Автореферат и диссертация по медицине (14.00.16) на тему:Артериальное давление и морфо-функциональное состояние сердца при блокаде ангиотензина II в условиях экспериментальной гипертензии

. ; о

1 1907 На правах рукописи

КОТОВСКИЙ ВАДИМ ВИТАЛЬВИЧ

ЛТРЕРИАЛЬНОЕ ДАВЛЕНИЕ И МОРФО-ФУНКЦИОНАЛЬНОЕ СОСТОЯНИЕ

СЕРДЦА ПРИ БЛОКАДЕ АНГИОТЕНЗИНАII В УСЛОВИЯХ ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНОЙ ГИПЕРТЕНЗИИ

14.00.16 - патологическая физиология

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Москва 1997 г.

Работа выполнена на кафедре патологической физиологии медици ского факультета Российского Университета дружбы народов.

Научный руководитель:

- доктор медицинских наук, профессор Г. А. Дроздова

Официальные оппоненты:

-доктор медицинских наук М. П. Горизонтова -доктор медицинских наук, профессор П.П. Голиков

Ведущая организация:

Российский Государственный медицинский Университет

Защита состоится__1997 г., в_часов на з

седании диссертационного совета Д 053.22.01 в Российском Универс тете дружбы народов (117198, Москва, ул. Миклухо- Маклая, д.8, корп; теоретических кафедр медицинского факультета).

С диссертацией можно ознакомиться в Научной библиотеке Российск го Университета дружбы народов (117198, Москва, ул. Миклухо- Ма лая, д.6).

Автореферат разослан__1997 г.

Ученый секретарь диссертационного совета д. м. н., профессор

Г. А. Дроздова

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ Актуальность проблемы. Артериальная гипертония остается одним из ведущих факторов риска сердечно-сосудистых й церебро-васкулярных заболеваний, которые остаются основной причиной инва-лидизации и смерти населения во всем мире.(Арабидзе Г.Г., 1994, 1996; Оганов Р.Г. 1992. 1994; Kannel W.B. 1985; Stokes J. 1989).

Патофизиологическое обоснование адекватного выбора анти-гипертензивных препаратов и контроль коррекции АД являются приоритетным направлениями современной кардиологии.

В последние годы на первый план выходят препараты, тормозящие активность системы ренин: ангиотензин, и прежде всего на уровне блокады действия ангиотензина П. Это обусловлено тем, что эта система является практически универсальным патогенетическим механизмом подъема АД при гипертензиях различного генеза. Кроме того, работами последнего десятилетия показано, что система эта является отнюдь не только гуморальной , но также и тканевой, присутствующей в самых различных органах, и прежде всего в сердце, сосудах, почках т.е. в органах принимающих участие в генезе артериальной ги-пертензии и являющимися одновременно органами- мишенями при данной патологи.

Блокада активности ангиотензина II может быть достигнут двумя путями: ингибированием ангиотензин- превращающего фермента (АПФ) или блокадой рецепторов, чувствительных к ангиотензину II (АТ1)

Гипотензивный эффект,первой группы препаратов- ингибиторов АПФ изучен достаточно хорошо. Менее исследованы препараты— блокаторы рецепторов АТ1, поскольку начали применяться в клинической практике лишь в последние годы. Практически отсутствуют работы по сравнительному изучению, гипотензивного и кардиотропного действия данных препаратов, что особенно важно, если учесть что гипертрофия миокарда неизменно сопутствует артериальной гипертензии и является основой для развития феномена «недостаточности гипертрофированного сердца» (Ф.З. Меерсон 1975 г., В.А. Фролов, Г.А. Дроздова, 1983 г.). .

Таким, образом, распространенность артериальной гипертензии и необходимость разработки наиболее эффективных патогенетически, обоснованных методов терапии определяют-актуальность темы исследования. ...

Цель работы: изучить на модели вазоренальной гипертензии гипотензивный и кардиотропный эффект при фармакологической блокаде ангиотензина II препаратами различного механизма.действия- ингибитора АПФ и блокатора АТ1 рецепторов.

Задачи исследования:

1. Изучить влияние ингибитора АПФ- беназеприла (лотензина) и блока-тора АТ1 рецепторов- валсартана на артериальное давление гипер-тензивных животных. .

2. Изучить действие обоих препаратов на сократительную функцию гипертрофированного миокарда.

3. Изучить изменение длительности фаз сердечного цикла у группы ги-пертензивных животных под действием лотензина и валсартана.

4.Изучить влияние лотензина и валсартана на массу и ультраструктуру миокарда левого желудочка сердца.

Научная новизна.

В работе впервые на модели вазоренальной артериальной ги-пертензии показано сравнительное влияние на центральную гемодинамику двух современных антигипертензивных препаратов: лотензина (ингибитора АПФ) и валсартана (блокатора АТ1 рецепторов ангиотен-зина), что несомненно является важным моментом в понимании патогенеза ГБ и принципов патогенетической терапии, в частности блокады ренин - ангиотензиновой системы данными препаратами. Исследовано влияние лотензина и валсартана на сократительную активность миокарда и фазы сердечного цикла. Показано существенное выгодное отличие в действии данных препаратов на миокард по сравнению с традиционными препаратами - Ь- блокаторами и антагонистами Са+\ Получены материалы по изменению массы и ультраструктуры гипертрофированного миокарда под действием лотензина и валсартана.

Проведена сравнительная оценка гипотензивного действия препаратов, блокирующих систему ангиотензина на различных уровнях : ингибитора АПФ и блокатора АТ1 рецепторов. Впервые показано, что в условиях артериальной вазоренальной гипертензии приводит к более выраженному гипотензивного эффекту, чем ингибирование АПФ.

Проведенное исследование сократительной активности сердца гипертензивных животных после лечения лотензином и валсартаном показывают, что последние не только снижают АД, но и приводят к достоверному повышению максимального внутрижелудочкового давления, развиваемого левым желудочком в условиях изометрического сокращения и увеличению достижимой интенсивности функционирования структур. После 8ми недельного лечения препаратами наблюдалась нормализация временных характеристик фаз сердечного цикла.

Терапия препаратами, блокирующими действие ангиотензина, приводит к уменьшению массы гипертрофированного сердца до величины контрольных животных.

При одинаковой направленности действия лотензина и валсартана, действие последнего на ряд показателей (диастолическое АД,

интенсивность функционирования структур максимальная, регрессия гипертрофии) более выражено, что говорит о несомненной значимости рецепторов АТ1 в механизмах реализации действия ангиотензина II.

Апробация работы. Материалы работы опубликованы в 2 х научных статьях, были доложены на Гм Всероссийском съезде патофизиологов (Москва 1995 г.), Международном российско- немецком симпозиуме (РУДН, 1995), научно- практической конференции молодых ученых (РУДН, 1996) и совместной конференции патофизиологии РУДН и Института общей и клинической патологии РУДН (февраль, 1997)

Объем и структура диссертации: Диссертация состоит из введения , обзора литературы, глав посвященных материалам и методам исследования, результатам собственных исследований, обсуждению и выводов. Текст изложен на .... страницах машинописи, иллюстрирован 7 таблицами и 11 рисунками, в том числе микрофотографиями и элек-троннограммами. В указателе литературы приведено 153 источника, из них работ отечественных-61 и 92 зарубежных авторов. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

В соответствии с основной целевой установкой и конкретными научными задачами, при проведении данной работы, были применены следующие методы исследования с использованием в качестве экспериментальных животных кроликов породы «шиншилла» весом 3.6 - 4.5 кг., которые были распределены на следующие группы:

1. животные с моделированой артериальной гипертензией.

2. животные с артериальной гипертензией, леченные лотензи-

ном.

3. животные с артериальной гипертензией, леченные валсарта-

ном.

4. контрольные животные с нормальным артериальным давлением.

Лечение препаратами начинали спустя 6 недель после моделирования вазоренальной артериальной гипертензии, когда как показали предшествующие исследования на кафедре патофизиологии РУДН, у всех животных имеется, стабильная артериальная гипертензия (Г.А. Дроздова, 1983; A.B. Пасечник, 1982; В.Л. Бахилов, 1986).

Для моделирования артериальной гипертониииспользовался меод, предложенный Goldblatt и Kahn (1938) метод дозированного сужения брюшной аорты непосредственно над местом отхождением почечных артерий, который, являясь мало травматичным и методически довольно простым, даёт необходимые результаты - высокую и стабильную артериальную гипертензию.

. Проводилось сужение на 1/3 брюшной аорты сразу над отхожде-нием от неё правой почечной артерии (левая почечная артерия ответвляется от аорты на 1-1,2см дистальнее).

Препараты вводили per os ежедневно в средних терапевтических суточных дозах: лотензин10 мг/кг и валсартан 50 мг/кг веса.

Выбор гипотензивных препаратов обусловлен следующим. Оба препарата относятся к лекарственным гипотензивным препаратам «первой линии» т.е. к наиболее эффективным и перспективным с клинической точки зрения лекарствам. Кроме того имеются различные точки приложения в системе ренин- ангиотензин. (лотензин- ингибитор АПФ, валсартан- блокатор рецепторов АТ1 к ангиотензину II), они в конечном итоге препятствуют реализации действия ангиотензина II, что согласно литературным данным не только снижают повышенное АД, но обладают и определенным протекторными свойствами по отношению к сердечной мышце.

В то же время разные механизмы воздействия этих препаратов на систему ангиотензина II позволяют провести сравнительную оценку их эффективности.

Итак, в эксперимент для измерения АД, сократительной функции сердца и изучения морфологии миокарда брались животные через 14 недель после моделирования гипертензивного процесса.

. В качестве контроля использовались животные, которые находились в одинаковых с гипертензивными кроликами условиях вивария в течение одного и того же времени. ■■

В каждой группе было 10 животных.

Исследовали следующие показатели:

Максимальное артериальное давление (АД макс.) и минимальное (АД мин.) определялось кровавым методом, в общей сонной артерии путём введения в центральный конец стеклянной канюли. Измерение проводилось под местной анестезией 0,25% раствором новокаина. Одноврёмённо производилась регистрация ЭКГ в 3-х стандартных отведениях при помощи подкожных игольчатых электродов.

Для оценки сократительной способности сердца исследовали реальное давление внутри левого желудочка (ВДр) и максимальное давление (Вдмакс), развиваемое левым желудочком в условиях изометрического сокращения (при 5-ти-секундной окклюзии восходящей аорты.

На основании показателей внутрижелудочкового давления определяли функциональный резерв (ФР) и потенциальную работоспособность миокарда (ti) по методике, разработанной В. А. Фроловым с соавт (1969).

Определялась интенсивность функционирования структур реальная (ИФСр) и максимальная (ИФСм). По отношению величин реального и максимального внутрижелудочкового давления к массе левого желудочка можно судить о нагрузке, приходящейся на единицу мио-кардиальной ткани.

Все показатели регистрировались электроманометрически и записывалось на ленте "Mingograf (Швеция).

Фазовый анализ производили по одновременной регистрации ЭКГ и давления крови в сонной артерии и в полости левого желудочка (Т.А.Казанская, 1972). Определялись следующие фазы, сердечного цикла: фаза асинхронного сокращения (ФАС)- от начала зубца Q до начала подъема давления в полости левого желудочка, фаза изометрического напряжения (ФИН)- от начала подъема давления в полости левого желудочка до начала подъема давления в сонной артерии, фаза изгнания (ФИ)- от конца ФИН до начала инцизуры на кривой регистрации давления в сонной артерии, фаза изометрического расслабления (ФИР)- длительность инцизуры на той же кривой артериального давления, механическая диастола (МД)- от конца ФИР до начала ФАС.

Для изучения степени развития гипертрофии миокарда на протяжении гипертензивного процесса, после забоя животных производили взвешивание сердца с определением сердечного индекса, который представляет собой отношение веса сердца к весу животного. Поскольку выполнение гемодинамической функции сердца определяется в основном мышечной массой желудочков, и учитывая очень небольшие размеры предсердий у кроликов, взвешиванию с целью определения степени гипертрофии подвергали сердце в целом, а также его левый, правый желудочки и перегородку.

Оценку состояния сердечной мышцы производили на основе исследования миокарда желудочков с,применением методики полутонких срезов.

Все числовые данные подвергались статистической обработке на персональном компьютере.фирмы IBM на базе процессора Intel Pentium- 100 с применением программного обеспечения фирмы Microsoft «Microsoft Excel .7.0» «Statistica 2.1» и программы «StatLand 1.0» С вычислением величины средней ошибки, среднего квадратичного отклонения; в необходимых случаях определялись коэффициенты корреляции (г ).3а достоверное изменение принималась разность средних при р<0.05. - , .

При проведении корреляционного анализа связь оценивали по величине г - коэффициента.корреляции как сильную при г больше 0.75; как связь средней силы- при г равном 0.5- 0.75; как слабую при г равном 0.25- 0.5 (H.A. Плохинский, 1970).

РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ.

При описании результатов мы применяем следующую последовательность: : "

■ Контрольные- оперированные животные, без сужения аорты

■ Гипертензивные животные - кролики с ренальной гипертонией 14 недель, не получавшие препараты. У этой группы животных к концу 14 недели получено достоверное повышение артериального давления по сравнению с контрольными животными. Среднее систолическое давление у группы гипертензивных кроликов равнялось 179 ± 2.04 мм рт ст., а диастолическое-127 ± 6.95 мм рт ст:

■ Гипертензивные животные, получавшие ингибитор ангиотен-зин превращающего фермента- лотензин (беназеприл) в дозировке 10 мг/кг, начиная с шестой недели после операции в течение 8 недель.

■ Гипертензивные животные, получавшие блокатор АТ1 в дозировке 50 мг/кг, начиная с шестой недели после операции в течение 8 недель.

Таблица 1. Влияние валсартана и лотензина на давление в а. саго tis

Артериальное; давление mm/Hg Группы ПОДОПЫТНЫХ ЖИВОТНЫХ

контроль гипертешия : 14 недель ' гипертензия +лотензин -ипертензия валсартан

Систолическое 126 ±3.08 179,2 ±2,04ллл 114,5 + 5,18*" 118,6 ± 5,1***

Диастолическое 79 ± 3.75 127,8 ± 6,95ллл 94,1 ±5,43*" 78,2 ± 3,79"*

Пульсовое 46 + 1.9 51,4 + 7,1л 20,4 ± 3,23*" 40,4 ±2,5

Примечание: достоверность различий по сравнению с контрольной группой (гипертония) животных Л- р<0.05, лл- р<0.07;ллл- р<0.001; достоверность различий по сравнению с группой гипертензивных животных *- р<0.05;**- р<0.01;***- р<0.001

Как видно из данных, приведенных в таблице 1, оба препарата обладают ,в условиях вазоренальной артериальной гипертензии выраженным гипотензивным эффектом. Как ингибиция ангиотензинпрев-ращающего фермента лотензином, так и блокада рецепторов к ангио-тензину II приводит к достоверному снижению и систолического и диа-столического АД. Однако, выраженность этого действия на показатели систолического и диастолического давлений под влиянием препаратов несколько различна.

Оба препарата фактически одинаково снижают АД систолическое:

■ лотензин снижает его в среднем на 34 ± 2,3%

■ валсартан на 31 ± 2,1%

Что касается диастолического давления, то степень его снижения под действием препаратов несколько различна:

■ лотензин снижает его в среднем на 24 ± 2,3%

■ валсартан на 37 ± 1.9 % и делает его одинаковым со средними показателями нормальных животных.

Имеется отчетливое различие и в изменении средних показателей пульсового давления под влиянием применяемых препаратов.

■ При применении лотензина пульсовое давление достоверно ниже, чем у гипертензивных и контрольных животных.

в При применении валсартана оно достоверно не отличается от показателей контрольной группы.

Таким образом оба исследуемых препарата приводят к достоверному снижению, как систолического, так и диастолического артериального давления в условиях ренопривной артериальной гипертензии. Однако валсартан значительно более выражено снижает АД диасто-лическое, чем лотензин, что позволяет говорить о его более значительном гипотензивном действии.

Для оценки сократительной активности миокарда левого желудочка сердца исследовались величины реального внутрижелудочкового давления (ВДр), максимального (ВДм), развиваемого левым желудочком при 5-секундной окклюзии восходящей аорты, вычислялся функциональный резерв левого желудочка (ФР) и величина потенциальной работоспособности миокарда (1ч) определялась реальная и максимально достижимая интенсивность функционирования структур (ИФСр и ИФСм).

В таблице 2 приведены результаты исследования перечисленных выше показателей сократительной деятельности миокарда животных всех четырех групп.

Таблица 2. Изменение показателей сократительной активности левого желудочка сердца при воздействии лотензина и валсартана при экспериментальной гипертензии.__

Показатели Группы ПОДОПЫТНЫХ ЖИВОТНЫХ

контроль Гипертония 14 недель Гипертония +лотензин Гипертония + валсартан

ВДр (глгп Нд) 109 ±4.0 170 ±6,52 ллл 108,8 ±6,06*" 119,2 ±4,21

ВДм (тш Нд) 196 ± 4,1 217,6 ± 5,57л 241,1 ±6,96* 236,6 ±5,76'

ФР 1,8 ± 0,08 1,22 ± 0,09 1,48 ±0,09* 1,39 ±0,09

•п(%> 110,1 ± 9,8 144 ±2.19 114,81 ± 10,29 105,31 ±13,41

ИФСр (тт Нд/г) 147,5 ±6,1 121,91 ± 4,69* 134,05 ± 3,18* 155,05 ± 5,44***

ИФСм (тт Нд/г) 254,2 ±5,1 154,53 ±11,63 297,09±12,64*** 306,53 ±12,72**"

Примечание: достоверность различий по сравнению с контрольной группой (гипертония) животных Л- р<0.05, Ал- р<0.07;АЛЛ-р<0.001; достоверность различий по сравнению с группой гипертензивных животных *- р<0.05;**- р<0.01;***- р<0.001

Как видно из приведенных в таблицах данных, на 14 неделе после моделирования артериальной гипертензии реальное внутрижелу-

дочковое давление по сравнению с контролем достоверно повышалось. Максимальное внутрижелудочковое давление имело выраженной тенденцию к повышению, а функциональный резерв достоверно снижался. Интенсивность функционирования структур реальная , так- же как и максимальная, при 14"™ недельной гипертензии, по сравнению с контрольными животными были достоверно снижены. И валсартан, и лотензин оказывали несомненное влияние на показатели сократительной функции «гипертонического» сердца.

Оба препарата снижали у гипертензивных животных реальное внутрижелудочковое давление:

■ лотензин до уровня контрольной группы,

■ валсартан ' до несколько более высокого уровня, который, однако, не отличается достоверно от контроля. -

Оба препарата достоверно и практически одинаково повышают максимальное внутрижелудочковое давление в среднем на 12 ± 0,8%..

■ лотензин достоверно повышает функциональный резерв левого желудочка гипертензивных кроликов на 21 ± 2,5%

■ валсартан приводит к выраженной тенденции к повышению этого показателя

Интенсивность функционирования структур сниженная у гипертензивных кроликов, достоверно повышается под влиянием препаратов (таб. 3, рис. 5) до величин, до величин статистически не отличающихся от контрольных:

■ лотензин повышает реальную интенсивность функционирования структур в среднем на 9 ± 0,9%,

■ "валсартан в среднем на 35 ± 2,0%

Аналогичное действие оказывают препараты на максимальную интенсивность функционирования структур. И лотензин и валсартан увеличивают этот показатель по сравнению с гипертензивными животными в среднем на 51,8 ± 4.1% и 50,3 ± 3,9% соответственно. Максимальная интенсивность функционирования структур под влиянием препаратов достигает показателей, превышающих соответствующий показатель контрольных животных.

Таким образом, показатели внутрисердечной гемодинамики свидетельствуют, что при 8-миинедельном применении лотензина и вал-сартана наблюдается определенный положительный кардиотропный эффект. Оба препарата влияют на показатели внутрисердечной гемодинамики гипертензивных животных изменения которых свидетельствуют об усилении сократительной активности левого желудочка под влиянием блокады системы ангиотензина II.

Это выражается прежде всего увеличением максимального внутрижелудочкового давления, развиваемого левым желудочком в

условиях изометрического сокращения, а также повышением максимально достижимой интенсивности функционирования, что свидетельствует об увеличении резервных возможностей единицы миокардиаль-ной ткани.

В целях более полной оценки сократительной функции левого желудочка проводился также и фазовый анализ сердечного цикла, отдельные компоненты которого характеризуют, контрактильную активность миокарда. Результаты анализа представлены в таблице 3.

"Анализ данных группы гипертензивных животных, представленных в таблице, выявляет следующее:

Фаза асинхронного сокращения (ФАС) практически не отличается от длительности этой фазы у контрольных животных ;

Фаза изометрического напряжения (ФИН) к моменту исследования достоверно укорачивается ;

Фаза изгнания (ФИ) имеет тенденцию к укорочению ;

Фаза изометрического расслабления достоверно увеличивается

Длительность механической диастолы (МД) имеет тенденцию к укорочению.

Интерпретация полученных результатов не может быть однозначной, поскольку длительность фаз систолы зависит не только от сократительной активности сердца, но и от величины общего периферического сосудистого сопротивления, которое в условиях артериальной гипертензии является повышенным. Поэтому можно лишь дать предположительную оценку полученных результатов, согласовывая их с данными исследования сократительной активности миокарда путем определения внутрисердечной гемодинамики.

Поскольку показатели внутрисердечной гемодинамики у животных с 14-ти недельной артериальной гипертензии свидетельствовали об определенной тенденции к снижению сократительной активности миокарда, то представляет определенный интерес статистически достоверное увеличение ФИР. Имеется предположение (В. А. Фролов, В. С. Пауков, В. М. Деревянко, 1973), что длительность этой фазы определяется скоростью процесса извлечения кальция из миофибрилл пузырьками сарко-плазмаического ретикулума. Поэтому удлинение ФИР можно трактовать как увеличение продолжительности этого процесса, обусловленное, как показали исследования Ф.З. Меерсона (1975), снижением мощности механизмов ионного транспорта. Следствием этого является неполные удаление кальция из миофибрилл во время диастолы (В. И. Капелько и др., 1979) и развитие «синдрома незавершенной диастолы», которая рассматривается Ф. 3. Меерсоном (1975) как одно из ранних проявлений недостаточности гипертрофированного сердца.

Изменение длительности этой фазы свидетельствует о раннем вовлечении указанных механизмов в патогенез нарушений деятельности сердца при артериальной гипертензии.

Следует обратить внимание на длительность механической диастолы, которая имеет тенденцию к увеличению. Поскольку известно (Е. В. Богданова 1973; В. А. Фролов, 1977 и др.), что диастола является периодом ресинтеза богатых энергией фосфорных соединений, то увеличение длительности ее при стабильной артериальной гипертензии, когда сердце работает против повышенного периферического сопротивления, можно рассматривать как компенсаторную реакцию, улучшающую энергетическою обеспечение мышечного сокращения.

Анализ исследования фаз сердечного цикла гипертензивных животных после 8-ми недельного лечения лотензином и валсартаном свидетельствует, что большинство измеряемых показателей имеет выраженную тенденцию приближения к данным контрольной группы.

Так, длительности ФАС не отличается от контроля; ФИН удлиняется по сравнению с гипертензивными нелечёнными животными и приближается к цифрам контрольной группы; то же можно сказать и о длительности ФИ и ФИР, которые у леченных кроликов достоверно от контроля не отличаются. Что касается механической диастолы у леченных кроликов, то для нее характерна тенденция к укорочению. Таблица 3. Фазы сердечной деятельности у различных групп животных

. -г*,л -г,.^ . . ГРУППЫ животных

Показатель Контроль Гипертония Гипертония Гипертония

14 недель + лотензин + валсартан

ФАС 52,1 ± 1,1 54,4 ± 1,96 52,10 ± 0,7 52,00 ± 0,89

ФИН 28,0 ± 1,8 I 21,9 ± 1,14лл "1 26,2 ± 1,17" 1 27,4 ± 1,11'**

ФИ 88,6+2,1 81,4 ± 2,2 л 87,00 + 1,55* 87,8+1,4*

ФИР 24,9 + 1,9 33,1 + 2,43ллл 26,1 ± 1,14** 24,8 + 0,75"*

1......... 116,7 ±6,8 117,4 ±3,9 115,0 + 0,77 115,6 ± 0,8

Примечание: достоверность различий по сравнению с кон. трольной группой (гипертония) животных л- р<0.05, лл- р<0.07;ллл-р<0.001; достоверность различий по сравнению с группой гипертензивных животных *- р<0.05;**- р<0.01;***~ р<0.001

Резюмируя полученные результаты можно сказать,, что под влиянием гипотензивных препаратов, блокирующих действие ангио-тензина II, наблюдается отчетливая нормализация фаз сердечного цикла.

Результаты измерения массы сердца и его желудочков у контрольной группы животных, у группы животных после моделирования гипертонии, а также после лечения препаратами лотензином и валсартаном приведены в таблице 4.

Таблица 4. Изменение массы сердца кроликов с артериальной ги-пертензией при л ече н и ил отен з и н о м и валсартаном.

Показатель ■ГРУППЫ животных

Контроль Гипертония 14 недель Гипертония + лотензин Гипертония + валсартан

Масса сердца 5,90 ±0,12 7,84 + 0,43ллл 6,14 ±0,24" 5,95 ±0,14***

Масса ЛЖ 2.20 + 0,05 3,44 ± 0,06ллл 2,00 ± 0,07*** 1,88 + 0,04***

Масса ПЖ 1,71 ±0,03 1,78 ± 0,02лл 1,75 ± 0,06л 1,76 + 0,04лл

Масса перег. 1.96 ±0,03 1,88 ±0,02 1,96 ±0,07 1,42 ± 0,08л 3990 + 232............

Вес животного 3900 ±196 ■ 3880 ± 146 3990 ±221

Серд. индекс 0,15 ±0,01 0,20 + 0,01"™ 0,16 + 0,01" 0,15 + 0,01"*

Примечание: достоверность различий по сравнению с контрольной группой (гипертония) животных А- р<0.05, лл- р<0.07;ллл-р<0.001; достоверность различий по сравнению с группой гипёртен-зивных животных *- р<0.05;**- р<0.01;***- р<0.001

Как видно из данных, представленных в таблице 4, у кроликов с 14-ти недельной артериальной гипертензией масса сердца достоверно увеличивается в среднем на 32,8 ± 0,12%, причем увеличение происходит главным образов за счет левого желудочка.

Масса правого желудочка также увеличивается, но степень повышения этого показателя значительно меньше, чем это характерно для левого желудочка.

Достоверно повышается сердечный индекс.

Иными словами, через 14 недель после моделирования артериальной гипертензии у животных развивается выраженная гипертрофия миокарда, в которую вовлекается не только левый, но и правый желудочек. Следует, отметить, что, как и следовало ожидать в условиях повышения общего сосудистого периферического сопротивления , увеличение массы миокарда происходит в основном за счет левого желудочка.

Наличие выраженной гипертрофии миокарда подтверждает и сердечный индекс, который при 14-ти недельной гипертензии увеличен по сравнению с контролем на 30%..

Восьми недельное введение лотензина и валсартана приводит к снижению массы сердца. Эффект этот характерен для обоих препаратов, однако степень его выраженности не одинакова. Значительно более выраженная регрессия массы миокарда характерна для животных леченных валсартаном.

Как видно из данных приведенных в таблице 5 после введения лотензина масса миокарда достоверно снижена по сравнению с гипер-тензивными кроликами но остается несколько повышенной по сравнению с контрольной группой.

. Масса левого желудочка снижается до цифр, достоверно не от-

личающихся от контроля; несколько снижается и масса правого желудочка. Сердечные индекс также снижается, но остается несколько повышенным по сравнению с контролем.

При введении валсартана масса сердца леченных гипертензив-ных кроликов не отличается от контрольных цифр. Масса левого желудочка уменьшается и не является преобладающей в определении массы всего сердца. Значительно снижается и масса перегородки, а величина сердечного индекса становится равной значению его у контрольных животных.

Таким образом при фармакологической блокаде ангиотензина II развивается регрессия, гипертрофии сердца более выраженная при блокаде рецепторов к ангиотензину II, чем при ингибировании АПФ ло-тензином.

При исследовании миокарда методом полутонких срезов были получены следующие-результаты:

У гипертензивных животных через 14 недель после моделирования процесса отмечается выраженная гипертрофия мышечных волокон, которые в большей своей части имеют хорошо выраженную поперечную исчерченность, однако, местами наблюдается просветление цитоплазмы, а в отдельных участках в зонах этого просветления теряется структура мышечной ткани и свободно лежит большое количество внутриклеточных органелл. Местами в миокарде отмечается увеличение количество соединительной ткани, особенно вокруг сосудов. Увеличено количество липидных включений. ■

Полученные данные позволяют следующим образом представить некоторые особенности морфогенеза гипертонического сердца.

В результате.стойкого и длительного повышения артериального давления и "увеличения вследствие этого сосудистого сопротивления сердечному выбросу в качестве ответной реакции развивается выраженная гипертрофия миокарда.

При воздействии лотензина и валсартана на гипертрофированный миокард существенных различий в микроскопической картине не получено. На фоне введения препаратов отмечаются явления внеклеточного отека. Мышечные волокна просветлены, создается впечатление некоторого их набухания, хота по своей толщине они меньше, чем при нелеченной гипертензии. Отмечается образование соединительной ткани вокруг сосудов.

Для более полной характеристики структурных изменений миокарда при не леченной и леченной гипертензии был проведен морфо-метрический анализ микроскопической картины левого и правого желудочков сердца. Для этой цели , по специально разработанной в Институте патологии Гайдельберга (Германия) методике проводили морфо-

метрический анализ полутонких срезов с вычислением процентного содержания в миокарде различных тканевых и клеточных элементов

При гипертонии в миокарде значительно увеличиваются ротно-сительное содержание мышечной ткани с достоверным уменьшением общего объема сосудистого русла, что приводит к ухудшению васкуля-ризации сердечной мышцы. Одновременно отмечается выраженная тенденция к увеличению коллагена , который,'располагаясь преимущественно вокруг сосудов, еще более затрудняет кровоснабжение миокарда.

При применении лотензина, приводящего'1 к уменьшению массы миокарда, указанные морфометрические изменения сохраняются, хотя и в несколько смягченном виде - наблюдается некоторая тенденция к относительному увеличению кровеносных сосудов:

После применения валсартана относительное содержание мышечной ткани на фоне регрессии общей массы миокарда приближается к данным контрольных животных, однако, васкуляризация миокарда остается достоверно сниженной, как и увеличение количества коллагена.

Таким образом, исследование массы миокарда и его морфологических особенностей показало, что блокада действия ангиотензина II приводит к уменьшению массы сердца гипертензивных животных, однако морфологические особенности гипертрофированного миокарда, заключающиеся в уменьшении васкуляризации' и увеличении количества коллагена, сохраняются.

Проведение данной работы было осуществлено под руководством профессора В.А. Фролова и при его непосредственном участии.

Результаты корреляционного анализа гемодинамических показателей и массы сердца представлена в таблице 5: :

Таблица 5.

Контроль Гипертония : Лотензин Валсартан

АД сист- ВД макс -0,20 -0,41 -0,30 -0,21

АД диаст-ВД макс ,. -0,35 -0,04 -0,08 -0,35

АД сист- ИФС макс -0,36 -0,76 , 0,05 -0,38

АД диаст- ИФС макс -0,47 -0,04 ; -0,02 -0,49

ВД макс- ИФС макс 0,79 0,76 0,50 0,70

ВД макс- ФР 0,68 0,56 0,93 0,66

АД сист- масса сердца 0,48 0,80 -Я -о,зо 0,31

АД диаст- масса сердца 0,31 0,03 ■ 0,00 0,22

ВД макс- масса ЛЖ -0,06 -0,52 ■ ' • ' 0,17 0,06

Сильная корреляционная связь - г больше 0. 75 ; связь средней силы - г равное 0.5- 0.75;слабая связь - г равное 0.25- 0.5

При наличии довольно большого разброса в характере корреляционных связей , тем не менее, можно выделить определенные тенденции. Гемодинамическим фактором, влияющим на развитие гипер-тензии у интактных животных, является систолическое АД. При блокаде действия ангиотензина II связь она либо полностью исчезает (блокада АПФ) или значительно ослабевает (блокада АТ1 рецепторов).

Между максимальным внутрижелудочковым давлением и интенсивностью функционирования структур и функциональным резервом левого желудочка связь практически во всех группах сильная положительная, это вполне закономерно- чем больше сократительная сила единичной мышечной массы, тем выше сократительная активность желудочка.

ВЫВОДЫ:

1. При сужении аорты на 1/3 над местом отхождения почечных артерий у всех животных развивается стойкая артериальная гипертен-зия, которая через 14 недель после моделирования приводит к выраженной гипертрофии миокарда и изменению ряда показателей внутри-сердечной гемодинамики.

2. Через 14 недель после моделирования вазоренальной артериальной гипертензии наблюдается увеличение как реального, так и максимального внутрижелудочкового давления, развиваемого левым желудочком в условиях изометрического сокращения. Однако, функциональный резерв левого желудочка и и показатель его работоспособности, характеризующий потенциальные сократительные возможности сердечной мышцы, снижаются, что можно расценивать как начало снижения сократительной активности миокарда.

3. Через 14 недель после моделирования гипертензии уменьшается максимально достижимая интенсивность функционирования структур.

4. Введение в течение 8 недель гипертензивным кроликам препаратов тормозящих действие ангиотензина II, приводит в условиях вазоренальной гипертензии к достоверному снижению как систолического, так и диастолического давления. Гипотензивный эффект более выражен при введении валсартана, блокирующего рецепторы к ангиотен-зину II, чем лотензина, являющегося ингибитором АПФ.

5. 8-ми недельная гипотензивная терапия лотензином и валсар-таном приводила к достоверному повышению максимального внутри-желудочкового давления на фоне возвращения показателей реального внутрижелудочкового давления к норме, что может рассматриваться как повышение сократительной активности сердца. Об этом же свидетельствует и увеличение максимально достижимой интенсивности функционирования структур, которая у леченных животных достоверно

выше, чем у нелечённых, и при лечении валсартаном выше, чем ло-тензином:

6. Применение препаратов, блокирующих действие ангиотензина II, нормализует временные характеристики фаз сердечного цикла, измененные у гипертензивных животных.

7. 8-ми недельная терапия лотензином и валсартаном приводит к достоверному снижению массы миокарда , что свидетельствует о регрессии гипертрофии. Однако ряд морфологических изменений , характерных для гипертрофированного миокарда, наблюдаются и в сердечной мышце, масса которой под влиянием терапии снижена. В связи с этим можно предположить, что гипотензивная терапия блокаторами ангиотензина II вызывает уменьшение массы миокарда, а не обратное развитие морфологических изменений, характерных для гипертрофии. Список работ, опубликованных по теме диссертации:

1. Повышение системного артериального давления и структурно- функциональные изменения кардиомиоцитов //Патофизиология органов и систем. Типовые патологические процессы. Тез. док. 1 Рос. Конгресса ■ по патофизиологии, М. 1996, стр. 64, (соавт. Г.А. Дроздова, В.В. Клюшненков)

2. Функциональное состояние сосудистой стенки при артериальной ги-пертензии. //Патофизиология органов и систем. Типовые патологические процессы. Тез. док. I Рос. Конгресса по патофизиологии, М. 1996, стр. 64, (соавт. Г.А. Дроздова, В.А. Нагорнов, Н. Корнелиус, В.В. Клюшненков)

Котовский Вадим Витальевич АТРЕРИАЛЬНОЕ ДАВЛЕНИЕ И МОРФО-ФУНКЦИОНАЛЬНОЕ СОСТОЯНИЕ СЕРДЦА ПРИ БЛОКАДЕ АНГИОТЕНЗИНА II В УСЛОВИЯХ ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНОЙ ГИПЕРТЕНЗИИ

В работе впервые на модели вазорёнальной артериальной ги-пертензии у кроликов изучено сравнительное влияние на центральную гемодинамику, сократительную способность, массу и морфологию левого желудочка ингибитора АПФ лотензина и блокатора АТ1 рецепторов ангиотензина II валсартана. Гипотензивный эффект более выражен у валсартана. Оба препарата оказывают положительное кардиотропное действие'и'повышают функциональный резерв миокарда. Применение : лотензина и валсартан приводит к снижению массы левого желудочка с сохранением морфологических признаков гипетрофии.

Vadim V. Kotovskiy ARTERIAL PRESSURE AND MORFO-FUNCTIONAL STATE OF THE HEART DURING BLOCKADE OF ANGIOTENSIN II IN THE CONDITIONS OF EXPERIMENTAL HYPERTENSION

Comparative influence of ACE-inhibitor lotensin and angiotensin II-antagonist valsartan on central haemodynamic, conractive fubction of the heart and left ventricle morphology was investigated on the model of experimental vasorenal hypertension in rabbits. Decrease of blood pressure was more with valsartan than with lotensin. The both drugs had positive cardiotropic effect and increase functional reserve of myocardium. Treatment with valsartan and lotensin resulted to decrease of LV mass without changes in morphological features of hypertrophy.

НИСМ Заказ 605-100-97