждений у коренных и приезжих жителей г. Якутска, получающих терапию нестероидными противовоспалительными препаратами (НПВП).
2. Изучить особенности клинических проявлений эрозивно-язвенных повреждений слизистой оболочки желудка и двенадцатиперстной кишки при приеме НПВП у больных различных этнических групп.
3. Провести сравнительный анализ эндоскопических, морфологических проявлений НПВП- гастропатии у коренного и приезжего населения Якутии.
4. Изучить характер влияния НПВП на кислотообразующую функцию желудка у больных с заболеваниями костно-мышечной системы.
5. Провести клинико-эндоскопическую оценку терапевтической эффективности применения цитопротектора (де-нола) и ингибитора протонного насоса (омепразола), а также целесообразность использования антихеликобактерной терапии при эрозивно-язвенных повреждениях, индуцированных приемом НПВП.
Научная новизна. Впервые в условиях Севера на примере г. Якутска:
- изучена частота эрозивно-язвенных повреждений слизистой оболочки желудка и двенадцатиперстной кишки у больных, получавших терапию НПВП;
проведен сравнительный анализ клинических, эндоскопических, морфологических проявлений НПВП- гастропатии у больных различных этнических групп;
- изучен характер влияния НПВП на кислотообразующую функцию желудка у больных различных этнических групп;
проведена клинико-эндоскопическая оценка терапевтической эффективности применения цитопротектора (де-нола) и ингибитора протонного насоса (омепразола), целесообразность использования антихеликобактерной терапии при эрозивно-язвенных повреждениях, индуцированных приемом НПВП.
Практическая значимость. Результаты исследования могут стать основанием для разработки программы диспансерного наблюдения за пациентами
с заболеваниями костно-мышечной системы, принимающими НПВП. Включение цитопротективных средств и ингибиторов протонной помпы в схемах терапии и профилактики НПВП-гастропатий позволят существенно снизить частоту возникновения этого осложнения и улучшить результаты лечения, качество жизни больных с костно-мышечной патологией. Результаты исследования внедрены в работу МБУ «Поликлиника №1» и используются в учебном процессе на кафедрах терапии медицинского института СВФУ имени М.К. Аммосова.
Основные положения, выносимые на защиту:
Особенностью течения гастродуоденальных эрозивно-язвенных повреждений, индуцированных приемом нестероидных противовоспалительных препаратов, у коренных является преобладание безболевых форм, несоответствие клинической симптоматики и выраженности морфологических изменений слизистой оболочки желудка.
Использование препарата де-нол у якутов способствует клинико-эндоскопической ремиссии гастродуоденальных язв при более длительном курсе лечения. .
Апробация работы состоялась на совместном заседании кафедры пропедевтической и факультетской терапии с эндокринологией и ЛФК Медицинского института Северо-Восточного федерального университета имени М.К. Аммосова, Якутского научного центра комплексных медицинских проблем Сибирского отделения РАМН (апрель 2011г.). Основные положения диссертации были доложены на Ш Межрегиональной научно-практической конференции «Экология и здоровье человека на Севере» (г. Якутск, 2009), на научно-практической конференции «Аспирантские чтения-2010» (г. Якутск, 2010), на Международной научно-практической конференции «Фундаментальные и клинические аспекты охраны здоровья человека на Севере» (г. Сургут, 2010), на V Национальном конгрессе терапевтов (г. Москва, 2010), на Межрегиональной научно-практической конференции «Актуальные вопросы гастроэнтерологии и диетологии» (г. Якутск, 2011).
Публикации. По теме диссертации опубликовано 11 работ, из них 4 статьи в журналах, входящих в перечень ВАК.
Объем и структура диссертации. Диссертация изложена на 121 странице машинописного текста, состоит из введения, 4 глав, заключения, выводов, практических рекомендаций, указателя литературы. Работа содержит 17 таблиц, иллюстрирована 18 рисунками. Библиографический указатель литературы содержит 119 отечественных и 102 зарубежных источника.
СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ Материал и методы исследования. Проведение исследования одобрено локальным комитетом по биомедицинской этике. Набор клинического материала для исследования проводился на базе МУ «Поликлиника №1» г. Якутска в период с 2004 по 2010г. Исследование состояло из двух этапов.
Критериями исключения из исследования являлись: опухоли любой локализации; синдром Золлингера-Эллисона; сахарный диабет тяжелого течения; синдром портальной гипертензии; нестабильная стенокардия и инфаркт миокарда в течение предшествующих 12 месяцев; недостаточность кровообращения ПНУ ФК; острое нарушение мозгового кровообращения; наличие в анамнезе хирургических вмешательств на органах желудочно-кишечного тракта (ЖКТ).
На первом этапе работы с целью выяснения частоты встречаемости побочных реакций со стороны желудочно-кишечного тракта при систематическом приеме НПВП проведено исследование 292 пациентов с заболеваниями костно-мышечной системы, принимавших НПВП не менее 4 недель. Эзофагогастродуоденоскопия (ЭГДС) проводилась независимо от наличия жалоб со стороны желудочно-кишечного тракта. Среди обследованных пациентов коренных жителей было 144 (49,3% от всех обследованных), приезжих- 148 (50,7% от всех обследованных). Средний возраст больных, страдающих заболеваниями костно-мышечной системы, составил в группе коренных 52,1±4,2 года, приезжих- 57,6±4,1 года. 88,4% коренных и 94,5% приезжих принимали НПВП в связи с обострением
остеоартроза. Среди коренных больных 104 (72,2%) женщин и 40 (27,8%) мужчин, приезжих-107 (72,3%) женщин и 41 (27,7%) мужчина.
На втором этапе, согласно задачам настоящего исследования, проведено комплексное клинико-инструментальное и лабораторное обследование 167 больных, у которых при эндоскопическом исследовании были выявлены эрозивно-язвенные дефекты слизистой оболочки гастродуоденальной зоны (57,2% от всех обследованных на первом этапе).
1-ю группу составили 85 человек из коренного населения (якуты), 2-ю группу- 82 человек из приезжего населения (лица другой национальности, преимущественно русские со стажем проживания на Севере не более 10 лет). Возраст обследованных больных колебался от 20 до 75 лет (табл. 1).
Таблица 1
Распределение больных с эрозивно-язвенными гастродуоденальными повреждениями по этнической принадлежности, полу и возрасту (М±т%)
Пол, возраст Всего (п-167) Коренные (п- 85) Приезжие (п- 82)
Мужчины 47 (25,1±3,3) 21(24,7±4,7) 26 (31,7±5,1)
Женщины 120 (71,9±3,5) 64 (75,3±4,7) 56 (68,3±5,1)
20-30 лет 11 (6,6±1,9) 10(11,&±3,5) 1 (1,2±1,2)*
31-40 лет 12 (7,2±2,0) 8 (9,4±3,2) 4 (4,9±2,4)
41-50 лет 45 (26,9±3,4) 25 (29,4±4,9) 20 (24,4±4,7)
51-60 лет 55 (32,6) 31 (36,5±5,2) 24 (29,3±5,0)
61-65 лет 21 (12,6±2,6) 4 (4,7±2,3) 17 (20,7±4,5)*
Старше 65 лет 23 (13,8±2,7) 7 (8,2±3,0) 16 (19,5±4,4)*
Средний возраст (лет) 52,3±3,9 48,8±5,4 55,8±5,5
Примечание. * Различие статистически значимо при сравнении с коренными (р<0,05).
Наибольшее число больных приходится на возрастную группу 51-60 лет-32,9±3,6%.
В обеих группах достоверно преобладали больные остеоартрозом с вторичным синовитом (табл. 2). При этом у коренных чаще верифицирована Ш стадия рентгенологических изменений (54,4%), у приезжих- II стадия (56,8%). 1-я, 2-я и 3-я степени функциональной недостаточности суставов зарегистрированы соответственно у 25,0; 60,0 и 15,0% коренных и 30,0; 58,0 и 12,0% приезжих.
Таблица 2
Распределение больных по нозологическим формам (М±т%)
Нозологическая форма Всего (п-167) Коренные (п- 85) Приезжие (п- 82)
Остеоартроз 142 (85,0±2,8) 68 (80,0±4,3) 74 (90,2±3,3)*
-гонартроз 101 (60,5±3,8) 46 (67,6±5,1) 55 (74,3±4,8)
- коксартроз 41 (24,5±3,3) 22 (32,4±5,1) 19 (25,7±4,8)
Реактивный артрит 2 (1,2±0,8) 2 (2,4±1,7) -
Псориатический артрит 4 (2,4±1,2) 3 (3,5±2,0) 1 (1,2±1,2)
Ревматоидный артрит 9 (5,4±1,7) 4 (4,7±2,3) 5 (6,1±2,6)
Анкилозирующий спондилит 6 (3,6±1,4) 5 (5,9±2,6) 1 (1,2±1,2)*
Системная красная волчанка 1 (0,6±0,6) 1 (1,2±1,2) -
Системная склеродермия 3 (1,8±1,0) 2 (2,4±1,7) 1 (1,2±1,2)
Примечание. * Различие статистически значимо в сравнении с коренными (р<0,05).
Эрозивно-язвенные поражения гастродуоденальной зоны чаще выявлены у больных, страдающих заболеваниями костно-мышечной системы от 1 до 5 лет, в среднем 3,6±1,4 года.
Наиболее применяемым препаратом в обеих группах являлся диклофенак натрия. Более безопасные в отношении развития гастродуоденальных осложнений селективные НПВП исследуемые использовали значительно реже из-за их дороговизны. Среди них коренные пациенты наиболее часто использовали мелоксикам, приезжие- нимесулид (рис. 1).
60 40
20
о
Рис. 1. Структура препаратов из группы НПВП, принимаемых больными Примечание. * Различие статистически значимо в сравнении с коренными (р<0,05).
173,2
64,7 *
17,6 И а
I-1 7,3* И 1,2 ^ 1,2
Коренные Приезжие
■ Мелоксикам □ Нимесулид ЕЗ Диклофенак натрия
и Кеторолак ВАциклофенак
Дня решения поставленных задач больным проводились клинические, лабораторные и инструментальные методы исследования. Проанализированы
жалобы и анамнез заболевания, проведено физикальное обследование больных. Проводилась оценка клинических симптомов по аналоговой шкале от 0 до 3 баллов по следующим критериям: выраженность, продолжительность, частота возникновения, связь с приемом пищи исходно до лечения, на протяжении первой недели лечения, а затем на 21 сутки от начала лечения.
Основным инструментальным методом, подтверждающим наличие у пациента эрозивно-язвенных повреждений СОЖ и ДПК, являлось эндоскопическое исследование верхних отделов ЖКТ, проводимое по общепринятой методике с использованием современных моделей эндоскопов Olympus gif-10, gif- 20. Проведена стандартная оценка состояния слизистой оболочки верхних отделов желудочно-кишечного тракта. Множественными эрозиями считали наличие 10 и более эрозий. Исследование сочеталось с прицельной биопсией из слизистой оболочки (СО) антрального отдела и средней трети тела желудка для последующего гистологического и цитологического исследования с целью определения степени выраженности воспалительных и дистрофических изменений, исключения малигнизации, а также для выявления HP. Повторное эндоскопическое исследование проводилось через 2, 3 и 4 недели после начала лечения с целью оценки эпителизации эрозивно-язвенных дефектов.
Морфологическая оценка состояния СОЖ проводилась в соответствии с визуально-аналоговой шкалой по модифицированной Сиднейской системе.
Для определения HP в СОЖ и степени обсемененности использовали гистологический, цитологический, иммунологический и биохимический (быстрый уреазный тест) методы исследования.
Для подтверждения эрадикации HP у больных использовался быстрый уреазный тест с наборами НПФ "Литех".
Антитела к антигенам HP определяли с использованием диагностической тест- системы «ХеликоБест-антитела» (ЗАО «Вектор-Бест», г. Новосибирск).
Исследование интрагастрального pH осуществлялось с помощью портативного ацидогастрометра «Гастроскан-24» ("Исток-Система", Россия), который автоматически фиксирует pH в течение суток. Показатели базальной
кислотности оценивали в соответствии с критериями оценки состояния секреции в теле желудка по уровню рН (Лея Ю. Я., 1987).
В данном исследовании проведена сравнительная оценка эффективности ингибитора протонной помпы (омепразола), висмута трикалия дицитрат (де-нол) и антихеликобактерной терапии. Терапия НПВП- гастропатии проводилась по общим правилам лечения язвенной болезни, но с учетом особенностей механизмов ульцерогенеза. Противоревматическая терапия на время проведения исследования оставалась неизменной.
В зависимости от обсемененности СОЖ НР больные были разделены на 2 группы. Больным, у которых был выявлен НР в СОЖ (48 коренных и 53 приезжих), проводилась антихеликобактерная терапия по тройной схеме первой линии выбора. При этом больные получали в течение 14 дней комбинацию омепразола 40 мг/сут, амоксициллина 2000 мг и кларитромицина 1000 мг. Больные, у которых отсутствовал НР в СОЖ (37 коренных и 29 приезжих), были разделены на 2 подгруппы. Первую подгруппу составили коренные пациенты (п-37), которым назначался висмута трикалия дицитрат (де-нол) в дозе 480 мг/сут (по 240 мг утром за 30 минут до еды и через 2 часа после ужина) в течение 4 недель. Во вторую подгруппу вошли приезжие пациенты (п-29), которьм назначался омепразол в дозе 40 мг/сут (по 20 мг 2 раза в день за 30 минут до еды) в течение 4 недель.
Эффективность противоязвенной терапии оценивали по данным ЭГДС. Терапию считали эффективной при рубцевании язвы и эпителизации эрозий. Учитывали также динамику основных жалоб пациентов по их субъективным ощущениям. Клиническим эффектом считали значительное уменьшение или исчезновение основных симптомов патологии ЖКТ.
Контроль эрадикации проводился через 6 недель после окончания курса эрадикационной терапии по данным гистологического исследования биоптата слизистой оболочки антрального отдела и быстрого уреазного теста.
Статистическая обработка полученных данных проводилась с использованием и сочетанием различных методов и критериев. При нормальном распределении признаков и в тех случаях, когда логарифмирование приближало
ю
вариационный ряд к нормальному распределению, применяли методы параметрической статистики (t- критерий Стьюдента), а при сравнении значений выборок с ненормальным распределением применяли непараметрический критерий (U- критерий Манна-Уитни). Уровень статистической значимости принят равным 0,05. Обработка данных проводилась с использованием программ IBM PC «Primer of Biostatistics» Version 4.03 by Stanton A. Glantz.
РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ
По результатам ЭГДС, проведенной на первом этапе исследования, у 85 (59,0%) коренных и 82 (55,4%) приезжих пациентов, регулярно принимавших НПВП, выявлены эрозивно-язвенные поражения СОЖ и ДНК. Эрозии СОЖ и ДПК обнаружены у 50,7% коренных и 43,2% приезжих, а язвы гастродуоденальной СО- соответственно у 8,3 и 12,2% больных. Эрозии и язвы гастродуоденальной слизистой встречались чаще у женщин, как у коренных (75,3%), так и приезжих (68,3%).
При анализе анамнестических данных выявлена значительная отягощенность преморбидного фона у приезжих (табл. 3).
Таблица 3
Факторы, способствующие развитию гастродуоденальных повреждений (М±ш%)
Фактор Коренные (п- 85) Приезжие (п- 85)
Язвенная болезнь в анамнезе 11 (12,9±3,6) 19 (23,2±4,7)*
Язвенная болезнь у близких родственников - 3 (3,7±2,1)
Курение 14 (16,5±4,0) 22 (26,8±4,9)*
Сочетанный прием - глюкокортикоидов - цитотоксических препаратов - низких доз аспирина 10 (11,8±3,5) 18 (21,2±4,4) 32 (37,6±5,3) 5 (6,1±2,6) 6 (7,3±2,9)* 39 (47,6±5,5)*
Примечание. * Различие статистически значимо в сравнении с коренными (р<0,05).
При сравнении групп больных, находящихся под наблюдением, выявлено, что пациенты коренной группы достоверно чаще принимали цитотоксические
препараты, а приезжие- низкие дозы аспирина (р<0,05). Доза глюкокортикоидов
и
не превышала 10 мг в эквиваленте преднизолона. Из цитотоксических препаратов больные принимали преимущественно метотрексат в дозе от 5 до 15 мг/нед. Больные, имеющие сопутствующие заболевания сердечно-сосудистой системы получали аспирин в низких антиагрегантных дозах (150-300мг).
Данные клинического обследования показали, что эрозивно-язвенные повреждения СОЖ и ДПК характеризовались болью в эпигастральной области и диспепсическим синдромом у 48 (56,5%) коренных и 75 (91,5%) приезжих пациентов (табл. 4).
Таблица 4
Клиническая картина эрозивно-язвенных гастродуоденальных повреждений, _индуцированных приемом Н1ШП (М±т%)_
Клинический симптом Коренные (п-85) Приезжие (п-82)
Отсутствие болевого синдрома 43 (50,6±5,4) ■ 7 (8,5±3,1)*
Боль в эпигастральной области 42 (49,4±5,4) 75 (91,5±3,1)*
- слабо выраженная 30 (71,4±4,9) 56 (74,7±4,8)
- умеренно выраженная 9 (21,4±4,4) 12 (16,0±4,0)
- выраженная 3 (7,1 ±2,8) 7 (9,3±3,2)
Изжога 22 (25,9±4,8) 58 (70,7±5,0)*
Отрыжка 48 (56,5±5,4) 20 (24,4±4,7)*
Тошнота 6 (7,1 ±2,8) 5 (6,1 ±2,6)
Вздутие живота 23 (27,1±4,8) 10 (12,2±3,6)*
Тяжесть в эпигастрии 46 (54,1±5,4) 23 (28,0±5,0)*
Диарея 13 (15,3±3,9) 6 (7,3±2,9)*
Запоры 8 (9,4±3,2) 29 (35,4±5,3)*
Примечание. * Различие статистически значимо в сравнении с коренными (р<0,05).
В связи с анальгезирующим эффектом препаратов у 37 (43,5%) коренных больных НПВП-индуцированные поражения гастродуоденальной области, протекали бессимптомно.
Анализ интенсивности болевого синдрома показал, что у коренных и приезжих достоверно чаще регистрировался слабовыраженный болевой синдром -71,4±4,9 и 74,7±4,8%.
Из диспепсических симптомов коренные пациенты чаще отмечали отрыжку воздухом (56,5±5,4%), ощущение тяжести в эпигастрии (54,1±5,4%), вздутие живота (27,1±4,8%) и диарею (15,3±3,9%), р<0,05. У приезжих чаще наблюдались изжога (70,7±5,0%) и запоры (35,4±5,3%), р<0,05.
Клинические симптомы у 61,5% коренных и 55,6% приезжих пациентов регистрировались в течение первого года лечения НПВП. 39,2% приезжих и 20,0% коренных пациентов по поводу диспепсии эпизодически принимали антацидные средства.
Таким образом, особенностью клинической картины у коренных было отсутствие выраженного болевого синдрома и незначительные с точки зрения больных проявления диспепсии. Все это привело к тому, что в ряде случаев диагностика эрозивно-язвенных повреждений СОЖ и ДПК была проведена только благодаря ЭГДС. Стертая клиническая симптоматика не позволила, используя традиционный опрос и осмотр больных, диагностировать НПВП-гастропатию у 50,0% больных.
При эндоскопическом исследовании верхних отделов ЖКТ характер эрозивно-язвенных повреждений, индуцированных приемом НПВП, отличался полиморфизмом (табл. 5).
Таблица 5
Эндоскопическая картина слизистой оболочки гастродуоденальной области у _пациентов с НПВП-гастропатией (М±гп%) _
Характер и локализация эрозивно-язвенных поражений Всего (п-167) Коренные (п-85) Приезжие (п-82)
Единичные эрозии СОЖ и ДПК 54 (32,3±3,6) 28 (32,9±5,1) 26 (31,7±5,1)
Множественные эрозии СОЖ 83 (49,7±3,9) 45 (52,9±5,4) 38 (46,3±5,5)
Язвы желудка -единичные - множественные 16 (9,6±2,3) 12 (7,2±2,0) 4 (2,4±1,2) 7 (8,2±3,0) 4 (4,7±2,3) 3 (3,5±2,0) 9 (11,0±3,5) 8 (9,8±3,3) 1 (1,2±1,2)
Язвы ДПК - единичные - множественные 12 (7,2±2,0) 12 (7,2±2,0) 4 (4,7±2,3) 4 (4,7±2,3) 8 (9,8±3,3) 8 (9,8±3,3)
Сочетание язв желудка и ДПК 2 (1,2±0,8) 1 (1,2±1,2) 1 (1,2±1,2)
Примечание. * Различие статистически значимо в сравнении с коренньми (р<0,05).
В исследуемых группах преобладали больные с множественными эрозиями
СО антрального отдела желудка, р<0,05. У 58,3% коренных и 50,0% приезжих
язвы локализовались в антральном отделе желудка. По данным Г.В. Дзяк (1999),
В.М. Ждан (2005) повреждающее действие НПВП выражено во всех участках
гастродуоденальной зоны, но значительнее всего в антральном отделе желудка,
где больше всего рецепторов простагландина, поэтому указанный отдел желудка
и
является типичной локализацией НПВП- гастропатий. Сочетанные язвы составили у коренных 8,3%, у приезжих- 5,6% от общего числа НПВП-индуцированных язв, что сопоставимо с данными ПЛ. Григорьева, Э.П. Яковенко (1997)- 6,9%. Одиночные язвы СОЖ и ДПК достоверно чаще обнаружены у приезжих (94,4%), а множественные- у коренных (25,0%), р<0,05. По данным эндоскопического исследования, размер эрозивных дефектов колебался от 1 до 5 мм и составил 2,48 мм у коренных, 3,75 мм- у приезжих. Размер язвенных дефектов колебался от 5 до 20 мм и в среднем составил: 5,83 мм у коренных и 11,1 мм- у приезжих. Среди пациентов, не имевших язвенного анамнеза, появление язвы на фоне приема НПВП было достоверно выше у приезжих- 23,4±4,7%, р<0,05. В наблюдаемых группах у больных молодого возраста преобладали язвы ДПК, у пожилых- язвы желудка. Выявлена прямая корреляционная связь между клинической и эндоскопической картиной эрозивно-язвенных повреждений в обеих исследуемых группах (г=0,54 и г=0,72).
При ЭГДС у 48,2% коренных и 57,3% приезжих был выявлен поверхностный гастрит. Атрофический гастрит у коренных выявлялся достоверно чаще (24,7±4,7%), чем у приезжих (17,1±1,0%), р<0,05.
Гастродуоденальные эрозивно-язвенные повреждения осложнились кровотечением у 3 коренных и 4 приезжих, у 1 больного из группы приезжих язва ДПК перфорировала с развитием острого (перфоративного) перитонита.
Гистоморфологическая картина СОЖ характеризовалась наличием клиновидных эрозий, фовеолярной гиперплазией, отеком и пролиферацией гладкомышечных клеток в собственной пластинке на фоне воспаления. Гистологическое исследование биоптатов из зон перифокального воспаления при эрозивно-язвенных поражениях СОЖ вьмвило признаки воспаления различной степени активности: у коренных преобладала слабая (45,4±6,1%), у приезжих-выраженная степень (43,5±6,0%), р<0,05. Воспалительный процесс сопровождался структурными изменениями в виде поверхностных микроэрозий, частота которых достоверно преобладала у приезжих (52,2±6,0% против 39,4±6,0, р<0,05) (табл. 6).
Таблица 6
Морфологическая картина слизистой оболочки антрального отдела желудка (М±т%)
Гистологический признак Всего (п-135) Коренные (п-66) Приезжие (п-69)
Воспаление - слабое - умеренное - выраженное 135 (100,0±0) 48 (35,5*4,1) 58 (43,0±4,3) 29 (21,5±3,5) 66(100,0±0) 34(51,5*6,2) 23 (34,9*5,9) 9 (13,6±4,2) 69(100,0*0) 14(20,3*4,8)* 35 (50,7*6,0)* 20 (29,0*5,5)*
Активность - слабая - умеренная - выраженная 135 (100,0*0) 47 (34,8±4,1) 48 (35,5±4,1) 40 (29,6±3,9) 66(100,0±0) 30(45,4*6,1) 26 (39,4*6,0) 10(15,1*4,4) 69(100,0*0) 17(24,6*5,2)* 22 (31,9*5,6) 30(43,5*6,0)*
Эрозии 62 (45,9±4,3) 26 (39,4*6,0) 36 (52,2*6,0)*
Атрофия - слабая - умеренная - выраженная 44 (32,6±4,0) 15 (11,1±2,7) 18 (13,3*2,9) 11 (8,1±2,3) 25 (37,9*6,0) 7 (28,0*5,4) 11 (45,0*6,1) 7 (28,0*5,4) 19(27,5*5,4) 8 (42,1*5,9)* 7(36,8*5,8)* 4(21,0*4,9)
Метаплазия толстокишечная 19 (14,1±3,0) 13 (19,7*4,9) 6 (8,7*3,4)*
Дисплазия - слабая - умеренная - выраженная 15 (11,1±2,7) 6 (4,4±1,8) 8 (5,9*2,0) 1 (0,7±0,7) 10(15,1*4,4) 3 (4,5*2,5) 6 (9,1*3,5) 1 (1,5*1,5) 5(7,2*3,1)* 3 (4,3*2,4) 2 (2,9*2,0)*
Обсемененность НР 101 (74,8±3,7) 48 (72,7*5,5) 53 (76,8*4,2)
Примечание. * Различие статистически значимо в сравнении с коренными (р<0,05).
Установлено, что у коренных атрофия, кишечная метаплазия, дисплазия СОЖ встречаются чаще, чем у приезжих. Достоверных различий в частоте обсемененности НР у коренных и приезжих пациентов не выявлено.
%5°
НР + Нр ++ Нр +++
Рис. 2. Выраженность контаминации слизистой оболочки желудка НР у больных, принимавших НПВП
Примечание. * Различие статистически значимо в сравнении с коренными (р<0,05).
При эхом у коренных преобладала слабая степень (+), а у приезжих- (+++) тяжелая степень контаминации НР, р<0,05 (рис. 2).
Степень активности гастрита у инфицированных больных коррелировала со степенью контаминации СОЖ НР (г=0,59 у коренных; г=0,77 у приезжих), что согласуется с данными Л.И. Аруина (2004).
Таким образом, НПВП-гастропатия у 72,7% коренных и 76,8% приезжих сочеталась с НР-ассоциированным гастритом. Наличие НР-инфекции достоверно увеличивало вероятность поражения слизистой оболочки в виде единичных эрозий, но не оказало влияния на частоту возникновения тяжелых форм НПВП-гастропатии- множественных эрозий и гастродуоденальных язв. Достоверных различий в контаминации СОЖ НР у пациентов, принимавших и не принимавших НПВП, не выявлено. Полученные результаты подтверждают существующее положение, что инфекция НР и НПВП являются независимыми факторами развития эрозивно-язвенных поражений гастродуоденальной области.
Эрозивно-язвенные повреждения СОЖ у коренных чаще встречались на фоне гипо- и анацидности, у приезжих- на фоне высоких показателей желудочной секреции (рис. 3).
Гиперацидность Нормацидность Гипоацидность Анацидность
Рис. 3. Состояние интрагастральной кислотности у больных при приеме НПВП Примечание. * Различие статистически значимо в сравнении с коренньми (р<0,05).
В группе приезжих гиперацидность чаще встречалась у больных в возрастных группах до 50 лет и имеющих эрозивно-язвенные повреждения СО
ДПК. Реже встречающаяся гипо- и анацидность у приезжих была характерна д ля лиц старшей возрастной группы (старше 65 лет). При эрозивно-язвенных повреждениях, локализованных в желудке, среднесуточные показатели рН составили у коренных 3,2±1,5; у приезжих- 2,5±1,0. При дуоденальной локализации уровень интрагастральной кислотности выше и составил у коренных 2,5±1,3; у приезжих- 1,0±0,4.
Между секреторной функцией желудка и морфологической картиной СОЖ у приезжих обнаружена сильная (тесная) корреляционная связь (г=0,99), у коренных- очень слабая связь (г<0,19). Снижение секреторной функции у коренных имело место не только при атрофических изменениях, но и при сохраненной слизистой. По мнению Я.С. Циммерман (2009), атрофический процесс в СОЖ распространяется неравномерно, гнездно («мозаично»), поэтому между морфологией СОЖ и кислотопродуцирующей функцией желудка нет полной корреляции.
Выбор препарата для лечения НПВП- индуцированных гастропатий у пациентов с ревматическими заболеваниями достаточно сложен и определяется, прежде всего, необходимостью проведения противоязвенного лечения на фоне продолжения терапии НГТВП.
В проведенном нами исследовании изучена эффективность ингибитора протонной помпы (омепразола), висмута трикалия дицитрат (де-нол) и антихеликобактерной терапии у больных с эрозивно-язвенными поражениями гастродуоденальной слизистой. Целью лечения являлось быстрое заживление эрозивно-язвенных дефектов СОЖ и ДПК, создание оптимальных условий для благоприятного в последующем течения эрозивно-язвенного процесса. Терапия НПВП-гастропатии проводилась по общим правилам лечения язвенной болезни, но с учетом особенностей механизмов ульцерогеиеза. Противоревматическая терапия на время проведения исследования оставалась неизменной.
Исчезновение болей и купирование диспепсического синдрома более успешно и в короткие сроки происходило при проведении монотерапии де-нолом и омепразолом по сравнению с эрадикационной терапией. Опыт применения этих
препаратов показал сходную эффективность де-нола у коренных и омепразола у приезжих. Медиана сроков купирования болей и диспепсического синдрома у коренных при лечении де-нолом составила 3,8±0,2 и 5,5±0,2 дня соответственно. При терапии омепразолом у приезжих сроки купирования болей и диспепсических симптомов составили соответственно 3,б±0,1 и 5,2±0,2 дня.
Получены высокие клинические результаты относительно эпителизации эрозивно-язвенных дефектов к концу 2-й недели лечения при всех схемах терапии. При анализе частоты заживления эрозивных дефектов у больных с множественными эрозиями гастродуоденальной зоны через 2 недели от начала лечения были получены следующие результаты: полное заживление произошло у 95,0% коренных и 100,0% приезжих. При сравнении скорости рубцевания язвенных дефектов через 14 дней от начала лечения более эффективным оказался омепразол (57,1% против 42,9%, р<0,05). Через 21 день от начала лечения достоверных различий в эффективности заживления язв между исследуемыми препаратами не получено (97,4 и 97,1% соответственно).
Оба препарата можно использовать при этой патологии как достаточно действенные, поскольку их применение позволяет в 2-недельный срок добиться эпителизации гастродуоденальных эрозий и рубцевания язв у 86,5% коренных и 86,2% приезжих. Их эффективность ниже при язвах желудка, что оправдывает необходимость использования в этой ситуации более длительного курса (3-4 недели).
Проведенная тройная терапия первой линии оказалась эффективной при лечении хеликобактериоза у больных обеих этнических групп. Уровень эрадикации инфекции составил у коренных 85,3%, у приезжих- 86,7%.
После проведения терапии в группах наблюдения отмечалась положительная динамика морфологических изменений СОЖ, проявляющаяся в существенном уменьшении выраженности инфильтрации полиморфно-ядерными лейкоцитами.
Частота нежелательных побочных явлений во всех группах была относительно невысокой и достоверно не отличалась. Возникшие нежелательные побочные явления были ожидаемыми для антибактериальной составляющей эрадикационных схем и не потребовали изменения режима или отмены терапии.
В результате проведенного исследования можно говорить о возможности индивидуализируемого патогенетически обоснованного подхода к терапии гастропатии, индуцированной приемом 1111ВП: для лечения больных с пониженным уровнем секреции соляной кислоты рекомендуется применять препараты висмута, у лиц с нормальной или высокой секреторной активностью желудка- антисекреторные средства.
Таким образом, назначение препаратов висмута коренным пациентам с НПВП-гастропатией позволяет быстро купировать клинические симптомы, уменьшить выраженность воспалительных изменений СОЖ и ДПК, добиться рубцевания эрозий и язв в короткие сроки. Положительной стороной применения де-нола является его низкая биодоступность, препарат практически не всасывается из ЖКТ. При курсовом приеме де-нола в течение 1 месяца концентрация активного вещества в плазме крови не превышает 50 мкг/л, что практически исключает проявление системных эффектов висмута.
В качестве эрадикационной терапии для жителей г. Якутска оправдано применение тройной терапии первой линии выбора.
ВЫВОДЫ
1. В структуре обследованных больных с НПВП-гастропатией частота выявляемое™ эрозивно-язвенных повреждений слизистой оболочки желудка (СОЖ) и двенадцатиперстной кишки (ДПК) составила 57,2%, в том числе у коренного населения 59,0%, у приезжего- 55,4%.
2. Особенностью клинического течения гастропатий, вызванных приемом нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП), у коренных являлось отсутствие болевого синдрома и диспепсических явлений (43,5%) при наличии клинически значимых эндоскопических признаков повреждения гастродуоденальной зоны.
3. Эндоскопическая картина НПВП-гастропатии характеризовалась развитием язв у 14,1% коренных и 22,0% приезжих, эрозий СОЖ и ДПК- у 85,9 и
78,0% соответственно. Частота атрофического гастрита у коренных (24,7%) достоверно выше, чем у приезжих (17,1%).
4. Гастрит при приеме НПВГТ морфологически проявлялся полнокровием, наличием клиновидных эрозий, фовеолярной гиперплазией поверхностного эпителия, отеком и пролиферацией гладкомышечных клеток в собственной пластинке слизистой. Частота обсемененносги СОЖ Helicobacter pylori (HP) при приеме НПВП у коренных 72,7%, у приезжих-76,8%.
5. При приеме НПВП у коренных больных преимущественно наблюдалась гипоацидность (43,5%) и анацидность (26,1%), у приезжих-гиперацидность (65,2%).
6. Применение де-нола у коренных и омепразола у приезжих позволяет в 2-недельный срок добиться эпителизации гастродуоденальных эрозий и язв у 86,5% коренных и 86,2% приезжих. Их эффективность ниже при язвах желудка (42,9 и 57,1% соответственно), что оправдывает необходимость использования в этой ситуации более длительного курса (3-4 недели).
7. Проведение эрадикации HP у больных с НПВП-индуцированными эрозиями и язвами СОЖ и ДНК не влияет на сроки их заживления. Эффективность тройной антихеликобактерной терапии первой линии у больных обеих этнических групп составила более 85,0%.
ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ
Для профилактики тяжелых гастродуоденальных осложнений и своевременного выявления эрозивно-язвенных повреждений СОЖ и ДПК рекомендуется обязательное проведение ЭГДС с прицельной биопсией СОЖ в ранние сроки лечения НПВП (в первые 1-3 месяца) независимо от наличия клинических признаков.
В программу комплексного обследования больных с НПВП-гастропатией рекомендуется включать суточное мониторирование интрагастральной pH для адекватного подбора терапии.
Для профилактики НПВП-гастропатии и при ведении больных с уже сформированными гастродуоденальными эрозиями и язвами рекомендуется проводить лечение дифференцированно с учетом механизмов ульцерогенеза. При обнаружении HP в биоптатах СОЖ необходима их эрадикация. У больных с нормальной или высокой секреторной активностью желудка рекомендуется применение антисекреторных препаратов. У пациентов с пониженным уровнем секреции соляной кислоты показано использование препаратов висмута.
При лечении хеликобактериоза для жителей г. Якутска рекомендуется применение тройной терапии первой линии выбора.
СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ:
1. Федотова А.П., Чибыева Л.Г., Васильев H.H., Николаева K.M., Николаева В.М., Постникова А.М. Гастродуоденальные эрозивно-язвенные повреждения, индуцированные приемом нестероидных противовоспалительных препаратов в условиях Республики Саха (Якутия) // Якутский медицинский журнал — 20Ю.-№3.- С. 24-27.
2. Федотова А.П., Чибыева Л.Г., Васильев H.H., Николаева K.M., Николаева В.М. Гастродуоденальные повреждения, индуцированные приемом нестероидных противовоспалительных препаратов в условиях Республики Саха (Якутия) // Вестник СВФУ. -2010. -№4.-С.41-46.
3. Федотова А.П., Чибыева Л.Г. Эндоскопическая диагностика эрозивно-язвенных поражений желудка и двенадцатиперстной кишки, ассоциированных с приемом нестероидных противовоспалительных препаратов, у жителей г. Якутска // Вестник СВФУ. -2010. -№4.-С. 37-41.
4. Федотова А.П., Чибыева Л.Г. Влияние стандартных факторов риска на развитие НПВП-индуцированных язв желудка и двенадцатиперстной кишки у больных в различных этнических группах, проживающих в Якутии II Якутский медицинский журнал.- 2011.-№2.- С.45-47.
5. Федотова А.П., Чибыева Л.Г. Гастродуоденальные эрозивно-язвенные повреждения, индуцированные приемом НПВГТ // Сборник научных трудов Ш Межрегиональной научно-практической конференции-Якутск -2009. -С.95-97.
6. Федотова АЛ., Эверстова А.В., Чибыева Л.Г. Гастродуоденальные эрозивно-язвенные повреждения, индуцированные приемом нестероидных противовоспалительных препаратов // Научное обеспечение решения ключевых проблем развития г. Якутска: материалы совместной научной сессии окружной администрации г. Якутска и Академии наук - Якутск - 2010. — С.302-304.
7. Федотова А.П., Чибыева Л.Г. Гастродуоденальные эрозивно-язвенные повреждения, индуцированные приемом нестероидных противовоспалительных препаратов в условиях Крайнего Севера // Фундаментальные и клинические аспекты охраны здоровья человека на Севере: материалы международной научно-практической конференции - Сургут - 2010. - С.469-472.
8. Федотова А.П., Эверстова АВ., Чибыева Л.Г. Гастродуоденальные повреждения, индуцированные приемом нестероидных противовоспалительных препаратов у пожилых больных // Здоровье и качество жизни пожилого населения Якутии: материалы межрегиональной конференции - 2010 - С.120-121.
9. Федотова А.П., Чибыева Л.Г. Клинико-морфологаческая характеристика слизистой оболочки верхних отделов пищеварительного тракта и инфекция Helicobacter pylori у коренных больных ревматологической патологией в Республике Саха (Якутия) // Сборник тезисов V Национального конгресса терапевтов - Москва - 2011. - С.488-489.
10. Федотова А.П., Дайбанырова Л.В., Эверстова А.В., Чибыева Л.Г. Эндоскопическая диагностика эрозивно-язвенных поражений желудка и двенадцатиперстной кишки, ассоциированных приемом нестероидных противовоспалительных препаратов у жителей г. Якутска // Актуальные вопросы гастроэнтерологии и диетологии: материалы межрегиональной научно-практической конференции-Якутск.-2011. - С.225-232.
11. Федотова А.П., Дайбанырова Л.В., Эверстова А.В., Чибыева Л.Г. Сравнительная оценка различных схем терапии гасгропатий, вызванных
нестероидными противовоспалительными препаратами, в условиях г. Якутска// Актуальные вопросы гастроэнтерологии и диетологии: материалы межрегиональной научно-практической конференции - Якутск - 2011.- С.233-240.
СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ
ДПК- двенадцатиперстная кишка ЖКТ- желудочно-кишечный тракт
НПВП- нестероидные противовоспалительные препараты
HP- Helicobacter pylori
pH- внутрижелудочная кислотность
СО, СОЖ- слизистая оболочка, слизистая оболочка желудка ЭГДС- эзофагогастродуоденоскопия
Подписано в печать 02.08.2011. Формат 60х 84/16.
Гарнитура «Тайме». Печать офсетная. Печ. л. 1,5. Уч.-изд. л. 1,87. Тираж 100 экз. Заказ IV}. Издательско-полиграфический комплекс Северо-Восточного федерального университета, 677891, г. Якутск, ул. Кулаковского, 42.
Отпечатано в типографии ИПК СВФУ
Оглавление диссертации Федотова, Айталина Петровна :: 2011 :: Якутск
СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ.
ВВЕДЕНИЕ.
ГЛАВА 1 ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.
1.1. Современное представление об этиологии, патогенезе поражения верхних отделов желудочно-кишечного тракта при приеме нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП).
1.2. Современные подходы к лечению гастродуоденальных повреждений, индуцированных приемом НПВП.
ГЛАВА 2 МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.
2.1. Клиническая характеристика обследованных больных.
2.2. Эндоскопическое и гистологическое исследование верхних отделов желудочно-кишечного тракта при повреждениях, индуцированных приемом НПВП.
2.3. Диагностика Helicobacter pylori-инфекции.
2.4. Методика суточного мониторирования интрагастральной кислотности.
2.5. Статистическая обработка полученных данных.
ГЛАВА 3 РЕЗУЛЬТАТЫ ИЗУЧЕНИЯ КЛИНИКО-ЭНДОСКОПИЧЕСКИХ ПРОЯВЛЕНА НПВП-ИНДУЦИРОВАННЫХ ГАСТРОДУОДЕНАЛЬНЫХ ПОВРЕЖДЕНИЙ В РАЗЛИЧНЫХ ЭТНИЧЕСКИХ ГРУППАХ БОЛЬНЫХ, ПРОЖИВАЮЩИХ В УСЛОВИЯХ РЕСПУБЛИКИ САХА (ЯКУТИЯ).
3.1. Особенности клинических проявлений НПВПиндуцированных гастродуоденальных повреждений в различных этнических группах больных.
3.2. Эндоскопическая и морфологическая характеристика гастродуоденальной зоны у больных НПВП-индуцированными повреждениями.
3.3. Характеристика кислотообразующей функции желудка у больных с гастродуоденальными повреждениями, индуцированными приемом НПВП.
ГЛАВА 4 ЭФФЕКТИВНОСТЬ СОВРЕМЕННЫХ СХЕМ ТЕРАПИИ
ПРИ ПОВРЕЖДЕНИЯХ СЛИЗИСТОЙ ОБОЛОЧКИ ЖЕЛУДКА И ДВЕНАДЦАТИПЕРСТНОЙ КИШКИ, ИНДУЦИРОВАННЫХ ПРИЕМОМ НЕСТЕРОИДНЫХ
ПРОТИВОВОСПАЛИТЕЛЬНЫХ ПРЕПАРАТОВ.
Введение диссертации по теме "Внутренние болезни", Федотова, Айталина Петровна, автореферат
Актуальность исследования. Гастропатии при приеме нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП) представляет серьезную проблему гастроэнтерологии, что обусловлено высокой частотой эрозивно-язвенных поражений желудка и двенадцатиперстной кишки, нередко их осложненным течением [Ивашкин В.Т., 2000; Шептулин A.A., 2006].
Эндоскопически обнаруживают гастродуоденальные эрозии и язвы у 40,0 — 50,0% больных, длительно принимающих НПВП [Яковенко A.B., Григорьев П.Я., Яковенко Э.П., 2006]. Повреждения слизистой оболочки желудка (СОЖ) и ДГЖ (ДПК), связанные с приемом НПВП, ежегодно являются причиной 100-200 тыс. госпитализаций и 10 — 20 тыс. летальных исходов [Насонов Е.Л., Каратеев А.Е., 2006; Ивашкин В.Т., Шептулин A.A., 2000; Лапина Т.Л., 2009; Дроздов В.Н., 2005; Циммерман Я.С, 2009]: За последние 20 лет частота желудочно-кишечных кровотечений, связанных с приемом НПВП, выросла в 3 раза (в России — в 2,2 раза) [Ивашкин В.Т., Шептулин A.A., 2000; Циммерман Я.С., 2009]. Тяжелые осложнения со стороны желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) нередко служат причиной гибели больных ревматическими заболеваниями. Каждый 10-й< больной с НПВП-гастропатией, у которого развивается кровотечение, и каждый 3-й с перфорацией ЖКТ погибают [Сороцкая В.Н., Каратеев А.Е., 2005; Калинин A.A., 2008]. 71,0% случаев тяжелых гастродуоденальных кровотечений и перфораций приходится на пациентов старше 60 лет, из них 82,0% заканчиваются летальным исходом [Каратеев А.Е. и соавт. 2009; Полунина Т.Е., 2006].
Данная проблема чрезвычайно актуальна не только с сугубо медицинских, но и с социально-экономических позиций, увеличивая количество госпитализаций и смертей. В конце XX в. ежегодные затраты на лечение заболеваний ЖКТ, явившихся следствием приема препаратов данной группы, составляли около 3,9 млрд. дол. США [Laine L., 2006].
Точные механизмы развития изъязвлений, а также кровотечений из язв и эрозий у пациентов, принимавших НПВП и низкие дозы аспирина, до сих пор не установлены [Яковенко A.B., Григорьев П.Я., Яковенко Э.П., 2006].
К сожалению, до настоящего времени не существует единого подхода к лечению и профилактике НПВП-гастропатий. Продолжает оставаться дискуссионным вопрос о роли терапии, направленной на эрадикацию Helicobacter pylori (HP), в профилактике развития повреждений СОЖ и ДНК, индуцированных приемом НПВП. В рекомендациях Маастрихтских консенсусов II и III (2000, 2005) считают необходимой эрадикацию HP перед началом длительного курса лечения НПВП [Маев И.В., Самсонов A.A., 2006; Логинов А.Ф., 2006], хотя и признают, что это не может предотвратить развитие эрозивно-язвенных повреждений СОЖ и СОДПК и кровотечений из них.
В условиях Республики Саха (Якутия) проблема гастродуоденальных повреждений, индуцированных НПВП, недостаточно изучена. Вместе с тем отмечается рост числа больных, страдающих хроническими воспалительно-деструктивными заболеваниями суставов, нуждающихся в длительном приеме НПВП.
Таким образом, проведение исследования эрозивно-язвенных повреждений гастродуоденальной зоны у больных, получающих противовоспалительную терапию НПВП в условиях Крайнего Севера, основанного на комплексном изучении клинических и эндоскопических проявлений, с анализом факторов риска их развития, представляет несомненный научный интерес. Важной и актуальной представляется оценка эффективности современных схем терапии вышеуказанных повреждений и методов их профилактики.
Цель исследования: изучение особенностей клинико-морфологической картины гастродуоденальных эрозивно-язвенных повреждений, индуцированных приемом нестероидных противовоспалительных препаратов, у коренного и пришлого населения Якутии на примере г. Якутска.
Задачи исследования:
1. Выявить частоту развития гастродуоденальных эрозивно-язвенных повреждений у коренных и пришлых жителей г. Якутска, получающих терапию нестероидными противовоспалительными препаратами (НПВП).
2. Изучить особенности клинических проявлений эрозивно-язвенных повреждений слизистой оболочки желудка и двенадцатиперстной кишки при приеме НПВП у больных различных этнических групп.
3. Провести сравнительный анализ эндоскопических, морфологических проявлений НПВП- гастропатии у коренного и пришлого населения Якутии.
4. Изучить характер влияния НПВП на кислотообразующую функцию желудка у больных с заболеваниями костно-мышечной системы.
5. Провести клинико-эндоскопическую оценку терапевтической эффективности применения цитопротектора (де-нол) и ингибитора протонного насоса (омепразол), а также целесообразность использования антихеликобактерной терапии при эрозивно-язвенных повреждениях, индуцированных приемом НПВП.
Научная новизна. Впервые в условиях Севера на примере г. Якутска:
- изучена частота эрозивно-язвенных повреждений слизистой оболочки желудка и двенадцатиперстной кишки у больных, получавших терапию НПВП; проведен сравнительный анализ клинических, эндоскопических, морфологических проявлений НПВП-гастропатии у больных; различных этнических групп;
- изучен характер влияния НПВП на кислотообразующую функцию желудка у больных различных этнических групп; проведена клинико-эндоскопическая оценка терапевтической эффективности применения цитопротектора (де-нол) и ингибитора протонного насоса (омепразол), целесообразность использования антихеликобактерной терапии при эрозивно-язвенных повреждениях, индуцированных приемом НПВП.
Практическая значимость. Результаты исследования могут стать основанием для разработки программы диспансерного наблюдения за пациентами с заболеваниями костно-мышечной системы, принимающими НПВП. Включение цитопротективных средств и ингибиторов протонной помпы в схемах терапии и профилактики НПВП-гастропатий позволит существенно снизить частоту возникновения этого осложнения и улучшить результаты лечения, качество жизни больных с костно-мышечной патологией. Результаты исследования внедрены в работу МБУ «Поликлиника №1» и используются в учебном процессе на кафедрах терапии медицинского института СВФУ имени М.К. Аммосова.
Основные положения, выносимые на защиту:
Особенностью течения гастродуоденальных эрозивно-язвенных повреждений, индуцированных приемом нестероидных противовоспалительных препаратов, у коренных является преобладание безболевых форм, несоответствие клинической симптоматики и выраженности морфологических изменений слизистой оболочки желудка.
Использование препарата де-нол у коренных способствует клинико-эндоскопической ремиссии гастродуоденальных язв при более длительном курсе лечения.
Апробация работы состоялась на совместном заседании кафедры пропедевтической и факультетской терапии с эндокринологией и ЛФК Медицинского института Северо-Восточного федерального университета имени М.К. Аммосова, Якутского научного центра комплексных медицинских проблем Сибирского отделения РАМН (апрель 2011г.). Основные положения»диссертации были доложены на III Межрегиональной научно-практической конференции «Экология и здоровье человека на Севере» (г. Якутск, 2009), на научно-практической конференции «Аспирантские чтения-2010» (г. Якутск, 2010), на Международной научно-практической конференции «Фундаментальные и клинические аспекты охраны здоровья человека на Севере» (г. Сургут, 2010); на V Национальном конгрессе терапевтов (г. Москва, 2010), на Межрегиональной научно-практической конференции «Актуальные вопросы гастроэнтерологии и диетологии» (г. Якутск, 2011).
Публикации. По теме диссертации опубликовано 11 работ, из них 4' статьи в журналах, входящих в Перечень ВАК.
Объем и структура диссертации. Диссертация изложена на 119 страницах машинописного текста, состоит из введения, 4 глав, заключения, выводов,
Заключение диссертационного исследования на тему "Гастродуоденальные эрозивно-язвенные повреждения, индуцированные приемом нестероидных противовоспалительных препаратов у жителей г. Якутска"
ВЫВОДЫ
1. В структуре обследованных больных с НПВП-гастропатией частота выявляемости эрозивно-язвенных повреждений слизистой оболочки желудка (СОЖ) и двенадцатиперстной кишки (ДНК) составила 57,2%, в том числе у коренного населения 59,0%, у пришлого — 55,4%.
2. Особенностью клинического течения гастропатий, вызванных приемом нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП), у коренных являлось отсутствие болевого синдрома и диспепсических явлений (43,5%) при наличии клинически значимых эндоскопических признаков повреждения гастродуоденальной зоны.
3. Эндоскопическая картина НПВП-гастропатии характеризовалась развитием язв у 14,1% коренных и 22,0% пришлых, эрозий СОЖ и ДПК - у 85,9 и 78,0% соответственно. Частота атрофического гастрита у коренных (24,7%) достоверно выше, чем у пришлых (17,1%).
4. Гастрит при приеме НПВП морфологически проявлялся полнокровием, наличием клиновидных эрозий, фовеолярной гиперплазией поверхностного эпителия, отеком и пролиферацией гладкомышечных клеток в собственной пластинке слизистой. Частота обсемененности СОЖ Helicobacter pylori (HP) при приеме НПВП у коренных 72,7%, у пришлых — 76,8%.
5. При приеме НПВП у коренных больных преимущественно наблюдалась гипоацидность (43,5%) и анацидность (26,1%), у пришлых — гиперацидность (65,2%).
6. Применение препаратов де-нол у коренных и омепразол у пришлых позволяет в 2-недельный срок добиться эпителизации гастродуоденальных эрозий и язв у 86,5% коренных и 86,2% пришлых. Их эффективность ниже при язвах желудка (42,9 и 57,1% соответственно), что оправдывает необходимость использования в этой ситуации более длительного курса (3-4 недели).
7. Проведение эрадикации HP у больных с НПВП-индуцированными эрозиями и язвами СОЖ и ДНК не влияет на сроки их заживления. Эффективность тройной антихеликобактерной терапии первой линии у больных обеих этнических групп составила более 85,0%.
ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ
Для профилактики тяжелых гастродуоденальных осложнений и своевременного выявления эрозивно-язвенных повреждений СОЖ и ДПК рекомендуется обязательное проведение ЭГДС с прицельной биопсией СОЖ в ранние сроки лечения НПВП (в первые 1—3 месяца) независимо от наличия клинических признаков.
В программу комплексного обследования больных с НПВП-гастропатией рекомендуется вкшочать суточное мониторирование интрагастральной рН для адекватного подбора терапии.
Для профилактики НПВП-гастропатии и при ведении больных с уже сформированными гастродуоденальными эрозиями и язвами рекомендуется проводить лечение дифференцированно с учетом механизмов ульцерогенеза. При обнаружении НР в биоптатах СОЖ необходима их эрадикация. У больных с нормальной или высокой секреторной активностью желудка рекомендуется применение антисекреторных препаратов. У пациентов с пониженным уровнем секреции соляной кислоты показано использование препаратов висмута.
При лечении хеликобактериоза для жителей г. Якутска рекомендуется -применение тройной терапии первой линии выбора.
Список использованной литературы по медицине, диссертация 2011 года, Федотова, Айталина Петровна
1. Алексеев В.В. Ранние и отдаленные результаты лечения мелоксикамом болей в спине при остеоартрозе / В.В. Алексеев, А.В. Алексеев // Consilium*medicum.— 2007 №9 - С. 28- 33.
2. Алексеева А.В1. Подходы к прогнозированию риска возникновения гастропатий, вызванных нестероидными противовоспалительными препаратами / А.В. Алексеева, Ю.В. Муравьев // Тер. арх.- 2000.- №5 С. 25- 28.
3. Аруин Л.И. Helicobacter pylori: как один возбудитель вызывает разные болезни?/ Л.И. Аруин // Экспер. клин, гастроэнтерол — 2004:— №1.- С. 36- 41.
4. Аруин Л.И., Качество заживления гастродуоденальных язв: функциональная морфология, роль методов патогенетической терапии/ Л.И. Аруин // Экспер. клин, гастроэнтерол.— 2006.— №5 (репринт).— С.1— 5.
5. Аруин Л.И. Морфологическая диагностика заболеваний желудка и кишечника / Л.И. Аруин, Л.Л. Капуллер, В.А. Исаков.— М.: Триада-Х, 998.- 483с.
6. Бадокин В.В. Применение нимесулида в ревматологической практике / В.В. Бадокин // Фарматека.- 2006.— №6.— С. 32— 36.
7. Барановский. А.Ю. Неблагоприятные варианты язвенной болезни / А. Ю. Барановский, Л.И. Назаренко.- СПб.: Диалект, 2006.— 144с.
8. Беневоленская Л.И. Эпидемиология ревматических болезней / Л.И. Беневоленская, М.М. Бржезовский. -М.: Медицина, 1988.— 76с.
9. Буеверов' А.О. Дуоденогастральноэзофагеальный рефлюкс как причина рефлюкс- эзофагита / А.О. Буеверов, Т.Л. Лапина // Фарматека.— 2006. -№1- С. 1-5.
10. Бунчук Н.В. Анкилозирующий спондилит: новые возможности и перспективы фармакотерапии / Н.В. Бунчук // Фарматека — 2006.— №6.— С. 26-31.
11. Бурков С.Г. Современные подходы к терапии кислотозависимых заболеваний / СТ. Бурков // Рус. мед. журн.- 2007.- №6.- С. 454— 458.
12. Васильев Ю.В. Антагонисты гистаминовых Н2- рецепторов в терапии^ некоторых кислотозависимых заболеваний / Ю.В. Васильев // Русс, мед. журн. 2004 - Т.6. №1С. 37- 45.
13. Васильев Ю.В: Болезни органов пищеварения; Блокаторы Н2-рецепторов гистамина / Ю.В. Васильев.- М., 2002.- 93с.
14. Васильев Ю.В. Ингибиторы прогонной помпы в терапии язв желудка и двенадцатиперстной кишки, ассоциируемых:, с нестероидными противовоспалительными препаратами./ Ю.В: Васильев // Фарматека.- 2005.-Ж7.-С.1-4.
15. Васильев; Ю.В. Нестероидная гастропатия: особенности лечения? больных / Ю.В. Васильев // Экспер. и клин, гастроэнтерол.— 2007 — №1 — С. 56 — 59.
16. Влияние антисекреторных препаратов на слизистую оболочку желудка- у больных язвенной» болезнью ДНК / С .И. Рапопорт и др. // Клин, мед.- 2006 №7. - С. 32- 35.
17. Внутрисуставное введение лорноксикама: клинико-экспериментальное обоснование:и оценка эффективности/ В.В. Цурко и др.; // СопБШиш тесЛсит 2006. - №7 - С. 23-29.
18. Гастропатия, обусловленная нестероидными противовоспалительными препаратами: от понимания механизмов» развития к. разработке,стратегии, лечения и профилактики/ В.А. Ахмедов и др. // Тер. арх 2007. - №2 - С. 81- 85.
19. Гастроэнтерология и гепатология. Диагностика и лечение / Под. ред. А.В. Калинина, А.И. Хазанова.- М.: Миклош, 2007 608с.
20. Гастроэнтерология: национальное руководство/ Под. ред. В.Т. Ивашкина, Т.Л. Лапиной.- М.: ГЭОТАР-Медиа, 2008 704с.
21. Голофеевский В.Ю. Введение в клиническую морфологию желудкаи двенадцатиперстной кишки / В.Ю. Голофеевский.— СПб: Фолиант, 2005.— 110с.
22. Гостищев В.К. Острые гастродуоденальные язвенные кровотечения: от стратегических концепций к лечебной тактике/ В .К. Гостищев, М.А. Евсеев М., 2005.- 385с.
23. Григорьев П.Я. Клиническая гастроэнтерология / П.Я. Григорьев,
24. A.В. Яковенко.- М.; МИА, 2001.- 704с.
25. Григорьев П.Я. Методы диагностики пилорического геликобактериоза и ассоциированных с ним болезней / П.Я. Григорьев,
26. B.Г. Жуховицкий, Э.П. Яковенко // Росс. журн. гастроэнтерол., гепатол., колопроктол 1998 — № 8 (4).- С.6- 10.
27. Григорьев П.Я. Повреждение желудка и двенадцатиперстной кишки при лечении, нестероидными противовоспалительными препаратами / П.Я. Григорьев, Э.П. Яковенко // Клин, мед.- 1997.- № 3.- С. 69 71.
28. Дзяк Г.В. Нестероидные противовоспалительные препараты / Г.В. Дзяк.-Киев: Морион, 1999.- 111с.
29. Диагностика и лечение хеликобактерной инфекции: Рекомендации 3 конференции Европейской групп по изучению Helicobacter pylori (Маастрихт-3, 2005) // Клин, фармакол. и тер 2006.- №1.- С.32 - 35.
30. Дроздов В.Н. Гастропатии, вызванные нестероидными противовоспалительными препаратами: патогенез, профилактика и лечение / В.Н. Дроздов // Consilium medicum.- 2005.- №7 (1).- С.34- 39.
31. Евсеев М.А. Нестероидные противовоспалительные препараты и пищеварительный тракт / М.А. Евсеев,— М.: ООО «Компания Боргес», 2008,— 194с.
32. Евсеев М.А. НПВП- индуцированные гастродуоденальные язвы, осложненные кровотечением / М.А. Евсеев // Рус. мед. журн.— 2006. Т.14 — №15- С. 1099- 1106.
33. Емельянова Э.А. Хронический гастрит и язвенная болезнь в условиях Севера / Э.А. Емельянова, C.JI. Сафонова. Якутск, 2000.- 96с.
34. Ждан В.М. Діагностика, профілактика і лікування НПЗП-гастропатій/ В.М. Ждан, И.П. Катеренчук, Т. І. Ярмола.— Полтава, 2005.— 152с.
35. Жуховицкий В.Г. Helicobacter pylori и хеликобактериоз / В.Г. Жуховицкий // Международные мед. обзоры.— 1993.— Том 1, №5.— С. 371— 377.
36. Значение сывороточных показателей пепсиногена I, пепсиногена II и гастрина-17 в диагностике атрофического гастрита / К.В. ГЬорвеева и др. // Рос. журн. гастроэнтерол.— 2005.— №3 — С. 48— 51.
37. Ивашкин В.Т. Влияние анальгетиков на слизистую оболочку желудка и состояние печени / В.Т. Ивашкин, А.А. Шептулин // Клин, фармакол. и тер 2000 - №12 (1).- С. 57- 61.
38. Ивашкин В.Т. Оценка безопасности применения ненаркотических анальгетиков у лиц, злоупотребляющих алкоголем / В.Т. Ивашкин, В.П. Фисенко // Клин, фармакол. и тер.— 2000.— Том 9, №5.— С.56 — 57.
39. Ивашкин В.Т. Патогенез гастропатии, обусловленной приемом нестероидных противовоспалительных препаратов / В.Т. Ивашкин // Рос. журн. гастроэнтерол., гепатол., колопроктол.- 1994.—№1.— С. 11—14.
40. Ивашкин В.Т. Хронический гастрит, вызванный инфекцией Helicobacter pylori: диагностика, клиническое значение, прогноз. Пособие для врачей / В.Т. Ивашкин, А.А. Шептулин, T.JI. Лапина.— Москва, 2009.- 24с.
41. Исаков В.А. Гастропатия, связанная с приемом нестероидных противовоспалительных препаратов: патогенез, лечение и профилактика / В.А. Исаков // Клин, фармакол. и тер 2005.- №14 (2).- С.34- 38.
42. Ищенко М.В., Ищенко М.С. В кн. Вопросы географической патологии Якутии/М.В. Ищенко, М.С. Ищенко,- 1996, №1.- С. 103- 105.
43. Калинин А.В. Симптоматические гастродуоденальные язвы и гастродуоденальные язвы при язвенной болезни // А.В. Калинин // Рос. журн. гастроэнтерол., гепатол., колопроктол.— 2004.— №3.— С. 22— 32.
44. Калинин А.В. Симптоматические гастродуоденальные язвы и язвенная болезнь: в чем сходство и в чем разница / А.В. Калинин // Рос. журн. гастроэнтерол., гепатол., колопроктол. 2008.- №1.- С. 59- 69.
45. Каратеев А.Е. Развитие и рецидивирование язв желудка и двенадцатиперстной кишки у больных, принимающих нестероидные препараты:влияние стандартных факторов риска / А.Е. Каратеев, В.А. Насонова // Тер. арх. -2008 №5 - С. 62- 66.
46. Каратеев А.Е. Факторы, влияющие на эффективность ингибиторов протонного насоса при НПВП- индуцированных язвах желудка / А.Е. Каратеев, И.В. Дюков // Тер. арх 2007.- №5- С.54- 59. 4
47. Кокарев А.Н: Современные подходы к профилактике НПВП-гастропатий у пожилых / А.Н. Кокарев, Е.В. Журавлева, М.Д. Игошина // Науч. вестн. тюмен. мед. акад.— 2000.— №3.— С. 53— 54.
48. Комплексная лабораторная диагностикам хеликобактериоза. Методические рекомендации /JI.B. Кудрявцева и др.'.— М., 1999:"— 33 с.
49. Кононов А.В. Цитопротекция слизистой», оболочки, желудка: молекулярно-клеточные механизмы / А.В. Кононов // Рос. журн. гастроэнтерол., гепатол., колопроктол.— 2006.— №3'.— С. 12— 16.
50. Кривошапкин В.Г. Хронический гастрит и язвенная^ болезнь как предраковые заболевания на Севере / В.Г. Кривошапкин.—Якутск, 1974'.- 240с.
51. Лазебник Л.Б. Заболевания органов пищеварения у пожилых / Л.Б. Лазебник, В.Н. Дроздов:- М.: Анахарсис, 2003. С.85- 87.
52. Лазебник Л.Б. Стандарты диагностики: и терапии кислотозависимых заболеваний, в том числе и ассоциированных с Helicobacter pylori / Л.Б. Лазебник, Ю.В. Васильев // Экспер. и клин, гастроэнтерол.— 2004.— №2- С.5-12.
53. Лапина Т.Л. Гастропатия, индуцированная нестероидными противовоспалительными препаратами: пути решения проблемы / Т.Л. Лапина // Русс. мед. журн 2009 - №2.- С. 54- 57.
54. Лапина Т.Л. Возможности лекарственного воздействия нацитопротективные свойства гастродуоденальной слизистой оболочки / Т.JI. Лапина //Рос. журн. гастроэнтерол., гепатол., колопроктол.— 2006. — №5.- С. 75— 80.
55. Лапина Т.Л. Гастропатии, индуцированные НПВП: клиническое значение, лечение, профилактика / Consilium medicum.—2001.—№9.— С. 438—442.
56. Лапина Т.Л. Гастроэнтерологическая безопасность применения ацетилсалициловой кислоты как антиагреганта // Русс. мед. журн.— 2007.— Т. 9, №2 С.58 - 64.
57. Лапина Т. Л. Лечение и профилактика гастропатий, индуцированных нестероидными противовоспалительными средствами, в практике терапевта' / Т.Л. Лапина // Рос. журн. гастроэнтерол., гепатол., колопроктол 2009 - № 4.- С. 13-18.
58. Лекарственные гастропатии / Л.И: Котельницкая и др. // Российск. журн. гастроэнтерол., гепатол. и колопроктол.— 1995.— №3 (Прил.1). -С. 112-113.
59. Лея Ю.Я. рН- метрия желудка ЯО.Я. Лея.— Ленинград: Медицина, 1987.-144с.60: Логинов А.Ф. «Маастрихт-3»— современная тактика диагностики и лечения инфекции Helicobacter pylori / А.Ф. Логинов // Фарматека.— 2006.— №12 (127)-С. 46-48. '
60. Лоскутова К.С. Морфометрическая характеристика слизистой желудка при HP- ассоциированном гастрите у населения Якутии / К.С. Лоскутова, В.А. Аргунов // Якутский медицинский журнал.- 2007.— №2 (18).— С. 12- 15.
61. Маев И.В. Принципы диагностики и рациональной фармакотерапии хронического гастрита / И.В. Маев, Н.Н. Голубев // Русс. мед. журн.— 2010.— Т. 18, №28-С. 1702- 1706.
62. Маев И.В. Современные стандарты лечения кислотозависимых заболеваний, ассоциированных с Helicobacter pylori (Матер, консенсуса «Маастрихт-3») / И.В. Маев, А.А. Самсонов // Consilium medicum.— 2006 (Прил. «Гастроэнтерол.»).— №1.— С.З- 8.
63. Маев И.В. Сравнительная оценка различных схем терапии гастропатий, вызванных нестероидными противовоспалительными препаратами / И.В. Маев, Е.С. Вьючнова, И.В. Стасева // Тер. арх.— 2004.— №2.— С.27-31.
64. Маев И.В. Эрозивный гастрит: отдельная нозологическая единица или универсальная реакция слизистой оболочки на повреждение? / И.В. Маев // Рос. журн. гастроэнтерол., гепатол., колопроктол.— 2005.— №6 — С. 53— 60.
65. Мазуров В.И. Нестероидные противовоспалительные препараты в практике терапевта / В.И. Мазуров, М.С. Шостак // Бюлл. С-Пб. ассоциации врачей-терапевтов,— 2005.— №4.— С. 18— 26.
66. Микроциркулятроные нарушения при хронических эрозиях желудка / И.В. Маев и др. // Клин, мед.- 2003.- №6.- С. 37- 42.
67. Наблюдательные исследования препарата «Артротек»/ Т.Е. Полунина и др. // Тезисы конгресса «Человек и лекарство».- 1997.— С.1— 6.
68. Насонов Е.Л. Нестероидные противовоспалительные препараты в ревматологии / Е.Л. Насонов // Лечащий врач.- 2006.- №2.- С. 50- 53.
69. Насонов E.JI. Нестероидные противовоспалительные препараты: клинические рекомендации по использованию / Е.Л. Насонов, А.Е. Каратеев // Врач 2007 - №3 - С. 8- 14.
70. Насонов Е.Л. Применение нестероидных противовоспалительных препаратов: клинические рекомендации / Е.Л. Насонов, А.Е. Каратеев// Русс, мед. журн.- 2006 №25- С. 1769 - 1777.
71. Нестероидные противовоспалительные препараты в лечении послеоперационной боли у онкологических больных / H.A. Осипова и др. // Фарматека 2006.-№6.- С. 121-123.
72. Норманский Е.С. Эффективность синтетического простагландина сайтотека в профилактике и лечении симптоматических гастропатий / Е.С. Норманский, Т.В. Полунина // Военно-мед. журн.— 1996.— №2.— С. 33— 35.
73. Овечкин A.M. Послеоперационная* боль и обезболивание: современное состояние проблемы / A.M. Овечкин, С.В. Свиридов // Региональная анестезия и лечение острой боли.— 2006. —№1.— С. 61— 75.
74. Пасечников В.Д. Нестероидные гастропатии: опыт использования сайтотека / В.Д. Пасечников, Д.В. Бобрышев // Клин, фармакол. и тер.- 1998.— №7 (1).- С. 57- 58.
75. Пептические язвы, патогенетические подходы к терапии / Э.П. Яковенко и др. // Фарматека 2008.- №13 С. 62- 67.
76. Побочные реакции при лечении больных ревматическими заболеваниями / Ю.В. Муравьев и др.// Клин, геронтол.— 2002.— №3.— С. 41— 44.
77. Показания и методы исследования больных на Helicobacter pylori / П.Я. Григорьев и др. // Рос. журн. гастроэнтерол.—1999.— №1 (1)— С. 14- 19.
78. Полунина Т.Е. Безопасность и эффективность Артротека приревматоидном артрите и остеоартрозе / Т.Е. Полунина, A.JI. Раков, С.Ф. Барсуков //Рос. ревматология.— 1998.— №4,— С. 18— 19.
79. Полунина Т.Е. Симптоматические гастропатии у пожилых / Т.Е. Полунина // Consilium medicum.- 2006.- Т.8. №12.- С. 45- 50.
80. Прием НПВП и патологии пищевода: связь с основными симптомами гастроэзофагеальной рефлюксной болезни (ГЭРБ), частота развития и факторы риска эрозивного эзофагита / А.Е. Каратеев и др. // Экспер. и клин, гастроэнтерол.— 2008.— №3.— С. 11— 16.
81. Применение нестероидных противовоспалительных препаратов. Клинические рекомендации / А.Е. Каратеев и др..— М.: ИМА- ПРЕСС, 2009.— 168с.
82. Применение нестероидных противовоспалительных препаратов: Клинические рекомендации / E.JI. Насонов и др..— М., 2006.— 20с.
83. Профилактика и лечение поражений слизистой оболочки желудка, обусловленных приемом нестероидных противовоспалительных средств (НПВП- гастропатии): Клинические рекомендации // Клинич. фармакол. и тер.— 2000 №9 (1).- С.44— 44.
84. Распространенность атрофического гастрита в разных популяциях Сибири по данным серологического исследования / С.А. Курилович и др. // Клин, мед.- 2008 №7 - С. 35- 38.
85. Ревматичні хвороби і синдроми / А.С. Свінціцький и др..— Київ: Книга плюс, 2006.- 330с.
86. Ревматология. Национальное руководство / Под ред. E.JI. Насонова,
87. B.А. Насоновой // М.: ГЭОТАР- Медиа, 2008.- 746с.92. рН- метрия пищевода и желудка при заболеваниях верхних отделов пищеварительного тракта / С.И. Рапопорт и др..— Москва, 2005.— 208с.
88. Ройтберг Г.Е. Лекарственные поражения гастродуоденальной зоны / Г.Е. Ройтберг, Т.Е. Полунина // Экспер. и клин, гастроэнтерол.— 2002.— №3.—1. C. 9- 15.
89. Роль простагландинов в патогенезе язвенной болезни и НПВПгастропатий / JI.Б. Лазебник и др. / Экспер. и клин, гастроэнтерол.— 2005.— №1- С. 4-7.
90. Руководство по гастроэнтерологии / Под ред. Ф.И. Комарова, С.И. Рапопорта.- М.: ООО Медицинское информационное агентство, 2010.— 864с.
91. Свинцицкий A.C. Эрозии желудка: вопросы патогенеза, клиники, диагностики и лечения / A.C. Свинцицкий, Г.А. Соловьева // Клин, мед.— 2008.— №9- С. 18-23.
92. Семенов B.C. Сб. научных трудов Якутской республиканской больницы 1943 - С. 11- 45.
93. Смирнова Л.Е. Особенности коморбидного течения язвенно-эрозивных поражений гастродуоденальной зоны и артериальной гипертонии / Л.Е. Смирнова, Л.В. Шпак, В.Ф. Виноградов // Клин, мед.— 2005.— №4 — С. 43— 47.
94. Соколова Г.Н. Эндоскопическая картина деформированной луковицы двенадцатиперстной кишки. Актуальные вопросы гастроэнтерологии. Сборник трудов ЦНИИ гастроэнтерологии.- М., 1976.—С. 122- 125.
95. Солодовникова Л.Н. Краевые особенности язвенной болезни в Якутской АССР // Автореферат дисс. . кан. мед. наук.— Л., 1974.- 16с.
96. Сороцкая В.Н. Желудочно-кишечные осложнения как одна из причин смерти больных ревматическими заболеваниями / В.Н. Сороцкая, А.Е. Каратеев // Науч.- практ. ревматол.— 2005.— №4.— С. 34—38.
97. Фармакотерапия ревматоидного артрита. Клинические рекомендации / Под ред. Е.Л. Насонова // М.: ГЭОТАР Медиа, 2005.- 262с.
98. Хронический гастрит / Л.И. Аруин и др..— Амстердам, 1993.- 208с.
99. Циммерман Я.С. Гастродуоденальные эрозивно-язвенные повреждения, индуцированные приемом нестероидных противовоспалительных препаратов / Я.С. Циммерман, И.Я. Циммерман // Клин. мед.-2008.-№2.-С.14- 19.
100. Циммерман Я.С. Диагностика и комплексное лечение основных гастроэнтерологических заболеваний / Я.С. Циммерман. Пермь, 2003.- 288с.
101. Циммерман Я.С. Клиническая гастроэнтерология / Я.С. Циммерман.- М.: ГЭОТАР-Медиа, 2009 416 с.
102. Цитопротекторы в терапии заболеваний желудка. Оптимальный подход к выбору препарата / A.B. Яковенко и др. // Экспер. и клин, гастроэнтерол.— 2006.— №2.— С.1— 4.
103. Цодиков Г.В. Полиферативная активность поверхностно-ямочного эпителия желудка при его повреждении ацетилсалициловой кислотой / Г.В. Цодиков, В.В. Клименко, С.Н. Лазькова // Бюлл. экспер. биол. и мед.—1979.— №12 С. 733- 736.
104. Цуканов B.B. Helicobacter pylori и язвенная болезнь: этиологическая и патогенетическая зависимость? /В.В. Цуканов // Экспер. и клин, гастроэнтерол 2004.- №1.- С. 186- 187.
105. Чернин В.В. Хронический гастрит / В.В Чернин. —Тверь, 2006.- 308с.
106. Чернух A.M. Предболезнь, начало болезни и выздоровление (общепатологические аспекты проблемы)/ A.M. Чернух// 18-й Всес. съезд терапевтов 1981.—Т.1.— С.118— 121.
107. Чичасова Н.В. Лечение воспалительных ревматических заболеваний в клинической практике / Н.В. Чичасова // Русс. мед. журн.—2002 № 22 - С. 1026-1030.
108. Шептулин A.A. Ненаркотические анальгетики и поражение слизистой оболочки желудка и двенадцатиперстной кишки / A.A. Шептулин, В.Т. Ивашкин // Клин, фармакол. и тер.- 2000.- №9 (5).- С.54- 55.
109. Шептулин A.A. Современные возможности лечения и профилактики НПВП- индуцированной гастропатии / A.A. Шептулин // Российск. журн. гастроэнтерол., гепатол. и колопроктол.- 2006.- №1.— С. 15—19.
110. Эффективность и безопасность монотерапии высокими дозами НПВП при раннем артрите / А.Е. Каратеев и др. // Русс. мед. журн.- 2006. -№16- G. 24- 29.
111. Язвенная болезнь, хронический гастрит и эзофагит в аспекте дисбактериоза эзофагогастродуоденальной зоны / В.В. Чернин и др.. —Тверь, 2006 200с.
112. Helicobacter pylori и НПВП-гастропатии у больных ревматоидным артритом / Ю1В. Муравьев и др. // Росс, ревматол.- 1998.-№3.- С. 27- 29.
113. A comparison of omeprazole with ranitidine for ulcers associated with nonsteroidal anti-inflammatory drugs / N.D. Yeomans et al. // N. Engl. J. Med.-1998-Vol. 338.—P. 719 726.
114. A comparison of reporter gastrointestinal and thromboembolic events between rofecoxib and celecoxib using observational data / R. Kasliwal et al. // Drug Saf.-2005.-Vol.21- P. 803-816.
115. A population-based cohort study of mortality among users of ibuprofen in Denmark / L. Lipworth et al. // Am. J. Ther 2004.-Vol.l 1.- P. 156- 163.
116. A two year placebo-controlled" trial of non-steroidal anti-inflammatory therapy in osteoarthritis of the knee joint / P. Dieppe et al. // Brit. J. Rheumatol. — 1993 Vol.32.- P.525- 531.
117. Adverse upper gastrointestinal effect of rofecoxib compared with NSAIDs / M. Langman et al. // JAMA.- 1999 Vol.282.- P. 1929- 1933.
118. Allison M. Gastrointestinal damage associated with the use of nonsteroidal anti-inflammatory drugs /N. Engl. J. Med.- 1992. -Vol.327.-P. 749- 754.
119. An Evidence-Based Approach to Prescribing Nonsteroidal Antiinflammatorydrugs. Third Canadian Consensus Conference // The Journal of Rheumatology — 2006.—Vol. 33 (l).-P. 140-157.
120. Benefits and risks of ankylosing spondylitis treatment with nonsteroidal antiflammatory drugs / J. Song et al. // Arthritis & Rheum.- 2008.- Vol. 58 (4).-P. 929- 938.
121. Brandt K.D. Diagnosis and nonsurgical management of osteoarthritis / K.D. Brandt.- II Ed., 2000.- 304p.
122. Cardiovascular risk associated with' nonsteroidal antiinflammatory drugs and coxibs in specific patient groups / D. Solomon et al. // Arthritis & Rheum.— 2008-Vol. 59 (8).-P. 1097- 1104.
123. Celecoxib compared with lansoprazole and naproxen to prevent gastrointestinal ulcer complications / K. Lai et al. // Am. J. Med.- 2005.—Vol. 118.— P. 1271- 1278.
124. Celecoxib versus naproxen and diclofenac in osteoarthritis patients; SUCCESS-1 study / G. Singh et al. // Am. J. Med.- 2006.-Vol. 119.- P. 255- 266.
125. Chan F. Celecoxib versus diclofenac and omeprazole in reducing theirisk of recurrent ulcers bleeding in patients with arthritis / F. Chan, L. Hung, B. Suen // N. Engl. J. Med 2002.—Vol. 947.- P. 2104- 2110.
126. Chan F.K. Helicobacter pylori and nonsteroidal anti-inflammatory drugs: A Three-way Debate / F.K. Chan, C.J. Hawkey, A.I. Lanas // Am. J. Med.— 2001 -Vol. 110,№1.— P. 55-57.
127. Chan F.K. Should we eradicate Helicobacter pylori infection in patients receiving nonsteroidal anti-inflammatory drugs or low-dose aspirin? / F.K. Chan // Chin. J. Dig. Dis 2005 - № 6 (1).- P. 1- 5.
128. Combination of a cyclo- oxygenase-2 inhibitor and proton pump inhibitor for prevention of recurrent ulcers bleeding in patients at very high risk: a double-blind,1.lrandomized trial / F. K. Chan et al. // Lancet 2007-Vol.369.- P. 1621— 1626.
129. Comparative inhibitory activity of etoricoxib, celecoxib, and diclofenac on COX-2 versus COX-1 in healthy subjects/ J. Schwartz et al. // J. Clin. Pharmacol.- 2008.- Vol. 48 (6).- P. 745 754.
130. Comparison of intravenous dexketoprofen and dipyrone in acute renal colic / J. Sanchez-Carpena et al. // Eur. J. Clin. Pharmacol 2007.- Vol 63 (8).- P. 751-760.
131. Consensus development conference on the use of nonsteroidal antiinflammatory agents, including cyclooxigenase-2 enzyme inhibitor and aspirin / C.M. Wilcox et al. // Clin. Gastroenterol. Hepatol.- 2006.- Vol. 4.-P. 1082—X 089.
132. Correa P. Human gastric carcinogenesis: A multistep and rrxultifactorial process / P. Correa// Cancer Res.-1992.-Vol. 52.- P. 6735- 6740.
133. COX-2 selective inhibitor in the treatment of osteoarthritis / L. Laine, W. et al. // Semin. Arthritis Rheum.- 2008 Vol. 38 (3).- P. 165-187.
134. Current concepts in the management of Helicobacter pylori, infections: The Maastricht-2-2000 Consensus Report /P. Malfertheiner et al. // Aliment. Pharmacol. Ther-2002-№16-P. 167- 180.
135. Cyclooxygenase selectivity of nonsteroidal anti-inflammatoiry drugs and risk of stroke / M. Haag et al. // Arch. Jntern. Med.- 2008.- Vol. 168 (11).- P. 1219- 1224.
136. Defromont L. Psychiatric side effects of non-steroidal anti-inflammatory agents / L. Defromont, C. Portenart, A. Couvez // Encephale.— 1999.—Vol. 25, №1.-P. 11-15.
137. Effect of H. pylori status on gastric ulcer healing in patients continuing nonsteroidal anti-inflammatory therapy and receiving treatment with lansoprazole or ranitidine / D. Campbell et al. // Am. J. Gastroenterol.- 2002.- Vol.97.- P. 2208- 2214.
138. Effect of celecoxib on restenosis after coronary angioplasty with a Taxus stent: an open— label randomized controlled study / B.-K Koo et al. // Lancet.— 2007 Vol. 370 - P. 567-574.
139. Effect of colloidal bismuth subcitrate on aspirin-induced microbleeding, DNA loss, and prostaglandin formation in humans / S. Konturek et al. // Scand. J. Gastroenterol 1988.-Vol.23- P. 861- 866.
140. Effect of Helicobacter pylori colonization on gastric mucosal eicosanoid synthesis in patients taning nonsteroidal anti-inflammatory drugs / N. Hudson et al.// Gut.— 1993.-Vol.34.-P. 748-751.
141. Efficacy of low-dose ibuprofen in acute migraine treatment: systematic review and meta-analysis / C. Suthisisang et al. // Ann. Pharmacother.— 2007.— Vol. 41 (11).-P. 1782-1791.
142. Elizalde J.I. Gastric mucosal blood flow changes in Helicobacter pylori infection and NSAID-induced gastric injury / J.I. Elizalde // Helicobacter.- 2003.— № 8 (2).-P.124-131.
143. Fries J.F. Non-steroidal anti-inflammatory drug safety: a view from theRAMIS databank / J.F. Fries // Curr. Opin. Pheumat.- 1996.- Vol. 9.- P. 3- 7.
144. Fries J.F. NSAD- gastropathy: the second most deadly rheumatic disease? Epidemiology and risk appraisal / J.F. Fries // J. Rheumatol.— 2000.—Vol. 58 (Suppl.28).- P. 6-10.
145. Fumal A. Tension-type headache: current research and clinical management / A. Fumal, J. Shoenen // Lancet. Neurol.- 2008.- Vol. 7 (1).- P. 70- 83.
146. Garcia Rodriguez L. Risk of upper gastrointestinal bleeding and perforation associated with non steroidal anti-inflammatory drugs / L. Garcia Rodriguez, H. Jick // Lancet.- 1994.- Vol. 343.- P. 769- 772.
147. Gastrointestinal toxicity with celecoxib vs non-steroidal antiinflammatory drugs for osteoarthritis and rheumatoid arthritis. The CLASS study: a randomized controlled trial / F. Silverstein et al. // JAMA 2000.- Vol. 284.- P. 1247- 1255.
148. Go M. Drug Injury in the upper gastrointestinal tract: nonsteroidal antiinflammatory drugs / M. Go // Gastrointest. Endoskopy. Clin. North. Amer.— 2006-Vol. 16-P: 83-97.
149. Goldstein J.L. The impact of low-dose aspirin on endoscopic gastric and duodenal ulcer rates in user of a non-Selective non-steroidal anti-inflammatory drug or a Cyclo-oxygenase-2-Selective inhibitor / J.L. Goldstein, S.C Lowry, F.L. Lanza
150. Aliment. Pharmacol. Ther 2006 - №23- P. 1489- 1498.
151. Griffin M. R. Epidemiology of non-steroidal anti-inflammatory drug -i associated- gastrointestinal injury / M. R. Griffin // Am. J. Gastroenterol.— 1998 —1. Vol. 104 (3A).-P. 30-34.
152. Harris R. Cyclooxigenase-2 (COX-2) and the inflammogenesis of cancer / R. Harris // Subcell. biochem.- 2007 Vol. 42.- P. 93- 126.
153. Hawkey C. Efficacy of esomeprazole for resolution of symptoms of heartburn and acid regurgitation in continuous users of non-steroidal antiinflammatory drugs / C. Hawkey, R. Jones, N. Yeomans // Aliment. Pharmacol. Ther-2007-Vol. 25 (7).-P. 813- 821.
154. Hawkey C. J. Editorial. Safer NSAID strategies: consensus or contentious? / C.J. Hawkey // Rheumatology 2008.-Vol.47-P. 1265-1266.
155. Hawkey C. J. Cyclooxygenase inhibition: between the devil and deepblue see / C. J. Hawkey // Gut.- 2002.- Vol. 50.- P. 1125 1130.
156. Hawkey C. J. Gastrointestinal tolerability of meloxicam compared diclofenac in osteoarthritis patients. International MELISSA Study Group. Meloxicam Large-scale International Study Safety Assessment. Br. J. Rheumatol.— 1998 №37 - P. 9450- 9475.
157. Hawkey C. J. NSAD's and gastrointestinal complications / C. J. Hawkey, N.J. Wight // LSC Life Science Communication.- London, 2001.- P. 1-56.
158. Hawkey C.J. Omeprazole compared with misoprostol for ulcers associated with nonsteroidal anti-inflammatory drugs / C.J. Hawkey // N. Engl. J. Med.—1998.- Vol. 338 P. 727- 734.
159. Helicobacter pylori and nonsteroidal anti-inflammatory drugs in perforations and bleeding of peptic ulcers / A. Bobrzynski et al. // Med. Sci. Monit. 2005.—№ 11 (3). P. 132- 135.
160. Hospitalisation for gastrointestinal bleeding associated with nonsteroidal anti- inflammatory drugs among eldery patients using low- dose aspirin: a retrospective cohort study / E. Rachme et al. // Rheumatology (Oxford).- 2007.— Vol. 46 P. 265-272.
161. Huang J.Role of Helicobacter pylori infection and non-steroidal antiinflammatory drugs in peptic-ulcer disease: a meta-analysis // Lancet.— 2002.—Vol. 359.- P.14- 22.
162. Laine L. GI risk and risk factors of NSAIDs / L. Laine// J. Cardiovasc. Pharmacol 2006.- Vol. 47.- P. 60 - 66.
163. Laine L. Proton pump inhibitor co-therapy with nonsteroidal antiinflammatory drugs-nice or necessery? / L. Lain // Rew. Gastroenterol. Dis.— 2004.— Vol. 4-P. 33-41.
164. Lanas A. Prevention and treatment of NSAID-induced gastrointestinal injury / A. Lanas // Curr. Treat Options Gastroenterol.— 2006. —Vol. 9.- P. 147— 156.
165. Lazzaroni M. Nonsteroidal anti-inflammatory drug gastropathy: clinical results with antacids and sucralfate / M. Lazzaroni, M. Sainaghi, P.G. Bianchi // Ital. J. Gastroenterol. Hepatol.- 1999.-Vol. 31.-P. 48- 53.
166. Malagelada J. Sucralfate therapy in NSAID bleeding gastropathy / J. Malagelada, A. Rodriques de la Serna, H. Dammann // Clin. Gastroenterol. Hepatol. 2003.- Vol. 1.- P. 51- 56.
167. Meade E.A. Differential inhibition of prostaglandin endoperoxide synthase (cyclooxygenase) isoenzymes by aspirin and other non-steroidal antiinflammatory drugs / E.A. Meade, W.L. Smith, D.L. De Witt // J. Biol. Chem-1993- Vol. 268-P. 6610-6614.
168. Meta-analysis: role of Helicobacter pylori eradication in the prevention of peptic ulcer in NSAID users / M. Vergara et al. // Aliment Pharmacol. Ther.— 2005-Vol. 21- P. 1411-1418.
169. Mett A. Acute migraine therapy: recent evidence from randomized comparative trials / A. Mett, P. Tfelt-Hansen // Curr. Opin. Neurol.- 2008.- Vol. 21 (3).-P. 331-337.
170. Meunier A. Effects of celecoxib on blood loss, pain, and recovery of function after total knee replacement: a randomized placebo- controlled trial / A. Meunier, B. Lisander, L. Good // Acta. Orthop 2007.- Vol. 78 (5).- P. 661- 667.
171. New strategies for the prevention of serious upper GI complication from NSAIDs: lesions from the MUCOSA trial // F. Silverstein et al. // New stand. Arth. Care 1996 - Vol. 5.- P. 2- 6.
172. Non-steroidal anti-inflammatory drug- associated gastropathy: incidence and risk models / J.F. Fries et al. // Am. J. Med.- 1991.- Vol. 91.- P. 212- 222.
173. Nonsteroidal anti-inflammatory drug use and increased risk for peptic ulcer disease in elderly persons / M. Griffin et al. // Ann. Int. Med.- 1991.— Vol. 114-P. 257- 263.
174. Nonsteroidal anti-inflammatory drugs in rheumatoid arthritis and osteoarthritis. Support for concept of "responder" and "nonresponder"/ J.S/Walker et al. // Arthritis Rheum.- 1997.- Vol. 40.- P. 1944-1954.
175. Outcome of peptic ulcer bleeding among users of traditional non-steroidal anti-inflammatory drugs and selective cyclo-oxygenase-2 inhibitors / R. Thomsen et al. // Aliment Pharmacol. Ther.- 2006.-Vol. 15; 24 (10).-P. 1431-1438.
176. Papatheodoridis G. Role of Helicobacter pylori eradication in aspirin or non-steroidal anti-inflammatory drug users / G. Papatheodoridis, A. Archimandritis // World J. Gastroenterol-2005-Vol. 11-P. 3811-3816.
177. Parfitt J. Patological effects of drugs on the gastrointestinal tract: a review / J. Parfitt, D. Driman // Hum. Pathol.- 2007.- Vol. 38.- P. 527- 536.
178. Perez Gutthann S. Individual NSAIDs and other risk factor for upper gastrointestinal bleeding and perforation / S. Perez Gutthann, L. Garcia Rodriguez, D. Raiford // Epidemiology 1997.- Vol. 8. - P. 18-24.
179. Prevalence of Helicobacter pylori in NSAID users with gastric ulcer/ Y. Matsukava et al. // Rheumatology (Oxford).- 2003 -Vol. 42 (8).- P. 947 950.
180. Prevention oif ulcer by esomeprazole in at- risk patients using nonselective NSAIDs or COX-2 inhibitor / J. Scheiman et al. // Am. J. Gastroenterol.— 2006-Vol. 101-P. 701-710.
181. Rainsford K.D. Anti-inflammatory drugs in the 21st century / K.D. Rainsford // Subcell Biochem2007.- Vol. 42 P. 3- 27.
182. Rainsford K.D. Current status of the therapeutic uses and actions of the preferential cyclo-oxygenase-2 NSAID, nimesulide / K.D. Rainsford // Inflammopharmacology- 2006.- Vol. 14 P. 120-137.
183. Randomised controlled trial of Helicobacter pylori eradication in196. patients on non- steroidal anti-inflammatory drugs: HELP NSAID study / C. J. Hawkey et al. // Lancet.- 1998.- Vol. 352.- P. 1016 1021.
184. Rao P. Evolution of nonsteroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs): cyclooxygenase (COX) inhibition and beyond / P. Rao, E. Knaus // J. Pharm. Sci.— 2008-Vol. 11.-№2-P. 81s-1 10s.
185. Raskin J. Misoprostol dosage in the prevention of nonsteroidal antiinflammatory drug- induced gastric and duodenal ulcers: a comparson of three regimens / J.Raskin, R. White, J. Jackson // Ann. Intern. Med.- 1995-Vol. 123.- P. 344-350.
186. Risk of bleeding peptic ulcer associated with individual non steroidal antiinflammatory drugs / M. Langman etal. //Lancet.- 1994.-Vol. 343- P. 1075- 1078.
187. Risk of hospitalization for upper gastrointestinal tract bleeding associated with ketorolac, other NSAIDs, calcium antagonists, and other antihypertensive drugs / L. Garcia Rodriguez et al. // Arch. Intern. Med.—1998.— Vol. 158.-P. 33-39.
188. Roth S.H. Nonsteroidal anti-inflammatory drug gastropathy / S.H. Roth, R.E. Bennett // Arch. Intern. Med.- 1987.-Vol. 147.- P. 2093- 2100.
189. Safety and efficacy of celecoxib, a specific COX-2 inhibitor / Geiss G.S. et al. // Rhematol Eur.- 1998.-Vol. 41 (Suppl.l).- P. 364.
190. Sanchez- Borges M. Atopy is risk factor for nonsteroidal antiinflammatory drug sensitivity / M. Sanchez- Borges, A. Capriles- Hulett // Ann. Allergy Asthma. Immunol 2000.- Vol. 84.- №5.- P. 101-106.
191. Scheiman J. Esomeprazole prevents gastric and duodenal ulcers in at-risk patients on continuous nonselective or COX-selective NSAID therapy / J. Scheiman, N. Vakil, C. J. Hawkey // Gastroenterology 2006.-Vol. 101.- P. 701- 710.
192. Schoenfeld P. Gastrointestinal safety profile of meloxicam: a metaanaliysis and systematic review of randomized controlled trial / P. Schoenfeld // Am.J.Med.— 1999-Vol. 107 (6A).- P. 48- 54.
193. Simon L. The COX-2 selective inhibitors what the newspapers have not told you / L. Simon // Nyu hospital joint diseases.- 2007.- Vol. 65 (3).- P. 229- 241.
194. Simon L.S. Actions and toxicity of nonsteroidal anti-inflammatory drugs ÍL.S. Simon // Curr. Opin. Rheumatol.- 1996.- Vol. 8, №3.- P. 169- 175.
195. Singh G. Appropriative choice of proton pump inhibitor therapy in the prevention and management of NSAID-related gastrointestinal damage / G. Singh, S. Triadafilopoulos // Int. J. Clin. Pract.- 2005.-Vol.59.-P. 1210-1215.
196. Singh G., Lanes S., G. Triadafilopoulos. Risk of serious upper gastrointestinal and cardiovascular thromboembolic complications with meloxicam / G. Singh, S. Lanes, Triadafilopoulos G. // Am.J.Med 2004.-Vol. 117 - P. 100 - 106.
197. Systematic review: opioid treatment for chronic back pain: prevalence, efficacy and association with addiction / B. Martell et al. // Ann. Jntern. Med.— 2007- Vol. 146 (2).-P. 116- 127.
198. The rise and decline of nonsteroidal anti-inflammatory drug-associated gastropathy in rheumatoid artritis // J.F. Fries et al. // Arthr/ and Rheum.— 2004-Vol. 50.—P. 2433- 2440.
199. Tumor necrosis alpha drugs in rheumatoid arthritis: systematic review and metaanalysis of efficacy and safety / A. Alonso- Ruiz et al. // BMC Musculoskelet. Disord 2008.- Vol. 9.- P. 9-52.
200. Ulcer prevention in long-term users of nonsteroidal anti-inflammatory drugs / D.Y. Graham et al. // Arch. Intern. Med. 2002.- Vol. 162.-P.J 169-175.
201. Upper gastrointestinal bleeding among users of NSAIDs: a population-based cohort study in Denmark / L. Mellemkjaer et al. // Br. J. Clin. Pharmacol.— 2002.—Vol. 53-P. 173-181.
202. Upper gastrointestinal bleeding associated with use of NSAD's. Newer versus older agents / J.-R. Laporte et al.// Drug. Safety 2004.- Vol. 27 - P. 411- 420.
203. Upper gastrointestinal disorders induced by non-steroidal antiinflammatory drugs / T. Chiba et al. // Hepatogastroenterology.- 2005.- Vol. 52 (64).-P. 1134- 1138.
204. Use of NSAIDs and infection with Helicobacter pylori- what does the rheumatologist need to know? / U. Kiltz et al. // Rheumatology.- 2008.- Vol. 47.— P. 1342- 1347.
205. Vallurupalli N. Gastrointestinal complication of dual antiplatelet therapy / N. Vallurupalli, S. Goldhaber // Cirulation 2006.- Vol. 113 - P. 655- 658.
206. Wallace J. COX-2: a pivotal enzyme in mucosal protection and resolution of inflammation / J. Wallace 11 The Sci. World J 2006.- Vol. 6.- P. 577- 588.
207. White P. Multimodal analgesia: its role in preventing postoperative pain / P. White // Curr. Opin. Jnvestig. Drugs.- 2008.- Vol. 9 (1).- P. 76- 82.
208. Wolf F. The comparative risk and predictors of adverse gastrointestinalevents in rheumatoid arthritis and osteoarthritis: a prospective 13 year study of 2131 patients / F. Wolf, D. Hawley // J. Rheumatol 2000.~Vol. 27. - P. 1668 - 1673.