Автореферат и диссертация по медицине (14.00.16) на тему:Функциональные и структурные особенности миокарда при применении гипотензивных препаратов в условиях экспериментальной артериальной гипертензии

На правах рукописи

Мустяца Вадим Федорович

ФУНКЦИОНАЛЬНЫЕ И СТРУКТУРНЫЕ ОСОБЕННОСТИ МИОКАРДА ПРИ ПРИМЕНЕНИИ ГИПОТЕНЗИВНЫХ ПРЕПАРАТОВ В УСЛОВИЯХ ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНОЙ АРТЕРИАЛЬНОЙ ГИПЕРТЕНЗИИ

14.00.16 - патологическая физиология

Автореферат диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук

Москва - 2005

Работа выполнена на кафедре патологической физиологии медицинского факультета Российского университета дружбы народов

Научный консультант -

Засл. деятель наук РФ доктор медицинских наук профессор Дроздова Г. А.

Официальные оппоненты:

Доктор медицинских наук профессор В.А.Войнов

Доктор медицинских наук профессор Е.В.Арзамасцев

Доктор медицинских наук профессор И.И.Бабиченко

Ведущая организация

Российский государственный медицинский университет

Защита состоится « » _ 2005 года в

_час. на заседании диссертационного совета Д.212.203.06 в

Российском университете дружбы народов по адресу: 117198 Москва ул. Миклухо - Маклая дом 8, корпус теоретических кафедр медицинского факультета

С диссертацией можно ознакомиться в Научной библиотеке Российского университета дружбы народов по адресу: 117198 Москва ул. Миклухо - Маклая дом 6

Автореферат разослан « » _2005 года

Ученый секретарь диссертационного совета

Доктор медицинских наук, профессор Г.А.Дроздова

J

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность проблемы. В настоящее время артериальная гипертензия является наиболее распространенным неинфекционным заболеванием, которое в качестве одного из главных факторов риска определяет структуру сердечно-сосудистой патологии и смертности Согласно данным Всемирной организации здравоохранения, артериальная гипертензия (АГ) занимает 4 место среди причин смертности, составляя 6% от всех летальных исходов [WHO, 1999].

Результаты эпидемиологических обследований в России, стандартизированных по возрасту, показали, что распространенность артериальной гипертензии составляет в среднем 39,3% у мужчин и 41,1% у женщин [Р.Г.Оганов, 1999].

С возрастом частота заболеваемости АГ возрастает и составляет для лиц 40-49 лет - 34,2% у мужчин и 34,3% у женщин, и для возраста 60-69 лет - 62% и 72,6% соответственно. В России общее количество людей, страдающих АГ, составляет около 30 млн. человек [Г.П.Арутюнов, 2001].

За последние десятилетия распространенность АГ имеет выраженную тенденцию к увеличению. Так, если по данным доклада экспертов Всемирной Организации Здравоохранения, опубликованном в конце 70-х годов прошлого столетия, повышенное артериальное давление (АД), расцениваемое как артериальная гипертензия, встречалось у 8-18% населения земли [Report of WHU Expert Committee, № 628, Geneva, 1978], то к концу 20 века пациенты с уровнем АД, расцениваемым как АГ, составили в среднем 30% популяции развитых стран (WHO, 1999).

Особую социальную значимость проблема высокого АД приобретает в связи с тем, что частота развития артериальной гипертонии достаточно высока даже у молодых людей. Так, у лиц в возрасте 20-29 лет повышенное АД регистрируется в 10% у мужчин и в 8,7% у женщин.

В ходе эпидемиологических исследований изучено значение повышенного АД как фактора риска для развития сердечно -сосудистой патологии. Данные Фрамингемского исследования показали, что наличие АГ повышает в 2-4 раза вероятность развития хронической сердечной недостаточности, острого нарушения мозгового кровообращения и хронической почечной недостаточности. Данные эпидемиологических исследований свидетельствуют, что повышенное артериальное давление является одним из главных факторов, приводящих к увеличению смертности от кардиологической и сосудистой патологии [Hansson L. et al, 1994]. Речь при этом идет, прежде всего, об М^ащщимняйму инсульте, которые являются наиболее часто i прифвНЙИИфМости

в большинстве развитых стран. Однако, если в США и в большинстве стран Западной Европы, благодаря разработке и активному внедрению ряда профилактических мероприятий и применению современных методов лечения, удалось в последние годы существенно снизить распространенность АГ и смертность от сердечно - сосудистых заболеваний [ЫНВРЕР, 1991], то для России характерна противоположная динамика.

В 90-х годах XX века появились сообщения о значительном снижении частоты АГ в странах Западной Европы. Так, в 1963 году в Гетеборге (Швеция) АГ регистрировалась в 3,9% среди мужчин в возрасте 50-59 лет, а к 1993 году это число сократилось до 0,1%. Столь резкое улучшение ситуации явилось следствием как изменения образа жизни, так и ранней диагностики АГ и регулярного эффективного лечения [СопЛе Б., 1995].

В Российской Федерации заболеваемость АГ и смертность от заболеваний, обусловленных повышенным АД, не только существенно выше, чем в западных странах, но и имеет выраженную тенденцию к повышению, а также к омоложению возраста появления первых признаков заболевания. Так, с 1960 по 1980 годы показатель смертности от сердечно- сосудистых болезней вырос в СССР в 2 раза и продолжал увеличиваться в период социально-экономических изменений [Ахметели М.А. и соавт., 1990]. Современные статистические данные свидетельствуют, что смертность в России от кардиоваскулярной патологии у мужчин в возрасте 45-74 лет более чем в 2 раза выше, по сравнению с США, и в 4 раза выше, чем в Японии. Еще более удручающая статистика по числу инсультов и смертности от них. В 1990 году смертность от инсультов в России составила среди мужчин 175 на 100 тыс. населения, а в США - 25 [Черепов В.М., 1996; Белоусов Ю.Б., 1998]. Приведенные статистические данные свидетельствуют о том, что исследование вопросов патогенеза АГ и заболеваний, ею обусловленных, а также разработка методов эффективного лечения имеет для России первостепенное значение. Подтверждением этому послужило и принятие Федеральной Программы профилактики и лечения артериальной гипертонии (1996), в которой, наряду с уже перечисленными вопросами, большое значение придается изучению проблемы взаимосвязи повышенного АД и состояния органов -мишеней с целью предотвращения их изменений

Сердце играет при АГ двоякую роль. Принимая на раннем этапе АГ участие в механизмах подъема АД за счет развития гиперкинетического типа кровообращения с увеличением сердечного выброса, сердце в дальнейшем становится «страдающим» органом, которому в течение длительного времени ФДОФДОТОДц,., работать против повышенного периферического 'сосудист^,.сопротивления. Еще в 1950 году Г.Ф.Ланг писал'

«Среди всех симптомов гипертонической болезни проявления ее со стороны сердца занимают первое место». А.Л.Мясников (1965) считал, что трудоспособность и долголетие больных с повышенным АД определяются в основном состоянием сердца Значение поражений сердца в прогнозе течения АГ настолько велико, что в основу одной из ранних классификаций АГ, предложенной группой экспертов ВОЗ, были положены изменения со стороны сердца [WHO, 1962].

Выраженность изменений сердца у больных с повышенным АД и их патогенетическое значение в дальнейшем развитии болезни явились основанием для введения в клиническую и научную практику термина «гипертоническое сердце», под которым подразумевается весь спектр изменений сердца на всех стадиях заболевания. Поэтому одним из главных направлений лечения артериальной гипертонии является поиск лекарств, не только снижающих АД, но и оказывающих положительное терапевтическое действие на сердечную мышцу [Ю А.Карпов, 2002].

Несмотря на огромное количество клинических работ по исследованию гипертонического сердца, проблема эта требует дальнейшего изучения, прежде всего, в плане разработки эффективной патогенетической коррекции изменений сердечной деятельности. Кроме того, работы последнего десятилетия по фундаментальным вопросам патогенеза артериальной гипертензии привели к изменению и уточнению прежних представлений о природе АГ и потребовали коренного пересмотра многих положений В первую очередь это касается изменений взглядов на патогенетические механизмы повышения АД и механизмы поражения органов - мишеней. Фундаментальные открытия, эпидемиологические и клинические исследования показали, что АГ -это заболевание, характеризующееся комплексом не только гемодинамических, но и метаболических расстройств. Комплекс нарушений обменных процессов в организме на фоне АГ получил название «метаболический синдром», основными составляющими которого признаны' инсулинорезистентность/ гиперинсулинемия, абдоминальное ожирение, нарушение толерантности к глюкозе/сахарный диабет И типа, дислипидемии и гиперурикемия [WHO, 1998]

Изучение патогенетической взаимосвязи АГ и заболеваний обмена веществ является в последние десятилетия предметом пристального внимания врачей и ученых разных стран [Kaplan N., 1994; Kannel W., 1994]. Эти исследования начались с выяснения роли повышенного АД в развитии атеросклероза и изучении нарушений метаболизма липидов при подъеме АД, что и послужило основанием считать АГ одним их главных факторов риска в развитии инфаркта миокарда и инсульта (De Divitis О et al, 1981].

Однако уже в конце 80-х годов было показано, что АГ часто сочетается не только с гиперхолестеринемией и ожирением, но и с гипергликемией и развитием сахарного диабета [Kaplan N.. 1989, 1994]. В это же время было сформулировано представление о дисметаболическом кардиоваскулярном и нейроэндокринном синдроме, который характеризуется инсулинорезистентн остью тканей, повышенной продукцией инсулина, снижением толерантности к глюкозе, сахарным диабетом II типа, дислипидемией и АГ. Подобное сочетание повышенного АД с метаболическими нарушениями получило название "Raeven's синдрома" - по имени автора, впервые сформулировавшего эту концепцию [Raeven G., 1989], и явилось основанием для применения в клинической практике термина «гипертоническая болезнь с метаболическими нарушениями». Иногда описанный симптомокомплекс называется еще и "синдромом X", исходя из математической практики обозначать символом "X" все неизвестное [Гогин Е.Е., 1997]. Использование данного названия показывает, что в развитии АГ с метаболическим синдромом многие компоненты остаются неизученными, как и неизвестны патогенетические механизмы взаимодействия повышенного АД и нарушений обмена веществ.

Таким образом, полученные в последние десятилетие результаты дают основание считать, что поражение сердца при АГ определяется не только действием гемодинимической перегрузки, приводящей к развитию гипертрофии и последующей сердечной недостаточности, но также связано с нарушением метаболических процессов, приводящих к атеросклерозу коронарных артерий и кислородно - энергетической недостаточности миокарда.

Для лечения АГ различного генеза в настоящее время имеется большой арсенал гипотензивных препаратов, успешно применяющихся для снижения АД. Однако высокая частота сердечно - сосудистых поражений при АГ предъявляет к медикаментозной терапии дополнительные требования, обусловленные необходимостью коррекции изменений сердца как за счет снижения гемодинамической нагрузки, так и путем нормализации метаболических расстройств Исследования кардиотропного действия гипотензивных препаратов в подавляющем большинстве случаев ограничиваются изучением их возможного эффекта на процессы обратного развития гипертрофии миокарда. При этом, как механизмы регрессии гипертрофии миокарда, так и ее функционально - морфологические особенности остаются недостаточно изученными. Возникает необходимость дать оценку самого процесса регрессии, идет ли речь о возвращении структуры миокарда к норме, или, главным образом, о снижении массы миокарда. Изучение этого вопроса представляется весьма

актуальным, поскольку дает возможность оценить биологическое значение процесса обратного развития гипертрофии и роль в этом процессе гипотензивных препаратов различного механизма действия.

Цель исследования.

Изучить функциональные и структурные особенности регрессии гипертрофии миокарда при применении гипотензивных препаратов различного механизма действия в условиях длительного повышения артериального давления.

Задачи исследования.

1. Изучить влияние гипотензивных препаратов различного механизма действия (антагонистов кальция, блокаторов ангиотензина II и Р - блокаторов) на развитие регрессии гипертрофии миокарда.

2. Исследовать функциональные особенности сердца при развитии регрессии гипертрофии, вызванной гипотензивной терапией.

3. Провести морфометрический анализ структурных изменений в миокарде при длительном повышении АД.

4. Изучить влияние гипотензивных препаратов на характер структурных изменений гипертрофированного сердца.

5. На основании анализа полученных данных оценить значение регрессии гипертрофии для функции сердца.

Научная новизна. Впервые установлено, что гипотензивные препараты с различным механизмом действия, вызывая выраженный гипотензивный эффект и снижение массы гипертрофированного сердца, не приводят к нормализации показателей внутрисердечной гемодинамики.

Впервые показано, что при регрессии гипертрофии наблюдаются явления, свидетельствующие о гиперфункции миокарда, и десинхронизации в деятельности его структур, что является фактором, неблагоприятным для деятельности сердца

На основании морфометрического анализа полутонких срезов и злектронограмм миокарда исследованы структурные особенности гипертрофированного сердца, которые характеризуются отставанием пролиферации капилляров и внутриклеточной регенерации митохондрий от увеличения массы миофибрилл, а также увеличением относительного объема коллагеновой ткани

Гипотензивные препараты разного механизма действия оказывают различное влияние на структурные изменения гипертрофированного сердца. Антагонисты кальция и блокаторы ангиотензина II, вызывая регрессию мышечной массы сердца, не приводят к нормализации соотношения кровеносных сосудов и мышечных волокон, митохондрий и миофибрилл: оно остается таким же, как и при гипертонической гипертрофии сердечной

мышцы. Введение р- блокатора лопрессора, наряду со снижением массы миокарда, приводит к нормализации соотношения различных клеточных структур, измененных при его гипертрофии.

Впервые показано, что при снижении массы миокарда под влиянием гипотензивных препаратов теряются сильные и достоверные корреляционные связи между уровнем минимального артериального давления и массой сердца в целом и его желудочков, что свидетельствует о том, что снижение сопротивления сердечному выбросу не является единственным фактором регрессии гипертрофии.

Теоретическая и практическая значимость работы.

Совокупность полученных данных и их анализ позволяют дополнить существующие представления о характере структурных изменений миокарда при развитии его гипертрофии, а также дать функциональную и структурную характеристику ее регрессии, развивающейся под влиянием гипотензивной терапии. Полученные данные свидетельствуют, что гипотензивные препараты различного механизма действия, снижая артериальное давление и уменьшая массу гипертрофированного сердца, обладают различным кардиотропным влиянием. Введение (5- блокатора лопрессора, наряду со снижением массы миокарда, приводит к нормализации соотношения различных клеточных структур, измененных при его гипертрофии, в то время как применение антагонитов кальция или блокаторов ангиотензина II не сопровождается восстановлением структуры миокарда.

Изменение характера корреляционных связей между отдельными показателями состояния структуры и функции сердца, а также признаки гиперфункции миокарда свидетельствуют о развитии функциональных нарушений деятельности сердца при регрессии гипертрофии.

Полученные данные являются основанием для разработки методов медикаментозной терапии АГ с учетом кардиогропного действия современных гипотензивных препаратов

Основные положения, выносимые на защиту:

1. Гипотензивные препараты с различным механизмом действия, вызывая выраженный гипотензивный эффект, приводят к снижению массы гипертрофированного миокарда и вызывают изменение ряда функциональных показателей сердца, свидетельствующих о его гиперфункции.

2 При снижении массы миокарда под влиянием гипотензивных препарате теряются сильные и достоверные корреляционные связи между уровнем артериального давления и массой сердца в целом и его желудочков, что свидетельствует о том, что снижение сопротивления сердечному выбросу не является единственным фактором регрессии гипертрофии

3. Гипертрофия миокарда у гипертензивных животных характеризуется отставанием пролиферации капилляров от роста мышечной массы и внутриклеточной регенерации митохондрий от увеличения массы миофибрилл, а также увеличением объема коллагеновой ткани.

4. Антагонисты кальция, блокаторы АПФ и АТ] рецепторов, вызывая регрессию мышечной массы сердца, не приводят к нормализации соотношения кровеносных сосудов и мышечных волокон, митохондрий и миофибрилл: оно остается таким же, как и при гипертонической гипертрофии сердечной мышцы. Введение Р-блокатора лопрессора, наряду со снижением массы миокарда, приводит к нормализации соотношения различных клеточных структур, измененных при его гипертрофии.

5. Регрессия гипертрофии при сохранении структурных изменений миокардиапьной ткани, характерных для «гипертонического сердца», может иметь неблагоприятный прогностический характер, поскольку при сохранении патологического соотношения кардиальных структур исчезает главный приспособительный механизм - увеличение массы миокарда, приводящий к разгрузке сердечной мышцы. Вследствие этого развивается гиперфункция миокарда, осуществляющаяся, в ряде случаев, на фоне нарушенного соотношения в миокарде энергопотребляющих и энергообразующих элементов.

Апробация работы и публикации по теме.

Работа апробирована на Межд. Симп. «Артериальные гипертензии: патогенез, патогенетическая терапия», Москва, 1997; на 3-м Междунар. Конгрессе патофизиологов, Лахти, Финляндия, 1998, на 2-м Всероссийском Конгрессе патофизиологов «Патофиз. органов и систем. Типовые патол. процессы», Москва, 2000; на Всероссийской научно-практ. конф. «Современные возможности эффективной профилактики, диагностики и лечения артер гипертонии», Москва, 2001; на Всеросс научно-практ конф. «Артериальная гипертония в ряду других сердечно сосудистых факторов риска», Москва, 2002; на Всеросс научно-практ конф «Актуальные вопросы артериальной гипертонии», Москва, 2003; на 69 Конгрессе Японского общества по циркуляции, Иокогама, 2005, на совместном заседании кафедр патологической физиологии и патологической анатомии РУДН, 2005 год.

Публикации. По материалам диссертации опубликовано 24 работы, в том числе 8 в рецензируемой печати.

Структура диссертации. Диссертация состоит из введения, обзора литературы, методической главы, 4-х глав, в которых описаны результаты собственного исследования и их обсуждения, выводов и списка литературы. Диссертация изложена на 205 страницах машинописного текста, содержит 7 таблиц и 84 рисунка.

библиография состоит из 405 источников отечественной и зарубежной литературы

МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ

Эксперименты были поставлены на 130 кроликах-самцах породы "шиншилла" весом 3,0 кг и 30 крысах (20 крыс линии SHR и 10 крыс линии Wistar-Kyoto). 70 кроликам моделировалась АГ; 60 кроликов составили «ложнооперированную» группу, в которой 30 животных составили контроль и на 30 животных проводили исследование действия препаратов в условиях нормального АД

Артериальная гипертензия моделировалась путем сужения на 1/3 брюшной аорты тотчас над отхождением почечных артерий, что является модификацией классического метода Goldblatt (1934) и Page (1939), основанном на подъеме АД в результате ишемии почек Метод прошел многолетнюю апробацию на кафедре патологической физиологии РУДН и широко использовался при выполнении ряда научных исследований в качестве модели получения высокой и стабильной артериальной гипертензии [Г.А.Дроздова, 1980, В.Л.Бахилов, 1986; Э.С Матыев, 1991; Зотова Т.Ю , 2003].

Преимущество данного метода состоит в получении стабильного и высокого подъема АД. Кроме того, ренин -ангиотензиновый механизм, лежащий в основе подъема АД при ишемии почек, активируется при развитии практически всех форм АГ независимо от ее геиеза.

Операция производилась следующим образом. У кроликов под внутривенным гексеналовым наркозом по серединной линии послойно вскрывалась брюшная стенка и отсепаровывалась брюшная аорта в ее средней трети Непосредственно над отхождением правой почечной артерии (левая отходит несколько ниже) производилось сужение аорты на 1/3, после чего рана послойно зашивалась. После операции кроликам вводили бензилпенициллин по 30 000 ЕД внутримышечно

Через 8 недель после операции по моделированию вазоренальной АГ 40 кроликам проводили i ипотензивную терапию, для чего в течение 4-х недель животным вводили в средних терапевтических дозах антагонист кальция нифедипин пролонгированного действия (ОРС 13 340, Otsuka Pharm), селективный ß-блокатор лопрессор (Geigy Pharm.) и препараты, блокирующие активность ангиотензина И - блокатор АПФ лотензин и блокатор рецепторов АТ[ валсартан (Novartis Pharm)

Для оценки возможного действия препаратов на организм интактных животных были поставлены опыты с введением тех же самых препаратов нормальным (ложнооперированным) животным, которым производилось вскрытие брюшной полости без сужения брюшной аорш с последующим послойным зашиванием раны

В качестве контроля были использованы «ложнооперированные» кролики без введения препаратов

Учитывая сезонные колебания функциональных и морфологических показателей [С.М.Чибисов, 1993], в каждой экспериментальной группе была собственная контрольная группа с определением функционально - морфологических особенностей сердца в те же сроки, что и исследования, проводимые на животных с введением препаратов.

У всех животных проводилось измерение АД и функциональное и морфологическое исследование сердца

Артериальное давление максимальное (АД макс) и минимальное (АД „„„) определялось кровавым методом электроманометрически в центральном конце общей сонной артерии

Исследование функции сердца проводили в остром эксперименте путем электроманометрического измерения давления внутри желудочков сердца в реальных условиях функционирования (ВРр) и максимального давления (ВДм), развиваемого желудочками в условиях изометрического сокращения, что достигалось 5-ти секундной окклюзией восходящей аорты для левого и легочной артерии для правого желудочка. Величина ВДм позволяет судить о максимально достижимой сократительной активности желудочка сердца [В.А Фролов, Т.А.Казанская, 1973; Ф.З.Меерсон, 1978]. Все записи осуществляли на ленте электрокардиографа 6 NEK-3.

После окончания эксперимента сердце иссекалось, производилось определение его массы, а также массы его камер Затем левый желудочек высушивался в термостате при температуре 56® до достижения постоянного веса, после чего ВДр и ВДм относили к его сухому весу. Таким образом рассчитывали интенсивность структур реальную (ИФСр) и максимальную (ИФСм)

По общепринятой методике (В А Фролов и др, 1981) проводили исследование длительности фаз сердечного цикла.

Морфологическое исследование миокарда производили методом полутонких срезов и методом электронной микроскопии Сердца животных перфузировали 3% раствором глютарового диальдегита с последующей дофиксацией участков папиллярных мышц четырехокисью осмия. По общепринятой методике производилась заливка материала в аралдит На ультрамикротоме LKB 880 производилось приготовление полутонких срезов.

На том же ультратоме приготавливались ультратонкие срезы, которые контрастировались гидроокисью свинца и уранилацегагом и микроскопировались в электронном микроскопе фирмы Zies

Производилась морфометрическая обработка срезов по разработанной В А Фроловым методике (1999) с определением

средней площади коллагена, площади миофибрилл, капилляров, митохондрий

В опытах на спонтанно гипертензивных крысах проводилось измерение электроманометрически систолического АД в хвостовой артерии и морфологическое исследование сердца методом полутонких срезов и электронномикроскопически.

Статистическая обработка результатов исследования и корреляционный анализ проводились на персональном компьютере Pentium 2000 по методу Стьюдента с помощью разработанной на кафедре патологической физиологии РУДН статистической программы За достоверную принималась разность средних при р < 0.05 (Т > 2.0). В качестве метода статистической обработки использовался также корреляционный анализ по программе, разработанной на кафедре патологической физиологии РУДН

РЕЗУЛЬТАТЫ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

Влияние антагониста кальция иифедипина на функцию и структуру миокарда интактных и гипертензивных животных.

Исследование функциональных показателей сердечно-сосудистой системы и массы сердца показало (таблица I), что применение нифедипина приводит к достоверному снижению АД и уменьшению массы сердца и его левого желудочка у кроликов с вазоренальной гипертензией. Аналогичные результаты были получены в опытах на крысах, где нифедипин приводил к достоверному снижению АД и массы сердца у SHR.

При исследовании эффекта нифедипина на показатели сердечно - сосудистой системы у интактных кроликов обращает внимание достоверное изменение фаз систолы, укорочение ФИН, ФИ, а гакже изменение длительности механической диастолы (Тд). Укорочение ФИН, при сохранении гемодинамической нагрузки на миокард, о чем свидетельствует отсутствие изменений АДмин, может говорить об определенной гиперфункции сердца, что подтверждается также и достоверным укорочением ФИ Эта гиперфункция развивается в условиях неблагоприятного энергетического обеспечения, поскольку при введении нифедипина достоверно уменьшается продолжительность механической систолы, во время которой происходит ресинтез богатых энергией фосфорных соединений

Таблица I

Функциональные показатели сердечно-сосудистой системы и массы сердца у интактных и гипертензивных кроликов при применении нифидипина

Показателя Контроль Контроль + ннфиднпнн Гипертешия Гипсртгншя + ннфндипнп

Адмакс (тш Ь^) 139 + 2 140 ±17 151 ±2 5* 142 ± 1.1*

Адмии (шт Н§) 107 + 34 108 ± 1 5 125 ± 1 5* 115 ± 1.0*

Масса сердца (г) 6 2 ±0.1 6.54 ±02 7 8 ±0 5** 5.9± 0.25

Масса левого жел (г) 1 4± 0 08 1 5 ±004 2 9+0 05* 1.9 ±0.02*

ВДр ЛЖ (тт НЕ) 107 ± 3 96 + 4 136+8* 16219*

В Дм ЛЖ (шт Ь^) 185 ±72 179 ±2 8 232±10* 228 ± 8*

ИФСр ЛЖ (мм Нц/г) 137 + 6 142+8 138 ± 5 158 ±6*

ИФСм ЛЖ (мм Н^г) 268 ±5 277±9 211 +4* 185+9*

ФАС (мсек) 30 ±2 36 ± 1 32+2 9 34610 81

ФИН (мсек ) 17 6 ± 1 13.1 ± 1 2* 16 ± 0 6 11.4 ± 0.6*

ФИ (мсек) П3±3 94 ± 1 5* 97 ± 2 1 101 + 1*

ФИР (мсек ) 133 ±0.8 134 + 07 14 7 +0 3 15 1 ±06

Тд(мсек) 139 ± 6 1 95 + 4 2* 98 ± 3 4* 117 ±4.3*

Примечание здесь и далее значком (*) отмечены данные, достоверно отличающиеся от контроля.

Жирным шрифтом отмечены данные, достоверно отличающиеся от данных нелеченных животных с АГ

У гипертензивных кроликов отмечается достоверное, по сравнению с контролем, повышение реального и максимального ВД, что, с одной стороны, говорит о гиперфункции желудочка, а с друюй - о повышении его сократительной способности в условиях изометрического сокращения. Однако однонременнос снижение максимальной ИФС свидетельствует о снижении потенциальной сократительной активности единицы миокардиальной ткани

Под воздействием нифидипина у гипертензивных животных отмечается дальнейшее, по сравнению с нелеченными животными, повышение ВДр левого желудочка, повышение ИФСр и выраженная тенденция к снижению ИФСм Кроме того, наблюдается укорочение фазы илометрического напряжения, тенденция к увеличению длительности фазы изгнания и удлинение механической диастолы

Эти данные нельзя толковать однозначно. Удлинение механической диастолы способствует нормализации энергетического обмена кардиомиоцитов, что, несомненно, можно расценить как благоприятный эффект нифидипина Однако повышение реального внутрижелудочкового давления говорит о возникновении условий, требующих гиперфункционирования сердечной мышцы, а снижение максимальной ИФС говорит об уменьшении поненциальной сократительной силы единицы миокардиальной ткани. Значительное укорочение ФИН, неадекватное снижению диастолического артериального давления (АДмин снижается на 6%, а длительность ФИН уменьшается на 29%) свидетельствует о гиперфункции левого желудочка, что подтверждается также увеличением ИФСр, свидетельствующем о повышении нагрузки, приходящейся на единицу миокардиальной ткани.

Представляет интерес рассмотреть, как у различных групп животных меняется характер корреляционных связей между различными показателями деятельности сердечно - сосудистой системы (таблица 2).

Таблица 2

Корреляционные связи между различными показателями деятельности сердечно - сосудистой системы

Пары показателей Экспериментальные группы

Контроль Контроль + ннфидипин Гипертети я Гипертенэи я + ннфидипин

АД макс - АД мин + 0.93 + 0.92 + 0.94 + 0.98

ВДр ЛЖ - АД мин +0.96 + 0 35 + 064 ~~ +065 + 0.97

ВДр ЛЖ - ВДм ЛЖ +1.00 -021 + 0.97

ВДр ЛЖ - ВДр ПЖ + 0.99 + 0.77 + 0.72 + 0.99

ВДр ЛЖ - ВДм ПЖ ВДр ПЖ - ВДм ПЖ +0.98 + 0.90 + 0.70 + 0.85 + 0.75 + 0.98~ + 0.95 Го 27

ВДр ПЖ - ВДм ЛЖ + 0.79 + 0.74 + 0.78 + 0.91 0.84 0 86 ±0 03

ВДм ПЖ - ВДм 1 + 0.89 ЛЖ 1 + 0.75 ~~дб6 ±0 04 + 0.98 0 81 ±0 05

Средняя сила 1 0 93 ±0 03 связей 1

Примечание: жирным шрифтом выделены достоверные коэффициенты

Известно [В А.Фролов, Т.А.Казанская, 1984], что в нормальном сердце между показателями, характеризующими сократительную функцию миокарда (ВДр и ВДм обоих желудочков сердца), взятыми во всех возможных сочетаниях, а также между АД макс и АД мин и АД мин и ВДр ЛЖ, существуют сильные, положительные, достоверные связи, что свидетельствует о синхронности работы желудочков сердца

При введении нифидипина интактным животным резко ослабевает связь между ВДр ЛЖ и АДмин Это означает, что уровень диастолического артериального давления перестает быть регулятором сократительной деятельности левого желудочка сердца Кроме того, теряется связь между ВДр и ВДм левого желудочка, что свидетельствует о потере нормальных взаимоотношений между реальной и максимально достижимой функцией левого желудочка. Также отмечается достоверное снижение общей средней силы связей показателей функции сердца в целом, что также указывает на определенную десинхронизацию в сократительной функции сердца.

У животных с артериальной гипертензией также снижается сила связи между теми же самыми показателями, что и в предыдущей группе, а также и средняя сила связей в целом. При введении нифидипина животным с артериальной гипертензией упомянутые выше показатели возвращаются к норме, но теряется связь между ВДр и ВДм правого желудочка сердца. Кроме того, по сравнению с контролем, отмечается выраженная тенденция к снижению средней силы связи системы в целом

Таким образом, введение нифедипина приводит, с одной стороны, к гиперфункционированию сердечной мышцы, а с другой, не приводит к полному восстановлению нарушенных при гипертрофии свя!ей между гемодинамическими показателями.

При морфологическом исследовании миокарда спонтанно гипертензивных крыс после введения нифедипина было обнаружено снижение степени гипертрофии миокардиальных волокон, явления внутриклеточного отека, многочисленные участки пересокращения и гомогенеизации миофибрилл, расширение саркоплазматического ретикулума и заполнение его просвета аморфными массами средней электронной плотности

Данные морфометрического исследования миокарда ЯНК представлены в таблице 3

Из представленных данных обращают на себя внимание следующие

I Количественный анализ подтверждает результаты качественной оценки полутонких и ультратонких срезов гипертрофию сердечной мышцы у крыс линии БНИ и уменьшение оепени этой гипертрофии при введении нифидипина

Таблица 3

Данные морфометрии полутонких срезов миокарда крыс Wistar-Kyoto и SHR (в об%)

Группа Показатели

Ядра Сосу- Мыш Ядра/ Сосуды/ Коля Фибро Эласт Нарушен

ды воло мыш. мыш. аген бласт ин ия

кна волок волокна архитект

на оники

Контроль 1.4 ± 8.85 ± 61 6 ± 0.026 ± 0.15 ± 0 73 ± 0.79 ± 0 78 + 0.066 ±

0.18 051 1.39 0.0034 0.011 0 14 0 12 0.15 0.047

SHR 1.2 ± 6.62 ± 78 8 ± 0 017 ± 0.097 ± 1.1 ± 1 5 05 ± 0 25 ±

0.21 0.6* 1 49* 0.0032 0.012* 0.2 ±0.19* 0.15* 0.09*

SHR+ни- 1 33 + 5.23 ± 71 3 0.015 ± 0.064 ± 1 22 + 0 57 ± 0.29 ± 0.72 ±

фидипин 0.21 0.21* ±0.72 0 002 0.003* 0 17* 0 13 0.09* 0.15*

2. Количество капилляров в миокарде у спонтанно гипертензивных крыс достоверно меньше, нежели в контроле, а при введении крысам линии SHR нифидипина их количество становится еще меньшим, причем также прогрессирующе уменьшается соотношение «сосуды/мышечные волокна».

Известно [Ф.З.Меерсон,1968; В.А.Фролов, Г.А.Дроздова, 1980; B.C.Пауков, В.А.Фролов, 1983], что в гипертрофированном сердце наблюдается отставание пролиферации капилляров от роста массы миофибрилл, что в дальнейшем приводит к развитию так называемого «комплекса изнашивания гипертрофированного сердца». Данное явление имеет место у крыс линии SHR в сравнении с контрольными животными При введении спонтанно гипертензивным крысам нифидипина этот неблагоприятный для кровоснабжения сердца феномен усиливается.

3. В миокарде гипертензивных животных отмечается выраженная тенденция к увеличению количества коллагена. При введении нифедипина эта тенденция усиливается и количество коллагена у леченных SHR становится достоверно выше по сравнению с данными контрольных животных

4 И, наконец, важным патогенетическим моментом является тот факт, что при введении нифидипина резко увеличивается количество участков в миокарде, в которых отмечаются нарушения архитектоники сердечной мышцы, то есть нарушается параллелизм в расположении мышечных волокон: они располагаются под углом друг к другу, что не может не сказаться на сократительных свойствах миокарда, приводя к ослаблению этой способности.

Резюмируя результаш анализа данных морфометрии полутонких среюв, можно сказать, что после введения нифидипина,

наряду со снижением степени гипертрофии мышечных волокон, сохраняются и даже углубляются структурные нарушения, характерные для гипертрофированного миокарда.

Одним из патогенетических факторов развития указанных изменений является, на наш взгляд, повреждение саркоплазматического ретикулума, наблюдаемое после введение нифедипина. Его резкое расширение и «заболачивание» различными разрушенными ультраструктурами не может не привести к нарушению транспорта питательных веществ в миокард, а также к нарушению сопряжения процессов возбуждения и сокращения.

Полученные нами данные ни в коем случае не дают основания для отказа от применения антагонистов кальция для терапии гипертонических состояний. Однако, учитывая появившиеся в конце 80-х годов данные о неблагоприятных результатах длительной терапии блокаторами кальциевых каналов, наши данные, с одной стороны, раскрывают некоторые функционально - морфологические механизмы их возможного отрицательного эффекта, а, с другой -свидетельствуют о необходимости обязательного учета исходного состояния сердечной мышцы при назначении антагонистов кальция.

Влияние блокады ангиотензина II на функцию и структуру миокарда гипертензивиых животных.

Применение как блокатора АПФ лотензина, так и блокатора рецепторов АТ[ к ангиотензину II валсартана не изменяло исследуемые показатели сердечно - сосудистой системы у интактных животных.

Применение препаратов при вазоренальной АГ приводило к достоверному снижению как систолического, так и диастолического АД при одновременном уменьшении массы сердца и его левого желудочка (таблица 4).

Таблица 4

АД и масса сердца у гипертснзивных кроликов при применении лотензина и валсартана

Показатели Контроль Гипертония Гипертешия + Jioieiiiiin Гнпертсиш + валсартан

ЛДмакс (mm llg) 132 ± 4 4 179 ±4 4* 142 + 4.6 138 + 5.0

АДмин (mm Hg) 102 + 7 128 ±4* 116 £ 2.5* 111 ±3.1*

Matea сердца (г) 6 4 ± 0 15 7 54 ±0 2* 6.24 ±0.3* 5.9± 0.25

Масса левого же л (г) 2 1 ± 0 08 3 2 ± 0 04* 1.9± 0.05 1.8 ±0.01

пил Нд

300

250

200

150

О Норма Ш Гипертония ВЛотенэки □ Валсартан

100

50

0

ВДрЛЖ

ВДм ЛЖ

ВДрПЖ

ВДм ПЖ

Рис. 1. Давление крови в полостях желудочков сердца.

Динамика изменения показателей внутрисердечной гемодинамики (рис.1) показывает, что при АГ достоверно повышается ВДр в левом желудочке сердца. Применение лотензина и валсартана достоверно снижает реальное внутрижелудочковое давления, которое, однако, остается выше нормы.

Давление в левом желудочке в условиях изометрического сокращения (ВДм) при гипертрофии миокарда достоверно повышается; при применении препаратов наблюдается выраженная тенденция к его дальнейшему повышению. ВДм в правом желудочке достоверно повышается при АГ и не меняется при применении препаратов.

Результаты исследования интенсивности функционирования структур левого желудочка, представленные на рис. 2, показывают, что ИФСр при нелеченной АГ достоверно выше, чем у контрольных живошых. Применение лотензина и валсартана приводит к дальнейшему повышению ИФСр.

ИФСм при гипертензии достоверно снижается; применение блокатора АПФ и блокатора АТ[ рецепторов достоверно повышают ИФСм, что можно рассматривать как повышение потенциальных возможностей единицы миокардиальной ткани.

Представленные изменения внутрисердечной гемодинамики гипертензивных животных, леченных ингибиторами ангиотензина II, дают основание говорить об их положительном влиянии на сократительную активность сердечной мышцы.

Однако исследование других функциональных параметров сердца показывает, что блокада АПФ сопровождается развитием некоторых нарушений деятельности сердечной мышцы.

При регрессии гипертрофии, развивающейся при применении препаратов, наблюдается увеличение ФИН, длительность которой достоверно выше показателей как интактных, так и гипертензивных кроликов. Учитывая, что фаза изометрического напряжения является энергетически зависимой, то ее удлинение свидетельствует об определенном нарушении протекания энергетических процессов в сердце. Кроме того, при регрессии гипертрофии, вызванной применением лотензина и валсартана, отмечается еще одна особенность. В норме длительность фазы изометрического напряжения зависит от уровня давления крови в аорте. Эта фаза длится от начала сокращения левого желудочка до открытия аортальных клапанов, которое происходит тот момент, когда давление в полости левого желудочка превысит давление крови в аорте. Давление крови в аорте является функцией от системного

мм рт ст / г

ИФСр ИФОм

й Норма

НГипертония ВЛотензин О Валсартаи

Рис. 2. Интенсивность функционирования структур левого желудочка сердца при артериальной гипертензии и ее лечении лотензином и вапсартаном.

артериального давления (АД мин.). Исходя из этого, мы провели корреляционный анализ взаимоотношения АД мин и длительности ФИН. В норме между этими параметрами имеется сильная, положительная и достоверная свя!ь (р = + 091). При артериальной

гипертензии сила этой связи уменьшается (р = + 0.79), но она продолжает оставаться сильной, положительной и достоверной. Это означает, что и в норме, и при артериальной гипертензии длительность фазы изометрического напряжения зависит от уровня диастолического артериального давления: чем выше преодолеваемое сопротивление, тем больше времени требуется сократительным элементам сердца для его преодоления. При регрессии гипертрофии, вызванной применением лотензина и валсартана, связь между данными параметрами становится слабой и недостоверной (р= + 15 для лотензина и + 0.22 для валсартана), что можно рассматривать как нарушение одного из физиологических механизмов регуляции деятельности сердца.

Как уже указывалось (таблица 2), как в норме, так и при развитии гипертрофии, существуют сильные достоверные положительные корреляционные связи между различными показателями деятельности левого и правого желудочков сердца, что свидетельствует о высокой синхронизации в деятельности желудочков сердца. При лечении артериальной гипертензии лотензином одна связь (ВДр - ВДм правого желудочка) становится отрицательной. При применении валсартана отрицательными становятся уже две связи (ВДр - ВДм правого желудочка и ВДр правого желудочка - ВДм левого желудочка), что говорит об определенной десинхронизации в деятельности сердца

При морфологическом исследовании миокарда было установлено, что при регрессии гипертрофии, вызванной применением лотензина и валсартана, соотношение количества мышечных волокон с остальными частями ткани сердца достоверно не отличается от соответствующих показателей гипертрофированного сердца (рис 3).

Качественная оценка морфологических изменений при регрессии гипертрофии методом полутонких срезов показала, чю ь миокарде отмечается выраженный экстра- и интрацеллюлярный отек Увеличивается количество коллагена, а также происходит аккумуляция липидов. При электронной микроскопии мы также наблюдали массивный внутриклеточный отек и маргинацию хроматина в ядрах, увеличение колла1ена и деструкцию миофибрилл

100%

80%- ■

60%- ■

40%' •

20%- ■

0%

21

РТ/Щ

цш

1-1—

О Миофибриллы ВМитохондрни ВКалляген В Капилляры ОВсс другое

Гипертония

Лотензин

Валсартан

Рис. 3. Соотношение составных частей миокарда левого желудочка при АГ и ее лечении лотензином и варсалтаном (по данным электронной микроскопии).

При количественном анализе полутонких срезов в правом предсердии и в правом желудочке при лечении гипертонии лотензином и валсартаном отмечалось достоверное нарастание количества коллагена в миокарде при параллельном снижении общего количества капилляров. Вычисление отношения количества кровеносных сосудов к количеству мышечных волокон (в полутонких срезах) показало значительное достоверное снижение этого показателя в правых отделах сердца. Таким образом, при регрессии гипертрофии правого желудочка в условиях I ипотензивной терапии блокаторами АПФ и рецепторов АТ|, наблюдается снижение васкуляризации и разрастание -> соединительной ткани.

Корреляционный анализ связей между количеством „, миофибрилл и митохондрий (по данным электронной микроскопии)

^ показал, что корреляционные связи в правом предсердии и левом

желудочке являются положительными и имеют практически равную силу как при артериальной гипертензии, так и при ее лечении. Однако в правом желудочке при лечении лотензином эта связь является гораздо более слабой, а при применении валсартана она становится отрицательной, что свидетельствует о недостаточном энергетическом обеспечении миокарда правого желудочка.

Таким образом, полученные экспериментальные данные свидетельствуют, по крайней мере, о четырех особенностях изменений функции и структуры сердца при лечении артериальной гипертензии препаратами, блокирующими действие ангиотензина II.

1 При применении блокаторов АИФ и рецепторов к ангиотензину II развивается выраженная регрессия массы сердца и его желудочков.

2 При регрессии гипертрофии, вызванной лотензином и вал сараном, сердце работает в режиме большей функциональной нагрузки, чем при нелеченной АГ, о чем свидетельствует повышение реальной интенсивности функционирования миокардиальных структур. Одновременное повышение максимального внутрижелудочкового давления в условиях изометрического сокращения, наблюдаемое после введения лотензина и вапсартана, свидетельствует о том, что в условиях снижения массы сокращение сердца обеспечивается повышением сократительной активности единицы миокардиальной ткани, о чем свидетельствует увеличение ИФСм.

3 Лотензин и вапсартан вызывают регрессию гипертрофии сердца, однако уменьшение его массы не сопровождается нормализацией структурных взаимоотношений, характерных для гипертрофированного сердца. Увеличение количества коллагена и относительное уменьшение васкуляризации создают морфологические предпосылки для развития сердечной недостаточности.

4. Нарушение корреляционных связей между различными показателями внутрисердечной гемодинамики при регрессии гипертрофии свидетельствует об определенной десинхронизации в деятельности сердца.

Влияние ^-блокатора лопрессора на функцию и структуру миокарда гипертензивных животных.

Исследование АД показало, что применение |3-блохатора лопрессора вызывает гипотензивный эффект у животных с вазореналыюй АГ и некоторую тенденцию к снижению АДмин у нормотензивных животных Наряду со снижением АД, введение лопрессора приводит к достоверному снижению массы I ипертрофированного сердца и его левого желудочка (таблица 5)

Таблица 5

АД и масса сердца у нормотензивных и гипертензивных кроликов при применении лопрессора

Показатели Норма Норма + лопрессор Гипертензии Гипертензия + лопрессор

АДчакс (шш Нц) 132 ± 6 13714 1 150 ± 3 1* 164 ±2.1 *

АДмин (тш Н^) 112 ± 1 5 105 ±2.1 150 ± 1* 139 ± 1*

Масса сердца (г) 6.4 ± 0 1 '6.3 ±0.2 7 45 ±0 2* 6.1 ±0.3

Масса левого жел (г) 1 75+ 0 09 1 6 ± 0 05 2 6 ± 0 02* 1.87± 0.08

Исследование показателей внутрисердечной гемодинамики показало, что применение лопрессора не изменяло достоверно показатели реального внутрижелудочкового давления обоих желудочков, но вызывало тенденцию к снижению ВДм, развиваемого левым желудочком в условиях изометрического сокращения (рис. 4).

Рис 4 ВДр и ВДм левого желудочка при применении лопрессора.

ИФСр левого желудочка достоверно возрастала, так же, как и ИФСм, показывающая потенциальную сократительную способность единицы миокардиальной ткани (219 ± 5 мм Нд/г при 196 + 2 чм Н^г у нелеченных животных)

Фазовый анализ сердечного сокращения показал, что при регрессии гипертрофии, вызванной лопрессором, длительность фаз систолы не отличается достоверно от показателей интактных животных.

Введение препарата, наряду со снижением АД, приводит к регрессии гипертрофии миокарда, которая, в отличие от ранее изученных препаратов, сопровождается практически восстановлением количественных отношением структурных элементов миокарда левого желудочка, а отношение количества капилляров к мышечной массе желудочков сердца достоверно выше, чем при гипертрофии миокарда, что свидетельствует об улучшении кровоснабжения сердечной мышцы (рис. 5). Под влиянием лопрессора усиливается синтез митохондрий, относительное количество которых в обоих желудочках сердца, по данным полутонких срезов, равно аналогичным показателям интактных кроликов (рис. 6). Таким образом, при регрессии гипертрофии миокарда, вызванной действием лопрессора, наблюдается улучшение кровоснабжения и энергетического обеспечения мышечного сокращения.

%

0,12 ч

0,08-

0,04 «

0

№ Норма

□ Норма+лопрессор ■ Гппсрюмшн В Гипертсн Л1Я+ЛОП рессор

Левый желудочек

Правый желудочек

Рис 5. Отношение (в %) количества капилляров к мышечной массе (полутонкие срезы)

Наряду с этим, морфологическое исследование миокарда показало, что после лечения лопрессором в миокарде отмечаются явления вне- и внутриклеточного отека, выраженность которого (оценка в об %) достоверно выше, чем у нелеченных животных и свидетельствует о повышении сосудисто - тканевой проницаемости.

Кроме того, значительно более выражены участки пересокращения мышечных волокон, а также явления их гомогенизации, что более характерно для правого желудочка В левом желудочке количество поврежденных участков миокарда после лечения лопрессором имеет тенденцию к снижению.

%

0,12

Левый желудочек Правый желудочек*

0 Норма

□ Норма+лопрессор Ш Гипертеизия В Гнпертензия+лопресс

Рис. 6 Количество митохондрий (в об%) в миокарде кроликов при применении лопрессора.

1аким образом, регрессия гипертрофии миокарда, вызванная введением селективного р-блокаюра лопрессора, имеет ряд особенностей В отчичие от регрессии, вы ¡ванной антагонистами кальция и блокаторами ангиотентина II. введение лопрессора

приводит к восстановлению цитоархитектоники миокарда, нарушенной при развитии его гипертрофии. В связи с эти представлялось интересным исследовать клеточные механизмы регрессии гипертрофии при введении (3-блокатора, в частности, возможную роль апоптоза в этом процессе

В настоящее время существует достаточно обоснованное представление о том, что гипертрофия сердечной мышцы имеет в основе своего развития нарушенный апоптоз [К.Amman et al., 2000] В связи с этим достаточно логичным является предположение, согласно которому обратное развитие гипертрофии миокарда может быть также связано с изменением интенсивности апоптоза При световой и электронной микроскопии миокарда животных, получавших лопрессор (главным образом, у гипертензивных кроликов), мы отмечали наличие значительного количества ядер, свободно лежащих в межклеточных пространствах, что, согласно существующим представлениям, является одним из признаков заключительного этапа апоптоза.

Морфометрический анализ показал, что у гипертензивных кроликов в обоих желудочках отмечается практически одинаковая тенденция - отношение количества «апоптозных» ядер к их общему количеству уменьшается, а при воздействии лопрессора это отношение значительно и достоверно возрастает. Известно, что апоптоз проявляется изменениями хроматина в ядре Морфометрическое измерение степени маргинации хроматина показало, при развитии гипертрофии маргинация хрома жна в клетках обоих желудочков снижается, а введение лотензина приводит к значительному достоверному возрастанию выраженности этого явления в кардиомиоцитах левого желудочка

Резюмируя все изложенное в настоящем разделе, можно сказать, что, по-видимому, при регрессии гипертрофии сердечной мышцы под влиянием Р-блокатора наблюдается изменение интенсивности апоптоза. Оценивая направленность этих изменений, можно с достаточной вероятностью считать, что унеличение количества «апоптозных», i.e внеклеточных ядер, наблюдаемое при регрессии гипертрофии, дает основание говорить об интенсификации процессов программируемой клеючной тибеж при обратном развитии гипертрофии миокарда. Что касается изменения топики распределения хроматина в ядре, то в данном случае мы можем творить лишь об вероятностном изменении процессов апоптоза

При анализе потученных нами результатов по всем трем группам исследуемых препаратов представляется важным осветить следующие вопросы

• как влияют гипотензивные препараты на гипертрофию и функцию сердечной мышцы (сходство и различие этого влияния;,

• прогностическая оценка обратного развития гипертрофии миокарда с позиций выполнения сердцем насосной функции;

• возможные механизмы обратного развития гипертрофии миокарда при воздействии гипотензивных препаратов,

• возможные побочные действия гипотензивных препаратов на сердце.

Влияние гипотензивных препаратов на структуру миокарда и функцию «гипертонического сердца».

Все четыре исследованных гипотензивных препарата, обладающих различным механизмом действия на регуляцию АД, вызывали достоверное уменьшение как массы сердца в целом, так и, в большей степени, массы левого желудочка. Анализ полученных данных показывает, что, хотя все препараты и обладают при вазоренальной гипертензии сравнимым гипотензивным эффектом, степень снижения массы сердца после их введения была различной Наибольшая регрессия гипертрофии наблюдалась при применении блокаторов АПФ, когда масса левого желудочка после 4-х недель введения препаратов снижалась более, чем на 40%. Применение антагониста кальция нифедипина и Р-блокатора вызывало сравнимую степень регрессии гипертрофии, равную 25-29%.

Изменение массы миокарда сопровождалось рядом функциональных изменений, что выражалось в повышении реальной интенсивности функционирования структур и реальною внутрижелудочкового давления, что свидетельствует о работе сердца в условиях гиперфункционирования При этом применение антагониста кальция и Р-блокатора сопровождалось выраженной тенденцией к уменьшению, по сравнению с нелеченными животными, максимального внутрижелудочкового давления, что свидетельствует о снижении потенциальной сократительной активности левого желудочка сердца в условиях его изометрического сокращения

Фармакологическая блокада анигиогенчина II сопровождалась повышением показателей как максимального внутрижелудочкового давления, так и максимальной интенсивное!и функционирования структур, что дает основание говорить об определенном положительном инотропном эффекте лотензина и валсартана

При фазовом анализе сердечного цикла было выявлено укорочение длжельности диастолы сердца по сравнению с контрольными животными, а также изменение энергозанисимых фаз сердечного цикла (ФИН и ФИР).

Эти изменения были выражены в различной степени при применении разных препаратов, но их появление свидетельствует об изменении сократительной активности и процессов знергообразования в сердечной мышце

Таким образом, применение гипотензивных препаратов вызывает обратное развитие гипертрофии сердечной мышцы и приводит к определенным изменениям функции гипертонического сердца.

Обратное развитие гипертрофии миокарда и приближение показателей массы сердца и его отделов к данным контрольных животных не означает, однако, структурной нормализации сердечной мышцы.

При развитии гипертрофии сердца, как у кроликов с вазоренальной артериальной гипертензией, так и у спонтанно гипертензивных крыс, в соотношении структур и ультраструктур миокарда (в первую очередь - в левом желудочке) развиваются изменения, характерные для любого вида гипертрофии миокарда вообще. Известно [Ф.З.Меерсон, 1968; B.C.Пауков, В.А.Фролов, 1983], что в динамике развития гипертрофии сердечной мышцы наблюдается отставание интенсивности пролиферации капилляров от нарастания мышечной массы, а также количества митохондрий от количества миофибрилл. Это создает предпосылки для развития гипоксии и ослабления энергетического обеспечения сердечной мышцы, что составляет основу последующего развития так называемого «комплекса изнашивания гипертрофированного сердца». При регрессии гипертрофии, вызванной применением антагонистов кальция блокаторов ангиотензина II, происходило достоверное уменьшение массы сердца в целом и его желудочков, однако восстановления исходных соотношений структур и ультраструктур сердечной мышцы не наблюдалось. При регрессии гипертрофии, вызванной применением антагонистов кальция и блокаторов ангиотензина II, сохранялось относительное увеличение, по сравнению с контролем, количества коллагеновой ткани и уменьшение соотношения капилляры/миофибриллы, i е изменения, типичные для гипертрофированного сердца В наибольшей степени эти явления характерны для регрессии гипертрофии, вызванной применением лотензина и валсартана, что сопровождалось увеличением процентного объема коллагена в среднем в 1,5 раза в правом желудочке и в 2 раза в правом предсердии В этих отделах сердца количество капилляров при регрессии гипертрофии снизилось соответственно до 50% и 20% от их числа при гипертрофии Аналогичные, но несколько менее выраженные изменения, отмечались в миокарде спонтанно гипертензивных крыс после лечения их антагонистом кальция нифедипином

При блокаде кальциевых каналов и активности ангиотензина И сохранялись и даже углублялись нарушения цитоархитектоники и ультраструк! чры кардиомиоцита При регрессии гипертрофии, нызванной препаратами данных групп, уменьшалось относительное содержание митохондрий, отмечалась их деструкция, а также

нарушение структуры миофибрилл в виде их гомогенизации и появлении многочисленных участков пересокращения

Регрессия гипертрофии, вызванной применением Р-блокатора лопрессора, имеет несколько иные функциональные и морфологические особенности. Лопрессор не вызывает значительных нарушений внутрисердечной гемодинамики, изменения которой носят в большинстве случаев характер тенденции. В отличие от антагонистов кальция и блокаторов ангиотензина И, уменьшение массы миокарда под влиянием лопрессора сопровождается снижением выраженности тех морфологических изменений, которые характерны для гипертрофированного сердца. При воздействии на миокард селективного (3 - блокатора, наряду с регрессией гииертрофии сердечной мышцы, отмечалась и нормализация соотношений между различными структурами левого и правого желудочков сердца и ультраструктурными элементами кардиомиоцита. Введение лопрессора приводило к достоверному повышению отношения количества капилляров к массе миофибрилл как по сравнению с гипертрофированным, так и по сравнению с интактным миокардом Наряду с этим, более чем в 2 раза, по сравнению с гипертрофированным сердцем, увеличивается относительное содержание митохондрий. Поскольку отставание увеличения митохондриального аппарата от роста миофибрилл является одной из основ развития «комплекса изнашивания гипертрофированного сердца», то стимуляция синтеза митохондрий при введении Р-блокатора фактически нивелирует действие этого ультраструктурного патогенетического механизма развития сердечной недостаточности.

Наряду с этим, при введении лопрессора отмечались явления выраженного вне- и внутриклеточного отека, что свидетельствует о повышении сосудисто-тканевой проницаемости.

Таким образом, во всех случаях гипотензивная терапия приводила к ослаблению гипертрофии - главной приспособительной реакции сердца на увеличение гемодинамической нагрузки Однако функциональное значение регрессии гипертрофии, вызванной различными по механизмам действия гипотензивными препаратами, является различным. Эту разницу в действии гипотензивных препаратов, являющихся представителями разных классов фармакологических средств, можно объяснить следующим.

При лечении артериальной гипертензии блокатором кальция нифедипииом отмечаются грубые деструктивные изменения в системе саркоплазматического ретикулума' утолщение его мембран, резкое расширение просвета канальцев и заполнение их бесструктурными массами («заболачивание»). Таким образом, при воздействии этих лекарственных средств создаются основы для

нарушения процесса сопряжения процессов возбуждения и сокращения, которое происходит именно на мембранах саркоплазматического ретикулума, и важную роль в котором играют ионы кальция, а их транспорт при применении блокаторов медленных кальциевых каналов нарушен. Поскольку через сеть канальцев СПР осуществляется и транспортировка в клетку питательных веществ, блокада входа кальция в клетки не может существенно не сказаться и на трофике миокарда, что и препятствует нормализации ультраструктуры кардиомиоцитов, в первую очередь, регенерации митохондриального аппарата.

При воздействии на миокард блокаторов ангиотензина II причина отсутствия нормализации кардиальных ультраструктур при регрессии гипертрофии может быть иной Во-первых, как показали наши исследования, при применении препаратов данной группы темп регрессии гипертрофии миокарда является наиболее высоким, значительно опережающим темп снижения артериального давления. В результате, несмотря на значительное снижение артериального давления, нагрузка на каждую сердечную структуру (ИФСр) остается повышенной, то есть условия для дальнейшего развития основ «комплекса изнашивания гипертрофированного сердца» сохраняются. Однако, по-видимому, не этот механизм является определяющим, поскольку при применении Р-блокаторов масса левого желудочка также снижается более быстро, нежели падение уровня артериального давления, а, тем не менее, нормализация структуры сердца происходит. По всей видимости, дело заключается в особенностях прямого воздействия блокаторов ангиотензина П на сердечную мышцу. Известно, что воздействие ангиотензина II на ангиотензиновые рецепторы первого типа (АТ[) стимулирует пролиферацию клеток и процессы, получившие названия ремоделирования (то есть изменения архитектоники) органов и тканей. Блокада ангиотензина II приводит к торможению процессов пролиферации и гиперплазии в сердечной мышце, не влияя, однако, на морфологические изменения, характерные для явления ремоделирования, что. вероятно, и является фактором, препятствующим нормализации структуры миокарда при регрессии гипертрофии

Как уже было сказано, при воздействии р- блокатора, наряду с регрессией гипертрофии миокарда, происходит нормализация соотношения его ультраструктур, имеющих отношение к выработке энергии (митохондрии), с одной стороны, и к трате энергии (миофибриллы), - с другой ')то можно объяснить тем, что Р" блокагоры вызывают снижение потребности миокарда в кислороде, то есть ставят сердечную мышцу в условия функционирования в энергосберегающем режиме В условиях снижения артериального давления это дает возможность для восстановления

энергообразующих структур и приводит в соответствие коронарный кровоток и потребности миокарда в кислороде. Другими словами, нормализация структуры миокарда при воздействии {3- блокаторов связана, по-видимому, с их положительным трофическим влиянием на сердечную мышцу.

В связи с изложенным, однозначная оценка функционального значения феномена регрессии гипертрофии миокарда представляется весьма затруднительной. С одной стороны, известны многочисленные клинические работы, в которых гипертрофия миокарда рассматривается как один из главных факторов риска гипертонической болезни для развития сердечно сосудистой патологии [Ольбинская ЛИ, 2001]. С другой стороны, наши исследования показали, что при введении гипотензивных препаратов в большинстве случаев имеет место не ис1инная регрессия гипертрофии, а лишь снижение массы миокарда при сохранении структурных изменений миокардиальной ткани, которые характерны для гипертрофии Таким образом, в этом случае регрессия гипертрофии может иметь неблагоприятный прогностический характер, поскольку при сохранении патологического соотношения кардиальных структур исчезает главный приспособительный механизм - увеличение массы миокарда, приводящий к разгрузке сердечной мышцы.

Полученные нами данные дают возможность высказать предположения о возможных механизмах обратного развития гипертрофии миокарда при воздействии гипотензивных препаратов.

Естественно, что одним из факторов развития регрессии гипертрофии является снижение АД, приводящее к уменьшению гемодинамической нагрузки на миокард и к выключению или ослаблению действия главного патогенетического механизма гипертрофии. Однако этот фактор, являющийся, несомненно, очень важным, тем не менее, не является единственным. Рассмотрим данные, приведенные в таблице 6, где представлены коэффициенты корреляционных связей между уровнем диастолического артериального давления и массы сердца в целом, левого желудочка и правого желудочка в норме, у спонтанно гипертензивных крыс и у животных, подвергнувшихся лечению антагонистом кальция (нифедипин), блокаторами ангиотензина II (лотензином и валсартаном) и p-блокатором (лопрессор).

Таблица 6.

Корреляция между АДМИМ и массой сердца и его желудочков в норме, у спонтанно гипертензивных крыс и у животных, леченных нифедипином, блокаторами ангиотензина II и лопрессором (в таблице приводятся коэффициенты корреляции)

Группы животных Отделы сердца

Сердце в целом Левый желудочек Правый желудочек

Норма + 0.7 + 0.71 + 0.67

Гипертензия + 0.75 + 0.75 + 0.74

Нкфеднпин + 0 48 + 0.62 +0.34

Лотенэин + 0 48 + 0 46 + 0 62

Валсартап + 0 22 + 0 59 +0 19

Лопрессор + 0 32 + 0 54 +0 28

Примечание, жирным шрифтом отмечены достоверные связи

Как видно из результатов, представленных в таблице 6, и в норме, и при артериальной гипертензии между уровнем диастолического артериального давления и массой миокарда существует положительная, достоверная связь, только в одном случае имеющая среднюю силу (в норме для правого желудочка), а в остальных случаях эта связь является сильной. При применении блокаторов ангиотензина II достоверность и сила этих связей теряется, а при применении нифедипина сохраняется связь средней силы только между диастолическим АД и массой левого желудочка Отсюда следует, что в условиях применения гипотензивных препаратов снижение артериального давления не является определяющим фактором регрессии гипертрофии сердечной мышцы Для блокаторов АПФ и рецепторов Н [ этот феномен может быть объяснен торможением прямого действия ангиотензина II на процессы пролиферации и гиперплазии миокардиальной ткани (Swales J D , 1998] Нельзя также исключить роли в этом процессе прямого кардиотропного действия исследуемых препаратов на миокард, поскольку при воздействии антагонистов кальция и блокаторов ангиотензина II в той или иной степени нарушается трофика сердечной мышцы

Кроме того, в процессе развития регрессии гипертрофии играет определенную роль изменение интенсивности программируемой клеточной гибели Как показали наши наблюдения, при снижении артериального давления при применении (?- блокатора лопрессора наблюдаются изменения, свидетельствующие об усилении апоптоза в кардиомиоцитов Этот механизм, по-видимому, также может участвовать в процессе обратного развития гипертрофии сердечной мышцы

В заключение следует сказать, что полученные нами результаты свидетельствуют о возможных неблагоприятных эффектах гипотензивных препаратов на сердце. Так, при введении кальций бпокаторов ралвиваются альтеративные изменения в системе саркоплазматического ретикулума, приводящие, в конечном итоге, к грубым нарушениям как сопряжения процессов возбуждения и сокращения, так и транспорта питательных веществ к миокард Заслуживает внимания тот факт, что в проведенных нами исследованиях при электронной микроскопии в системе СГ1Р обнаруживаются изменения того же типа, как и при фибрилляции желудочков сердца кроликов (В С Пауков, В А Фролов, 1983) При этой форме патологии сердечного ритма также возникает нарушение сопряжения процессов сокращения и возбуждения Говоря о неблагоприятном влиянии антагонистов кальция на сердечнососудистую систему, следует подчеркнуть, что эти влияния во многом определяются еще и хронобиолог ическими факторами Так, исследования Э С Матыева (1992) показали, что гипотензивный эффект нифидипина менее выражен при его применении в вечерние часы, нежели в утренние, а зимой в вечерние часы этот препарат не только не снижал артериального давления, но у части животных вызывал его подъем В этот период отмечалась и наибольшая выраженность патологических изменений в сердечной мышце, развивающихся под влиянием нифидипина

При применении блокаторов ангиотензина II мы отмечали развитие в ультраструктурах сердца изменений, свидетельствующих о гиперфункции шергообразующего аппарата кардиомиоиитов. Параллельно проведенные исследования сократительной функции сердца позволили придти к выводу, что на фоне регрессии гипертрофии миокарда. вызванной введением блокаторов ангиотензина II, отмечается гиперфункция сократительных элементов сердца, что в конечном итоге не может не привести к возникновению той или иной степени энергетического истощения миокарда

Как следует ш полученных результатов, наиболее благоприятным прямым воздействием на сердце об вдают (?-блока юры Однако и при их применении мы отмечает наличие ряда патопо!ических изменений в сердечной мышие Так, (1-блокак>р лопрессор, повышая сосудисто-тканевую проницаемость, вьиывае! шачигельныи внутри- и внеклеточный отек сердечной мышцы, а также и прямое повреждение миокарда (пересокращение мышечных волокон, их гомогенизация, нарушения архитектоники сердечной мышцы)

1аким обраюм полученные рсчулыаты дают, основание

говорить о функционально - морфоюгических миокарта при разнижи рефессии, вызванной ишок-ензи

^АММ^НАЛЬНА»

3-1

препаратами, что следует учитывать при длительной терапии

гипертензивньгх состояний

ВЫВОДЫ

1 Гипотензивные препараты, относящиеся к группам антагонистов кальция, блокаторам ангиотензина II (блокаторы АПФ и АТ|

рецепторов) и Р -блокаторам, вызывают не только снижение артериального давления у гипертензивных животных, но и выраженное уменьшение массы как сердца в целом, так и его левого желудочка. Наибольшая регрессия гипертрофии развивается при применении блокатора АПФ и блокатора АТ]

рецепторов ангиотензина II

2 При применении гипотензивных препаратов на фоне регрессии гипертрофии сердечной мышцы наблюдается значительное увеличение реальной интенсивности функционирования структур кардиомиоцитов в условиях снижения системного артериального давления, что свидетельствует о гиперфункции сердечной мышцы

3 При регрессии гипертрофии, вызванной применением антагониста кальция нифедипина, наблюдается снижение потенциальной сократительной активности левого желудочка, о чем свидетельствует уменьшение максимального внутрижелудочкового давления в условиях изометрического сокращения. Основой снижения сократительной активности левою желудочка является уменьшение максимально достижимой интенсивности функционирования структур, показывающей потенциальную способность единицы миокардиальной ткани к сокращению

При применении блокаторов ангиотензина II лотензина и валсартана и р-блокатора лопрессора снижение массы миокардиальной ткани сопровождается повышением потенциальной сократительной активности кардиомиоцитов, о чем свидетельствует увеличение максимальной интенсивности функционирования структур

4 В условиях применения гипогензивных препаратов происходи! изменение корреляционных связей между отдельными показателями состояния структуры и функции сердца, что свидетельствует о нарушении синхронизации и деятельности различных отделов сердца и их участков

5 Гипертрофия миокарда у гипертензивных животных характеризуется отставанием пролиферации капилляров от роста

ч> 1 ' .мышечной массы и внутриклеточной регенерации митохондрий

Кт» ^■ч^.^Иф'велнчения массы миофибрилл

«мм

Регрессия гипертрофии сердца, вызванная применением антагониста кальция и блокаторов активности ангиотензина II, не сопровождается восстановлением измененной при гипертрофии структуры миокарда. Применение нифеднпина, лотензина и валсартана, снижая массу миокарда, не приводит к нормализации соотношения кровеносных сосудов и мышечных волокон, митохондрий и миофибрилл, которые остаются такими же, как и при гипертонической гипертрофии сердечной мышцы

6. Эффект нормализации соотношений структурных элементов миокарда наблюдается при регрессии гипертрофии, вызванной селективным 3-блокатором лопрессором, применение которого приводит к увеличению относительного количества капилляров в сердечной мышце и повышает отношение митохондрии/миофибриллы.

7. Обратное развитие гипертрофии сердечной мышцы связано не только со снижением артериального давления, поскольку при регрессии гипертрофии теряются сильные и достоверные корреляционные связи между уровнем диастолического артериального давления и массой сердца в целом и его желудочков. В то же время полностью исключить роль снижения гемодинамической нагрузки в регрессии гипертрофии нельзя.

8. Одним из возможных механизмов регрессии гипертрофии сердечной мышцы под влиянием гипотензивных препаратов является усиление апоптоза в кардиомиоцитах. Активация апоптоза, наблюдаемая при введении р-блокатора лопрессора, может быть связана с его пролиферативным эффектом, как ответная реакция на стимуляцию процессов внутриклеточной регенерации кардиомиоцитов.

9 Регрессия гипертрофии миокарда при сохранении структурных изменений миокардиальной ткани, характерных для «гипертонического сердца, может иметь неблагоприятный прогностический характер, поскольку при сохранении патологического соотношения кардиальных структур исчезает главный приспособительный механизм - увеличение массы миокарда, приводящий к разгрузке сердечной мышцы Вследствие этого развивается гиперфункция миокарда, осуществляющаяся, к тому же, в ряде случаев на фоне нарушенного соотношения в миокарде энергопотребляющих и энергообразующих элементов

Ю.При длительной медикаментозной терапии гипертонической болезни целесообразно применять комплекс препаратов с учетом особенностей их кардиотропного действия.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. ГЛ.Дроздовз, В.Ф.Мустяца, В.А.Фролов. Артериальное давление показатели диуреза спонтанно - гипертензивных крыс при применении антагониста кальция // Тез. Всеросс. Конф. «Артериальная гипертензии».-С-Петербург.-1995.-С. 23

2. Г.А.Дроздова, В.А.Нагорнев, В.Ф.Мустяца, А.В.Пасечник, В.А.Фролов Изменение эндотелия аорты при артериальной гипертензии как фактор риска атеросклероза // Тез. Всеросс Симпозиума «Липопаротеиды и атеросклероз», поев. 110-летию со дня рождения Н.Н.Аничкова.-С-Петербург.-1995.-с.35

3. V. Mustyaza, G.Drozdova, A. Pasechnik, V. Frolov Pathogenic mechanisms of the development of hypertrophic heart failure. //В кн Pathology of visceral regulation and tissue growth. Moscow, 1995 P. 1619

4. В.Ф.Мустяца, Г.А.Дроздова, В А.Фролов, В.В.Котовский Гипертрофия миокарда кроликов с вазоренальной артериальной гипертензией при блокаде фармакологическими препаратами образоваания ангиотензина и его восприятия специфическими рецепторами. // Матер. Межд. симп. «Артериальные гипертензии: патогенез, патогенетическая терапия». М - 1997.-С.81-82

5. Г.А.Дроздова, В.А.Фролов, В.Ф.Мустяца, К.Кимура Фильтрационная и реабсорбционная функция почек у спонтанно -гипертензвных крыс при применении антагониста кальция. // Матер. Межд. симп. «Артериальные гипертензии- патогенез, патогенетическая терапия» М.- 1997.-C.21-22

6. G.A.Drozdova, V.F.Mustyaza, V.Balaev, V.Frolov Myocardial hypertrophy in rabbits with renovascular hypertrophy after block of angiotensin system //3th Congress of Pathophys. Lahty, 1998.-p 54

7. V.F.Mustyaza, V Frolov, G A Drozdova, V.Kuznezov.K.Kimura Effect of calcium antagonist on renal filtration and reabsorbtion in spontaneous hypertensive rats //3th Congress of Pathophys. Lahty, 1998 -p.58

8. В.А.Фролов, В Ф.Мустяца, Г.А.Дроздова Морфофункциональная характеристика гипертрофии миокарда у к.оликов с вазоренальной артериальной гипертензией при фармакологической блокаде ангиотензина 2 // ДАН России, 366 (3) -1999.-c.413-415

9. Мустяца В.Ф. Эффект антш-ипертензивной терапии на сосудистые изменения при экспериментальной гипертензии // Научно - практ Конф «Артер гипертония» М, декабрь 1999-е 125-128

10. В.А.Фролов, Г.А Дроздова, В Ф. Мустяца, В Балаев, П Ригер. Гипертрофия миокарда у кроликов с вазоренальной

гипертензией при фармакологической блокаде образования ангиотензина. II // Бюлл. эксп. биологии и медицины, 1999, 127 (5), 1999.- с.506-509

11. В.Ф. Мустяца, Г.А.Дрозова, В.А.Фролов. Влияние кальций-блокирующих препаратов на функцию и структуру миокарда интактных животных и при артериальной гипертензтии. //Вест. РУДН, Серия Медицина, № 3, 2000.-c.12 - 21

12. В.Ф. Мустяца, Г.А.Дроздова, М.С.Михеев, В.А.Фролов Гипертрофия миокарда кроликов с вазо-ренальной гипертензией при фармакологической блокаде действия ангиотензина II //«Патофиз. органов и систем. Типовые патол. процессы». Тез докл. 2-го Конгресса патофизиологов. M.2000.-C.67

13 В А.Фролов, Г.А.Дроздова, В.Ф.Мустяца, П.Ригер, 3 Антони О возможном механизме обратного развития гипертрофии миокарда //Бюлл. эксп биолог, и мед. Т.132, №7 -2001 .-с.42-44

14 Г А.Дроздова, В.Ф. Мустяца, В.А.Фролов A.B.Пасечник. Влияние антагониста кальция на сосудистые изменения спонтанно-гипертензивных крыс //Всероссийская научно-практ. конф «Современные возможности эффек. профилактики, диагностики и лечения артер. гипертонии» М., июнь, 2001.-с. 118

15. V.F.Mustyaza, M.S.Micheev, N.N.Omelchuck The action of hypotensive treatment at the metabolic indices of blood at experimental arterial hypertension // Inter. J.Immunoreabilitation 2002, Vol. 3, № 4 p. 206

16 Мустяца ВФ, Фролов В.А., Дроздова Г.А. Влияние блокаторов АПФ на функцию и структуру гипертонического сердца // Всеросс научно-практ. конф. «Артериальная гипертония в ряду других сердечно - сосудистых факторов риска», М., янв. 2002.-с.112-113

17. V.F.Mustyza. The vessel's changes in spontaneously hypertensive rats as a risk factor of atherosclerosis development //Inter. J Immunoreabilitation 2002, Vol. 3, № 4.-p.l92

18 Г.А. Дроздова, M.C. Михеев, Е.Г.Румянцева Е.Г. Белковый спектр крови при артериальной вазоренальной гипертензии // Современные проблемы артериальной гипертонии. Мат. Всеросс. Конф -Москва.-2003.-с.58-61

19 Мустяца В.Ф., Дроздова Г.А. Функционально -морфологическая характеристика регрессии гипертрофии миокарда !' Современные проблемы артериальной гипертонии. Мат Всеросс Конф -Москва.-2003 .-с.62-65

20. Фролов В А , Дроздова Г.А., Мустяца В.Ф. Экологическая патофизиология и артериальная гипертония // Современные проблемы артериальной гипертонии Мат. Всеросс. Конф -Москва -2003 -с.211-213

21. Мустяца В.Ф , Дроздова Г.А., Румянцева Е.Г., Михеев М.С. Клинические показатели и белковый спектр крови при артериальной вазоренальной гипертензии в эксперименте //Вест. РУДН, Серия Медицина, № 3, 2003.-е. 12 - 21

22. Мустяца В.Ф., Дроздова Г.А., Пасечник А.В., Фролов В.А. Блокаторы ангиотензинпревраащающего фермента и регрессия гипертрофии миокарда // Патофизиология и современная медицина. Мат. Всеросс. Конф -Москва.-2004.-с.128-129

23. Дроздова Г.А., Мустяца В.Ф., Фролов В А. Регрессия гипертрофии миокарда - возвращение к норме или сохранение патологии// Патофизиология и современная медицина Мат. Всеросс Конф.-Москва -2004.-С.129-131

24. Дроздова Г А., Мустяца В.Ф., Пасечник А.В., Фролов В А Блокаторы АПФ и регрессия гипертрофии миокарда // Дисрегуляционная патология органов и систем Тез. 3-его Междун. Конгресса патофиз -Москва -2004.-с.47

25 G.Drozdova, V.Frolov, V.Mustyaza, A.Pasechnik, M.Blagonravov Functional and morphological characteristic of myocardial hypertrophy regression and apoptosis //Circulation J. of Japanese Circ. Soc.-2005.-Vol.69 -Suppl 1- PE-025 - p.352

АННОТАЦИЯ

Докторской диссертации В.Ф.Мустяцы «Функциональные

и структурные особенности миокарда при применении гипотензивных препаратов в условиях экспериментальной артериальной гипертензии»

Кроликам с вазоренальной артериальной гипертензией (12 недель) проводили в течение 6-ти недель лечение терапевтическими дозами антагониста Са++ верапамила, блокаторов ангиотензина II b и бета-блокатора лопрессора. После курса лечения методом измерялось АД, сократительная функция сердца и проводилось морфологическое исследование. Интенсивность апогпоза оценивалась на основании подсчета количества ядер и их фрагментов, свободно лежащих в межклеточных пространствах. Все препараты вызывали снижение АД и массы сердца. При регрессии гипертрофии, вызванной применением лотензина, соотношение структурных элементов оставалось аналогичным гипертрофии (снижение количества митохондрий и капилляров, увеличение коллагена). Лечение лопрессором приводило фактически к нормализации структуры миокарда. Регрессия гипертрофии сопровождалась увеличением на 80 - 120% ядер в межклеточном пространстве. Таким образом, регрессия гипертрофии, вызванная гипотензивными препаратами разного механизма действия, не является полностью идентичной.

ABSTRACT

Dissertation V.F.Mustyaza "The functional and morphological features of Myocardium after the use hypotensive drugs at the experimental vasorenal hypertension"

Calcium antagonist verapamil, ACE inhibitors and beta-blocker lopressor were used in 6-weeks treatment of rabbits with 12-weeks vasorenal hypertension. After the treatment BP, functional activity of heart and morphological investigation were performed The apoptosis was studied by the count of "free" nuclei in the extra cellular space.

All drugs caused the decrease of BP and heart weight. After lotensin used the ratio of all morphological structures were similar the hypertrophy (decrease capillary and mitochondria, increase the collagen) Lopressor treatment accompanied by the normalization of myocardium structure. Regression of hypertrophy was accompanied by 80% - 120% increase in the quantity "free" nuclei in extra cellular space. So the regression of hypertrophy, caused by the drugs with the different action's mechanism, id not identical.

щ- 7 2 52

РНБ Русский фонд

2006-4 4672

Подписано в печать 25. £>У&5Ъ>ормат 60x84/16. ТиражУсл. печ. л. . .¿¿"Заказ «З-т^З

Типография Издательства РУДН 117923, ГСП-1, г. Москва, ул. Орджоникидзе, д. 3

Актуальность проблемы. В настоящее время артериальная гипертензия является наиболее распространенным неинфекционным заболеванием, которое в качестве одного из главных факторов риска определяет структуру сердечнососудистой патологии и смертности. Согласно данным Всемирной организации здравоохранения, артериальная гипертензия занимает 4 место среди причин смертности, составляя 6% от всех летальных исходов [WHO, 1999].

Результаты эпидемиологических обследований в России, национальной стандартизированных по возрасту, показали, что распространенность артериальной гипертензии составляет 39,3% у мужчин и 41,1% у женщин [Р.Г.Оганов, 1996, 1999; Моисеев B.C., Кобалава Ж.Д., 2002]. С возрастом частота заболеваемости АГ возрастает и составляет для лиц 40-49 лет - 34,2% у мужчин и 34,3% у женщин, и для возраста 60-69 лет - 62% и 72,6% соответственно. В России общее количество людей, страдающих АГ, составляет около 30 млн. человек [Г.П.Арутюнов, 2001].

За последние десятилетия распространенность АГ имеет выраженную тенденцию к увеличению. Так, если, по данным доклада экспертов Всемирной Организации Здравоохранения, опубликованном в конце 70-х годов прошлого столетия, повышенное артериальное давление, расцениваемое как артериальная гипертензия, встречалось у 8-18% населения земли [Report of WHU Expert Committee, № 628, Geneva, 1978], то к концу 20 века пациенты с уровнем АД, расцениваемым как АГ, составили в среднем 30% популяции развитых стран [WHO, 1999].

Особую социальную значимость проблема высокого АД приобретает в связи с тем, что частота развития артериальной гипертонии достаточно высока даже у молодых людей. Так, у лиц в возрасте 20-29 лет повышенное АД регистрируется в 10% у мужчин и в 8,7% у женщин.

В ходе эпидемиологических исследований изучено значение повышенного АД как фактора риска для развития сердечно - сосудистой патологии. Данные Фрамингемского исследования показали, что наличие АГ повышает в 2-4 раза вероятность развития хронической сердечной недостаточности, острого нарушения мозгового кровообращения и хронической почечной недостаточности. Данные эпидемиологических исследований свидетельствуют, что повышенное артериальное давление является одним из главных факторов, приводящим к увеличению смертности от кардиологической и сосудистой патологии [Hansson L. et al., 1994]. Речь при этом идет, прежде всего, об инфаркте миокарда и инсульте, которые являются наиболее частой причиной смертности в большинстве развитых стран. Однако если в США и в большинстве стран Западной Европы, благодаря разработке и активному внедрению ряда профилактических мероприятий и применению современных методов лечения, удалось в последние годы существенно снизить распространенность АГ и смертность от сердечно - сосудистых заболеваний [WHO, 2003], то для России характерна противоположная динамика, о чем сообщалось в первом докладе общества по изучению артериальной гипертонии [ДАГ 1, 2000]. В 90-х годах XX века появились сообщения о значительном снижении частоты АГ в странах Западной Европы. Так, в 1963 году в Гетеборге (Швеция) АГ регистрировалась в 3,9% среди мужчин в возрасте 50-59 лет, а к 1993 году это число сократилось до 0,1%. Столь резкое улучшение ситуации явилось следствием как изменения образа жизни, так и ранней диагностики АГ и регулярного эффективного лечения [Condie S., 1995].

В Российской Федерации заболеваемость АГ и смертность ,от заболеваний, обусловленных повышенным АД. не только существенно выше, чем в западных странах, но и имеет выраженную тенденцию к повышению, а также к омоложению возраста появления первых признаков заболевания. Так, с 1960 по 1980 годы показатель смертности от сердечно- сосудистых болезней вырос в СССР в 2 раза и продолжал увеличиваться в период социально-экономических изменений [Ахметели М.А. и соавт., 1990]. Современные статистические данные свидетельствуют, что смертность в России от кардиоваскулярной патологии у мужчин в возрасте 45-74 лет более чем в 2 рйза выше, чем в США, и в 4 раза выше, чем в Японии. Еще более удручающая статистика по числу инсультов и смертности от них. В 1990 году смертность от инсультов в России составила среди мужчин 175 на 100 тыс. населения, а в США - 25 [Черепов В.М., 1996; Белоусов Ю.Б., 1998]. Приведенные статистические данные свидетельствуют о том, что исследование вопросов патогенеза АГ и заболеваний, ею обусловленных, а также разработка методов эффективного лечения имеет для России первостепенное значение. Подтверждением этому послужило и принятие Федеральной Программы профилактики и лечения артериальной гипертонии (1996), в которой, наряду с уже перечисленными вопросами, большое значение придается изучению проблемы взаимосвязи повышенного АД и состояния органов — мишеней с целью предотвращения их изменений. Одним из главных направлений лечения артериальной гипертонии является поиск лекарств, не только снижающих АД, но и оказывающих положительное терапевтическое действие на сердечную мышцу [Ю.А.Карпов, 2000, 2001]

Сердце играет при АГ двоякую роль. Принимая на раннем этапе АГ участие в механизмах подъема АД за счет развития гиперкинетического типа кровообращения с увеличением сердечного выброса, сердце в дальнейшем становится «страдающим» органом, которому в течение длительного времени приходится работать против повышенного периферического сосудистого сопротивления. Еще в 1950 году Г.Ф.Ланг писал «Среди всех симптомов гипертонической болезни проявления ее со стороны сердца занимают первое место». А.Л.Мясников (1965) считал, что трудоспособность и долголетие больных с повышенным АД определяются в основном состоянием сердца. Значение поражений сердца в прогнозе течения АГ настолько велико, что в основу одной из ранних классификаций АГ, предложенной группой экспертов ВОЗ были положены изменения со стороны сердца [WHO, 1962].

Выраженность измеиений сердца у больных с повышенным АД и их патогенетическое значение в дальнейшем развитии болезни явились основанием для введения в клиническую и научную практику термина «гипертоническое сердце», под которым подразумевается весь спектр изменений сердца во все стадии заболевания.

Несмотря на огромное количество как клинических работ по исследованию гипертонического сердца, проблема эта требует дальнейшего изучения, прежде всего, в плане разработки патогенетической коррекции изменений сердечной деятельности [Чазов Е.И., 2001]. Кроме того, работы последнего десятилетия по фундаментальным вопросам патогенеза артериальной гипертензии привели к пересмотру и уточнению прежних представлений о природе АГ и потребовали коренного пересмотра многих положений. В первую очередь это касается изменеиий взглядов на патогенетические механизмы повышения АД и механизмы поражения органов -мишеней. Фундаментальные открытия, эпидемиологические и клинические исследования показали, что АГ - это заболевание, характеризующееся комплексом не только гемодинамических, но и метаболических расстройств. Комплекс нарушений обменных процессов в организме на фоне АГ получил название «метаболический синдром», основными составляющими которого признаны: инсулинорезистентность/ гиперинсулинемия, абдоминальное ожирение, нарушение толерантности к глюкозе/сахарный диабет II типа, дислипидемии и гиперурикемия [WHO, 2003].

Изучение патогенетической взаимосвязи АГ и заболеваний обмена веществ является в последние десятилетия предметом пристального внимания врачей и ученых разных стран [Kaplan N., Norman Е., 1994; Kannel W., 1990, 1994]. Эти исследования начались с выяснения роли повышенного АД, в развитии атеросклероза и изучении нарушений метаболизма липидов при подъеме АД, что и послужило основанием считать АГ одним их главных факторов риска в развитии инфаркта миокарда и инсульта [De Divitis О. et al, 1981]. Однако уже в конце 80-х годов было показано, что АГ часто сочетается не только с гиперхолестеринемией и ожирением, но и с гипергликемией и развитием сахарного диабета [Kaplan N., 1989, 1994]. В это же время было сформулировано представление о дисметаболическом кардиоваскулярном и нейроэндокринном синдроме, который характеризуется инсулинорезистентностью тканей, повышенной продукцией инсулина, снижением толерантности к глюкозе/сахарным диабетом II типа, дислипидемией и АГ. Подобное сочетание повышенного АД с метаболическими нарушениями получило название "Raeven's синдрома" - имени автора, впервые сформулировавшего эту концепцию [Raeven G., 1989], и явилось основанием для применения в клинической практике термина «гипертоническая болезнь с метаболическими нарушениями». Иногда описанный симптомокомплекс называется еще и "синдромом X", исходя из математической практики обозначать символом "X" все неизвестное [Гогин Е.Е., 1997]. Использование данного названия показывает, что в развитии АГ с метаболическим синдромом многие компоненты остаются неизученными, как и неизвестны патогенетические механизмы взаимодействия повышенного АД и нарушений обмена веществ.

Таким образом, полученные в последние десятилетие результаты дают основание считать, что поражение сердца при АГ определяется не только действием гемодинимической перегрузки, приводящей к развитию гипертрофии и последующей сердечной недостаточности, но также связано с нарушением метаболических процессов, приводящих к атеросклерозу коронарных артерий и кислородно — энергетической недостаточности миокарда.

Для лечения АГ различного генеза в настоящее время имеется большой арсенал гипотензивных препаратов, успешно применяющихся для снижения АД. Однако высокая частота сердечно — сосудистых поражений при АГ предъявляет к медикаментозной терапии дополнительные требования, обусловленные необходимостью коррекции изменений сердца как за счет снижения гемодинамической нагрузки, так и путем коррекции метаболических расстройств. Исследования кардиотропного действия гипотензивных препаратов в подавляющем большинстве случаев ограничиваются изучением их возможного эффекта на процессы обратного развития гипертрофии миокарда. При этом как механизмы регрессии гипертрофии миокарда, так и ее функционально - морфологические особенности остаются недостаточно изученными. Возникает необходимость дать оценку самого процесса регрессии - идет ли речь о возвращении структуры миокарда к норме, или, главным образом, о снижении массы миокарда. Изучение этого вопроса представляется весьма актуальным, поскольку даст возможность оценить биологическое значение процесса обратного развития гипертрофии и роль в этом процессе гипотензивных препаратов различного механизма действия.

Цель исследования.

Изучить функциональные и структурные особенности регрессии гипертрофии миокарда при применении гипотензивных препаратов различного механизма действия в условиях длительного повышения артериального давления.

Задачи исследования.

1. Изучить влияние гипотензивных препаратов различного механизма действия [антагонистов кальция, блокаторов ангиотензина II и р -блокаторов] на развитие регрессии гипертрофии миокарда.

2. Исследовать функциональные особенности сердца при развитии регрессии гипертрофии, вызванной гипотензивной терапией.

3. Провести морфометрический анализ структурных изменений в миокарде при длительном повышении АД.

4. Изучить влияние гипотензивных препаратов на характер структурных изменений гипертрофированного сердца.

5. На основании анализа полученных данных оценить значение регрессии гипертрофии для функции сердца.

Научная новизна. Впервые установлено, что гипотензивные препараты с различным механизмом действия, вызывая выраженный гипотензивиый эффект и снижение массы гипертрофированного сердца, не приводят к нормализации показателей внутрисердечной гемодинамики.

Впервые показано, что при регрессии гипертрофии наблюдаются явления, свидетельствующие о гиперфункции миокарда, и десинхронизации в деятельности его структур, что является фактором, неблагоприятным для деятельности сердца.

На основании морфометрического анализа полутонких срезов и электронограмм миокарда исследованы структурные особенности гипертрофированного сердца, которые характеризуются отставанием пролиферации капилляров и внутриклеточной регенерации митохондрий 'от увеличения массы миофибрилл, а также увеличением относительного объема коллагеновой ткани.

Гипотензивные препараты разного механизма действия оказывают различное влияние на структурные изменения гипертрофированного сердца. Антагонисты кальция и блокаторы ангиотензина II. вызывая регрессию мышечной массы сердца, не приводят к нормализации соотношения кровеносных сосудов и мышечных волокон, митохондрий и миофибрилл: оно j остается таким же, как и при гипертонической гипертрофии сердечной мышцы. Введение р- блокатора лопрессора, наряду со снижением массы миокарда, приводит к нормализации соотношения различных клеточных структур, измененных при его гипертрофии.

Впервые показано, что при снижении массы миокарда под влиянием гипотензивных препаратов теряются сильные и достоверные корреляционные связи между уровнем минимального артериального давления и массой сердца в целом и его желудочков, что свидетельствует о том, что снижение сопротивления сердечному выбросу не является единственным фактором регрессии гипертрофии.

Теоретическая и практическая значимость работы. Совокупность полученных данных и их анализ позволяют дополнить существующие представления о характере структурных изменений миокарда при развитии его гипертрофии, а также дать функциональную и структурную характеристику ее регрессии, развивающейся под влиянием гипотензивной терапии. Полученные данные свидетельствуют, что гипотензивные препараты различного механизма действия, снижая артериальное давление и уменьшая массу гипертрофированного сердца, обладают различным кардиотропным влиянием. Введение Р- блокатора лопрессора, наряду со снижением массы миокарда, приводит к нормализации соотношения различных клеточных структур, измененных при его гипертрофии, в то время как применение антагонитов кальция или блокаторов ангиотензина II не сопровождается восстановлением структуры миокарда.

Изменение характера корреляционных связей между отдельными показателями состояния структуры и функции сердца, а также признаки гиперфункции миокарда свидетельствуют о развитии функциональных нарушений деятельности сердца при регрессии гипертрофии.

Полученные данные являются основанием для разработки методов медикаментозной терапии АГ с учетом кардиотропного действия современных гипотензивных препаратов.

Основные положения, выносимые на защиту:

1. Гипотензивные препараты с различным механизмом действия, вызывая выраженный гипотензивный эффект, приводят к снижению массы гипертрофированного миокарда и вызывают изменение ряда функциональных показателей сердца, свидетельствующих о его гиперфункции.

2. При снижении массы миокарда под влиянием гипотензивных препаратов теряются сильные и достоверные корреляционные связи между уровнем артериального давления и массой сердца в целом и его желудочков, что свидетельствует о том, что снижение сопротивления сердечному выбросу не является единственным фактором регрессии гипертрофии.

3. Гипертрофия миокарда у гипертензивных животных характеризуется отставанием пролиферации капилляров от роста мышечной массы и внутриклеточной регенерации митохондрий от увеличения массы миофибрилл, а также увеличением объема коллагеновой ткани.

4. Антагонисты кальция, блокаторы АПФ и АТ[ рецепторов, вызывая регрессию мышечной массы сердца, не приводят к нормализации соотношения кровеносных сосудов и мышечных волокон, митохондрий и миофибрилл: оно остается таким же, как и при гипертонической гипертрофии сердечной мышцы. Введение р- блокатора лопрессора, наряду со снижением массы миокарда, приводит к нормализации соотношения различных клеточных структур, измененных при его гипертрофии.

5. Регрессия гипертрофии при сохранении структурных изменений миокардиальной ткани, характерных для «гипертонического сердца», может иметь неблагоприятный прогностический характер, поскольку при сохранении патологического соотношения кардиальных структур исчезает главный приспособительный механизм - увеличение массы миокарда, приводящий к разгрузке сердечной мышцы. Вследствие этого развивается гиперфункция миокарда, осуществляющаяся, в ряде случаев, на фоне нарушенного соотношения в миокарде энергопотребляющих и энергообразующих элементов.

Апробация работы и публикации по теме.

Работа апробирована на Межд. Симп. «Артериальные гипертензии: патогенез, патогенетическая терапия», Москва, 1997; на 3-м Междунар. Конгрессе патофизиологов, Лахти, Финляндия, 1998; на 2-м Всероссийском Конгрессе патофизиологов «Патофиз. органов и систем. Типовые патол. процессы», Москва, 2000; на Всероссийской научно-практ. конф. «Современные возможности эффективной профилактики, диагностики и лечения артер. гипертонии», Москва, 2001; на Всеросс. научно-практ. конф. «Артериальная гипертония в ряду других сердечно - сосудистых факторов риска», Москва, 2002; на Всеросс. научно-практ. конф. «Актуальные вопросы артериальной гипертонии», Москва, 2003; на 69 Конгрессе Японского общества по циркуляции, Иокогама, 2005; на совместном заседании кафедр патологической физиологии и патологической анатомии РУДН, 2005 год.

Публикации. По материалам диссертации опубликовано 24 работы, в том числе 8 в рецензируемой печати.

Структура диссертации. Диссертация состоит из введения, обзора литературы, методической главы, 4-х глав, в которых описаны результаты собственного исследования и их обсуждения, выводов и списка литературы. Диссертация изложена па 205 страницах машинописного текста, содержит 7 таблиц и 84 рисунка, библиография состоит из 405 источников отечественной и зарубежной литературы.

выводы

1. Гипотензивные препараты, относящиеся к группам антагонистов кальция, блокаторам ангиотензина II (блокаторы АПФ и ATj рецепторов) и р блокаторам, вызывают не только снижение артериального давления у гипертензивных животных, но и выраженное уменьшение массы как сердца в целом, так и его левого желудочка. Наибольшая регрессия гипертрофии развивается при применении блокатора АПФ и блокатора ATj рецепторов ангиотензина И.

2. При применении гипотензивных препаратов на фоне регрессии гипертрофии сердечной мышцы наблюдается значительное увеличение реальной интенсивности функционирования структур кардиомиоцитов в условиях снижения системного артериального давления, что свидетельствует о гиперфункции сердечной мышц гл.

3. При регрессии гипертрофии, вызванной применением антагониста кальция нифедипина, наблюдается снижение потенциальной сократительной активности левого желудочка, о чем свидетельствует уменьшение максимального внутрижелудочкового давления в условиях изометрического сокращения. Основой снижения сократительной активности левого желудочка является уменьшение максимально достижимой интенсивности функционирования структур, показывающей потенциальную способность единицы миокардиальной ткани к сокращению.

При применении блокаторов ангиотензина II лотензина и валсартана и (3-блокатора лопрессора снижение массы миокардиальной ткани сопровождается повышением потенциальной сократительной активности кардиомиоцитов, о чем свидетельствует увеличение максимальной интенсивности функционирования структур.

4. В условиях применения гипотензивных препаратов происходит изменение корреляционных связей между отдельными показателями состояния структуры и функции сердца, что свидетельствует о нарушении синхронизации в деятельности различных отделов сердца и их участков.

5. Гипертрофия миокарда у гипертензивных животных характеризуется отставанием пролиферации капилляров от роста мышечной массы и внутриклеточной регенерации митохондрий от увеличения массы миофибрилл.

Регрессия гипертрофии сердца, вызванная применением антагониста кальция и блокаторов активности ангиотензина II, не сопровождается восстановлением измененной при гипертрофии структуры миокарда. Применение нифедипина, лотензина и валеартана, снижая массу миокарда, не приводит к нормализации соотношения кровеносных сосудов и мышечных волокон, митохондрий и миофибрилл, которые остаются такими же, как и при гипертонической гипертрофии сердечной мышцы.

6. Эффект нормализации соотношений структурных элементов миокарда наблюдается при регрессии гипертрофии, вызванной селективным (3-блокатором лопрессором, применение которого приводит к увеличению относительного количества капилляров в сердечной мышце и повышает отношение митохондрии/миофибриллы.

7. Обратное развитие гипертрофии сердечной мышцы связано не только со снижением артериального давления, поскольку при регрессии гипертрофии теряются сильные и достоверные корреляционные связи между уровнем диастолического артериального давления и массой сердца в целом и его желудочков. В то же время полностью исключить роль снижения гемодинамической нагрузки в регрессии гипертрофиинельзя.

8. Одним из возможных механизмов регрессии гипертрофии сердечной мышцы под влиянием гипотензивных препаратов является усиление апоптоза в кардиомиоцитах. Активация апоптоза, наблюдаемая при введении Р-блокатора лопрессора, может быть связана с его пролиферативным эффектом, как ответная реакция на стимуляцию процессов внутриклеточной регенерации кардиомиоцитов.

9. Регрессия гипертрофии миокарда при сохранении структурных изменений миокардиальной ткани, характерных для «гипертонического сердца, может иметь неблагоприятный прогностический характер, поскольку при сохранении патологического соотношения кардиальных структур исчезает главный приспособительный механизм — увеличение массы миокарда, приводящий к разгрузке сердечной мышцы. Вследствие этого развивается гиперфункция миокарда, осуществляющаяся, к тому же, в ряде случаев на фоне нарушенного соотношения в миокарде энергопотребляющих и энергообразующих элементов.

10. При длительной медикаментозной терапии гипертонической болезни целесообразно применять комплекс препаратов с учетом особенностей их кардиотропного действия.