Автореферат и диссертация по медицине (14.00.06) на тему:Длительная терапия непрямыми антикоагулянтами у больных мерцательной аритмией без поражения клапанного аппарата сердца. Влияние на частоту системных тромбоэмболий, маркеры активации свертывания крови,
- Ученая степень
- кандидата медицинских наук
- ВАК РФ
- 14.00.06
Оглавление диссертации Кропачева, Екатерина Станиславовна :: 2004 :: Москва
ВВЕДЕНИЕ
ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.
1.1. Мерцательная аритмия и риск тромбоэмболических осложнений.
1.2. Механизмы развития тромбоэмболических осложнений у больных МА.
1.3. НАКГ и аспирин — препараты выбора в профилактике тромбоэмболических осложнений у больных
МА без поражения клапанов сердца.
1.4. Результаты проспективных исследований, посвященных первичной и вторичной профилактике тромбоэмболических осложнений у больных МА без поражения клапанов сердца.
1.5. Стратификация больных МА по степени риска тромбоэмболических осложнений.
1.6. Критерии безопасности терапии НАКГ у больных МА.
1.7. Возможность лизиса тромба в УЛП на фоне терапии НАКГ.
ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.
2.1 Структура исследования.
2.2. Клиническая характеристика обследованных больных.
2.3. Методы исследования.
2.4. Статистическая обработка результатов.
ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ.
3.1. Частота тромбоза УЛП и спонтанного эхо контрастирования у больных мерцательной аритмией без поражения клапанов сердца.
3.2. Состояние гемодинамики в ушке левого предсердия у больных мерцательной аритмией.
3.3. Содержание Д-димера у больных мерцательной аритмией.
3.4. Клинико-инструментальные предикторы тромбоза УЛП у больных мерцательной аритмией.
3.5. Частота тромбоза УЛП и СЭК у больных мерцательной аритмией через 1 год терапии аценокумаролом.
3.6. Состояние гемодинамики в ушке левого предсердия у больных МА через 1 год терапии аценокумаролом.
3.7. Динамика содержания уровня Д-димера у больных МА через 1 год терапии аценокумаролом.
3.8. Клинико-инструментальные предикторы динамики тромбоза
УЛП у больных МА на фоне терапии аценокумаролом.
3.9. Клиническая характеристика и особенности лечения больных МА с недостаточностью кровообращения.
3.10. Клиническая характеристика и показатели гемодинамики у больных МА, которым планировалось восстановление синусового ритма.
3.11. Исходы терапии аценокумаролом в течение трех лет у больных МА.
3.12. Безопасность трехлетней терапии аценокумаролом у больных МА.
ГЛАВА 4. ОБСУЖДЕНИЕ.
КЛИНИЧЕСКИЕ ПРИМЕРЫ.
ВЫВОДЫ.
Введение диссертации по теме "Кардиология", Кропачева, Екатерина Станиславовна, автореферат
Мерцание предсердий - широко распространенная форма нарушений ритма сердца, наиболее грозным осложнением, которой являются системные тромбоэмболии и в первую очередь тромбоэмболии (ТЭ) в церебральные артерии, приводящие к развитию ишемического инсульта (ИИ). По данным четырёх крупных эпидемиологических исследований, проведенных на различных континентах, относительный риск ИИ при наличии МА без поражения клапанов сердца составляет около 4-5% в год, что в шесть раз превышает частоту ИИ среди пациентов с синусовым ритмом. [1-4] Включая преходящие нарушения мозгового кровообращения (ПНМК), а также "немые" ИИ, выявляемые ретроспективно с помощью компьютерной томографии у трети пациентов МА, частота мозговой ишемии у этой категории больных составляет около 7% в год. [5] Риск повторных тромбоэмболий у пациентов с ИИ и ПНМК в анамнезе составляет 12% в год. [6]
Проблема предотвращения тромбоэмболических осложнений у больных МА, приводящих к смерти и инвалидизации, представляет собой в настоящее время одну из наиболее актуальных и до конца не решенных задач.
По своему происхождению ИИ и системные эмболии (СЭ) у больных МА носят тромбоэмболический характер, источником которых в большинстве случаев является тромбоз ушка левого предсердия (УЛП). [7-8] Методом выбора в диагностике тромбоза УЛП является чреспищеводная эхокардиография (ЧПЭхоКГ), обладающая высокой чувствительностью и специфичностью и позволяющая оценить размеры тромба, выявить наличие в нем флотирующих участков, определить степень спонтанного эхоконтрастирования (СЭК), а также оценить пиковую скорость кровотока (ПСК) в УЛП. [9] Метод ЧПЭхоКГ также является методом контроля за состояние левого предсердия (ЛП) и УЛП у больных МА на фоне терапии оральными антикоагулянтами, позволяет оценить качественные и количественные изменения параметров гемодинамики в УЛП.
Расширение полости и снижение кровотока в ушке у больных МА взаимосвязано с нарушениями в системе гемостаза, что проявляется повышением значений таких маркеров системы свертывания крови, как комплекс тромбин-антитромбин Ш, Д-димер, тканевой активатор плазминогена, ингибитор активатора плазминогена. [10-12]
Учитывая накопленные данные о тромбоэмболической причине ишемического инсульта и системных эмболий при МА, препаратами выбора для профилактики тромбоэмболических осложнений у больных МА без поражения клапанов сердца являются непрямые антикоагулянты (ПАКТ) и аспирин. Преимущества первичной и вторичной профилактики НАКГ варфарином у больных МА без клапанного поражения сердца подтвердилась в пяти контролируемых исследованиях (AFASAK, SPAF, EAFT, BAATAF, SPINAF). Объединение этих исследований показало, что относительное снижение риска развития ишемического инсульта на фоне приема варфарина составило 68% по сравнению с аспирином, снижавшем риск ИИ только на 22%. [6,13-16]
Эффективность непрямых антикоагулянтов в профилактике тромбоэмболических осложнений, в первую очередь, ишемического инсульта не вызывает сомнений. Механизм действия НАКГ связан со снижением образования в печени витамин К - зависимых факторов свертывания крови, к которым относятся протромбин (П), VII, IX, X. [17] Однако не все эффекты НАКГ могут быть объяснены этим механизмом. Наш опыт наблюдения за больными МА с тромбом в ушке левого предсердия свидетельствует о возможности исчезновения тромбов через 6-12 месяцев терапии аценокумаролом, что указывает на возможность других механизмов действия НАКГ. Возможно, что действие препарата связано с влиянием на систему эндогенного фибринолиза, в частности на активируемый тромбином ингибитор фибринолиза.
Учитывая высокую частоту тромбоэмболических осложнений у больных МА, изучение влияния длительной терапии аценокумаролом на показатели гемодинамики ушка левого предсердия и систему гемостаза и поиск предикторов эффективности терапии у этих пациентов представляет несомненный интерес.
Цель исследования: изучить влияние 3-хлетней терапии НАКГ на частоту тромбоэмболических осложнений, показатели гемодинамики ушка левого предсердия и систему гемостаза у больных мерцательной аритмией без поражения клапанов сердца
Задачи исследования:
• изучить частоту тромбоза УЛП, его связь с длительностью и причиной МА, факторами риска ТЭ осложнений
• изучить взаимосвязь между маркёром фибринообразования (Д-димером) и тромбозом УЛП
• оценить влияние 12-месячной терапии аценокумаролом на размеры тромбов, показатели гемодинамики УЛП и содержание Д-Димера
• выявить клинические и лабораторные предикторы динамики тромбоза УЛП через 12 месяцев терапии аценокумаролом
• определить эффективность и безопасность длительной терапии аценокумаролом
Научная новизна.
Впервые осуществлено проспективное трехлетнее наблюдение за больными МА, получающими НАКГ для профилактики системных тромбоэмболий. Результаты исследования обнаружили, что до начала антикоагулянтной терапии у 75% больных отмечен тромбоз УЛП и его наличие не связано с формой и длительностью МА.
У больных МА обнаружены предикторы тромбоза УЛП: пиковая скорость кровотока в УЛП менее 20 см/сек, тахисистолическая форма МА (ЧСС более 90 ударов в минуту) и содержание Д-димера, превышающее 400нг/мл.
Терапия аценокумаролом в течение 12 месяцев снижает частоту тромбоза УЛП у больных МА с 75 до 41%. Предиктором лизиса тромба является отсутствие у больного органического заболевания сердечно-сосудистой системы. Предиктором сохранения тромба - величина ПСК менее 15см/сек, возраст более 65 лет, наличие НК, а также сочетания не менее двух факторов риска тромбоэмболических осложнений. Практическая значимость.
Выявление тромбоза УЛП у 75% больных МА без поражения клапанов сердца обуславливает необходимость его активного поиска у больных, не имеющих факторов риска тромбоэмболических осложнений и формальных показаний к назначению антикоагулянтов.
У больных МА с высоким риском тромбоэмболических осложнений частота ИИ на протяжении трех лет терапии аценокумаролом составляет 0,7%, что указывает на эффективность адекватной терапии аценокумаролом (MHO 2,03,0).
Лизис тромба в УЛП на фоне терапии аценокумаролом позволяет у части больных провести попытку восстановления синусового ритма.
Определены факторы, связанные с риском кровотечений при длительной терапии НАКГ, к ним относят одновременный прием трех и более препаратов, бессимптомное повышение MHO более 4,0 и широкий разброс его значений в период терапии.
Заключение диссертационного исследования на тему "Длительная терапия непрямыми антикоагулянтами у больных мерцательной аритмией без поражения клапанного аппарата сердца. Влияние на частоту системных тромбоэмболий, маркеры активации свертывания крови,"
ВЫВОДЫ.
1. Тромбоз ушка левого предсердия обнаружен у 75% больных мерцательной аритмией без поражения клапанов сердца, его наличие не связано с формой и длительностью анамнеза мерцательной аритмии.
2. Предикторами тромбоза ушка левого предсердия у больных мерцательной аритмией без поражения клапанов сердца являются следующие параметры: пиковая скорость кровотока в ушке левого предсердия менее 20 см/сек, тахисистолическая форма мерцательной аритмии (исходная частота сердечных сокращений более 90 в минуту) и уровень Д-Димера, превышающий 400 нг/мг.
3. Терапия аценокумаролом (MHO 2,0-3,0) в течение 1 года у больных мерцательной аритмией снижает частоту тромбоза ушка левого предсердия с 75 до 41%, что сопровождается снижением уровня Д-Димера и повышением пиковой скорости кровотока в ушке левого предсердия.
4. У больных с сохранившимся через 1 год антикоагулянтной терапии тромбозом ушка левого предсердия, исходный уровень Д-димера был в три раза выше, чем в группе больных с лизированным тромбом. Предиктором лизиса тромба в ушке левого предсердия является отсутствие у больного мерцательной аритмией органического заболевания сердечно-сосудистой системы. Предиктором сохранения тромба - величина пиковой скорости кровотока менее 15см/сек, возраст более 65 лет, наличие недостаточности кровообращения, а также сочетания не менее двух факторов риска тромбоэмболических осложнений.
5. Частота ишемического инсульта на протяжении трёх лет терапии аценокумаролом у больного мерцательной аритмией составила 0,7% в год.
6. Частота геморрагических осложнений в течение трёхлетней терапии аценокумаролом (MHO 2,0 -3,0) составила 14,4% в год, из них больших -1,1% в год. Наибольшее число (63%) геморрагий произошло в первый год терапии. Предикторами геморрагических осложнений оказались одновременный прием больным трех и более лекарств, бессимптомное повышение MHO более 4,0 и широкий разброс его значений (величина 6>1).
ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ.
1. Всем больным МА при отсутствии противопоказаний при наличии факторов риска тромбоэмболических осложнений (возраст старше 65 лет, наличие ИИ, ПНМК или СЭ в анамнезе, АГ, НК, ИБС, сахарный диабет), независимо от длительности и формы мерцательной аритмии, показана длительная терапия НАКГ под контролем MHO на уровне 2,0-3,0.
2. Больным МА без поражения клапанов сердца необходим активный поиск тромбоза УЛП даже у пациентов, не имеющих факторов риска тромбоэмболических осложнений и формальных показаний к назначению антикоагулянтов.
3. Учитывая возможность лизиса тромба в УЛП на терапии аценокумаролом, у больных с клиническими показаниями к кардиоверсии и исходным тромбозом УЛП, целесообразно проведение динамической ЧПЭхоКГ через 3-6 месяцев терапии НАКГ.
4. Факторами, связанными с риском кровотечений при длительной терапии НАКГ, являются одновременный прием трех и более препаратов, бессимптомное повышение MHO более 4,0 и широкий разброс его значений в период терапии.
Список использованной литературы по медицине, диссертация 2004 года, Кропачева, Екатерина Станиславовна
1. Flegel KM, Shipley MJ, Rose G "Risk of stroke in non-rheumatic atrial fibrillation" Lancet 1987; 1:526-529.
2. Tanaka H, Hayashi M, Date C. et al "Epidemiologic studies of stroke in Shibata, a Japanese provincial city: Preliminary report on risk factors for cerebral infarction". Stroke \9%5; 16: 773-780.
3. N M Al-Saady, О A Obel, A J Caam "Left atrial appendage: structure, function, and role in thromboembolism" Heart 1999; 82:547-554.
4. Leung DY, Davidson PM, Cranney GB, Walsh WF "Tromboembolic risks of left atrial thrombus detected by transesophageal echocardiogram" Am J Cardiol 1997 Mar 1;79 (5):626-9.
5. LBlack, D.Fatkin, K. Sagar et al. "Exclusion of atrial thrombus by transesophageal echocardiography does not preclude embolism after cardioversion of atrial fibrillation" A multicenter study. Circulation 1994; 89:2509-2513
6. Michael D.Ezekowitz, MD., Ph.D., Samuel L.Bridgers, MD., Kenneth E. Javes, Ph,D., et al. "Warfarin in the prevention of stroke associated with nonrheumatic atrial fibrillation" NEJM 1992 Nov 12 Vol 327 N 20: 1406-13
7. В.И. Метелица "Справочник по клинической фармакологии сердечнососудистых лекарственных средств" Москва, 1996
8. Wolf PA, Abbott RD, Kannel WB. Atrial fibrillation as an independent risk factor for stroke: the Framingham Study. Stroke 1991;22:983-8.
9. Furberg CD, Psaty BM, Manolio ТА et al "Prevalence of atrial fibrillation in elderly subjects (the Cardiovascular Health Study)" Am J Cardiol 1994;74:236-41.
10. Murray Cjl, Lopez AD "Mortality by cause for eight regions of the world: global burden of disease study" Lancet 1997; 349:1269-76
11. Marie-Germaine Bouser "Antithrombotic strategy in stroke" Thromb and Haemost 2001 Jul Vol 86 N1:92-104
12. Bogousslavsky J, Van Melle G, Regli F, Kappenberger L. "Pathogenesis of anterior circulation stroke in patients with nonvalvular atrial fibrillation: the Lausanne Stroke Registry" Neurology 1990;40:1046-50
13. Blackshear JL,MD, Pearce LA,MS, Hart RG, et al "Aortic plaque in atrial fibrillation-prevalence, predictors and thromboembolic implication" Stroke 1990;30:834-840.
14. Albers GW, Easton JD, Sacco RI, Teal P "Antithrombotic and thrombolytic therapy for ischemic stroke" Chest 1998,114:683S-98S
15. Wiffils MC, Kirchhof CJ, Dorland D et al "Atrial fibrillation begets atrial fibrillation: a study in awake chronically instrumented goats" Circul. 1995;92:1954-68
16. Lip GYN, Rumley a, Dunn FG et al "Plasma fibrinogen and fibrin D-dimer levels in paroxysmal AF: evidence for intermediate levels of intravascular thrombogenesis" Am Heart J 1996;131:724-30
17. Sohara H, Amitani S, Kurose M. "AF activates platelets and coagulation in a time-dependent manner: a study in patients with paroxysmal atrial fibrillation" J Am Coll Cardiol 1997;29:106-12
18. Kerr CR, Boone J, Connolly SJ The Canadian Registry of Atrial Fibrillation: a noninterventional follow-up of patients after the first diagnosis of atrial fibrillation. Am J CardioL 1998 Oct 16;82(8A):82N-85N
19. Flaker GC, Fletcher KA, Rothbart RM et al "Clinical and echocardiographic features of intermittent atrial fibrillation that predict recurrent atrial fibrillation. Stroke
20. Prevention in Atrial Fibrillation (SPAF) Investigators" Am J Cardiol 1995 Aug 15;76(5):355-8
21. Brignole M. "Sick sinus syndrome" Clin Geriatr Med 2002 May;18(2):211-27
22. Leung DY, Black IW, Cranney GB et al "Prognostic implications of left atrial spontaneous echo contrast in nonvalvular atrial fibrillation" J Am Coll Cardiol 1994 Sep;24(3): 755-62
23. Stoddard MF, Dawkins PR, Prince CR, Longaker RA 'Transesophageal echocardiographic guidance of cardioversion in patients with atrial fibrillation" AM Heart J 1995 Jun; 129(6): 1204-15
24. Corrado G, Tadeo G, Beretta S, et al "Atrial thrombi resolution after prolonged anticoagulation in patients with atrial fibrillation" Chest 1999 Jan; 115(1): 140-3.
25. Kimura M, Wasaki Y, Ogawa H, et al "Effect of low-intensity warfarin therapy on left atrial thrombus resolution in patients with nonvalvular atrial fibrillation: a trancesophageal echocardiographic study" Jpn Circ J 2001 Apr;65(4):271-4 .
26. Sacai M, Hamamatsu A, Kuboki K, et al "Examinations to detect left atrial tjrombus and blood coagulation test analyses in aged patients with atrial fibrillation" Nippon Ronen Igakkai Zasshi 1994 Jun;31(6): 447-55
27. Nakajima K. "The relationship between left atrial thrombus and hematological markers in patients with chronic non-rheumatic atrial fibrillation" Nippo Ronen Igakkai Zasshi 2000 Nov;37(l l):903-7
28. Noda T, Arakawa M, Miwa H. "Effects of heart rate on flow velocity of the left atrial appendage in patients with nonvalvular atrial fibrillation" Clin Cardiol 1996 Apr;l 9(4):295-300
29. Pollick C.,TayIorcD. "Assessment of left atrial appendage function by transesophageal echocardiography. Implications for the development of thrombus " Circulation 1991; 84:223-231
30. Fatkin D, Kelly RP, Feneley MP " Relation between left atrial appendage blood flow velocity, spontaneous echocardiographic contrast and thromboembolic risk in vivo" JACC 1994;23:961-9
31. Grimm R.A, Stewart W.J., Maloney J.D. et al "Impact of electrical cardioversion for atrial fibrillation on LAA fonction and SEC: characterisation by simultaneous TEE" JACC 1993;22:1359-1366
32. Tsai LM, Chen JH, Fang CJ et al "Clinical implications of left atrial spontaneous echo contrast in nonrheumatic atrial fibrillation" Am J Cardiol 1992;70:327-31
33. Shimizu H, Murakami Y, Inoue S et al "High plasma brain natriuretic polypeptide level as a marker of risk for thromboembolism in patients with nonvalvular atrial fibrillation". Stroke 2002 Apr;33 (4):1005-10
34. Komatsu T, Nakamura S, Kimura M et al "Relationship between long-term preventive efficacy of cibenzoline and atrial natriuretic peptide in patients with paroxysmal atrial fibrillation" J Cardiol 2002 Feb;39(2):93-9
35. Arima M, Kanoh T, Kawano Y. "Plasma levels of brain natriuretic peptide increase in patients with idiopathic bilateral atrial dilatation" Cardiology 2002;97(1): 12-7
36. H.S.Blankl, T.D.Radaszkiewicz, G.W.Klappacher et al "Increase and redistribution of cardiac mast cells in auricular thrombosis"American Heart Association 1994; June 17:275-283,
37. I.W.Black, C.N.Chesterman, AP.Hopkins "Hematologic correlates of left atrial spontaneous echo contrast and thromboembolism in nonvalvular atrial fibrillation" JACC Febr 1993 Vol.21, N2; 451-7
38. Е.П.Панченко, АБ.Добровольский "Тромбозы в кардиологии" Москва 1999.
39. Soncini М, Casazza F, Mattioli R et al "Hypercoagulability and chronic atrial fibrillation: the role of markers of thrombin generation" Minerva Med 1997 Dec;88(12):501-5
40. Mahe I, Drouet L, Chassany О et al "D-dimer: a characteristic of the coagulation state of each patient with chronic atrial fibrillation" Thromb Res 2002 Jul 15;107(1-2): 1-6
41. Kamath S, Blann AD, Chin BS et al "A study of platelet activation in atrial fibrillation and the effects of antithrombotic therapy" Eur Heart J 2002 Nov 15;23(22):1788-95
42. Giansante C, Fiotti N, Miccio M et al "Coagulation indicators in patients with paroxysmal atrial fibrillation: effects of electric and pharmacologic cardioversion" Am Heart J 2000 Sep;140(3):423-9
43. Mitusch R, Siemens HJ, Garbe M et al "Detection of a hypercoagulable state in nonvalvular atrial fibrillation and the effect of anticoagulant therapy" Thromb Haemost 1996 Feb;75(2):219-23
44. Nakajima K. "The relationship between left atrial thrombus and hematological markers in patients with chronic non-rheumatic atrial fibrillation" Nippo Ronen Igakkai Zasshi 2000 Nov;37(l l):903-7
45. Lip GYN, Rumley a, Dunn FG et al "Plasma fibrinogen and fibrin D-dimer levels in patients with AF: effects of cardioversion to sinus rhythm" In J Cardiol 1995;51 (3):245-53
46. Koefoed BG, Feddersen C, Gullov AL. "Effect of fixed minidose warfarin, conventional dose warfarin and aspirin on INR and prothrombin fragment 1 + 2 in patients with atrial fibrillation" Thromb Haemost 1997 May;77(5):845-8
47. Kistler JP, Singer DE, Millenson MM et al " Effect of low-intensity warfarin anticoagulation on level of activity of the hemostatic system in patients with atrial fibrillation" BAATAF Investigators. Stroke 1993 Sep; 24(9):1360-5
48. Kamath S, Blann AD, Chin BS et al "A study of platelet activation in atrial fibrillation and the effects of antithrombotic therapy" Eur Heart J 2002 Nov 15;23(22): 1788-95
49. Giansante С, Fiotti N, Miccio M et al 'Coagulation indicators in patients with paroxysmal atrial fibrillation: effects of electric and pharmacologic cardioversion" Am Heart J 2000 Sep; 140(3):423-9
50. Roldan V, Marin F, Marco P et al "Hypofibrinolysis in atrial fibrillation". Am Heart J 1998 Dec; 136 (6):956-60
51. M Margaglione, G Di Minno, E Grandone et al "Abnormally high circulation levels of tissue plasminogen activator and plasminogen activator ingibitor-1 in patients wiht a history of ishemic stroke" Arteriosclerosis and Thrombosis Vol 14, 1741-1745
52. Ridker PM; Hennekens CH; Stampfer MJ et al "Prospective study of endogenous tissue plasminogen activator and risk of stroke" Lancet 1994 Apr 16; 343 (8903): 940-3
53. А.Б.Добровольский, Е.В.Титаева "Система фибринолиза: регуляция активности и фибринолитические функции ее основных компонентов" Обзор. Биохимия, 2002,том 67,вып. 1,с. 116-126
54. Nico Н. Van Tilburg, Frits R. Rosendaal et al "Thrombin activatable fibrinolysis inhibitor and the risk for deep vein thrombosis " Blood 95: 2855-2859
55. Juhan-Vague I, Renucci JF, Grimaux M "Thrombin-activatable fibrinolysis inhibitor antigen levels and cardiovascular risk factors" Arterioscler Thromb Vase Biol 2000 Sep; 20 (9):2156-61
56. Silveria A, Schatteman K, Goossens F et al "Plasma procarboxypeptidase U in men with symptomatic coronary artery disease" Thromb Haemost 2000 Sep;84(3):364-8
57. Watanabe R, Wada H, Watanabe Y "Activity and antigen levels of thrombin-activatable fibrinolysis inhibitor in plasma of patients with disseminated intravascular coagulation" Thromb Res 2001 Oct l;104(l):l-6
58. Franco RF, Fagundes MG, Meijirs JC, et al "Identification of polymorfisms in the 5'-untranslated region of the TAFI gene: relation with plasma TAFI levels and risk of venous thrombosis" Haematologica 2001 May; 86(5):510-7
59. Rogier M Bertina "Genetic approach to thrombophilia" Thromb and Haemost 2001 Jul V0I86 N1:92-104
60. Патрушев Л.И. "Генетические механизмы наследственных нарушений гемостаза. Обзор" Биохомия 2002,том 67,вып 1,с.40-55
61. Margaglione М, Brancaccio V, De Lucia D et al "Inherited thrombophilic risk factors and venous thromboembolism: distinct role in peripheral deep venous thrombosis and pulmonary embolism" Chest 2000 Nov 188 (5): 1405-11
62. Zunker P, Hohenstein C, Plendl HJ et al "Activated protein С resistance and acute ischaemic stroke: relation to stroke causation and age. " J Neurol 2001 Aug; 248(8):701-4
63. Szolnoki Z, Somogyvari F, Kondacs A et al "Evaluation of the interactions of common genetic mutations in stroke subtypes." J Neurol 2002 Oct;249(10):1391-7
64. De Stefano V, Chiusolo P, Paciaroni К et al " Prothrombin G20210A mutant genotype is a risk factor for cerebrovascular ischemic disease in young patients." Blood 1998 May 15;91(10):3562-5
65. Jun-Hyun Yoo, MD, PhD; Chin-Sang Chung, MD, PhD; Soo-Sang Kang, MD, PhD "Relation of plasma homocysteine to cerebral infarction and cerebral atherosclerosis" Stroke. 1998;29:2478-2483
66. BM Coull, MR Malinow, N Beamer et al "Elevated plasma homocysteine concentration as a possible independent risk factor for stroke" Stroke, Vol 21, 572-576
67. Pasquale Madonna, MD; Valentino de Stefano, MD, PhD; Antonio Coppola et al "Hyperhomocysteinemia and other inherited prothrombotic conditions in young adults with a history of ischemic stroke" Stroke. 2002;33:51
68. Toshifomi Matsui, MD; Hiroyuki Arai, MD, PhD; Takefumi Yuzuriha, MD, PhD et al "Elevated plasma homocysteine levels and risk of silent brain infarction in elderly people" Stroke. 2001;32:1116
69. P. J. Kelly, MB MRCPI, J. Rosand, MD, J. P. Kistler, MD et al 'Homocysteine, MTHFR 677С-ЧТ polymorphism, and risk of ischemic stroke" Neurology 2002; 59:529-536
70. Feinberg WM,ND, Pearce LA,MS, Hart RG, MD "Markers of thrombin and platelet activity in patients with atrial fibrillation. Correlation with stroke among 1531 participants in the Stroke Prevention in Atrial Fibrillation III Study" Stroke 1999^0:2547
71. МЯ. Руда "Антитромбоцитарная терапия ацетилсалициловой кислотой" 1998
72. М.Ферстрате, Ж.Фермилен "Тромбозы" Москва "Медицина 1986
73. Stuart J. Connolly, MD, FRCPC, Andreas Laupacis, MD, FRCPC, Michael Gent, DSc, et al "Canadian Atrial Fibrillation Anticoagulation (CAFA) Study "JACC Aug 1991 Vol 18 Numb 2 349-356
74. Marie-Germaine Bouser "Antithrombotic strategy in stroke" Thromb and Haemost 2001 Jul Vol 86 N1:92-104
75. Hass Wk, Easton JD, Adams HP Jr et al "A randomized trial comparing ticlopidine hydrochloride with aspirin for the prevention of stroke in high-risk patients" N Engl J Med 1989:321; 501-7
76. Diener HC, Cunha L, Forbes C, et al "European Stroke Prevention Study. 2. Dipyridamole and acetylsalicylic acid in the secondary prevention of stroke" J Neurol Sci 1996;143:1-13
77. Hart RG, Benavente O, Pearce LA. "Increased risk of intracranial hemorrhage when aspirin is combined with warfarin: a meta-analysis and hypothesis" Cerebrovasc Dis 1999;9:215-7.
78. ACC/AHA/ESC guidelines for the management of patients with atrial fibrillation. European Heart J 2001,22,1852-1923
79. Wolf PA, MD, Singer DE, MD "Preventing stroke in atrial fibrillation" American Family Physician Dec 1997 Vol 56(9):2242-50. Review.
80. Levine MN, Raskob G, Landefeld S, Kearon C. "Hemorrhagic complication of anticoagulant treatment" Chest 2001 Jan;119(l Suppl):108S-121S.
81. Atrial fibrillation investigators. Risk factors for stroke and efficacy of antithrombotic therapy in atrial fibrillation: analysis of pooled data from five randomized controlled trials. Arch Intern Med 1994; 154: 1449-1457
82. Gorter JW "Major bleeding during anticoagulation after cerebral ishemia: patterns asnd risk factors. Stroke Prevention in Reversible Ishemia Trial (SPIRIT). European Atrial Fibrillation Trial (EAFT) study groups " Neurology 1999 Oct 12; 53(6): 1319-27
83. Fihn SD, McDommel M, matin D et al "Risk factors for complications of chronic anticoagulation. A multicenter study. Warfarin Optimized Outpatient Follow-up Study Groop" Ann Intern Med 1993 Aprl;l 18(7);511-20
84. С Wehinger, MD, С Stollberger, MD, T Langer et al "Evaluation of risk factors for stroke/ embolism and of complications due to anticoagulant therapy in atrial fibrillation" Stroke 2001; 32: 2246-2252
85. Ezekowitz MD, Levine J A "Preventing stroke in patients with atrial fibrillation" JAMA 1999; 281:1830-1835
86. Landefeld CS, Goldman L, "Mayor bleeding in outpatients treated with warfarin : incidence and prediction by factors known at the start of outpatient therapy" Am J Med 1989; 87:144-152
87. Marie-Germaine Bouser "Antithrombotic strategy in stroke" Thromb and Haemost 2001 Jul V0I86 N1:92-104
88. Robert G Hart,MD, Bradley S Boop, MD, David С Anderson, MD "Oral anticoagulatants and intracranial hemorrhage" Stroke 1995;26:1471-1477
89. Hwang JJ, Kuan P,Tzou SS et al "Resolution of left atrial thrombi after anticoagulant therapy in patients with rheumatic mitral stenosis: report of four cases" J Formos Med Assoc 1993 Jan;92(l): 72-7
90. Scardi S, Mazzone C, Pandullo C, et al " A longitudinal study on left atrial thrombosis in patients with non-rheumatic atrial fibrillation treated with anticoagulants" G Ital Cardiol 1997 Oct;27 (10): 1036-43
91. Lip GY, Lowe GD,Rumley A, Dunn FG "Increased marcers of thrombogenesis in chronic atrial fibrillation: effects of warfarin treatment" Br Heart J 1995 Jun;73(6):527-33
92. Asakura H, Hifiimi S, Jokaji H et al "Prothrombin fragment F1 + 2 and thrombin-antithrombin III complex are useful markers of the hypercoagulable state in atrial fibrillation" Blood Coagul Fibrinolysis 1992 Aug;3(4):469-73.
93. Yamaji K, Fujimoto S, Yutani C, Hashimoto T, Nakamura S. "Is the site of thrombus formation in the left atrial appendage associated with the risk of cerebral embolism?' Cardiology. 2002;97(2):104-10.
94. Takada T, Yasaka M, Nagatsuka К et al "Blood flow in the left atrial appendage and embolic stroke in nonvalvular atrial fibrillation" Eur Neurol 2001 ;46(3): 148-52.
95. Komarov A, Panchenko E, Dobrovolsky A et al "D-dimer and platelet aggregability are related to thrombotic events in patients with peripheral arterial occlusive disease " Eur Heart J. 2002 Aug;23(16):1309-16
96. Kamp O, Verhorst PM, Welling RC, Visser CA. "Importance of left atrial appendage flow as a predictor of thromboembolic events in patients with atrial fibrillation" Eur Heart J. 1999 Jul;20(13):979-85
97. Е.П. Панченко "Роль антитромботической терапии в профилактике ишемичеекого инсульта" Русский Медицинский Журнал, том 10, №1, 2002, стр 33-37.
98. Быкова Е.С. "Возможности чреспищеводной эхокардиографии в оценке внутрипредсердной гемодинамики при восстановлении синусового ритма у больных мерцательной аритмией" дисс.канд мед наук, Москва,2002