Автореферат и диссертация по медицине (14.00.05) на тему:Функциональные нарушения почек у больных гипертонической болезнью

На правах рукописи

ШАТИКОВА СВЕТЛАНА АНАТОЛЬЕВНА

ФУНКЦИОНАЛЬНЫЕ НАРУШЕНИЯ ПОЧЕК У БОЛЬНЫХ ГИПЕРТОНИЧЕСКОЙ БОЛЕЗНЬЮ

14 00.05 - внутренние болезни

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Москва - 2005

Работа выполнена в Государственном образовательном учреждении дополнительного профессионального образования «Российская медицинская академия последипломного образования» Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию

Научный руководитель:

доктор медицинских наук, профессор

Кириченко Андрей Аполлонович

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор

Шилов Евгений Михайлович

доктор медицинских наук, профессор

Небиеридзе Давид Васильевич

Ведущая организация:

Государственное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Московский государственный медико-стоматологический университет» Росздрава

диссертационного совета К 218.006.01 при Центральной клинической больнице №1 ОАО «Российские железные дороги» по адресу: 125367, Москва, Волоколамское шоссе, д. 84.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Центральной клинической больницы №1 ОАО «Российские железные дороги» по адресу: 125367, Москва, Волоколамское шоссе, д. 84.

Защита состоится «

» 2005 г. в ^

часов на заседании

Автореферат разослан «

2005 г.

Ученый секретарь диссертационного совета, кандидат медицинских наук

мое- г 7шЗ

Л

АГ

02-МГ

Рг-МГУ

ГБ

ГГ

ГХ

ГУ

ИМТ

МА

МАУ

ММЛЖ

НПВП

ПФР

СКФ

тЗСЛЖ

тМЖП

ФР

хттн

СПИСОК УСЛОВНЫХ СОКРАЩЕНИЙ

- артериальная гипертония

- Рг - микроглобулин

- 02 - микроглобулинурия

- гипертоническая болезнь

- гипергликемия

- гиперхолестеринемия

- гиперурикемия

- индекс массы тела

- микроальбумин

- микроальбуминурия

- масса миокарда левого желудочка

- нестероидные противовоспалительные препараты

- почечный функциональный резерв

- скорость клубочковой фильтрации

- толщина задней стенки ЛЖ

- толщина межжелудочковой перегородки

- факторы риска

- хроническая почечная недостаточность

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность темы

Артериальная гипертония (АГ) на сегодняшний день остается одной из наиболее важных проблем медицины, и не случайно её назвали «величайшей в истории человечества неинфекционной пандемией, определяющей структуру сердечно-сосудистой заболеваемости и смертности» (Гогин Е.И., 1997).

Взаимоотношения АГ и поражения почек до настоящего времени остаются предметом научных дискуссий, но очевидно, что почки являются «органом - мишенью» при гипертонической болезни (ГБ) и одновременно активно участвуют в поддержании и прогрессировали АГ (Шулутко Б.И., 1993; Hollenberg N., 1993). Финалом поражения почек при АГ является развитие нефроангиосклероза и хронической почечной недостаточности (ХПН). В последние годы во многих странах мира наблюдается тенденция к увеличению количества больных с терминальной стадией почечной недостаточности, причиной которой в 1/3 случаев является ГБ (Bleyer AJ, et al., 1998; Toto R D., Mitchell H. C., Smith R. D. et al, 1995). Проведение профилактических мероприятий в США позволили снизить показатели смертности от ИБС на 53%, инсульта на 60%, но при этом количество пациентов с терминальной ХПН продолжает увеличиваться примерно на 9% в год (Calvino J. et al., 1999; Toto R. D. et al., 1995). В России прирост пациентов с ХПН составляет 8,7% случаев в год и в 25 - 30 % случаях обусловлен преимущественно эссенциальной АГ (Шулутко Б.И., 2001).

Согласно имеющимся представлениям, в основе повреждающего действия АГ на почки лежат ишемические (Bauer J.H., Reams G.P., Wu Z., 1991; Perera C.A., 1955) и гемодинамические (Brenner В., 1994) изменения, происходящие в клубочковых артериолах и почечных клубочках. Эти нарушения приводят к изменениям внутриклубочковой гемодинамики и развитию в последующем структурных изменений в нефроне и интерстиции, то есть нефроангиосклерозу (Шулутко Б.И., 1987; Bauer J.H et al., 1991; Brenner В., 1994). Частота поражения почечных клубочков и канальцев у больных ГБ до настоящего времени остаётся малоизученной. В последние годы появились сообщения о значении мшфоальбуминурии (МАУ) как раннего маркера гломерулярных (клубочковых) поражений почек (Кобалава Ж.Д., 2000; Batenbrock M., Rahn К., 1999; Jiang X. et al., 1994). О поражении почечных канальцев и интерстиция свидетельствует повышение уровня низкомолекулярного белка ßj - микроглобулина (ß2 - МГ) в моче. Противоречивы литературные данные о • содержании этого белка у больных ГБ. В связи с этим представляется актуальной проблема детального изучения парциальных почечных функций,

внугриклубочковой гемодинамики и выявление ранних маркеров поражения почек у больных ГБ.

Однако, некоторые ученые считают, что «частота возникновения гипертонической нефропатии переоценена» (Мухин H.A., 1993), так как АГ не всегда является единственным этиологическим фактором развития нефроангиосклероза. Существенное значение приобретают факторы внешней среды, которые оказывают неблагоприятное влияние на почки. К наиболее значимым факторам риска поражения почек относят лекарственные, токсические, радиационные и метаболические воздействия (Тареев Е.М., 1948), поэтому, выявление и анализ факторов риска поражения почек у больных ГБ представляют важное клиническое и популяционно-эпидемиологическое значение.

Цель исследования

Оценить влияние артериальной гипертензии на показатели функционального состояния почек у больных гипертонической болезнью.

Задачи исследования

1. Определить частоту (распространенность) поражения почечных клубочков и канальцев в популяции больных гипертонической болезнью.

2. Исследовать внутриклубочковую гемодинамику и выраженность клубочковых дисфункций в зависимости от тяжести течения и длительности артериальной гипертензии.

3. Определить роль влияния тяжести течения и длительности артериальной гипертензии на развитие канальцевых дисфункций у больных гипертонической болезнью.

4. Исследовать корреляционные отношения между функциональными нарушениями почек и показателями системной гемодинамики у больных гипертонической болезнью.

5. Установить факторы риска поражения почек при гипертонической болезни.

Научная новизна

Впервые проведено расширенное, многофакторное исследование функционального состояния почек и внугриклубочковой гемодинамики у больных с различными степенями тяжести и длительности гипертонической болезни в возрасте 35 - 65 лет.

Показано, что 50% больных, страдающих гипертонической болезнью, имеют гломерулярные нарушения, дисфункция почечных канальцев при артериальной гипертензии наблюдается несколько реже и встречается у 16% больных.

Установлена прямая зависимость между уровнем и длительностью артериальной гипертензии, и дисфункцией почечных клубочков.

Показано, что тяжесть течения и длительность артериальной гипертензии не оказывают существенного влияния на функциональное состояние почечных канальцев у больных гипертонической болезнью.

Повреждение почечных канальцев у больных гипертонической болезнью определяется наличием факторов риска поражения почек.

Практическая значимость

Всестороннее исследование функционального состояния почек и выявление ранних маркеров почечной дисфункции позволит своевременно установить поражение «органов -мишеней» у больных гипертонической болезнью, прогнозировать течение заболевания и контролировать адекватность антигипертензивной терапии, направленную на предупреждение и замедление развития нефроангиосклероза.

Показана роль дополнительных факторов риска, оказывающих неблагоприятное влияние на состояние парциальных почечных функций у больных гипертонической болезнью.

Основные положения, выносимые на защиту

1 Функциональное состояние почек нарушено у 50% больных гипертонической болезнью и проявляется преимущественно дисфункцией клубочков.

2 Выраженность клубочковых нарушений у больных гипертонической болезнью зависит от тяжести течения и длительности артериальной гипертензии, и коррелирует с массой миокарда левого желудочка.

3. На уровень микроальбуминурии у больных гипертонической болезнью значимое влияние оказывают сопутствующие факторы сердечно-сосудистого риска.

4. Нарушения функции проксимальных канальцев встречаются у 16% больных, дистальных канальцев - у 8% больных гипертонической болезнью, тесно связаны с имеющимися факторами риска и практически не зависят от тяжести течения и длительности артериальной гипертензии.

Публикации

По теме диссертационной работы опубликовано 4 печатные работы.

Апробация работы

Материалы работы доложены на совместной конференции кафедры ГОУ ДПО «Российская медицинская академия последипломного образования» Росздрава, кафедры пропедевтики внутренних болезней и гастроэнтерологии ГОУ ВПО «Московский государственный медико-стоматологический университет» Росздрава и сотрудников Центральной клинической больницы №1 ОАО «Российские железные дороги»

Внедрение в практику

Полученные результаты исследования внедрены в практику кардиологического отделения и клинико-диагностического отделения клинико-диагностического центра Центральной клинической больницы №1 ОАО «Российские железные дороги»

Результаты исследования доложены на симпозиуме «Новое в патогенезе, диагностике и лечении сердечно-сосудистых заболеваний» в рамках X Российского национального конгресса «Человек и лекарство» (Москва, 2003г.), научно-практической конференции «Актуальные вопросы терапии в лечебно-профилактических учреждениях Министерства путей сообщения России: Пути снижения заболеваемости и смертности от сердечнососудистых заболеваний» (Москва, 2003г) и на XI Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 2004г)

Объем и структура диссертации

Диссертация изложена на 125 страницах машинописного текста, состоит из введения, 4 глав, содержащих обзор литературы, описания материалов и методов исследования, собственных результатов, выводов, а также практических рекомендаций и списка использованной литературы. Диссертация иллюстрирована 46 таблицами, 12 рисунками. Библиография включает 242 литературных источника, из них 77 отечественных и 165 иностранных.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Общая характеристика больных

Для решения поставленных задач было обследовано 285 больных, страдающих ГБ, в возрасте от 35 до 65 лет (54,7 ± 0,5 лет), из них 123 (43%) мужчины и 162 (57%) женщины. Продолжительность заболевания составила от 1 года до 25 лет (8,0 ± 0,41 лет). Критериями исключения больных из исследования были симптоматические АГ, сопутствующие заболевания и состояния: сахарный диабет I и П типа, диффузные заболевания

соединительной ткани, хроническая недостаточность кровообращения, хроническая почечная недостаточность, наличие протеинурии в суточном анализе мочи. В соответствии с тяжестью течения и длительностью ГБ больные были распределены на следующие группы (табл.1).

Таблица 1

Распределение больных по степени тяжести и длительности АГ

Степень тяжести АГ Длительность АГ

1-5 лет 6-10 лет 11-15 лег > 15 лет

1 степень 86 (71,7%) 21 (17,5%) 7 (5,8%) 6 (5%)

2 степень 56 (50,9%) 28 (25,5%) 13(11,8%) 13(11,8%)

3 степень 10(18,2%) 15 (27,3%) 9(16,3%) 21 (38,2%)

Всего больных 152 (53,3%) 64 (22,5%) 29(10,2%) 40(14%)

Большинство пациентов имели 1 и 2 степень АГ (42,1% и 38,6%), группа пациентов с АГ 3 степени (19,3%) была несколько меньше по составу, так как имели критерии исключения. В группе больных с анамнезом заболевания до 5 лет АГ преимущественно носила мягкое течение (71,7%). Среди пациентов с длительностью заболевания от 6 до 10 лет и от 11 до 15 лет в основном преобладали пациенты с умеренным и тяжелым течением АГ, а в группе больных с продолжительностью заболевания более 15 лет преимущественно были пациенты с тяжелым течением АГ (38,2%).

Методы исследования

Фильтрационную функцию почек оценивали по скорости клубочковой фильтрации (СКФ), которую определяли расчетным методом по формуле Cockroft - Gault (1976) с учетом возраста, массы тела пациентов и уровня эндогенного креатинина крови, для женщин полученный результат умножали на 0,85.

Уровень микроальбумина (MA) в моче определяли методом непрямого твердофазного иммуноферментного анализа - ELISA (enzyme linnked immunosorbent assay) с использованием иммуноферментных наборов на 96 тестов фирмы «ORGENTEC» (Германия). Количественное измерение MA проводили на автоматическом микропланшетном ридере EL* 800, BIO-ТЕК INSTRUMENTS, INK.

Состояние внутриклубочковой гемодинамики оценивали по почечному функциональному резерву (ПФР), который определялся в условиях острой пероральной нагрузки белком из расчета 5 г белка на 1 кг массы тела пациента. Количественной мерой ПФР является отношение прироста СКФ к её базальным значениям. СКФ определяли по клиренсу эндогенного креатинина на биохимическом автоанализаторе Vitalab - flexor, фирма AVL (Австрия). При приросте СКФ > 10% - ПФР сохранен, при возрастании СКФ >

5%, но < 10% - ПФР снижен, при приросте СКФ < 5% - ПФР отсутствует. Сниженный или отсутствующий ПФР свидетельствует о том, что максимальный уровень фильтрации достигнут и дальнейшее его увеличение невозможно, т.е. почки работают в условиях гиперфильтрации, внутриклубочковой гипертензии (Кутырина И М., 1991).

Определение fc - МГ в моче проводили методом непрямого твердофазного иммуноферменгного анализа - ELISA с использованием иммуноферментных наборов на 96 тестов фирмы «ORGENTEC» (Германия). Количественное измерение ß2 - МГ проводили на автоматическом микропланшетном ридере ЕЦ 800, BIO-ТЕК INSTRUMENTS, INK.

Работу дистальных отделов нефрона оценивали по относительной плотности мочи в пробе Зимницкого.

Определение максимальной реабсорбции воды проводили расчетным методом в пробе Реберга, позволившей оценить суммарную работу всей канальцевой части нефрона.

Факторы риска поражения почек выявляли: метаболические при биохимическом исследовании сыворотки крови (уровень сахара, мочевой кислоты, холестерина, триглицеридов, ß - липопротеидов определяли диагностическими наборами реактивов фирмы «Диакон ДС» на биохимическом автоанализаторе «Vitalab - flexor» фирмы AVL (Австрия)), экзогенные (лекарственные, лучевые и токсические) устанавливали при анкетировании больных.

Эхокардиографическое исследование проводилось на аппаратах "Aloka-725" (Япония) и "RT-6800" фирмы General Electric (США). Для оценки анатомических структур сердца измеряли следующие ЭХО-КГ-параметры: толщину межжелудочковой перегородки (тМЖП), толщину задней стенки левого желудочка (тЗСЛЖ), проводили расчет массы миокарда левого желудочка (ММЛЖ) по формуле Тейхгольца.

Обработка и анализ полученных результатов

Статистическую обработку полученных данных проводили в соответствии с правилами параметрической и непараметрической статистики, с использованием стандартных пакетов прикладного статистического анализа (Statistic for Windows v.5.0). Данные представлены в соответствии с правилами вариационной статистики в виде средней величины и её стандартного отклонения (M ± m). Достоверность различий оценивали по критерию Стьюдента при уровне значимости р < 0,05. Корреляционный анализ проводили с определением коэффициента ранговой корреляции по Спирмену.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

Показатели СКФ у большинства больных - 175 (61%) человек - находились в пределах нормальных значений, повышение СКФ (гиперфильтрация) установлено у 34 (12%) больных, снижение СКФ (гипофильтрация) выявлено у 76 (27%) пациентов Таким образом, 1/3 больных, страдающих ГБ, имели нарушения клубочховой фильтрации.

Показатели СКФ у больных ГБ в значительной степени зависели от возраста больных, массы тела пациентов и длительности АГ (табл.2).

Таблица 2

Особенности скорости клубочковой фильтрации при ГБ

Показатель СКФ < 80 мл/мин СКФ 80-140 СКФ > 140мл/мин

(п = 76) мл/мин (п = 34)

(п= 175)

Возраст (лет) 58,5 ± 1,2 53,4 ± 1,4 47,7 ± 2,4

Р 1-2 <0,01 Р 2-з <0,05 р ьз <0,001

Тяжесть АГ

1 степень 37 (49%) 65 (37%) 18(53%)

2 степень 25 (33%) 76 (44%) 9 (26%)

3 степень 14(18%) 34 (19%) 7(21%)

Длительность ГБ (лет) 9,5 ± 0,9 8,2 ± 0,5 5,2 ± 0,7

Р 1-2 <0,1 Р 2-3 <0,01 р и <0,001

МАУ > 30 мкг/мл 119,1 ± 13,0 104,4 ±6,9 104,7 ±11,0

ИМТ (кг/м2) 26,7 ±0,3 29,9 ±0,3 34,0 ± 0,8

р |.2 <0,001 р 2-з < 0,001 р и <0,001

ММЛЖ(г) 182 ±7,0 185,7 ±3,7 200,9 ±7,8

Больные с гиперфильтрацией были достоверно моложе, имели более короткие сроки заболевания и отличались высокими показателями ИМТ в сравнении с пациентами с нормальными и сниженными показателями СКФ Достоверных различий в продолжительности ГБ у больных с нормальными значениями СКФ и гипофильтрацией не установлено, однако у последних наблюдались более длительные сроки заболевания Установлена обратная зависимость между показателями СКФ и возрастом больных (г = - 0,5, р < 0,01) и прямая связь с ИМТ (г = 0,5; р < 0,01).

Патологическая МАУ выявлена у 136 (47,7%) больных, у 81 (28,4%) пациента находилась в пределах физиологических значений и у 68 (23,9%) больных отсутствовала (рис.1).

68(23,9%)

81 (28/4%)

■ МАУ > 30 мкг/мп В МАУ < 30 мкг/мл □ МАУ-нет

Рисунок 1. Случаи микроальбуминурии в популяции больных ГБ

Патологическая МАУ одинаково часто встречалась среди мужчин и женщин, страдающих ГБ (50% и 46%). Различий в показателях МАУ между мужчинами и женщинами не установлено (69,2 ± 7,2 мкг/мл и 72,8 ± 6,6 мкг/мл; р <0,1), также между ними не было различий и в показателях патологической МАУ (106,9 ± 8,2 мкг/мл и 109,5 ± 7,7 мкг/мл; р < 0,1). С нарастанием тяжести течения АГ увеличивалось количество больных с патологической МАУ (соответственно 38%, 48% и 67%), т.е., чем тяжелее протекала АГ, тем чаще среди больных диагностировалась патологическая МАУ.

В таблице 3 представлены показатели патологической МАУ в группах больных с различной тяжестью течения АГ, которые демонстрируют достоверное нарастание показателей патологической МАУ соответственно тяжести течения АГ.

Таблица 3

Микроальбуминурия в зависимости от тяжести течения ГБ

^ЗначёнияМАУ^ ' 1 степень 2 степень 3 степень

МАУ > 30 мкг/мл 82,3 ± 7,2 105,3 ± 8,0 145,1 ± 12,5

Р 1-2 <0,05 Р 2-3 <0,01 р 1-з <0,001

Установлена прямая корреляционная зависимость между показателями патологической МАУ и тяжестью течения ГБ (г = 0,37; р < 0,01).

Далее представлены значения патологической МАУ в группах больных с различной длительностью ГБ (табл.4).

Таблица 4

Микроальбуминурия в зависимости от длительности ГБ

~—-—Длительность АГ Значения МАУ _______ 1-5 лет 6-10 лет 11-15 лет >15 лет

МАУ > 30 мкг/мл 90,4 ±6,5 111,1 ±9,9 122,9 ± 14,8 147,2 ±20,0

р ьз <0,05 Р 1-4 <0,01

Установлено нарастание показателей патологической МАУ соответственно длительности ГБ, которые имели статистически достоверные различия при продолжительности ГБ свыше 10 лет (р < 0,05; р < 0,01). Установлена прямая зависимость между показателями патологической МАУ и длительностью ГБ (г = 0,33; р < 0,01).

Количество пациентов с патологической МАУ увеличивалось соответственно тяжести течения АГ и не зависело от длительности ГБ (рис.2).

□ 1 степени АГ О2степень АГ ■ЗстеленьАГ

Рисунок 2. Динамика случаев микроальбуминурии в зависимости от тяжести течения н длительности ГБ

Установлено достоверное нарастание показателей патологической МАУ соответственно тяжести течения АГ в группах больных с различной длительностью ГБ (табл.5).

Таблица 5

Микроальбуминурия в зависимости от тяжести течения и длительности ГБ

——.Длительность АГ 1 - 5 лет 6 -10 лет 11-15 лет > 15 лет

Тяжесть АГ ' ——__ (п = 64) (п = 33) (п=19) (п = 20)

1 степень 75,8 ± 7,6 105,3 ± 23 86,3 ± 12 82,3 ±15

2 степень 99,2 ± 10,6 105,5 ± 13 118,1 ±23 110,4 ±35

3 степень 129,5 ±24* 126,0 ± 19 130,1 ±17* 171,3 ±5**

р < 0,05; *♦ р < 0,01

Таким образом, тяжесть течения АГ в большей степени определяла нарушения почечных клубочков у больных ГБ.

МАУ у больных ГБ сопровождалась изменениями в других «органах - мишенях», в частности в миокарде. Установлена прямая зависимость между показателями патологической МАУ и ММЛЖ (г = 0,31; р < 0,01), а также между показателями МАУ по группе в целом и ММЛЖ (г = 0,36; р < 0,01) Следовательно, чем выраженнее была гипертрофия миокарда левого желудочка, тем выше были показатели МАУ, что свидетельствует о пропорциональном прогрессировании поражения «органов - мишеней» при нарастании тяжести течения АГ.

ПФР исследован у 110 пациентов, из них больные с АГ 1 степени составили 50 (45%) человек, 2 степени - 41 (37%) человек и 3 степени - 19 (17%) человек. Представленные группы больных достоверно различались по длительности ГБ. при 1 степени длительность АГ составила 4,3 ± 0,5 лет, при 2 степени АГ была в 2 раза продолжительнее - 8,2 ± 1,1 лет (р < 0,01), а в группе пациентов с АГ 3 степени -13,4 ± 1,9 лет (р < 0,005; р < 0,001).

ПФР был сохранен у 48 (44%) пациентов, у 6 (5%) больных - снижен и у 56 (51%) человек отсутствовал (рис.3).

ПФР

56(51%) 48(44%)

6(5%)

■ ПФР >10% ■ ПФР5-10% ОПФР<5%

Рисунок 3. Состояние почечного функционального резерва у больных ГБ

Представленные результаты свидетельствуют, что у большинства пациентов (56%), страдающих ГБ, диагностированы нарушения внутриклубочковой гемодинамики Преимущественно это были пациенты с тяжелым и умеренным течением АГ (67%), и длительность заболевания 9,8 ± 0,8 лет (р < 0,001).

Среди пациентов с мягким течением АГ ПФР был снижен/отсутствовал меньше чем у половины больных (40%), при умеренной АГ - у 66% больных, а при тяжелой АГ у

большинства пациентов (79%). Следовательно, с нарастанием тяжести течения АГ увеличивалось количество больных с внутриклубочковой пшертензией (табл.6).

Таблица б

Показатели почечного функционального резерва в зависимости от тяжести течения ГБ

Тяжесть АГ Кол-во больных ПФР >10% ПФР 5-10% ПФР < 5%

1 степень 50(45%) 30 (60%) - 20 (40%)-

2 степень 41 (37 %) 14 (34%) 4 (10%) 23 (56%)

3 степень 19(17%) 4 (21%) 2(11%) 13 (68%)

Всего больных 110(100%) 48 (44 %) 6 (5%) 56 (51%)

Проведенный анализ зависимости показателей ПФР и длительности ГБ также отражает увеличение количества больных с гиперфильтрацией соответственно увеличению длительности ГБ (табл.7).

Таблица 7

Показатели почечного функционального резерва в зависимости от длительности ГБ

Длительность ГБ Кол-во больных ПФР > 10% ПФР 5-10% ПФР<5%

1 - 5 лет 61 (55 %) 42 (38 %) 2 (2 %) 17(15%)

6-10 лет 24 (22 %) 2 (2 %) 3 (3 %) 19(17%)

11 -15 лет 12 (11 %) 2 (2 %) 1 (1 %) 9 (8 %)

> 15 лет 13(12%) 2 (2 %) - 11 (10%)

Всего больных 110 (100 %) 48 (44 %) 6(10%) 56(90%)

В группе больных с непродолжительным анамнезом ГБ (до 5 лет) ПФР был сохранен у 42 (69%) пациентов и только у 1/3 больных - нарушен. Среди пациентов с более длительным течением АГ нарушения ПФР имели место у большинства обследованных больных и составили соответственно 92%, 83%, 85%.

В группе больных с сохранным ПФР патологическая МАУ диагностирована у 1/3 пациентов, в группе больных с отсутствующим/сниженным ПФР - выявлялась в 2 раза чаще и составила 68% (рис.4).

а МАУ > 30 мкг/мл иМАУ < 30 мкг/мл □ МАУ - нет

Рисунок 4. Случаи микроальбуминурии у больных ГБ с сохраненным и отсутствующим/сниженным почечным функциональным резервом

АГ у этих пациентов преимущественно носила тяжелое и умеренное течение (72%), а длительность ГБ была достоверно выше (9,8 ± 1,0 и 3,9 ± 0,8 лет; р < 0,001) (рис.5).

12

I? м-

§1°

| 4 •

5 21

о +

Рисунок 5. Длительность ГБ у больных с сохраненным и отсутствующим/сниженным почечным функциональным резервом

Установлена слабой силы корреляционная зависимость между показателями ПФР и МАУ (г = - 0,29; р < 0,01). Следовательно, у больных ГБ с развитием внутриклубочковой гипертензии нарастала дисфункция почечных клубочков, одним из проявлений которой была патологическая МАУ.

Изменения состояния ПФР у больных ГБ сопровождались структурными изменениями в миокарде. Толщина МЖП и ЗСЛЖ у больных с нарушенным ПФР были достоверно выше по сравнению с пациентами, у которых признаки внутриклубочковой гипертензии отсутствовали (тМЖП 1,27 ± 0,02 и 1,21 ± 0,02 см (р < 0,05); тЗСЛЖ 1,25 ± 0,02 и 1,19 ± 0,02 см (р < 0,05)). Установлена прямая зависимость между показателями ПФР и ММЛЖ (г = 0,33; р < 0,05).

— р <0,001-9,8

ПФР (+) - сохранен ПФР (-) - снижен или отсутствует

3,9

1

ПФР И ПФР(-)

Патологическая 02 -микроглобулинурия (02 -МГУ) выявлена у 46 (16%) больных и свидетельствовала о дисфункции проксимальных канальцев, у 150 (53%) пациентов находилась в пределах физиологических значений, а у 89 (31%) больных отсутствовала.

Количество больных с патологической 02 -МГУ среди больных 1 и 2 степени ГБ было практически одинаковым (18% и 17%) и несколько меньше в группе пациентов с АГ 3 степени (9%).

В таблице 8 представлены показатели патологической 02 -МГУ в группах больных с различной тяжестью течения АГ.

Таблица 8

р2- микроглобулинурия в зависимость от тяжести течения ГБ

-—Схепень тяжести АГ Значения р2-МГУ '—---- 1 степень (п = 22) 2 степень (п=19) 3 степень (п = 5)

(h МГУ > 0,3 мкг/мл 0,64 ± 0,06 0,63 ± 0,07 0,49 ±0,04

Различий между показателями патологической 02 -МГУ в сравниваемых группах больных не установлено (р < 0,1). Соответствия между значениями патологической 02-МГУ и тяжестью течения ГБ не отмечено.

Установить какую-либо зависимость между показателями патологической 02 -МГУ и длительностью АГ не представляется возможным (табл.9).

Таблица 9

Рг - микроглобулинурия в зависимости от длительности ГБ

—^Длительность АГ Значения Рг -МГР -----.- 1-5 лет 6-10 лет 11-15 лет >15 лет

|}2-МГУ > 0,3 мкг/мл 0,63 ± 0,05 0,76 ±0,16 0,47 ± 0,07 0,41 ± 0,05

Р 24 < 0,05 Р 1-4 <0,01

Следовательно, длительность АГ не оказывала значимого влияния на дисфункцию почечных канальцев у больных ГБ.

Установлено, что у пациентов с патологической р2 -МГУ в 1,6 раза чаще встречались гиперурикемия (ГУ) (39% и 24%) и гиперхолестеринемия (ГХ) (41% и 25%), факт лекарственного воздействия (26% и 18%) и курение (50% и 35%) наблюдались в 1,5 раза

I

чаще, что свидетельствует о их неблагоприятном влиянии на функцию проксимальных канальцев у больных ГБ. Однако, выявленные факторы риска не оказывали значимого влияния на показатели Рг-МГУ у больных ГБ (р < 0,1).

У большинства обследованных больных (92%) концентрационная функция почек была сохранена, и только у 23 (8%) пациентов наблюдалось снижение относительной плотности мочи. Нарушение функции дистальных канальцев наблюдалось, в основном, у пациентов

старшего возраста (57,7 ± 1,3 лет и 54,3 ± 0,5 лет; р < 0,05) и не зависело от тяжести течения и длительности АГ (9,5 ± 1,5 лет и 7,8 ± 0,4 лет; р < 0,1). Однако, чем тяжелее протекала АГ, тем чаще среди больных выявлялись нарушения концентрационной функции почек (соответственно 22%, 35% и 43%). По результатам проведенного анкетирования, большинство пациентов с нарушенной концентрационной функцией почек (15 (65%)) длительно (более 10 лет) и систематически использовали мочегонные препараты в комбинации с другими антигипертензивными препаратами для коррекции АГ. У 1/3 (35%) больных установлен факт длительного и систематического применения анальгетических и нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП). Возможно, выявленные нарушения концентрационной функции почек у больных ГБ были обусловлены воздействием лекарственных препаратов, а не АГ.

Реабсорбционная функция канальцев у всех обследованных больных была сохранена (98,8 ± 0,05%), тяжесть течения и длительность АГ не оказывали значимого влияния на суммарную работу почечных канальцев у больных ГБ.

Из рассматриваемых метаболических факторов риска поражения почек гипергликемия (ГТ) вьивлена у 27 (9%) больных и была обусловлена нарушением толерантности к углеводам Гиперфильтрация у этих пациентов наблюдалась в 3 раза чаще (30% и 10%), а показатели патологической МАУ были достоверно выше (124,7 ± 6,1 мкг/мл и 108,3 ± 5,2 мкг/мл; р < 0,05), при этом пациенты с ГТ имели более высокие значения ИМТ (33,2 ± 0,9 кг/м2 и 29,6 ± 0,3 кг/м2; р < 0,001) по сравнению с пациентами, у которых показатели сахара крови были в пределах нормальных значений. Следовательно, ГГ оказывает неблагоприятное влияние на функциональное состояние почек, усугубляя дисфункцию почечных клубочков у больных ГБ.

Гиперурикемия (ГУ) диагностирована у 64 (27%) больных ГБ. Установлено, что у пациентов с ГУ патологическая Р2 -МГУ (28% и 16%) и нарушения концентрационной функции почек (11% и 6%) встречались в 1,8 раза чаще по сравнению с пациентами, у которых показатели мочевой кислоты крови были в пределах нормы Следовательно, ГУ можно рассматривать как один из факторов риска поражения почечных канальцев у больных ГБ.

Дислипидемия выявлена у 77 (29%) пациентов и не оказывала значимого влияния на функциональное состояние почек у больных ГБ. Избыточную массу тела и ожирение различной степени выраженности имели большинство обследованных пациентов - 248 (87%) человек, и только у 7 (13%) больных показатели ИМТ были в пределах нормальных значений.

По результатам проведенного анкетирования, факторы риска поражения почек имели 56 (20%) пациентов, страдающих ГБ. Большинство из них (51 (91%) человек) злоупотребляли нефротоксическими лекарственными препаратами, в частности обезболивающими и НПВП, а у 5 (9%) пациентов имели место анамнестические указания на лучевое воздействие (длительное пребывание в зонах с повышенным радиационным фоном). Наиболее частыми причинами длительного и многократного приема анальгезирующих и НПВП у больных ГБ были головные боли, мигрени и дегенеративно-дистрофические заболевания суставов, при этом женщины в 4 раза чаще использовали эти препараты по сравнению с мужчинами (соответственно 40 (80%) и 10 (20%)). У больных с выявленными факторами риска поражения почек нарушения концентрационной функции встречались в 2 раза чаще (14% и 7%), патологическая 02 -МГУ диагностирована соответственно у 21% и 15% больных. Таким образом, у пациентов с выявленными факторами риска нарушения проксимальных и дистальных канальцев нефрона встречались чаще по сравнению с больными, у которых факторы риска отсутствовали. Возможно, выявленные нарушения канальцев у больных ГБ были следствием лекарственного воздействия и не связаны с течением АГ.

У большинства больных ГБ (87%) наблюдалось сочетание метаболических и экзогенных факторов риска, и только у 37 (13%) больных факторы риска отсутствовали.

Установлено, что с увеличением количества факторов риска у больных ГБ увеличивалось и количество больных с нарушенной концентрационной функцией почек (рис.6).

35 -

1 2 3 4 5 6 7

количество фшггороа риска

Рисунок 6. Случаи нарушения концентрационной функции почек у больных ГБ в зависимости от количества факторов риска поражения почек

С увеличением количества факторов сердечно-сосудистого риска у больных ГБ наблюдалось достоверное нарастание показателей патологической МАУ (85,0 ± 6,2 мкг/мл и 110,2 ± 10,5 мкг/мл; р < 0,05) (рис.7).

120 , |

100

р<0,0б

--- I

§ до ^ |---ФР (-) - факторы риска отсутствуют

| во -I ) | ФР (+) - факторы риска есть

I

20 J

Рисунок 7. Динамика микроальбуминурии в зависимости от факторов сердечнососудистого риска

ВЫВОДЫ

1. Поражение почек в виде дисфункции клубочков - нарушение скорости клубочковой фильтрации, микроальбуминурия и сниженный/отсутствующий почечный функциональный резерв - установлено у 50% больных гипертонической болезнью.

2. Наличие и выраженность клубочковых нарушений тесно коррелируют с тяжестью течения и длительностью артериальной гипертензии.

3. Между почечным функциональным резервом, отражающим внутрюслубочкувую гипертензию, частотой и выраженностью микроальбуминурии существует прямая зависимость.

4 На выраженность микроальбуминурии у больных гипертонической болезнью существенное влияние оказывают факторы сердечно-сосудистого риска

5. Существует прямая зависимость между показателями микроальбуминурии и массой миокарда левого желудочка у больных гипертонической болезнью.

6. Нарушения функции канальцев у больных гипертонической болезнью не зависели от тяжести течения и длительности артериальной гипертензии и в большей степени были связаны с имеющимися факторами риска поражения почек.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. С целью раннего выявления поражения почек у больных гипертонической болезнью целесообразно определение микроальбуминурии и почечного функционального резерва на начальных этапах развития артериальной гипертензии

2. В план обследования пациентов с артериальной гипертензией необходимо включать определение скорости клубочковой фильтрации по формуле Соскгой - ОаиЬа, как

один из самых простых, неинвазивных и дешевых методов для оценки состояния почечной гемодинамики у больных гипертонической болезнью.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Микроальбуминурия как маркер дисфункции почек у больных, страдающих гипертонической болезнью. // Актуальные вопросы транспортной медицины. Научные труды сотрудников ЦКБ №1 ОАО «Российские железные дороги». - М. - 2004. - Т. 12. - С. 621-628.

2. Парциальные почечные функции и метаболические нарушения при гипертонической болезни. // Железнодорожная медицина. - М. - 2004. - № 6-7. -Приложение №1 - С. 26-28. (соавторы Кириченко A.A., Кроткова И.Ф., Виноградова И.В.).

3. Связь между микроальбуминурией и эссенциальной артериальной гипертензией // Новые медицинские технологии - М. 2004. - № 5. - С 3-6. (соавтор Кириченко A.A.).

4 «Клинико-лабораторные сопоставления у больных гипертонической болезнью». // X Российский национальный конгресс «Человек и лекарство». - М. - 2003 - С. 527-528. (соавторы Кириченко A.A., Кроткова И.Ф.)

»и 882

РНБ Русский фонд

2006-4 14613

Заказ №638. Объем 1 п.л. Тираж 100 экз.

Отпечатано в ООО «Петроруш». г. Москва, ул. Палиха-2а, тел. 250-92-06 www.postator.ro

Актуальность темы: Артериальная гипертония (АГ) на сегодняшний день остается одной из наиболее важных проблем медицины, и не случайно её назвали величайшей в истории человечества неинфекционной пандемией, определяющей структуру сердечно-сосудистой заболеваемости и смертности.

Взаимоотношения АГ и поражения почек до настоящего времени остаются предметом научных дискуссий, но очевидно, что почки являются «органом — мишенью» при гипертонической болезни (ГБ) и одновременно активно участвуют в поддержании, и прогрессировании АГ (48,74,142). Финалом поражения почек при АГ является развитие нефроангиосклероза и хронической почечной недостаточности (ХПН).

В последние годы во многих странах мира наблюдается тенденция к увеличению количества больных с терминальной стадией почечной недостаточности. Так, по статистическим данным США и Западной Европы примерно 1/3 больных ХПН и терминальной почечной недостаточностью составляют больные эссенциальной АГ, 1/3 - больные диабетической нефропатией и 1/3 пациенты с первично почечными заболеваниями (98,230).

Проведение профилактических мероприятий в США позволили снизить показатели смертности от ишемической болезни сердца (ИБС) на 53%, инсульта на 60%, но при этом количество пациентов с терминальной хронической почечной недостаточностью (ТХПН) продолжает увеличиваться примерно на 9% в год (105,131,229,230). В России прирост пациентов с ХПН составляет 8,7% случаев в год (52) и в 25 - 30 % случаях обусловлен преимущественно эссенциальной АГ (75).

В исследовании MRFIT (Multiple risk Factor Intervention trial) и в других (3,4,75,77) доказана четкая связь между выраженностью АГ, длительностью её существования и частотой развития ХПН. Так, у больных с мягким течением гипертонии частота развития ХПН составляет 0,2%, умеренной — 1%, а у больных с тяжелым течением гипертонии достигает 3%.

Согласно имеющимся представлениям, в основе повреждающего действия АГ на почки лежат ишемические (92,197) и гемодинамические (11,104) изменения, происходящие в клубочковых артериолах и почечных клубочках. Эти нарушения приводят к изменениям внутриклубочковой гемодинамики и развитию в последующем структурных изменений в нефроне и интерстиции, то есть нефроангиосклерозу (11,76,92,104,109,156,197,). Частота поражения почечных клубочков и канальцев у больных ГБ до настоящего времени остаётся малоизученной. В связи с этим представляется актуальной проблема ранней диагностики поражения почек у больных ГБ.

В последние годы появились сообщения о значении микроальбуминурии (МАУ) как раннего маркера гломерулярных (клубочковых) поражений почек (31,37,67,89,149). О поражении почечных канальцев и интерстиция может свидетельствовать повышение уровня низкомолекулярного белка р2 - микроглобулина ф2 - МГ) в моче. Неоднозначны сведения о содержании этого белка у больных ГБ. Некоторые исследователи выявляют повышенное содержание р2 — МГ в моче у больных ГБ и отмечают прямую зависимость между концентрацией р2 — МГ, и тяжестью течения АГ (14,16,17), другие её отрицают (5,33). Изучение этих белков представляет большой научный интерес и определяет их значимость в оценке состояния почечных клубочков, канальцев и интерстиция у больных ГБ.

Детальное изучение парциальных почечных функций, внутриклубочковой гемодинамики и выявление ранних маркеров поражения почек позволит выявить и оценить изменения, происходящие в почечных клубочках и канальцах, у больных ГБ и будет способствовать расширению представлений о влиянии АГ на развитие почечных дисфункций.

Однако, некоторые ученые считают, что «частота возникновения гипертонической нефропатии переоценена» (41), так как АГ не всегда является единственным этиологическим фактором развития нефроангиосклероза. Существенное значение приобретают факторы внешней среды, которые оказывают неблагоприятное влияние на почки. К наиболее значимым факторам риска поражения почек относят лекарственные, токсические, радиационные и метаболические воздействия (66).

На основании расчетов, проведенных в Московском институте педиатрии и детской хирургии, была подтверждена гипотеза о многофакторном происхождении экопатологии почек (185). Так, доля наследственных факторов составила 47%, а доля средовых — 53%. При расчете этих факторов с учетом межиндивидуальных особенностей и с поправкой на распространенность патологии почек в зависимости от возраста больных, роль средовых факторов составила 64%, а генетических — 36%.

Таким образом, выявление и анализ факторов риска поражения почек у больных ГБ представляет важное клиническое и популяционно-эпидемиологическое значение и является на сегодняшний день одной из важных проблем в развитии кардиологии и нефрологии.

Цель исследования

Оценить влияние артериальной гипертензии на показатели функционального состояния почек у больных гипертонической болезнью.

Задачи исследования:

1. Определить частоту (распространенность) поражения почечных клубочков и канальцев в популяции больных гипертонической болезнью.

2. Исследовать внутриклубочковую гемодинамику и выраженность клубочковых дисфункций в зависимости от тяжести течения и длительности артериальной гипертензии.

3. Определить роль влияния тяжести течения и длительности артериальной гипертензии на развитие канальцевых дисфункций у больных гипертонической болезнью.

4. Исследовать корреляционные отношения между функциональными нарушениями почек и показателями системной гемодинамики у больных гипертонической болезнью.

5. Установить факторы риска поражения почек при гипертонической болезни.

Научная новизна

Впервые проведено расширенное, многофакторное исследование функционального состояния почек и внутриклубочковой гемодинамики у больных с различными степенями тяжести и длительности гипертонической болезни в возрасте 35 - 65 лет.

Показано, что 50% больных, страдающих гипертонической болезнью, имеют гломерулярные нарушения, дисфункция почечных канальцев при артериальной гипертензии наблюдается несколько реже и встречается у 16% больных.

Установлена прямая зависимость между уровнем и длительностью артериальной гипертензии, и дисфункцией почечных клубочков.

Показано, что тяжесть течения и длительность артериальной гипертензии не оказывают существенного влияния на функциональное состояние почечных канальцев у больных гипертонической болезнью.

Повреждение почечных канальцев у больных гипертонической болезнью определяется наличием факторов риска поражения почек.

Практическая значимость

Всестороннее исследование функционального состояния почек и выявление ранних маркеров почечной дисфункции позволит своевременно установить поражение «органов - мишеней» у больных гипертонической болезнью, прогнозировать течение заболевания и контролировать адекватность антигипертензивной терапии, направленную на предупреждение и замедление развития нефроангиосклероза.

Показана роль дополнительных факторов риска, оказывающих неблагоприятное влияние на состояние парциальных почечных функций у больных гипертонической болезнью.

Промежуточные результаты исследования были доложены на конгрессе «Человек и лекарство», 2003, 2004 гг., конференции, посвященной проблемам транспортной медицины, 2003г.

Основные положения, выносимые на защиту

1. Функциональное состояние почек нарушено у 50% больных гипертонической болезнью и проявляется преимущественно дисфункцией клубочков.

2. Выраженность клубочковых нарушений у больных гипертонической болезнью зависит от тяжести течения и длительности артериальной гипертензии, и коррелирует с массой миокарда левого желудочка.

3. На уровень микроальбуминурии у больных гипертонической болезнью значимое влияние оказывают сопутствующие факторы сердечнососудистого риска.

4. Нарушения функции проксимальных канальцев встречаются у 16% больных, дистальных канальцев - у 8% больных гипертонической болезнью, тесно связаны с имеющимися факторами риска и практически не зависят от тяжести течения и длительности артериальной гипертензии.

ВЫВОДЫ:

1. Поражение почек в виде дисфункции клубочков - нарушение скорости клубочковой фильтрации, микроальбуминурия и сниженный/отсутствующий почечный функциональный резерв установлено у 50% больных гипертонической болезнью.

2. Наличие и выраженность клубочковых нарушений тесно коррелируют с тяжестью течения и длительностью артериальной гипертензии.

3. Между почечным функциональным резервом, отражающим внутриклубочкувую гипертензию, частотой и выраженностью микроальбуминурии существует прямая зависимость.

4. На выраженность микроальбуминурии у больных гипертонической болезнью существенное влияние оказывают факторы сердечнососудистого риска.

5. Существует прямая зависимость между показателями микроальбуминурии и массой миокарда левого желудочка у больных гипертонической болезнью.

6. Нарушения функции канальцев у больных гипертонической болезнью не зависели от тяжести течения и длительности артериальной гипертензии и в большей степени были связаны с имеющимися факторами риска поражения почек.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. С целью раннего выявления поражения почек у больных ГБ целесообразно определение МАУ и ПФР на начальных этапах развития АГ.

2. В план обследования пациентов с АГ необходимо включать определение СКФ по формуле Соскгой - Оаи11а как один из самых простых, неинвазивных и дешевых методов для оценки состояния почечной гемодинамики у больных ГБ.