Автореферат и диссертация по медицине (14.00.06) на тему:Функция тромбоцитов, маркеры тромбинемии и внутрисердечный тромбоз у больных мерцательной аритмией без поражения клапанного аппарата сердца. Влияние аценокумарола и аспирина

На правах рукописи

ЖАРКОВА ТАТЬЯНА ВИКТОРОВНА

ФУНКЦИЯ ТРОМБОЦИТОВ, МАРКЕРЫ ТРОМБИНЕМИИ И ВНУТРИСЕРДЕЧНЫЙ ТРОМБОЗ У БОЛЬНЫХ МЕРЦАТЕЛЬНОЙ АРИТМИЕЙ БЕЗ ПОРАЖЕНИЯ КЛАПАННОГО АППАРАТА СЕРДЦА. ВЛИЯНИЕ АЦЕНОКУМАРОЛА И АСПИРИНА.

14.00.06 - Кардиология

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Москва - 2007

003054703

Работа выполнена в Институте Клинической Кардиологии имени А.Л.Мясникова ФГУ "Российский Кардиологический Научно-Производственный комплекс" Росздрава

Научный руководитель:

доктор медицинских наук, профессор Панченко Елизавета Павловна

Научный консультант:

кандидат медицинских наук

Атауллаханова Дильбар Мукумовна

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор

Сулимов Виталий Андреевич

доктор медицинских наук, ведущий научный сотрудник

Староверов Игорь Иванович

Ведущая организация: ГОУ ВПО Московский Государственный Медико-Стоматологический Университет им. Н.А.Семашко Росздрава.

Защита диссертации состоится "JJL" OJL_2007г. в " / 5 " на заседании

диссертационного совета К208.073.01 в ФГУ "Российский кардиологический научно-производственный комплекс" Росздрава (г.Москва, 121552, 3-я Черепковская ул., д. 15а)

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ФГУ РКНПК Росздрава. Автореферат разослан "_"_2007 года.

Ученый секретарь диссертационного совета

кандидат медицинских наук Т.Ю.Полевая

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

АГ - артериальная гипертония , АД - артериальное давление АТ - агрегация тромбоцитов

АТИФ - активируемый тромбином ингибитор фибринолиза

ГКМП - гипертрофическая кардиомиопатия

ДАД - диастолическое артериальное давление

ДКМП - дилятационная кардиомиопатия

ИИ - ишемический инсульт

ИБС - ишемическая болезнь сердца

ЛЖ - левый желудочек

ЛП - левое предсердие

МА - мерцательная аритмия

МНО - международное нормализованное отношение

НАКГ - непрямые антикоагулянты

НК - недостаточность кровообращения

ПНМК - преходящее нарушение мозгового кровообращения

ПСК - пиковая скорость кровотока

САД - систолическое артериальное давление

ССК - система свертывания крови

СЭК - спонтанное эхоконтрастирование

ТЭ - тромбоэмболии

ТЭЛА - тромбоэмболия легочной артерии УЛП - ушко левого предсердия ФВ - фракция выброса

ЧПЭхоКГ - чреспищеводная эхокардиография ЧСС - частота сердечных сокращений ЭГДС - эзофагогастродуоденоскопия ЭХОКГ - эхокардиография

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы.

Мерцательная аритмия (МА) - наиболее часто встречающийся вид нарушений ритма сердца, частота МА в общей популяции составляет 0,4%. Наличие мерцательной аритмии создает более высокий риск развития тромбоэмболий (ТЭ) - 4,8%, чем эссенциальной гипертонии (3,4%) или ИБС (2,4%) [Wolf Р.А, 1987]. Частота развития ишемических инсультов (ИИ) у пациентов с мерцательной аритмией без поражения клапанного аппарата сердца составляет 5-7% в год, что в 6-7 раз выше, чем у пациентов с синусовым ритмом. Риск развития ишемического инсульта у больных МА повышается с возрастом от 0,5% у пятидесятилетних до 23,5-36% у восьмидесятилетних пациентов с наличием факторов риска ТЭ. Смертность среди больных мерцательной аритмией вдвое выше, чем в общей популяции [Wolf РА, 1991; Kannel WB, 1982].

При мерцательной аритмии в 90% случаев источником тромбоэмболического ишемического инсульта (ИИ) является тромбоз ушка левого предсердия (УЛП). Тем не менее до 25% ишемических инсультов у пациентов с МА имеют атеротромботическую природу, связанную с атеросклерозом аорты и сонных артерий, в 25% случаев причиной ИИ является поражение церебральных артерий. Кроме того, причиной ИИ может быть артериальная гипертония (АГ), имеющаяся более чем у половины пожилых больных МА. [Bogousslavsky J, 1990; Miller VT.1993].

Механизм тромбообразования в УЛП связан со стазом крови в УЛП и активацией каскада коагуляции, приводящей к формированию тромба. У больных МА имеются и системные предпосылки для активации системы свертывания крови (ССК), поскольку у данной категории пациентов часто имеются такие сопутствующие заболевания, как атеросклероз, ИБС, АГ, сопровождающиеся активацией как тромбоцитарного, так и плазменного звеньев гемостаза. [Mitusch R, 1996; Mahe 1,2002].

Для профилактики ТЭ у больных МА целесообразно использовать препараты, ингибирующие каскад коагуляции и функцию тромбоцитов. Из ингибиторов активации тромбоцитов самым доступным и относительно безопасным является аспирин. В серии исследований SPAF, 1991, аспирин снижал общую частоту ИИ и ТЭ у больных МА на 42% при первичной профилактике. Кроме того, частое сочетание МА с проявлениями атеротромбоза, при котором применение аспирина оправдано, заставляет возвращаться к вопросу о его назначении больным МА [Kamath S, 2002].

Среди препаратов, ингибирующих каскад коагуляции, для длительного применения на сегодняшний день доступны лишь непрямые антикоагулянты (НАКГ). Несмотря на многократно доказанную их эффективность - снижение общей частоты ИИ и системных эмболий на варфарине составляет 67% [SPAF, 1991], широкое использование данной группы препаратов ограничивается необходимостью подбора дозы, контроля MHO и возможными геморрагическими осложнениями. Из наших пациентов до включения в

исследование НАКГ не принимал никто, аспирин в дозе 100-125 мг принимали менее 60% больных.

Цель исследования: оценить влияние аценокумарола и аспирина на функцию тромбоцитов, маркеры тромбинемии, динамику внутрисердечного тромбоза и частоту тромбоэмболических осложнений у больных мерцательной аритмией без поражения клапанного аппарата сердца в течение одного года наблюдения.

Задачи исследования:

• изучить степень активации свертывания крови у больных МА по содержанию маркера фибринообразования Д-димера.

• изучить частоту внутрисердечного тромбоза по данным ЧПЭхоКГ и его взаимосвязь с маркерами тромбинемии у больных МА.

• оценить влияние 12-месячной терапии аценокумаролом (MHO 2,0-3,0), на функцию тромбоцитов, маркеры тромбинемии, динамику внутрисердечного тромбоза и частоту тромбоэмболических осложнений у больных МА.

• оценить влияние 12-месячной терапии аспирином в индивидуально подобранной дозе, максимально подавляющей агрегацию тромбоцитов, на функцию тромбоцитов, маркеры тромбинемии, динамику внутрисердечного тромбоза и частоту тромбоэмболических осложнений у больных МА.

Научная новизна.

Тромбоз УЛП у больных мерцательной аритмией без поражения клапанного аппарата сердца с высоким (8% в год) прогнозируемым риском развития ишемического инсульта был диагностирован в 59% случаев.

Больные мерцательной аритмией с внутрисердечным тромбозом характеризуются III-IV степенью СЭК, снижением ПСК в ушке ЛП, повышением содержания Д-димера и снижением величин агрегации тромбоцитов в периферической крови по сравнению с больными МА, не имеющими тромбоза полостей сердца.

Лизис тромба УЛП у больных МА через 1 год терапии аценокумаролом был отмечен у половины пациентов и ассоциировался с нормализацией уровня Д-димера и нарастанием величин агрегации тромбоцитов в периферической крови крови.

Индивидуальный подбор дозы аспирина у больных МА с высоким риском развития тромбоэмболии позволил снизить величину агрегации тромбоцитов на 45% и у 73% больных подавить реакцию освобождения тромбоцитов, однако это не повлияло на содержание Д-димера и частоту тромбоза УЛП через год терапии.

Практическая значимость.

Выявление у больных МА повышенного уровня Д-димера и «низких» агрегационных ответов с высокой долей вероятности свидетельствует о наличии тромбоза полостей сердца и требует проведения ЧПЭхоКГ.

Для оценки эффективности терапии НАКГ у больных МА с диагностированным внутрисердечным тромбозом целесообразно контролировать уровень Д-димера и агрегацию тромбоцитов: отсутствие снижения Д-димера и повышения агрегации тромбоцитов свидетельствует о сохранении тромбоза в полостях сердца.

Терапия НАКГ у больных МА с высоким риском развития тромбоэмболии способствует уменьшению содержания Д-димера, лизису тромбов УЛП, препятствует тромбообразованию в УЛП и снижает риск ишемического инсульта.

Терапия аспирином в дозе, максимально подавляющей агрегацию тромбоцитов, не снижает уровня Д-димера, не способствует лизису тромбов, не препятствует тромбообразованию в УЛП, уступает аценокумаролу в профилактике ишемического инсульта и не должна использоваться в качестве монотерапии у больных МА с высоким риском развития тромбоэмболии.

Индивидуальный подбор дозы аспирина с использованием метода регистрации агрегации тромбоцитов с целью профилактики ишемического инсульта у больных МА с высоким риском тромбоэмболий нецелесообразен.

Внедрение в практику.

Полученные результаты внедрены в лечебную практику клинических отделений Института кардиологии им. АЛ.Мясникова PK НПК МЗ РФ.

Апробация диссертации состоялась 30 октября 2006г на межотделенческой конференции Института Клинической Кардиологии им. А.Л.Мясникова PK НПК МЗ РФ. Диссертация рекомендована к защите.

Публикации.

По теме диссертации опубликовано 5 печатных работ и 1 подана в печать. Материалы диссертации доложены на: 3-м Российском Национальном Конгрессе Кардиологов "Кардиология: эффективность и безопасность диагностики и лечения" Москва, 9-11 октября 2001г; Конференции Общества Специалистов по Сердечной Недостаточности "От артериальной гипертонии к сердечной недостаточности", Москва, 13-14 декабря 2001г; 17th International Congress on Thrombosis, "Pathophysiologi of Haemostasis and Thrombosis", Bologna, Italy, October 26-30, 2002; XIX Congress of the International Society of Thrombosis and Haemostasis, Birmingham, UK, July 12-18,2003.

Объем и структура работы.

Диссертация изложена на 136 страницах машинописного текста, состоит из введения, 4-х глав, выводов, практических рекомендаций и списка литературы, включающего 174 работы отечественных и иностранных авторов. Работа содержит 25 таблиц и 7 рисунков.

МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

Структура исследования

Работа выполнена в лаборатории клинических проблем атеротромбоза Института Клинической Кардиологии им. А.Л.Мясникова. В исследование включались больные с постоянной или пароксизмальной формой мерцательной аритмии, находившиеся на стационарном обследовании и лечении в Институте Кардиологии в период с декабря 1998 по июнь 2000 года.

Критерии включения больных в исследование: наличие постоянной формы МА или пароксизмов МА с частотой > 1 раза в месяц у пациентов без поражения клапанного аппарата сердца в сочетании с наличием > 1 фактора риска ТЭ: ИИ, ПНМК или ТЭ в анамнезе, АГ, недостаточность кровообращения (НК), возраст старше 65 лет, ИБС, сахарный диабет. К эхокардиографическим факторам риска относили расширение левого предсердия > 4,0 см, нарушение сократительной функции левого желудочка, наличие тромба или выраженного спонтанного эхоконтрастирования (СЭК) в УЛП и/или левом и правом предсердии, атероматоз грудного отдела аорты.

Критерии исключения больных из исследования: поражение клапанов сердца, тиреотоксикоз, информация о непереносимости или аллергия на аценокумарол и аспирин, геморрагический инсульт в анамнезе, внутричерепные аневризмы, активные кровотечения любой локализации, аневризма левого желудочка, язвенная болезнь желудка или двенадцатиперстной кишки в стадии обострения, гематурия, метроррагии у женщин в менопаузе, злоупотребление алкоголем, нарушение функции почек (уровень креатинина крови > 200 ммоль/л) и печени (с повышением уровня гепатоспецифических ферментов более чем в два раза от верхней границы нормы), резистентная АГ (АД>160/100 мм рт ст), недавние травмы или обширные оперативные вмешательства, геморрагические диатезы, гиповитаминоз К, необходимость постоянного приема нестероидных противовоспалительных средств, деменция, нестабильная стенокардия, злокачественные новообразования, некомпенсированный сахарный диабет (глюкоза > 240 мг/дл).

Все больные на этапе включения в исследование прошли полное клинико-инструментальное обследование, которое включало сбор анамнеза с целью выяснения длительности и характера МА, выявление основного заболевания как причины МА, факторов риска ТЭ, потенциальных источников кровотечения и противопоказаний к назначению НАКГ и аспирина. Диагноз пароксизмальной формы МА ставился в случае самостоятельного восстановления синусового ритма или с помощью электрической или медикаментозной кардиоверсии. При длительности мерцания более 7 дней диагностировалась постоянная форма МА.

ЧПЭхоКГ Д-димер AT ЧПЭхоКГ

п=32 п=32 п=32 п=32

Соответствие больных критериям включения п=66

L

Группа аценокума-рола п=32

Группа аспирина п=34

Л

Подбор дозы аценокумарола MHO 2,0-3,0

MHO 2,0-3,0

Д-димер п=32 AT п=32

Г

-к-н- Группа аценокумарола п=32

1 мес

12мес

Подбор дозы

аспирина, максимально подавляющей AT

гНЧ-Н-Н-Ч-Н-Н-

Группа аспирина п=32

ЧПЭхоКГ Д-димер AT ЧПЭхоКГ

п=26 п=34 п=34 n=2S

Ддимер п=32

AT п=32

Рисунок 1. Протокол исследования.

У всех больных регистрировали агрегацию тромбоцитов и определяли уровень Д-димера исходно и через 1 год терапии.

Всем больным, включенным в группу аценокумарола, ЧПЭхоКГ проводилась исходно, через 4-6 недель и через 1 год наблюдения. Пациентам из группы аспирина ЧПЭхоКГ проводилась исходно и через 1 год. Контакты с больными из группы аценокумарола осуществлялись ежемесячно для контроля MHO и осмотра. С больными из группы аспирина ежемесячные контакты осуществлялись по телефону, при необходимости больные приглашались на прием. Схема протокола исследования представлена на рисунке 1.

При назначении антитромботической терапии предпочтение отдавалось аценокумаролу, поскольку на момент начала нашей работы были опубликованы результаты международных исследований [AFASAK, 1989; SPAF, 1991; CAFA, 1991; BAATAF, 1992; EAFT, 1993], продемонстрировавших преимущество НАКГ в профилактике ИИ и ТЭ у больных МА без поражения клапанного аппарата сердца. Аспирин назначался только в случае невозможности назначения аценокумарола по причине непереносимости препарата, наличия абсолютных противопоказаний к приему НАКГ или невозможности контроля MHO.

К моменту начала работы единственно доступным НАКГ из кумариновых производных был аценокумарол (препарат "Синкумар" фирмы ICN), варфарин в России не был зарегистрирован. Стартовая доза в большинстве случаев составляла 6 мг/сут. Пожилым пациентам, больным с НК и имеющим низкую массу тела стартовая доза препарата уменьшалась до 4 мг/сут. На этапе подбора индивидуальной дозы аценокумарола MHO контролировалось каждые 2-3 дня, после двух последовательных MHO, находящихся в терапевтическом диапазоне (2,0-3,0), в качестве терапевтической назначалась минимальная доза препарата, обеспечивающая целевой уровень MHO (2,0-3,0). Для лиц старше 70 лет целевые значения MHO составляли 1,6-2,5. Время достижения целевого MHO в

среднем составило 5-7 дней. Средняя доза аценокумарола 3,4 мг/сут. В дальнейшем проводился ежемесячный контроль МНО и доза аценокумарола при необходимости корректировалась с целью постоянного поддержания МНО на уровне 2,0-3,0. В случае изменения дозы препарата контроль МНО осуществлялся через 1 неделю.

Доза аспирина подбиралась индивидуально под контролем агрегации тромбоцитов (АТ). Начальная доза составляла 100-125 мг/сут, через 5-7 дней регистрировали повторную агрегацию тромбоцитов, после чего дозу аспирина увеличивали на 100-125 мг/сут и через 5-7 дней регистрировали АТ. Критерием достижения максимального угнетения АТ было отсутствие дальнейшего снижения агрегационных ответов более чем на 15% от предыдущих значений после добавления очередного титра дозы (титр 100-125 мг/сут). В качестве терапевтической назначали наименьшую дозу, максимально угнетающую АТ. Средняя доза аспирина составила 176 мг/сут. Аспирин в дозе 100-125 мг/сут принимали 67%, 250 мг/сут - 18%, 375 мг/сут - 15% пациентов.

Всем пациентам, включенным в исследование, давалась памятка, содержащая информацию о возможных побочных эффектах принимаемого препарата, поведении больного в случае развития кровотечения, о совместимости аценокумарола или аспирина с другими лекарственными препаратами. В период наблюдения все больные имели постоянную возможность контакта с врачом по телефону.

Учитывались следующие фатальные и нефатальные исходы.

1. Тромбоэмболические осложнения:

1.1. Ишемический инсульт. Диагноз основывался на клинической картине (в соответствии с рекомендациями экспертов ВОЗ по сосудистой патологии), результатах компьютерной томографии головного мозга, данных аутопсии.

1.2. Преходящее нарушение мозгового кровообращения. Диагноз ставился клинически (в соответствии с рекомендациями экспертов ВОЗ по сосудистой патологии).

1.3. Тромбоэмболия по большому кругу кровообращения. Диагноз ставился на основании клинической картины (в соответствии с рекомендациями экспертов ВОЗ по сосудистой патологии) и данных ультразвуковой допплерографии.

1.4. Тромбоэмболия ветвей легочной артерии. Диагноз ставился на основании клинической картины (в соответствии с рекомендациями экспертов ВОЗ по сосудистой патологии), данных сцинтиграфии легких и мультиспиральной компьютерной томографии легких.

2. Сердечно-сосудистая смерть.

2.1. Внезапная сердечно-сосудистая смерть - это смерть, наступившая в присутствии свидетелей в течение 1 часа от начала сердечного приступа.

2.2. Смерть от прогрессирования недостаточности кровообращения.

3. Геморрагические осложнения в соответствии с классификацией Т1М1 (.1.Ат.Со11.Сагс1.1988) подразделялись на большие и малые.

3.1. К большим геморрагиям относили фатальные, жизнеугрожающие и серьезные геморрагии.

3.1.1. Фатальными считали кровотечения, повлекшие за собой смерть больного, и которые не могли случиться без приема НАКГ.

3.1.2. Кровотечение считали жизнеугрожающим, если оно привело к нарушениям сердечной и дыхательной деятельности, потребовало проведения хирургического или ангиографического вмешательства, сопровождалось серьезной кровопотерей со снижением систолического АД менее 90 мм. рт. ст., гематокрита менее 20% или потребовало переливания не менее 3-х доз крови, привело к таким необратимым состояниям, как инфаркт миокарда, инсульт, слепота. К жизнеугрожающим относили также внутричерепное кровоизлияние, гематоракс, кровоизлияние в сетчатку глаза.

3.1.3. К серьезным кровотечениям относили желудочно-кишечное кровотечение (явное или скрытое, выявленное при эндоскопическом исследовании), выраженную гематурию, продолжавшуюся более 2-х суток или потребовавшую проведения цистоскопии или внутривенной урографии, кровохарканье и кровотечение, потребовавшее переливания 2-х доз крови.

3.2. К малым кровотечениям относили любые другие кровотечения, которые не потребовали отмены препарата, госпитализации, проведения дополнительного обследования и лечения (подкожные гематомы, носовые, субконьюнктивальные кровотечения, кровоточивость десен, кровотечение после экстрации зуба, микрогематурия, геморроидальное кровотечение, следы крови в кале).

Клиническая характеристика всех обследованных больных,

В исследование было включено 66 пациентов (49 мужчин и 17 женщин) в возрасте от 32 до 77 лет, средний возраст 59±1,3 года.

Клиническая характеристика больных и выявленных у них факторов риска ТЭ представлена в таблице 1.

По клиническому состоянию в наше исследование были включены обычные пациенты, у которых МА имелась не один год и не являлась основной причиной госпитализации. Однако результаты проведенного обследования показали, что по средней частоте клинических и эхокардиографических факторов риска прогнозируемый риск ИИ и ТЭ у наших пациентов составил 8% в год (по шкале CHADS2, Gage et al. JAMA. 2001), и на основании Европейских рекомендаций по лечению больных МА наши пациенты относились к группе высокого риска развития ИИ и ТЭ [ACC/AHA/ESC guidelines, Europace 2006, 8, 651-745]. Кроме того, больные в нашем исследовании имели частые проявления атеротромбоза (ИБС, атеросклеротическое поражение артерий), и в соответствии с существующими требованиями имели формальные показания к назначению аспирина. После обследования были сформированы две группы: группа 1 (аценокумарол) и группа 2 (аспирин). Как уже отмечалось выше, предпочтение отдавалось аценокумаролу, аспирин назначался только в случае невозможности назначения НАКГ.

Таблица 1.

Клиническая характеристика всех обследованных больных МА.

Количество больных (муж /жен ) 66(49/17)

Средний возраст, годы (М±т) 59±1,3

Постоянная/пароксизмальная форма МА (п,%) 44 (67%У22 (33%)

Давность анамнеза формы МА, годы (М±гп) постоянной 2,8±0,54

пароксизмальной 5,1±0,72

Основное заболевание (п,%) ИБС 28 (42%)

Артериальная гипертония 20 (30%)

Идиопатическая МА 10(15%)

Постмиокардитический кардиосклероз 4 (6%)

Кардиомиопатии 2 (3%)

Факторы риска тромбоэмболических осложнений, п (%)

Артериальная гипертония 48 (73%)

ИБС 34 (52%)

Возраст > 65 лет 23 (35%)

Недостаточность кровообращения (1-ПБ функциональный класс по ЫУНА) 23 (35%)

ИИ.ПНМК и ТЭ в анамнезе 18(27%)

Сахарный диабет 12(19%)

Расширение левого предсердия > 4,0 см по ЭхоКГ 44 (67%)

Наличие > 2-х факторов риска 44 (67%)

Атеросклеротическое поражение сосудистого русла, (п,%)

Сосуды глазного дна 17(26%)

Брахиоцефальные артерии 50(76%)

Грудной отдел аорты 55 (83%)

Клиническая характеристика пациентов в группах аценокумарола и аспирина.

В группу аценокумарола было включено 32 пациента (27 мужчин и 5 женщин) в возрасте от 32 до 77 лет, средний возраст 59±1,68 лет, в группу аспирина включено 34 пациента (22 мужчин и 12 женщин) в возрасте от 34 до 77 лет, средний возраст 60±1,9 лет. Клиническая характеристика больных по группам представлена в таблице 2.

По характеристикам МА и основным заболеваниям группы значимо не различались. По факторам риска ТЭ группы достоверно не отличались, однако в группе аспирина было больше пожилых больных, больных с ИБС, АГ и атеросклерозом, а так же имеющих > 2-х фактора риска ТЭ. Таким образом по клиническим показателям пациенты из группы аспирина были тяжелее.

В качестве потенциальных источников кровотечения нефролитиаз был диагностирован у 19-и (59%) пациентов из группы аценокумарола и у 23-х (68%) из группы аспирина; язвенную болезнь желудка или 12-перстной кишки в стадии ремиссии (по данным ЭГДС) имели 8 (25%) и 6 (18%) пациентов в группах соответственно. Хроническое воспаление геморроидальных узлов было у 1 (3%) пациента из группы аценокумарола. Достоверных различий по вышеописанным показателям в группах не наблюдалось.

Таблица 2

Клиническая характеристика больных по группам.

Группы Показатель Аценокумарола (1) Аспирина (2) Р 1 vs 2

Количество больных (муж /жен ) 32 (27/5) 34 (22/12) нд

Средний возраст, годы (М±т) 59±1,68 60±1,9 нд

Постоянная форма МА (п,%) 25 (78%) 19 (56%) нд

Пароксизмальная форма МА, (п,%) 7 (22%) 15(44%) нд

Давность анамнеза формы МА, годы (М±ш) постоянной 8,3±1,13 4,9±0,78 НД

пароксизмапьной 2,6±0,58 4,2±1,02 нд

Основное заболевание (п,%) ИБС И (35%) 17(50%) нд

Артериальная гипертония 10(31%) 10(29%) нд

Идиопатическая МА 5(16%) 5(15%) нд

Постмиокардитический кардиосклероз 3 (9%) 1 (3%) нд

Кардиомиопатии 2 (6%) 0 нд

Факторы риска тромбоэмболических осложнений, п (%)

Артериальная гипертония 20 (63%) 28 (82%) нд

ИБС 12 (38%) 22 (65%) нд

Возраст > 65 лет 8 (25%) 15(44%) нд

Недостаточность кровообращения (I-11Б функциональный класс по ЫУНА) 10 (32%) 13 (39%) нд

ИИ,ПНМК и ТЭ в анамнезе 8 (25%) 10 (30%) нд

Сахарный диабет 5(15%) 7(21%) нд

Расширение левого предсердия > 4,0 см по ЭхоКГ 22 (69%) 22 (65%) нд

Наличие > 2-х факторов риска 17(53%) 27 (79%) нд

Атеросклеротическое поражение сосудистого русла, (п,%)

Сосуды глазного дна 2 (6%) 15 (44%) нд

Брахиоцефальные артерии 20 (63%) 30(88%) нд

Грудной отдел аорты 26 (81%) 29 (85%) нд

Методы исследования.

План обязательного обследования включал общеклинический и биохимический анализы крови, коагулограмму с расчетом MHO, анализ крови на гормоны щитовидной железы, общий анализ мочи и анализ мочи по Нечипоренко, анализ кала на скрытую кровь, ЭКГ покоя в 12 отведениях, суточное ЭКГ-мониторирование по Holter, трансторакальную ЭхоКГ, ультразвуковое исследование брахиоцефальных сосудов. Все исследования проводились по стандартным методикам в ИКК им. А.Л. Мясникова.

Исследование внутрисердечной гемодинамики и выявление тромбоза УЛП проводилось с помощью ЧПЭхоКГ на аппаратах Hewlett - Paskard SONOS 2000, Aloka SSD 870, System - V (GE-Ultrasond), HDI - 5500 (Philips - ATL) с частотой датчиков 5 мГц и синхронизированной записью ЭКГ. Все пациенты перед проведением ЧПЭхоКГ подписывали информированное согласие, протокол которого был утвержден этическим комитетом ИКК им. А.Л.Мясникова.

При проведении ЧПЭхоКГ больному под местной анестезией ротоглотки 10% аэрозолем лидокаина (и при необходимости внутривенном введении раствора реланиума) вводился чрезпищеводный ультразвуковой датчик,

результаты исследования фиксировались на видеокассету. Для визуализации УЛП использовали поперечный срез сердца на уровне створок аортального клапана, продольный срез левых камер сердца, а так же промежуточные нестандартные срезы. Определяли наличие и характеристику тромба, степень интенсивности СЭК оценивали по Fatkin с соавт., 1994, с выделением 4-х степеней, пиковую скорость кровотока в УЛП при МА вычисляли как среднее значение из 7 последовательных сердечных циклов, при синусовом ритме у больных с пароксизмальной формой МА как среднее значение в трех последовательных сердечных циклах.

Для исследования показателей системы гемостаза взятие крови проводилось утром, между 9 и 10 часами, после 12 часового голодания и воздержания от курения, из локтевой вены "самотеком" в положении сидя в силиконизированную пробирку с 3,8% раствором цитрата натрия при соотношении кровь : консервант 9:1. Далее в течении 45 минут кровь отстаивалась при комнатной температуре. В предшествующие взятию крови 10 дней не допускалось назначение дезагрегантов или нестероидных противовоспалительных препаратов.

Обработка образцов крови заключалась в их центрифугировании при 1400 об/мин в течении 3-5 минут при температуре +20С°, после чего отбирали богатую тромбоцитами плазму в пластиковую пробирку. Оставшуюся кровь центрифугировали при 3000 об/мин в течении 10 минут при температуре +20С°, после чего отбирали полученную "бедную" тромбоцитами плазму, часть которой в объеме 4000 мкл замораживали в пластиковых пробирках и хранили при -20С° для определения концентрации Д-димера. Агрегация тромбоцитов записывалась немедленно.

Агрегацию тромбоцитов регистрировали по методу Born, 1962г, на автоматическом двухканальном лазерном анализаторе агрегации-счетчике клеток НПФ "Биола", соединенном с компьютером, имевшим специализированное програмное обеспечение AGGR, версия 2.01 (НПФ "Биола"). Образцы богатой тромбоцитами плазмы отбирали в кварцевые кюветы в объеме 300 мкл с магнитной мешалкой и инкубировали при +37С0 в течении 3 минут В качестве индуктора агрегации использовали раствор аденозинфосфата "Serva" в концентрации 0,25; 0,5; 1,0 мкМ в объеме 10 мкл. Оценивали величину первой волны, максимальный уровень агрегации, наличие второй волны и случаи дезагрегации.

Уровень Д-димера определяли иммунохимическим методом с использованием наборов STA LIATEST® D-Di и латексным методом с использованием наборов ASSERACHROM® D-D¡ фирмы DIAGNOSTICA STAGO, Франция, на приборе STA Compact® фирмы ROCHE, Франция.

Статистическая обработка результатов.

Статистический анализ данных проводили в системе SAS (Statistical Analysis System), в разделе Nonparametric Statistics. Для получения описательных характеристик изучаемых переменных (частот, распределений, средних и стандартных ошибок) использовали соответствующие процедуры

SAS (MEANS, FREQ, SUMMARY, UNIVARIATE). Показатели Д-димера, имевшие сильно скошенные вправо распределения, анализировали в логарифмической шкале. Для оценки достоверности динамики показателей внутри групп использовали парный непараметрический критерий Уилкоксона. Для оценки достоверности различий между группами по исходным и конечным показателям использовали Sing test. Достоверность различия групп по качественным признакам оценивали с помощью точного критерия Фишера (двусторонний вариант). Для выявления корреляционных зависимостей между переменными применяли коэффициенты Пирсона и Спирмена. Статистически достоверными считались значения р<0,05. В таблицах и рисунках полученные значения представлены как М±ш.

РЕЗУЛЬТАТЫ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ.

Характеристика больных МА с высоким риском развития тромбоэмболий по исходным показателям ЧПЭхоКГ, Д-димера и агрегации тромбоцитов.

Из 66 включенных в исследование пациентов ЧПЭхоКГ проводилась у 58 больных. При первичном обследовании тромбоз УЛП был выявлен у 34 (59%) больных, СЭК (Мет регистрировалось у 10 (17%), СЭК I-Ист у 10 (17%), СЭК П-Шст у 4 (7%) пациентов. ПСК была ниже нормы и составила 30 см/сек (N > 50 см/сек), см. табл. 3.

Высокая частота выявления тромбоза УЛП в нашей работе может быть связана с высокой частотой факторов риска ТЭ у наших пациентов: 67% больных имели более 2-х факторов риска ТЭ. Так же возможной причиной может быть отсутствие адекватной антитромботической терапии у пациентов до включения в исследование. Аспирин в дозе 100 - 125 мг/сут принимали менее 60% пациентов, НАКГ ни один из больных.

Частота обнаружения тромбоза УЛП в нашем исследовании приближается к данным, полученным при аутопсии больных МА, умерших в течение одного месяца после ишемического инсульта. Тромбоз УЛП в этом исследовании был выявлен в 78,9% случаев [Yamaji К, 2002]. Это еще раз подтверждает, что наши больные относились к группе высокого риска развития ИИ и ТЭ.

Таблица 3.

Исходные показатели ЧПЭхоКГ и гемостаза у больных МА.

Показатель Все больные п=58 Тромб в УЛП (+) п=34 (1) Тромб в УЛП (-) п=24 (2) р 1 vs2

СЭК, степень (М+т) 2,4 ±0,2 3,2 ± 0,09 1,5 ±0,16 р<0,05

ПСК, см/сек (М+т) 30 ±3,1 19± 1,31 44 ±2,88 р<0,05

Д-димер, нг/мл (М+т) 515 ±51,2 659 ±87,8 343 ± 18,9 р<0,05

AT, % (М+т) 0,25 мкМ АДФ 15 ± 1,8 13 ±1,7 18 ±2,52 р<0,05

0,5 мкМ АДФ 25 ± 2,8 19 ±2,16 29 ±4,07 р<0,05

1,0мкМ АДФ 40 ±3,9 33 ±3,7 45 ±5,65 р<0,05

Тромбообразованию в ушке ЛП способствует активация системы свертывания крови (ССК). Наши результаты подтверждают наличие активации

н

ССК и повышение фибринообразования у больных МА, о чем свидетельствует повышение уровня Д-димера. У наших пациентов средний уровень Д-димера превышал верхнюю границу нормы и составил 515±51,2 нг/мл (N < 400 нг/мл). Аналогичные данные были продемонстрированы во многих исследованиях, посвященных изучению маркеров активации ССК у больных МА [Mitusch R, 1996; Giansante С, 2000; Mahe 1,2002; Kamath S, 2002].

У пациентов с тромбозом УЛП исходный уровень Д-димера был особенно высок, 659 + 87,8 нг/мл против 343 + 18,9 нг/мл у пациентов без тромбоза УЛП (табл. 3). Это свидетельствует о связи между уровнем Д-димера и состоянием гемодинамики в УЛП, количественным отражением которой является ПСК (г=-0,36; р<0,05). [Black 1,1993; Mahe 1,2002; Kamath S, 2002].

Тромбоз УЛП характеризуется не только повышением Д-димера, но и снижением величин агрегации тромбоцитов по сравнению с больными без тромбоза УЛП (табл. 3). При активации системы свертывания крови содержание индукторов агрегации тромбоцитов в крови значительно увеличено, что может быть причиной снижения чувствительности и уменьшения плотности соответствующих рецепторов на мембране тромбоцитов, постоянно подвергающихся воздействию агонистов. Вероятно следствием этого являются "низкие" величины агрегационных ответов in vitro.

Влияние 12-месячной терапии аценокумаролом на частоту тромбоэмболий, внутрисердечный тромбоз, уровень Д-димера и агрегацию тромбоцитов у больных МА с высоким риском развития ТЭ.

В течение года наблюдения на терапии аценокумаролом тромбоэмболических событий не произошло. Для больных высокого риска ТЭ это обнадеживающий результат, однако в нашей работе была малая выборка пациентов. По данным крупных исследований частота ишемических событий на фоне приема НАКГ составляет 0,45 - 2,8% в год [AFASAK, 1989; BAATAF, 1992; SPAF, 1991; CAFA, 1991; EAFT, 1993]. В исследовании Е.С.Кропачевой, 2004, ежегодная частота ИИ на терапии аценокумаролом составила 0,7%.

В группе аценокумарола из 32 пациентов исходно тромб УЛП был выявлен у 25 (78%) пациентов. Положительная динамика показателей ЧПЭхоКГ на терапий аценокумаролом отмечалась уже через 4-6 недель. Снижение СЭК на 17% (р<0,05) и повышение ПСК на 35% (р<0,05) через 4-6 недель было достоверным, тогда как лизис 6 (24%) тромбов УЛП через 4-6 недель был статистически незначимым. Это свидетельствует о том, что СЭК и ПСК раньше изменяются под действием НАКГ, чем происходит лизис тромба.

Через 1 год терапии аценокумаролом произошел лизис 14 (56%) тромбов УЛП (р<0,05), средняя степень СЭК снизилась на 28% (р<0,05), ПСК выросла на 48% (р<0,05), см. табл. 4 и рис. 2. Полученные результаты свидетельствуют о недостаточности кратковременной терапии и необходимости длительного приема НАКГ больным МА.

Таблица 4.

Влияние терапии аценокумаролом и аспирином на показатели ЧПЭхоКГ и гемостаза.

Группы: Показатель Аценокумарола n=32 m Аспирина п=34 (2) р 1 vs2

Тромб УЛП (п,%) исходно 25 (78%) 9 (35%) р<0,05

1 год 11 (34%)* 12 (46%) нд

СЭК, степень (М±т) исходно 2.9±0.14 1.9±0.23 р<0,05

1 год 2.1+0.2* 2.2±0.24 нд

ПСК, м/сек (М±т) исходно 23±2.1 38±4.1 р<0,05

1 год 34±3.1* 33±3.3 нд

Д-димер, нг/мл (М±т) исходно 595187.8 448+44.9 нд

1 год 306±49.2* 455±47.6 р<0,05

Агрегация тромбоцитов, % (М±ш) 0,25мкМ АДФ исходно 11+1.6 19±2.0 р<0,05

1 ГОД 18±2.3* 10±1.2* р<0,05

0,5 мкМ АДФ исходно 20+2.4 29±3.1 р<0,05

1 год 26±3.4* 16±1.7* р<0,05

1,0 мкМ АДФ исходно 34+4.0 47+4.2 р<0,05

1 ГОД 43±4.8* 26±2,7* р<0,05

2-я волна, п исходно 11 15 нд

1 ГОД 10 4 нд

Примечание: *- р<0,05 vs исходного.

Механизм ограничения тромбообразования на терапии НАКГ связан со снижением синтеза тромбина и фибринообразования. Подтверждением этого является снижение уровня Д-димера у наших пациентов на 49% (табл. 4 и рис.2.) [Lip G, 1995; Mitusch R, 1996; Mahe 1,2002].

Агрегационные ответы на терапии аценокумаролом в среднем по группе достоверно повысились на 40% (табл. 4 и рис. 2.). Это может быть связано с тем, что на фоне приема НАКГ уменьшается активация системы свертывания крови и снижается уровень тромбина, который является мощным агонистом агрегации тромбоцитов. Можно предположить, что уменьшение тромбинемии способствует восстановлению чувствительности рецепторов тромбоцитов и нормализации функции тромбоцитов in vitro (механизм "down regulation"). В результате восстанавливается способность тромбоцитов отвечать на воздействие индукторов агрегации, подтверждением чего является повышение агрегационных ответов in vitro. Однако повышение агрегации тромбоцитов произошло не у всех пациентов: у 25 (78%) пациентов агрегационные ответы повысились в среднем на 81% (р<0,001), у 7 (22%) больных агрегационные ответы уменьшились на 55% (р<0,05). Повышение величин агрегации тромбоцитов сопровождалось положительной динамикой показателей ЧПЭхоКГ: из 20 исходно выявленных тромбов через год осталось 6, произошел лизис 14 (70%) тромбов при средних значениях MHO 2,38±0,04. При снижении агрегационных ответов положительной динамики показателей ЧПЭХОКГ не отмечалось: через 1 год терапии аценокумаролом из 5 тромбов осталось 5 при MHO 2,4±0,06. В нашей работе выявлена связь между повышением ПСК,

являющейся количественным отражением улучшения гемодинамики в ушке ЛП, и увеличением агрегационных ответов во всех концентрациях АДФ (г=0,36; р<0,05). Таким образом, "низкие" агрегационные ответы обусловлены активацией системы свертывания крови и являются предикторами повышенного риска ТЭ. Повышение агрегации тромбоцитов in vitro на терапии НАКГ вероятно отражает уменьшение тромбинообразования и сопровождается улучшением состояния гемодинамики в ушке ЛП.

Тромболизис в УЛП ассоциировался со снижением уровня Д-димера на 57% и его нормализацией, что подтверждает связь уровня Д-димера с фибринообразованием, и повышением агрегационных ответов в два раза (табл.5).

В настояще время существует предположение, что механизм действия НАКГ на уже сформированный тромб реализуется через активируемый тромбином ингибитор фибринолиза (АТИФ). В условиях гипертромбинемии повышается образование АТИФ, под действием которого резецируются С-концевые остатки фибрина, что мешает взаимодействию плазминогена с тканевым активатором, в результате чего удлиняется время лизиса сгустка. Можно предположить, что снижение уровня тромбина на терапии НАКГ приводит к снижению содержания АТИФ, при этом активизируется система эндогенного фибринолиза организма, что приводит к лизису тромбов УЛП [Broze G, 1996; Bajzar L, 1996].

У больных MA с лизисом тромба УЛП исходный уровень Д-димера был ниже, чем у пациентов с сохранившимся тромбозом УЛП (табл. 5). Можно предположить, что активация эндогенного фибринолиза в условиях снижения тромбинемии на терапии аценокумаролом привела к лизису тромбов УЛП у этих пациентов.

У пациентов с сохранившимся тромбозом УЛП после годовой терапии аценокумаролом исходный уровень Д-димера был самым высоким - 735± 116,6 нг/мл, через год снизился на 43% (р<0,05), однако остался выше нормы -420±133,6 нг/мл. Столь высокое содержание Д-димера отражает наибольшую активацию системы гемостаза, что результируется постоянным тромбинообразованием. В условиях гипертромбинемии снижение синтеза тромбина "де ново" на терапии НАКГ оказалось не достаточным для подавления столь выраженной активации ССК и активность эндогенного фибринолиза была недостаточной для лизиса тромба.

Нельзя исключить, что причиной сохранения тромбоза УЛП после годовой терапии аценокумаролом явилось и то, что больные имели длительный анамнез МА и до включения в наше исследование НАКГ не принимали. Тромбоз УЛП вероятно существовал длительное время и тромбы могли организоваться, поэтому в ряде случаев активации эндогенного фибринолиза было недостаточно. Возможно, что для данной категории больных необходим более длительный прием НАКГ и более высокий уровень антикоагуляции (MHO 3,0-3,5). Из этого следует, что начинать терапию НАКГ больным МА необходимо как можно раньше, после ее возникновения, особенно у пациентов

с наличием нескольких факторов, способствующих активации каскада коагуляции.

Таблица 5.

Динамика показателей ЧПЭхоКГ и гемостаза на терапии

Показатель Тромб УЛП лизировался п=14 (1) Тромб УЛП сохранился п=11 (2) Исходно СЭК—> 1 год СЭК п=7(3)

СЭК, степень (М±т) исходно 2,9±0,14 3,5+0,16 2.1+0.29#«

1 месяц 2.2±0.24* 3.0+0,20* 1.6+0.28«

1 год 1,3+0,20** 3,2+0,16 # 1.8+0.45«

ПСК, м/сек (М+т) исходно 21±1,3 15±3,2 38+3.8« #

1 месяц 37±5,3** 17±3,5 39+3.0«

1 год 46+3,8** 17±1,7 # 42+4.9«

Д-димер, нг/мл (М±т) исходно 607± 174,3 735± 116,6 334±15.2#«

1 ГОД 261+33,7** 420+133.6*# 213+21,1*«

AT, % (М±т) 0,25мкМ АДФ исходно 8±1,2 10±3.8 12±3.2

1 год 19±2.0* 11±3.3 23±8.0*

0,5 мкМ АДФ исходно 16±2.7 18+4.4 25±6.5

1 ГОД 28±3.4* 17+7.4 29±8.2*

1,0 мкМ АДФ исходно 30±4.9 29±7.2 40± 11.0

1 год 54+6.1* 27+7.8# 45+10.8*

MHO за 1 год (М±т) 2,32±0,099 2,63±0,124 1.97+0.096«

Примечание к таблице 16: * - р<0,05 vs исходного внутри подгрупп;

** - р<0,001 vs исходного внутри подгрупп; #-р<0,05 vs (1); • - р<0,05 vs (2).

Кроме того, наличие у пациентов сопутствующих проявлений атеротромбоза, сопровождающегося активацией каскада коагуляции и тромбоцитарного звена гемостаза, способствовало истощению запасов эндогенного фибринолиза. Быть может этой категории больных недостаточно назначения только аценокумарола и нужно комбинировать НАКГ с аспирином или другим антиагрегантом, или использовать ингибиторы тромбина и Ха фактора свертывания крови. Другой возможной причиной могут быть мутации и геномные полиморфизмы, приводящие к тромбофилии.

Пациенты принимали аценокумарол под ежемесячным контролем MHO (2,0-3,0). Среднее MHO за 1 год у всех пациентов на терапии аценокумаролом составило 2,31+0,02. Среднее MHO во всех подгруппах пациентов, принимающих аценокумарол, находилось в терапевтическом диапазоне 2,0-3,0; наибольшие значения MHO были в подгруппе пациентов с сохранившимся тромбозом УЛП, наименьшие у пациентов со спонтанным эхоконтрастированием (табл. 5).

Влияние 12-месячной терапии аспирином на частоту тромбоэмболий, внутрисердечный тромбоз, уровень Д-димера и агрегацию тромбоцитов у больных МА с высоким риском развития ТЭ.

Результаты нашего исследования показали, что эффективность аспирина в профилактике ИИ у больных МА с высоким риском развития ТЭ была недостаточна. На терапии аспирином в течение 1 года произошло 5 (15%) ишемических инсультов, из которых 2 (6%) с летальным исходом. Все пять пациентов имели артериальную гипертонию более 10 лет, которая в период терапии аспирином была скомпенсирована (среднее АД в группе 146/88 мм.рт.ст), и ИБС в анамнезе. До развития ИИ у эти пациентов было в среднем 4 (от 3-х до 5-и) факторов риска тромбоэмболических осложнений. У больных этой группы длительность МА составила 6,6+0,79 лет, средний возраст 67±1,6 лет, средняя доза аспирина 250 мг/сут.

Высокая частота ИИ у больных, получавших аспирин, вероятно связана с небольшой выборкой пациентов в нашей работе и наличием у них высокого риска развития ТЭ. По данным крупных исследований частота развития ИИ на терапии аспирином составляет 1,9-5,5% в год [AFASAK, 1989; SPAF, 1991; CAFA 1991; BAATAF, 1992; EAFT 1993]. Можно лишь предположить, что без терапии аспирином количество ИИ могло быть больше.

В группе аспирина до начала терапии тромб УЛП был выявлен у 9 (35%) пациентов. Через 1 год терапии тромб лизировался у одного пациента, что вероятно явилось результатом самопроизвольной активации эндогенного фибринолиза, и образовалось 4 новых тромба УЛП, таким образом количество тромбов УЛП выросло на 33%; степень СЭК выросла на 16%, а ПСК снизилась на 13%, см. табл. 3 и рис.2.

Агрегация тромбоцитов на терапии аспирином снижалась у всех пациентов в период подбора дозы и в течение года наблюдения значимо не менялась: при обследовании через 1 год агрегационные ответы были на уровне агрегационных ответов после подбора дозы аспирина.

Аспирин в индивидуально подобранной дозе снижал агрегацию тромбоцитов in vitro на 45% и у 73% пациентов подавлял вторую волну агрегации, отражающую реакцию "освобождения" тромбоцитов. Однако подавление функции тромбоцитов не повлияло на тромбообразование в УЛП (табл. 4 и табл. 6). Тромбоз УЛП у больных МА является важнейшим фактором риска тромбоэмболии и наиболее частой причиной возникновения ИИ. Возможной причиной недостаточного антитромботического действия аспирина у больных МА является механизм тромбообразования в УЛП, связанный со стазом крови и активацией каскада коагуляции, результатом чего является фибринообразование, в условиях стаза крови приводящее к формированию тромба. Очевидно, что в данной ситуации антитромбоцитарного эффекта, которым обладает аспирин, явно недостаточно.

У больных МА на терапии аспирином уровень Д-димера не изменился. Исходно в группе аспирина тромбоз УЛП встречался в два раза реже, чем в группе аценокумарола, однако по исходному уровню Д-димера группы значимо не различались (табл. 4). Это может быть связано с тем, что в группе аспирина было больше пациентов с атеросклерозом и ИБС, а так же 79% пациентов против 53% в группе аценокумарола имели, два и более фактора риска ТЭ. Наши результаты подтверждают данные о связи атеросклероза и ИБС с

ГИперкоагуляцией, реализующейся внутрисосудистым образованием фибрина и сопровождающейся повышением маркеров активации ССК. Рост и повреждение атеросклеротической бляшки вызывает активацию как тромбоцигарного, так и плазменного звеньев гемостаза, что создает благоприятные условия для тромбообразования, особенно в условиях нарушения гемодинамики при МА [Roldan V, 1998; Mondillo S, 2000; Fihn S, 2000; Mahe I, 2002; Komarov A, 2002].

Аценокумароп n=32

Аспирин n=34

■ тромб УЛП

асзк о пек

U Д-димер И AT

-45

Рис. 2. Показатели ЧПЭхоКГ, Д-димер И агрегация тромбоцитов через 1 год терапии аценокумаролом и аспирином. Примечание: * - р<0,05 исходного.

Таблица 6

Влияние индивидуальной дозы аспирина на тромбоз УЛП и

Доза аспирина

100-125 мг/сут 250 мг/сут 375 мг/сут

Тромб УЛП Ы исходно 6 1 2

1 год 8 3 1

ИИ в течении 1 года ful 2 1 2

Несмотря на отсутствие эффекта от назначения аспирина в отношении профилактики ИИ у больных МА в нашей работе, мы не можем исключить его вклад в профилактику ИИ атеротромботической природы. По данным мета-анализа 4-х проспективных исследований [Antithrombotic Trialists' Collaboration. BMJ VOL 324 12 jan 2002] у пациентов с MA аспирин снижает риск ИИ на 19% в год. При первичной профилактике у пациентов среднего риска снижение относительного риска ИИ на аспирине составляет 33% в год, при вторичной профилактике у пациентов высокого риска снижение относительного риска ИИ на аспирине составляет 11% в год.

Геморрагические осложнения на терапии аценокумаролом и аспирином.

Основная опасность при назначении НАКГ заключается в возможности развития геморрагических осложнений, частота которых по данным крупных проспективных исследований составляет 9,0 - 26,5% в год, из них на большие геморрагии приходится 0,3 - 4,2% в год [АРА8АК, 1989; 5РАР, 1991; САРА 1991; ВААТАР, 1992; ЕАРТ 1993]. В исследовании Е.С.Кропачевой, 2004, частота всех кровотечений на фоне терапии аценокумаролом составила 14,4% в год, из них большие геморрагические осложнения составили 1,1% в год. Наиболее частой локализацией геморрагия являются желудочно-кишечный и мочеполовой тракты.

аценокумарол п=32 аспирин ri-34

Рис, 2. Исходы больных МА с высоким риском развития ТЭ по результатам года наблюдения.

В нашей работе в группе аценокумарола геморрагические осложнения отмечены у 7 (21%) пациентов. Геморрагических инсультов и угрожающих жизни кровотечений в течение года наблюдения не возникло, Большое кровотечение в пашей работе представлено одним случаем (3%) длительной гематурии, расцененной как серьезное кровотечение из-за необходимости проведения цистоскопии для верификации источника кровотечения и его устрайения. У пациента 77 лет на 12-м месяце приема аценокумарола при среднем MHO 2,2 развилась массивная гематурия, прошедшая на третий день после отмены препарата. При урологическом обследовании у больного был выявлен дивертикулез мочевого пузыря.

Малые геморрагии отмечались у 6 (18%) пациентов, не требовали отмены или коррекции дозы аценокумарола и проходили самостоятельно.

На терапии аспирином больших геморрагии не произошло, отмечен 1 случай малой геморрагии - незначительное носовое кровотечение (табл. 7 и рис. 2).

Таблица 7.

Геморрагические осложнения на терапии аценокумаролом и _аспирином ___

Геморрагические осложнения Ацеиокумарол п=32 (1) Аспирин п=34 (2) Р 1 vs 2

Большие кровотечения (п,%) фатальные 0 0 нд

жизнеугрожающие 0 0 нд

серьезные 1 (3%) гематурия 0 нд

Малые кровотечения (п,%) Носовые кровотечения 3 (9%) 1 (3%) нд

появление крови при дефекации 2 (6%) 0 нд

малые подкожные гематомы 1 (3%) 0 нд

Всего 7 (21%) 1 (3%) нд

Наша работа показала, что при адекватном контроле уровня MHO (2,03,0) в период подбора дозы аценокумарола (каждые 2-3 дня) и в дальнейшем в среднем один раз в месяц препарат безопасен для приема. Тщательное предварительное обследование больных для выявления противопоказаний к назначению НАКГ и потенциальных источников кровотечений, информирование больных об особенностях принимаемого препарата повышает безопасность терапии НАКГ. Все наши пациенты имели памятку с информацией о совместимости аценокумарола с другими препаратами, возможными побочными эффектами препарата и имели возможность постоянного контакта с врачом по телефону.

ВЫВОДЫ

1. У больных мерцательной аритмией без поражения клапанов сердца с высоким риском развития тромбоэмболических осложнений в 59% случаев обнаружен тромбоз ушка левого предсердия.

2. Больные мерцательной аритмией с внутрисердечным тромбозом характеризуются III-IV степенью спонтанного эхоконтрастирования, снижением пиковой скорости кровотока в ушке левого предсердия, повышением содержания Д-Димера и снижением средних величин агрегации тромбоцитов в периферической крови по сравнению с больными мерцательной аритмией, не имеющими тромбоза полостей сердца.

3. У половины больных мерцательной аритмией, имеющих тромбоз ушка левого предсердия, через 12 месяцев терапии аценокумаролом (MHO 2,31±0,02) произошел лизис тромба, снизилась степень спонтанного эхоконтрастирования и повысилась пиковая скорость кровотока.

4. Лизис тромба в ушке левого предсердия у больных мерцательной аритмией через 1 год терапии аценокумаролом ассоциировался с нормализацией содержания Д-димера и нарастанием величин агрегации тромбоцитов в периферической крови.

5. Сохранение тромба в ушке левого предсердия у половины больных мерцательной аритмией через 1 год терапии аценокумаролом ассоциировалось с отсутствием динамики спонтанного эхоконтрастирования и пиковой скорости

кровотока в ушке левого предсердия, и агрегации тромбоцитов в периферической крови; содержание Д-димера снижалось, однако не достигало нормальных значений.

6. Индивидуальный подбор дозы аспирина у больных мерцательной аритмией с высоким риском развития тромбоэмболий позволил снизить величину агрегации тромбоцитов на 43% и подавить реакцию освобождения тромбоцитов у 73% больных, однако это не повлияло на содержание Д-димера и частоту тромбоза ушка левого предсердия через год терапии.

7. В течение одного года наблюдения за больными мерцательной аритмией с высоким риском развития тромбоэмболий ишемический инсульт развился у 5 (15%) из 34-х пациентов, получавших аспирин. Среди 32-х пациентов, получавших аценокумарол, тромбоэмболических осложнений не отмечалось.

8. Частота всех геморрагических осложнений у больных мерцательной аритмией составила 21% за год в группе аценокумарола и 3% за год в группе аспирина.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Обнаружение повышенного Д-димера и "низких" агрегационных ответов у больных мерцательной аритмией без поражения клапанов сердца подозрительно в отношении наличия внутрисердечного тромбоза и требует проведения чрезпищеводной эхокардиографии.

2. Отсутствие снижения Д-димера и повышения агрегации тромбоцитов при наблюдении за больными мерцательной аритмией может свидетельствовать о сохранении тромбов в полостях сердца.

3. Больным мерцательной аритмией без поражения клапанов сердца и имеющим хотя бы один фактор риска тромбоэмболий целесообразно назначать антагонисты витамина К (целевое МНО 2,0-3,0), так как они уменьшают содержание Д-димера, препятствуют образованию и способствуют лизису тромбов ушка левого предсердия и снижают риск развития ишемического инсульта.

4. Монотерапия аспирином в дозе, обеспечивающей максимальное подавление функции тромбоцитов, не должна использоваться в качестве антитромботической терапии первой линии у больных мерцательной аритмией с высоким риском развития тромбоэмболий, так как она не снижает уровня Д-димера, не способствует лизису тромбов ушка левого предсердия и уступает аценокумаролу в профилактике ишемического инсульта.

5. Использование метода регистрации агрегации тромбоцитов для индивидуального подбора дозы аспирина с целью профилактики ишемического инсульта у больных мерцательной аритмией с высоким риском развития тромбоэмболий нецелесообразно.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Панченко Е.П., Жаркова Т.В., Кропачева Е.С. "Роль антитромботической терапии у больных с мерцательной аритмией." НИИ Кардиологии им. А.Л.Мясникова, РК НПК МЗ РФ. Сердце, N2,2002, стр. 36-42.

2. Панченко Е.П., Жаркова Т.В., Кропачева Е.С., Атауллаханова Д.М., Титаева Е.В., Добровольский А.Б. "Достаточно ли оснований применять непрямые антикоагулянты у больных мерцательной аритмией?" Тезисы докладов 3-го Российского Национального Конгресса Кардиологов "Кардиология: эффективность и безопасность диагностики и лечения" Москва, 9-11 октября 2001г, стр. 290.

3. Кропачева Е.С., Жаркова Т.В., Титаева Е.В., Добровольский А.В., Быкова Е.С., Атауллаханова Д.М., Атьков О.Ю., Панченко Е.П. "Возможности длительной терапии непрямыми антикоагулянтами у больных мерцательной аритмией без поражения клапанного аппарата сердца." Тезисы докладов Конференции Общества Специалистов по Сердечной Недостаточности "От артериальной гипертонии к сердечной недостаточности", Москва, 13-14 декабря 2001г, стр. 41.

4. Panchenko Е.Р., Kropacheva E.S., Zharkova T.V., Titaeva E.V., Dobrovolsky A.B., Ataullahanova D.M., Bykova E.S., Atkov O.Yu. "One year oral anticoagulation decreases the frequence of left atrial appendage thrombus in patients with nonrheumatic atrial fibrillation." 17lh international congress on thrombosis, "Pathophysiologi of Haemostasis and Thrombosis", Bologna, Italy, October 26-30,

2002, p. 33.

5. E.Kropacheva, E.Panchenko, A.Dobrovolsky, D.Ataullahanova, E.Titaeva, T.Zharkova, T.Kovalenko, A.Suhoverhova, N.Patrusheva, L. Patrushev. "Efficacy of one - year acenocumarol therapy and it's relation with gene polymorphism related to thrombophilia in patients with non-valvular atrial fibrillation." XIX Congress of the International Society of Thrombosis and Haemostasis, Birmingham, UK, July 12-18,

2003, p. 42.

6. Панченко Е.П., Жаркова T.B., Кропачева E.C., Атауллаханова Д.М. "Влияние аценокумарола и аспирина на функцию тромбоцитов, маркеры тромбинемии и внутрисердечный тромбоз у больных мерцательной аритмией." НИИ Кардиологии им. АЛ.Мясникова, РК НПК МЗ РФ. Кардиология, 2007, Т , N , стр.

ООО «ВНЙПР» 127644, Москва, Клязьминская ул, д 15 (495) 486-80-76

зак.№2444 от 26.12.2006 г. тираж 100 экз