Автореферат и диссертация по медицине (14.00.05) на тему:Функциональные и морфологические особенности поражения слизистой оболочки желудка при хронических заболеваниях почек

и -<

ПЕРВЫЙ ЛЕНИНГРАДСКИЙ ОРДЕНА ТРУДОВОГО КРАСНОГО ЗНАМЕНИ МЕДИЦИНСКИЙ ИНСТИТУТ ИМЕНИ АКАДЕМИКА И. П. ПАВЛОВА

УДК 616.61: 616.33.821.1 На правах рукописи ЛУТОШКИН Михаил Борисович

ФУНКЦИОНАЛЬНЫЕ И МОРФОЛОГИЧЕСКИЕ ОСОБЕННОСТИ ПОРАЖЕНИЯ СЛИЗИСТОЙ ОБОЛОЧКИ ЖЕЛУДКА ПРИ ХРОНИЧЕСКИХ ЗАБОЛЕВАНИЯХ ПОЧЕК

14.00.05 — Внутренние болезни

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Ленинград 1990 г.

Работа выполнена в I Ленинградском медицинском институте имени академика И. П. Павлова.

Научный руководитель:

доктор медицинских наук, профессор Е. С. Рысс. Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор Ц. Г. Масевич, доктор медицинских наук, профессор Б. Б. Бондаренко.

Ведущая организация:

Центральный ордена Ленина институт усовершенствования врачей.

Защита состоится « »__ 1990 года

в » часов на заседании специализированного советг

К 074.37.02 в I Ленинградском ордена Трудового Красного Знаме ни медицинском институте имени академика И. П. Павлове (г. Ленинград, 197089, ул. Л. Толстого, 6/8).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке института

Автореферат разослан « ^ » <г. 1990 года

Ученый секретарь специализированноп совета, профессор Э. Э. 3 В APT A J

АКТУАЛЬНОСТЬ ПРОБЛЕМЫ

В проблеме хронической почечной недостаточности (ХПН), возникающей как результат различных по этиологической основе хронических заболеваний почек (ХЗП), все большее место занимают ее осложнения, которые особенно становятся явными при использовании активных методов лечения: трансплантации почки или программного гемодиализа (ПГ). Патология органов пищеварения у таких больных в виде извращения вкуса и аппетита, анорекснн, диспепти-ческих расстройств, нарушений стула, появления желудочно-кишечных кровотечений — давно описывались клиницистами. Еще в 1912 году Mayníchan наблюдал у умерших от уремической интоксикации хронические круглые язвы желудка. В наше время Г. В. Ратобыль-скнй (1974), проводя предоперационное обследование больных с ХПН для пересадки почки, у многих из них обнаружил язвы, локализующиеся преимущественно в луковице двенадцатиперстной кишки (ЛДПК).

О. С. Радбиль и соавт. (1978) в литературном обзоре, суммирующем материалы 25000 пересадок почек, выполненных в мире за 25 лет, пришли к выводу, что среди послеоперационных осложнений на одном из первых мест стоят язвенные кровотечения или перфорационные повреждения, встречающиеся с частотой от 3,5% до 60%, причем в 2,6% — 12% случаев они заканчиваются смертельно.

Среди больных, леченных ПГ желудочно-дуодельпые осложнения встречаются от 8% (Chísholm и соавт., 1983) до 48,4% (Milito и соавт., 1979).

Не вызывает сомнений, что с расширением специализированной шмощи больным с ХПН и применением активных методов лечения 5удет расти и число случаев желудочно-кишечных осложнений. 3 сложной проблеме их устранения или своевременного предупреждена существенное значение для клинической практики имеет зна-ше причин, лежащих в основе их возникновения, и так же своевремен-ия их диагностика. Очевидно, что наиболее актуальным вопросом шляется разработка методов ранней патологии желудочно-кишеч-юго тракта (ЖКТ), когда лечение может быть направлено на преду-феждение появления грозных осложнений.

Начиная с 50-х годов текущего столетия все большее число исследователей обращается к дашюн проблеме, рассматривая те или шиле ее аспекты: морфологию (Аюбова 3. X., 1972, Лужнс А. Р., 1974) функциональные изменения (Варфадамеевская Т. В., 1966), дина мнку состояния слизистой оболочки желудка (СОЖ) на фоне лечо пня 11Г (Рысс Е. С., 1979) определение уровня сьшороточного гаст рнпа (Г) (Muolo и соавт., 1980).

Нужно отметить, что большинство авторов изучало лишь небольшое число больных, обычно обследовало их на фоне развития Х111 и анализировало только отдельные общедоступные параметры, харак торизующне состояние гастродуоденалыюй системы. На современ ном этане совершенно не решены вопросы комплексного изучешп состояния СОЖ при различных формах ХЗП до появления признано] ХИН и на фоне ее возникновения. Внедрение в клиническую нрак тику современных функциональных, морфологических, морфометри ческнх и гистохимических методов изучения СОЖ дает совершение новую методическую основу для изучения настоящей проблемы, iiokí не получившей должного освещения в литературе. Следует iiomhhti об определенном иатоморфозе ХЗП, который неминуемо сказываете) на всех органах и системах, в том числе и ЖКТ.

Таким образом очевидно, что своевременная оценка эволюционно го развития патологии СОЖ с момента первого появления ее клинических и функционально-морфологических признаков, а так же при чип, приводящих к ее формированию у больных с ХЗП, является важ ным и крайне мало изученным вопросом в современной клинической нефрологии.

Цели исследования: уточнение патогенетических механизмов, ле жащнх в основе развития патологии СОЖ при ХЗП, имеющих раз личные атпонатогенетичоекпе пути развития, на разных этапах фор мированпя Х1Ш, а так же усовершенствование методов диагностик! изменений СОЖ при патологии почек.

Задачи исследования.

1. Провести раздельный анализ субъективных и объективных клинических проявлений, рентгенологических, эндоскопических и мор фологпчеекпх изменений, функционального состояния главных желудочных желез прн хроническом инелопефрпте (ХГ1) и хроннчес1Кп гломерулоиефрнто (ХГ) на разных стадиях их течения.

2. Уточнить морфологические особенности поражения СОЖ в аи тральном отделе (АО) и фуидалыюм отделе (ФО) желудка, путсл использования современных гистологических и гистохимических ме тодои исследования прн ХЗП.

3. Оцепить функциональные особенности патологии СОЖ пр. ХЗП с помощью определения наиболее информативных параметре! кислотообразовашш и пнтрагастральной протеолитической активное ти (ИПА).

4. МзуЧнть с новь!х методических позиции «викарную» функцию СОЖ по выделению азотистых шлаков (АШ), с помощью одномоментного определения содержания мочевины, креатшшна, остаточного азота, аммиака в желудочном секрете (ЖС) н активности уреазы.

5. Выяснить природу гипергастринемин и проследить ее возможное влияние па развитие патологии СОЖ при Х311 с иомощыо определения базальпых уровней сывороточного гастрнна (Г), и так же их изменений после нагрузки инсулином н пищевым раздражителем.

Научная новизна.

Впервые проведено комплексное исследование состояния СОЖ с оценкой клинических, рентгенологических, эндоскопических, морфологических и функциональных параметров у больных с ХП и ХГ на различных этапах развития заболевания. Остановлено, что гистологические изменения в СОЖ появляются значительно раньше, чем развиваются клинические проявления, они зависят от давности основного заболевания и состояния функции почек (ФП) и при этом посят специфический характер.

Впервые установлено, что гастриипродуцирующне клетки в АО СОЖ сохраняют свою функциональную активность, несмотря на существующую значительную гнпергастринемшо, а разнородность в уровнях базалыюго Г при ХГ связана с наличием нефротнческого синдрома (НС), сопровождающегося выраженной протеинурией.

В работе уточнено, что кислотно-пептический фактор, как таковой, не может играть ведущей роли в развитии желудочно-кишечных кровотечений на фоне эрозий и изъязвлений, а так же, что не существует отдельных, четко предрасполагающих факторов, приводящих к эрознрованшо н изъязвлению слизистой оболочки (СО) на фойе ХПН и лечении ПГ.

Сопоставление полученных данных дало возможности охарактеризовать выявленные изменения СОЖ как специфическую — пеф-рогенпую гастропатию при ХЗП.

Положения, выносимые на защиту.

1. Изменения морфологической картины и функционального состояния СОЖ прн ХЗП посят специфический характер и должны быть отнесены к разряду гастропатпй. Клиническая симптоматика и обычное рентгенологическое обследование в силу своей малой информативности не могут служить достоверными критериями, позволяющими судить о появлении и развитии гастропатин при ХЗП.

2. При появлении ХПН и особенно при лечении ПГ всем больным необходимо периодически проводить комплексное обследование ЖКТ, включающее фнброгастродуоденоскопию, с обязательной биопсией СО нз АО и ФО желудка, с последующей гистоморфометрией, а та асе исследование современных параметров кислотообразования и ИПА, определения базалыюго уровня Г, после пищевой нагрузки и введения инсулина, так как не существует отдельных, изолированно

Действующих, предрасполагающих факторов, приводящих к эроЗиро ваншо и изъязвлению СО па фоне ХПН и лечении ПГ.

3. В связи с наиболее частым выявлением эрозий до развита; ХГШ н сохраненной в большей степени кнслотно-пептической футе цш£ COJK в сочетании с повышенной функциональной активность!-гастринпродуцирующих клеток у больных с ХГ более вероятно раз внтне изъязвлений при лечешш ПГ, чем у больных, страдающих XII

Практическая и теоретическая ценность работы.

Теоретическое значение работы состоит в том, что впервые вы сказывается положение о поэтапности и ведущей роли патологш: ночек в формировании иефрогенной гастропатин еще до момента развития X1IH.

Результаты работы показали отсутствие определенной информативности общепринятых клинических, лабораторных и рентгенологических показателей в своевременном распознавании н динамическом наблюдении за появлением н прогресслрованием гастропатин при X3II. С целью ранней диагностики необходимо детальное обследование этих больных с применением эндоскопии с прицельной биопсией н ряда специальных тостов. Своевременное выявление и профилактическое лечение гастропатин позволит более длительное - время сохранять активность впкарно-экскреторной функции желудка в отношении AJ1I и по возможности предупреждать развитие грозных ослояшешш (желудочно-кишечных кровотечений) при активных методах лечения XIIH.

Апробация работы.

Основные положения работы доложены на конференции аспирантов, клинических ординаторов и молодых ученых Ярославского медицинского института в 1981 году, на III Всесоюзном съезде гастроэнтерологов (сентябрь 1984 г., Ленинград), на заседаниях Ленинградского общества терапевтов им. С. П. Боткина и его гастроэнтерологической секции (май 1984 г., июнь 1985 г.). По теме диссертации опубликовано 9 работ.

Реализация результатов исследования.

Метод комплексного обследования больных с ХЗП внедрен в клиническую практику общетерапевтического отделения Вологодской городской больницы № 1. По материалам работы составлены методические рекомендации «Нефрогенная гастропатия» для неф-рологических отделении п отделений хронического гемодиализа и трансплантации почки. Методические рекомендации используются в повседневной работе нефрологпческого отделения клиники пропедевтики внутренних болезней 1 ЛМИ им. акад. И. П. Павлова (регистрационный № 10 от 13 марта 1985 г.), отделения «Искусственная почка» 20-й больницы г. Ленинграда (регистрационный № 72

)г 20 марта 1985 г.), лефрологпчсского отделения Вологодской об-таотнон больницы № 1, в центральных районных больницах Ве-шкии Устюг, Бабушкино, Красавппо Вологодской области. Материалы диссертации используются для преподавания на кафедре тронедевтпки внутренних болезней I JIOTK3MI1 им. акад. И. П. Павлова студентам III и VI курсов.

Структура и объем работы.

Диссертация состоит из введения, обзора литературы, характеристики материала п методов исследования, изложения полученных результатов, их обсуждения, выводов, практических рекомендаций. Указатель литературы включает 146 источников (72 — отечественных н 76 — иностранных). Работа состоит из 9 глав, наложена на страницах машинописного текста, включает 19 таблиц, 80 рисунков и 6 микрофотографий.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Материалы исследования. Работа состоит из двух частей — экспериментального изучения влияния начальных этапов ХПН на СОЖ крыс и клиническое наблюдение за 366 больными с ХЗП.

Для экспериментальной модели формирования ХГШ были вы-ррапы крысы линии WTstar в количестве 60 штук, которым оперативным путем удалялась полностью левая почка и 1 /3—2/з правой почки, что приводило к достоверному увеличению уровня мочевины в-крови. Всего было проведено три серии опытов с забоем животных через 2, 4 и 6 месяцев после операции. В каждую серию входило 5 контрольных животных, которым проводили ложную операцию. Для морфологического и гистохимического исследования брались образцы ткани из АО и ФО желудка.

В клиническом разделе было обследовано 366 больных, из них с ХП— 192 и с ХГ — 174, однако всего было проведено 448 обследований (227 с ХП и 221 с ХГ), так как часть больных оценивались дважды, в связи с их переходом из одной группы в другую в процессе динамического наблюдения. И потому в дальнейшем будет указываться не число.обследованных больных-, а число проведенных обследований в группе.

В разработку были включены больные с четко установленным диагнозом патологии почек, без ранее имевшихся заболеваний ЖКТ. Распределение больных по группам проводилось с учетом нарушения ФП, определявшегося по следующим показателям: уровень АШ (креатншш и мочевина), клубочковая фильтрация (КФ). концентрационная способность по пробе Зимницкого, степень выраженности анемии (число эритроцитов, содержание гемоглобина, цветовой показатель), данные изотопной ренограммы. Ведущим лз

них являлся уровень AIH, который определял степень ХПН по классификации С. И. Рябова и Б. Б. Бондаренко (1976). С учетом перечисленных показателей выделено С групп больных:

Первая группа — всего 100 обследований (56—ХП и 44—ХГ), у которых имели место нормальный уровень АШ и КФ, отсутствовали изменения на ренограмме, поэтому она была определена как исходная (контрольная) группа сравнения.

Вторая группа — всего 156 обследований (90—ХП и 68—ХГ), при которых наблюдались нормальные значения АШ, умеренное снижение КФ по сравнению с нормой (66±3,8 мл/мин, р<0,05), снижение секреторной и экскреторной функции почек по данным ренограммы.

Третья группа — всего 57 обследований (25—ХП и 32—ХГ), соответствовали ХПН 1 ст.: креатинин — 0,175±0,005 ммоль/л, мочевина — 8,74±0,09 ммоль/л, КФ — 50,7±4,3 мл/мин (р<0,05), выраженное снижение секреторной и экскреторной ФП по данным ренограммы.

Четвертая группа —всего 52 обследования (22—ХП и 32—ХГ), которые соответствовали ХПН IIa—Пб ст.: креатинин — 0,468±0,013 ммоль/л, мочевина — 21,7 ±3,4 ммоль/л, КФ — 30,2±2,7 мл/мин (р<0т05).

Пятая группа — всего 48 обследований (20—ХП и 28—ХГ) соответствовали ХПН III ст.: креатинин — 0,847±0,072 ммоль/л, мочевина — 30,2±4,7 ммоль/л, КФ — 14,7±3,2 мл/мин (р<0,05).

Шестая группа — всего 35 обследований (13—ХП и 22—ХГ) соответствовали ХПН II—III ст. и получали лечение ПГ: креатинин — 0,962±0,017 ммоль/л, мочевина — 33,8±2,47 ммоль/л, КФ — 8,43± 1,07 мл/мин (р<0,05).

Методики исследования. Всем больным проводилось общепринятое клиническое и функциональное обследование для решения вопроса о принадлежности к той или иной группе изучения. Собирался подробно анамнез, проводилось детальное объективное обследование.

Функциональное состояние желудка оценивалось с помощью объема желудочного секрета (ЖС), уровня pH часовой кислотной продукции до и после введения пеитагастрина (6 мкг на 1 кг массы тела), с обязательным учетом ее прироста в процентах. Определение ИПА проводилось по методу В. А. Горшкова (1975). Для изучения азото-выделительной функции желудка определяли концентрацию мочевины, креатишша, остаточного азота, аммиака в ЖС по общепринятым методикам. При определении уреазной активности (УА) использовался метод Ю. С. Малова (1981).

С целью исследования уровня сывороточного Г прибегали к коммерческим радиоиммунным наборам. Для определения функ-

ионалыши активности гастрнппродуцпрующпх клеток проводила агрузку стандартной нищей (Gedde-D;ihl н coairr., 1975) п виутрп-снттыл введением инсулина по методу Cowley (1973) в дозе 0,2 ЕД а 1 кт массы тела с дальнейшим определением уровня Г в крови а;кдые 15 мин. в течение двух' часов.

Всем больным проводилась рентгеноскопия желудка с рентгено-рафией по общепринятой методике. Основным морфологическим [сследованпем являлась эндоскопия. Биопсии были получены при (TT в 106 случаях, а при ХГ —в 104 случаях. Биопсии бралисыгз ОД г ФО желудка. Из части бпоптатов и экспериментального материала отовились криотатные срезы для количественного гистохимического нределепия активности внутритканевых ферментов: сукцинатде-ядрогеназа (СДГ), лактатдегндрогсиаза (ЛДГ), глюкоза—ß—фос-[эатдегидрогепаза (Г-О-ФДГ), мопоамипооксидаза (МАО), кислая [юсфатаза (КФ), аденозинтрпфосфатаза (АТФаза), альфа-глицеро-[)оефатдегндрогеназа (L-ГФДГ) и распределения нейтральных му-сополисахаридов с помощью PAS-реакцни. Количественная оценка ikthbhocth ферментов проводилась па цнтоспектрофотометре иУФ-5. Г? ряде случаев (в эксперименте н клинике) проводили голнчественную морфометршо главных желудочных желез СОЖ ю методу В. А. Самсонова (1973) с подсчетом количества главных I обкладочиых клеток. У части экспериментальных животных биохимическими общепринятыми методами определяли содержание в СОЖ электролитов: кальций, калин, натрий, хлор, фосфор.

Статистическая обработка данных проведена на СЭВД1 «Электроника ТЗ-16М», достоверность различия оценивали по критерию СТЫОДЕНТА.

Результаты исследования и их обсуждение.

Эксперимента л ьн ы е да н н ы е — степень развития ХПН оценивали но увеличению содержания мочевины в сыворотке крови с 4,4 ±0,2 ммоль/л в контроле до 7,0±0,5 ммоль/л через 2 месяца, 10,0±0,5 ммоль/л через 4 месяца л 8,5±0,4 ммоль/л через (J месяцев после операции.

При оценке внутритканевого содержания мочевины в СОЖ опытной группы была получена умеренная прямая корреляционная зависимость (г= + 0,69) между уровнем мочевины сыворотки крови и ее содержанием в СОЖ, однако этого не наблюдалось в контроль-нон группе животных (г= + 0,15). Достоверно изменяли свою внутритканевую концентрацию только фосфор, который увеличивался к (j месяцу эксперимента, и кальций, который уменьшался на 4 и О месяцах эксперимента (Р<0,05). Содержание калия па 3 месяце после операции понижалось, а натрия — повышалось, но изменении оказались статистически но достоверными (р>0,05). Аналогичные с калием изменения обнаруживались в содержании хлора на 4 месяце после операции, но уже к 6 месяцу оно не только достигало

нормы, но и несколько превышало ее, что однако не было статистически достоверным (р>0,05).

Оценка гистологических срезов свидетельствовала о наличии дегенеративно-дистрофических изменений клеток главных желудочных желез на поздних сроках эксперимента с одновременным нарастанием клеточной инфильтрации в собственном слое СОЖ. Было обнаружено пропорциональное увеличение главных и обкладочиых клеток на одну железу (42,0±4,0 главных и 19,5±3,0 обкладочных клеток в контроле и 80,5 ±10,0 главных и 34,5±4,0 обкладочных клеток на 6 месяце эксперимента, р<0,05). Этот фепомен сопровождается, как показывают некоторые косвенные данные, повышением желудочной секреции, о чем свидетельствуют увелпчепие активности СДГ и снижение активности ЛДГ (обкладочные клетки), а так же увеличение активности КФ (главные и обкладочные клетки) и увеличение содержания PAS — положительного вещества в цитоплазме клеток и в просвете желез.

В АО желудка прослеживалась наиболее выраженная динамика ферментативной акивностн в популяции клеток, локализующихся в нижней трети СО, где в основном сосредоточены эндокринные клетки типа ЕС, Ecl, (Chey 1978). Наблюдаемое увеличение активности окислительно-восстановительных ферментов (СДГ, ЛДГ, Г-6-ФДГ, L-ГФДГ), гидролитических ферментов (КФ, АТФ-Азы) несомненно указывает на усиление процессов синтеза и секреции в этих клетках на начальных этапах экспериментальной ХПН, что в клинических условиях крайне трудно установить.

Очевидно, на ранних этапах ХПН ведущую роль играет викарная функция желудка, обеспечивающая значительно более активное, чем в здоровом организме, выделение АШ в просвет органа. Избыточное образование аммиака резко повышает рН ЖС, что сопровождается активацией кислотообразования м продукцией* Г-клетками. В дальнейшем закономерно развивается рабочая гиперплазия железистых элементов. Известно, что кальций непосредственно участвует в переносе из цитоплазмы через митохондриальную мембрану субстратов окисления (сукцината, лактата, цитрата, малата) и в условиях ХПН формируются «ножницы» между значительно уменьшенным поступлением кальция в организм и относительным увеличением клеточного пула СОЖ. Это позволит предположить, что попижение концентрации кальция обусловлено его перераспределением между вновь образующимися клетками и кровью в условиях его ограниченного поступления извне и необходимостью поддержания его постоянного уровня в сыворотке крови. С обменом кальция весьма тесно связан и обмен фосфора. В норме 2/з поступающего фосфора экокретируется почками, а '/з выводится через ЖКТ (Ми-гунова Н. А., 1976). Однако при уменьшении объема функционирующей паренхимы интактные нефроны не в состоянии полностью

справиться с возрастающей нагрузкой, и поэтому фосфор викарио выделяется другим путем — через ЖКТ. Одновременно, с целыо защиты СО происходит значительное повышение продукции слизи, что подтверждается изменением содержания PAS — положительного вещества в цитоплазме клеток, а так же повышенном активности МАО в СОЖ — фермента, расщепляющего серотоннн, являющегося одним из главных регуляторов слизеобразования в желудке.

Результаты клинического изучения. Анализ клинической симптоматики показал, что снижение аппетита и диспеп-тическне расстройства (чаще всего тошнота и рвота) появляются у больных только с момента развития ХГГН и частота их выявления увеличивается но мере прогрессирования основного заболевания, достигая максимума в 100% при ХПН III ст. в терминальном периоде.

Какой-либо закономерности между появлением болей и болезненности в эпигастрии или правом подреберье и ухудшением ФП при ХП выявлено не было. Это симптомы обнаруживаются только на фоне значительных и глубоких нарушений целостности СО типа эрознвно-язвепного дефекта или признаков четко выражеппой атрофии СО. При ХГ отмечается четкая зависимость увеличения частоты выявляемое™ болей и болезненности в эпнгастралыюй области и правом подреберье от степени ухудшения ФП, что связано с закономерным возрастанием количества язвенных дефектов СО па фоне прогрессирования ХПН.

Таким образом, поражения СО ЖКТ при ХЗП не сопровождаются специфическими клиническими симптомами, а жалобы дис-пептического характера появляются только при развитии XIIH. Важно, что боли и болезненность в эпнгастралыюй области и правом подреберье — это чаще всего клинические проявления глубоких структурных нарушений СОЖ.

В пользу того, что днспептические расстройства обуславливаются преимущественно уремической интоксикацией, свидетельствует тот факт, что их частота встречаемости значительно уменьшается при лечении ПГ.

рН ЖС in vitro показывает все более высокие (щелочные) значения как в тощаковом (от 4,9±0,8 в I группе до 8,1 ±0,5 в VI группе), так в базальном (от 3,7±0,5 до 5,8 ±0,6 соответственно) и стимулированном (от 2,1 ±0,3 до 5,1+0,2 соответственно) пептагастри-ном состоянии ijo мере ухудшения ФП. На фоне лечения ПГ у всех больных ХЗП происходит сдвиг показателей рН ЖС в кислую сторону, однако при ХГ происходит до более низких (кислых) значений (3,7±0,8), чем при ХП (4,6±0,9) (р>0,05).

У больных с ХЗП как в базальном, так и в стимулированном состоянии снижен дебит соляной кислоты. У больных без нарушения ФП после стимуляции выделяется в среднем 9—14 ммоль/час

Соляной кислоты, а при развитии ХПН эти показатели составляют только 1,5—2,0 ммоль/час соляной кислоты. Таким образом, регистрируется резкое снижение кислотной продукции в абсолютных цифрах, хотя в то же время наблюдается значительный относительный прирост стимулированной секреции, по отношению к базальной, составляющий при развитии ХПН 000—800% от исходного уровня, в то время как в норме эти показатели не превышают 250—300%. Это создает реальные предпосылки для потенциальной угрозы «кислотного удара» по СО желудка и ЛДПК.

При лечении ПГ у больных отмечается относительное значительное увеличение кислотной продукции, которая достигает в первые три месяца лечения нижних границ нормы (8,4±2,3 ммоль/ч), а затем наступает постепенное снижение, более выраженное при ХП (4,4±1,2 ммоль/ч), чем при ХГ (5,2±0,9 ммоль/ч), хотя статистически и ие достоверное (р>0,05). Таким образом, изменения кислотообразующей функции СОЖ носит в определенной степени преходящий характер и обусловлены резкими нарушениями гомео-стаза при развитии ХПН.

ИПА при ХЗГ1 колеблется в среднем в пределах 40—100 мкг/час переваренного яичного альбумина. Максиальные величины ИПА обнаруживаются у больных с наличием язвенных дефектов СОЖ или ЛДПК (183,4 мкг/час). При ХП ИПА максимально высока у больных без нарушения ФП (71,7± 11,1 мкг/час). При нарушении ФП и особенно при развитии ХПН ИПА снижается почти в 2 раза (30,1 ±2,2 мкг/час), но все же показатели находятся в пределах нормы, хотя и на нижней ее границе. При ХГ ИПА возрастает при ухудшении ФП, достигая максимальных значений при ХПН I—II ст. (91,7±4,2 мкг/час) и затем резко падает при развитии ХПН III ст. (34,5±7,1 мкг/час). Но и у этой группы больных показатели ИПА не отличались от нормальных.

При начале лечения ПГ у больных повышается ИПА в равной мере при ХП (55,7±6,2 мкг/час) и ХГ (02,8±9,4 мкг/час). Это показывает, что снижение ИПА при развитии ХПН носит функциональный, преходящий характер, но в отношении СОЖ и ЛДПК прп использовании активных методов лечения: ПГ и трансплантации ночки — можно предполагать возникновение определенных предпосылок для пептической агрессин. Однако общеизвестно, что иененп может реализовать свои потенциально агрессивные свойства лишь прп определенном оптимуме рН среды. По-видимому, в условиях имеющихся низких значений рН трудно себе представить возможность формирования пиитического повреждения СОЖ. Иными словами, полученные данные не позволяют признать кислотио-пептпче-скнй фактор в качестве единственного реального патогенетического фактора, приводящего к язвообразованию у больных с ХПН.

1 10

При сохраненной ФП базальпои содержание Г оказалось в пределах нормы (45,6± 10,4 пг/мл), однако оно резко возрастало по мере снижения ФП и было максимальным при ХПН III ст. (940,4±90,7 пг/мл). При раздельной оценке уровня Г сыворотки крови оказалось, что в начале заболевания разницы между XII (30,8±7,3 rir/мл) и ХГ (28,3±4,3 иг/мл) пет, но по мере нарушения ФП уровень Г крови быстрее возрастает прп ХГ (ХПН 1 ст. — 170,8±22,6 пг/мл), чем ХП (ХПН 1 ст. — 123,7± 19,9 пг/мл) со статистически достоверной разницей (р<0,05). Вновь эти показатели становятся идентичными при ХПН III ст. (ХП-930,4± 110,4 пг/мл и ХГ-943,4+89,6 пг/мл). Удалось установить четкую обратную коррелятивную зависимость уровня сывороточного Г от суточной потери белка с мочой (от г = —0,78 до г = —0,94), поэтому у больных с ХПН на фоне НС сопровождающегося выраженной нротеннурпей, наблюдались низкие показатели гастриемни, почти не отличающихся от нормальных (70—140 пг/мл) даже на фоне резкого снижения ФП.

Внутривенная нагрузка инсулином у больных с исходно высокими уровнями Г в крови па фоне ХПН III ст. сопровождалось их заметным увеличением — иногда в 1,5—2 раза. Аналогичные результаты регистрировались и при определении гастринемии после проведения пищевой стимуляции: повышение уровня Г от 200 до 350—400 пг/мл на 30 мин. и сохранение повышенных значений в течение двух часов наблюдения. Однако уровни гастринемнп оказались более высокими при ХГ, чем при ХП (р<0,05).

Таким образом, в развитии гипергастринемии имеет существенное значение функция гастринпродуцирующих клеток в АО желудка, которая сохраняется высокой даже на фоне уже имеющегося повышенного содержания Г в крови. Тем самым нарушается закон обратной связи, согласно которому при этих условиях функция Г-клеток должна была бы подавляться. Следовательно, базальная гипергастрпнемия у больных с ХПН является результатом разнонаправленных процессов и нарушений: с одной стороны, содержание гормона отчетливо зависит от КФ и СПБ, с другой стороны, функциональная активность гастринпродуцирующих клеток оказалась повышенной, что могло поддерживать уже имеющиеся высокие уровни этого гормона в крови у таких больных. Кроме того, гипергастрпнемия находилась в соответствии с низкими параметрами кислотобразова-ния у больных с ХПН, которые, как известно, способствуют поддержанию высокой гормональной активности Г-клеток.

Результаты проведенной работы показали, что для ХГ не существует специфических рентгенологических признаков поражения СО. Этим методом распознаются только значительные структурные дефекты СО: язвы желудка, язвы ЛДПК, рубцово-язвенныо деформации ЛДПК. В то же время для ХП оказались характерными все рентгенологические неспецифические признаки поражения желудка,

которые описываются при банальном гастрите любой иной этиологии.

У больных всех групп (кроме 1-й) при эндоскопии в просвете желудка обнаруживали слпзь и жидкость, иногда в большом количестве (особенно в IV, V, VI группах у 50—100% больных), часто с примесью желчи, при этом прослеживалось закономерпое возрастание частоты признаков от II группы к VI. Проявления поверхностного гастрита в виде гипермии СО чаще выявлялись во П-й и Ш-й группах н уменьшались у больных IV и У групп. Среди леченных ПГ признаки тотальной атрофии СО встречались при XII у 76,9%, а при ХГ — 63,6%. Бледность СО при ХГ начинала выявляться с III группы (12,5%) и Достигала максимума в V группе (100%), а при ХП отмечалась в IV группе (31,8%) и становилась максимально выраженной в VI группе (100%). Эти изменения происходили параллельно нарастанию анемии.

Язвы желудка и ЛДПК при ХП выявлялись только у больных-первых трех групп в равной мере (от 3,6—5,4% в I группе до 12% в III группе) н одновременно с поражением почек или после установления иефрологнческого заболевания. В основном это были лица молодого возраста (25—35 лет), беэ половых различий. В дальнейшем, при прогресспровашш основного заболевания, по мере ухудшения ФП возрастала степень атрофии дуоденальной СО, по начиная с IV группы язвы перестали регистрироваться, хотя рентгенологически в V группе у 14,3 больных выявлялась деформация ЛДПК.

В отличие от XII при ХГ в первых трех группах в убывающей прогрессии регистрировались эрозивные поражения СОЖ (от 18,2 % в I группе до 9,4% в III группе), и выявлялось это часто в сочетании с приемом кортнкостероидов, цнтостатиков, антикоагулянтов. В то же время росла частота выявляемости язвенных дефектов СОЖ: от 2,3% в I группе до 9,4% в III группе.

Поверхностные воспалительные изменения СО ЛДПК в виде гиперемии обнаруживались уже во II группе (21,2%) с одновременным появлением признаков атрофии (13,6%), которая достигала максимума в V группе (100%) п сохранялась в VI группе. На фоне этой нараставшей атрофии СО при ХГ выявлялось закономерное учащение язв ЛДПК с 4,5% — II группа до 27,3% — VI группа, при этом у больных, леченных ПГ, все язвы оказывались острыми.

При эндоскопическом обследовании отмечена следующая существенная закономерность: все изменения начинались с АО—первоначально развивались признаки поверхностного воспаления СО (гиперемия), которое распространялось проксимально по обеим кривизнам желудка и дпсталыю в ЛДПК, параллельно обнаруживалось большое количество слизи и жидкости в просвете, вслед за этим па фоне нобледнепия СО развивались атрофнческпе изменения.

При оценке гистологических срезов выявилось, что при ХП нормальная морфологическая картина встречается в 13,3 % и только у

больных без нарушения ФП, а в 65% исследовании изменения гистологического строения обнаруживались только в АО и в 21,7% были в форме поверхностного гастрита в ФО. Во II группе у больных ХП нормальная гистологическая картина уже вообще не определялась. Лтрофпчоскне изменения распространяются и на ФО желудка, тотальный атрофический гастрит выявляется у 61,3% больных. В III группе при XII тотальный атрофический гастрит был выявлен уже у 87,90 больных и впервые у 10,7 % таких больных выявлена кишечная метаплазия (КМ). Указанные изменения достигали максимальной выраженности в последующих группах (IV, V, VI) — 100% тотальных атрофических изменений. Частота КМ достигла максимума (31,25%) в VI группе.

При ХГ в I группе нормальная морфологическая картина выявлена в 75% наблюдений, у стальных 25% больных был антральный поверхностный гастрит. Во II группе нормальная структура СО у;ке определялась только в 23,8%, а в 11,9% выявлялся антральный поверхностный гастрит, в 38,1%—антральный атрофический гастрит н в 20>,2 % — фундальный поверхностный гастрит и в 4,8 % впервые регистрируется лнмфолеикоцитарная и плазмоклеточная инфильтрация стромы (ЛЛПКИ). Из остальных групп только в 111 в 50% случаев имел место изолированный атрофический гастрит, а во всех остальных случаях наблюдались тотальные атрофнческие изменения, одновременно нарастает массивная ЛЛПКИ (в V группе до 42,3 % ). ^

Таким образом, морфологическим признаком, отличающим поражение СОЖ при ХП от такового при ХГ, является обнаруживаемая при XII КМ покровного эпителия в 16,7—34,6% случаев, а при ХГ наличие массивной ЛЛПКИ в 4,8—42,3% случаев.

Морфогпстохимнческий анализ биоптатов СОЖ показал, что активность всех окислительно-восстановительных ферментов (ЛДГ, СДГ, Г—6—ФДГ, L—ГФДГ), характеризующих уровень энергетических процессов в клетках СО, почти одинакова при I и II ст. ХПН и достоверно снижена при III ст. ХПН. При этом активность ферментов по изменяется после введения пептагастрина.

По мере ухудшения ФП в ЖС в базальном состоянии прогрессивно возрастает концентрация АШ: остаточного азота, мочевины, креа-тшпша аммиака. Такая тенденция сохраняется до X1IH II ст. включительно, а при наступлении ХПН III ст. и при лечении ПГ концентрация АШ в ЖС значительно уменьшается. При ХП по мере ухудшения ФП от группы к группе (до IV группы) происходит равномерное увеличение концентрации АШ, уровень которых в ЖС не превышает такового в сыворотке крови. В стимулированном состоянии содержание АШ в ЖС меньше, чем в базальном состоянии.

При ХГ концентрация АШ возрастает при начальных явлениях нарушения ФП и с небольшими колебаниями сохраняется па относи-

Тельно одинаковом уровне до ХпН Ï1 ст., а затем при ХПН IH et; н лечении ПГ снижается до исходных цифр. В противоположность ХП, при ХГ в стимулированном состоянии уровень АШ увеличивается по сравнению с концентрацией в базалыюм секрете. Показатели содержания АШ в ЖС при ХГ ниже, чем при XII. Прп ХП прирост экскреции мочевины от I группы больных к IV группе составил всего 4,2% (от 130,9О/о до 135,1%), в то время как при ХГ — 23,3% (от -193,8% до 217,1%).

В ходе клинических наблюдений не удалось точно установить определенных начальных пусковых механизмов в развитии гастропа-Тии. Можно предположить, что в начальные периоды развития ХЗП па СОЖ действуют преходящие экзогенные влияния на гомеостаз: лекарственные препараты, используемые для лечения (антибиотики, салицилаты, кортнкостероиды, индометацип, бруфен, гепарин, цито-статпкн), а так же интоксикационные факторы, которые оказывают свое патогенное действие избирательно или в комплексе с другими факторами. Такое предположение может подтверждаться частыми возникновениями эрозивных поражений СОЖ при лечении гормонами, цитоста тиками при ХГ, а так же литературными данными, о несомненном повреждающем воздействии салицилатов (Цоди-ков Г. В., 1972, 1974, 1976) на СОЖ, и включения в патологическую цепь иммунологических нарушений СОЖ при ХГ (Рябов С. И. и соавт., 1979). В дальнейшем при прогрессировашш ХЗП, при постепенном развитии сморщивания почечной ткани, которое происходит более активно при ХГ, чем при XII, снижается активность процесса разрушения Г в ткани почки и уменьшается экскреция АШ, еще в период латентно протекающей ХПН.

Результаты проведенных исследований свидетельствуют о том, что по мере прогрессировання ХПН происходит нарушение секреторной и кислотообразующей функции желудка. Основным морфологическим субстратом, приводящим к нарушениям функционального состояния желудка служит гастропатия в АО (дистальная гастропатия) с последующим проксимальным распространением иа ФО и постепенным углублением гистологических изменений — от поверхностного воспаления до атрофическнх изменений с КМ при XII, что согласуется с литературными данными (Лужис А. Р., 1974), и массивной ЛЛПКИ при ХГ, что так же согласуется с ранее полученными данными (Рысс Е. С., 1976). Оценка экскреторной функции желудка свидетельствует о существенной роли СОЖ в активном выведении АШ, особенно при формировании ХПН. Однако эта функция оказывается различно выраженной при ХГипрнХП, что возможно частично обусловлено различной степенью отека и разной выраженностью гистологических изменений при этих заболеваниях.

Данные о повышении уровня сывороточного Г по мере прогресси-

ронапня заболевания почек соответствуют литературным данным (Gold и соавг., 1980). Гипергастринемня обусловлена с одной стороны уменьшенном функционирующей почечной паренхимы (которая принимает активное участие в разрушении гастроннтестнналь-ных гормонов, в гом числе и Г), а с другой стороны, «защелачива-иием» АО, являющимся, как известно, мощным стимулятором выделения Г в кровь п в просвет желудка (Уголев А. М., 1978). Стойкая гипергастрнпемия должна с течением времени приводить ti истончению клеточного пула, неполной клеточной днфференцировке, вследствие ее возможного ускорения (в пользу которого говорят косвенные данные морфогистохимпческого анализа бноптатов СО, как в клинических наблюдениях, так и в эксперименте).

Принципиально важен факт, свидетельствующий о сохранении значительного прироста объема ЖС и кислотной продукции после стимуляции в IV—V группах, что позволяет считать их угрожаемыми для возможного язвообразованпя, несмотря на обусловленные атрофией СО низкие абсолютные значения функциональных параметров. Сохраненная ИПА очевидно не проявляет своих агрессивных свойств лишь в связи со значительным сдвигом значении рН-среды в щелочную сторону, к которому приводит постоянное избыточное образование аммиака. Существенно, что изменения функции клеток СОЖ носят в определенной степени компенсаторный характер, что подтверждается высокой активностью внутриклеточных ферментов, увеличением кнелотообразовапия и снижением экскреции А1П при лечении больных ПГ.

Итак, согласно результатам проведенных исследований, клетки СОЖ длительно находятся в активном функциональном состояппн и на ранних этапах ХПН осуществляют выведение из организма вредных токсических продуктов азотистого обмена, но применение с лечебной целыо ПГ изменяет ситуацию, и тогда СОЖ начинает вновь секретпровать соляную кислоту в достаточно большом количестве, что в комплексе с сохраненной ИПА, гнпергастриномией, экзогенным воздействием глюкокортикоидов, антикоагулянтов и эмоциональною стресса приводит к очень напряженному равновесию, способному в любой момент склониться в сторону язвообразованпя. В этом аспекте важное значение имеет тот факт, что во время обычного закономерного течения ХГ н ХП на рашшх этапах заболевания СО ЛДПК длительное время омывается нейтральным пли щелочным содержимым, поступающим из желудка, а при лечении ПГ она внезапно подвергается «относительно» сильному кислотно-пептиче-скому удару по атрофпческой СО, и в результате может развиться цепь последовательных патологических изменений: эрозия — изъязвление — кровотечение — смерть.

Оцепив в целом полученные данные, можно придти к выводу, что изменения СОЖ при ХЗП носят специфический характер и потому

Их можно отнести к разряду гастропатий, а учитывая относительно ранее ее появление у больных с ХЗП, кажется вполне оправданным именовать ее не уремической, а нефрогенной гастропатиеп, имеющей определенные отличительные функциональные и морфологические особенности при различных формах патологии почек: ХП и ХГ.

ВЫВОДЫ

1. Патология слизистой оболочки желудка при хронических заболеваниях почек носит специфический характер, ло своим функциональным н морфологическим особенностям зависит от основного заболевания (хронический пнело- или гломерулонефрнт), развивается еще до появления признаков ХПН, а потому имеет полное основание именоваться нефрогенной, а не уремической гастропатиен. Изменения морфологического строения слизистой оболочки желудка имеют определенную этапность развития: начинаются с поверхностных поражений в антральном отделе желудка, по мере прогрессиро-вашш основного заболевания распространяются на все остальные отделы желудка и достигают степени атрофии различной выраженности.

2. Клинические симптомы развивающейся нефрогенной гастропатий появляются гораздо позже, чем возникают специфические изменения слизистой оболочки желудка, выявленные эндоскопически или гистологически. Наиболее достоверным методом для выявления нефрогенной гастропатий является эндоскопия с прицельной биопеней слизистой из антрального и фундального отделов желудка.

3. Функциональным показателем начальных проявлений нефрогенной гастропатий является закономерное появление своеобразных «ножниц» — снижение параметров кнелотообразования и повышение экскреции азотистых шлаков.

4. При хронических заболеваниях почек постепенно развиваются атрофическне изменения слизистой оболочки желудка с явлениями кишечной метоплазип при хроническом пиелонефрите и массивной лпмфоплазмоцитарной инфильтрации при хроническом гломеруло-нефрите.

5. Гипергастрннемия при хронических заболеваниях почек имеет двоякую природу: это следствие нарушения инактивации гастрина в почке и выделения гормона с мочой, а также результат сохраненной высокой активности гастринпродуцирующих клеток в антральном отделе, что подтверждается специальными нагрузочными тестами.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Всем больным с хроническим заболеванием почек при впервые установленном диагнозе, при лечении глюкокортикоидами, цитоста-тиками, антикоагулянтами, при развитии ХПН и перед началом

лечения программным гемодиализом целесообразно проводить эндоскопическое обследование желудочно-кишечного тракта с обязательной биопсией из антрального и фундалыгаго отделов желудка с последующей морфогистохимической оценкой.

2. В условиях специализированных нефрологических учреждений следует обязательно проводить развернутую оценку функционального состояния главных желудочных желез с помощью фракционного исследования желудочного сока с применением пен-тагастрина, определением базалыюй и стимулированной кислотной продукции, интрагастральной протеолитической активности, а также уровня сывороточного гастрина при впервые установленном диагиозе, появлении признаков ХПН, перед началом и на фоне лечения программным гемодиализом.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Изменения слизистой оболочки желудка па рангах стадиях хронической почечной недостаточности у крыс. Бюллетепь экспериментальной биологии и медицины. 1981. № 10, с. 410 — 412 (в соавт. с Рыссом Е. С., Прянишниковым В. А.).

2. Кислотно-пептический фактор и базальное содержанке гастрина в крови как фактор риска язвообразования у больных с хронической почечной недостаточностью. Тер. арх. 1984, № 2, с. 23 — 26, (в соавт. с Рыссом Е. С.).

3. Функциональные и морфологические особенности уремической гастро-патии. Тер. арх. 1984, Л» 7, с. 56 — 58 (в соавт. с Рыссом Е. С. и Кудреватых И. П.).

4. Изменения викарной функции желудка в отпошенип экскреции мочевины и электролитов у крыс на ранних отапах формирования хронической почечной недостаточности. Патолог, физиология и эксиерим. терапия. 1984, № 5, с. 58 — 61 (в соавт. с Рыссом Е. С.).

5. Новое в диагностике, патогенезе и профилактике уремической гастропа-тпи. В кн.: Третий Всесоюзный съезд гастроэнтерологов, 19 — 21 сентября, 1984, г. Ленинград, т. 2, с. 170 — 171 (в соавт. с Рыссом Е. С.).

С. Клпппко-патогепетические аспекты уремической (пефрогеинон) гастро-патии. Тер. арх. 1984, № И, с. 52 — 55 (в соавт. с Рыссом Е. С., Рябовым С. И.).

7. Базальноо содержание гастрпна в крови при заболеваниях почек. Клин, мед. 1985, Л» 1, с. 95 — 99 (в соавт. с Рыссом Е. С., Рябовым С. И.).

8. Особенности поражения желудка при хропических заболеваниях почек. Урол. и пефр. 1985, № 2, с. 53 — 57 (в соавт. с Рыссом Е. С., Рябовым С. И.).

9. Состояпие слизистой оболочки верхних отделов желудочно-кишечного тракта у больных с хроническими заболеваниями почек. Клип. мед. 1985, Л» 6, с. 102 — 107 (в соавт. с Рябовым С. И, Рыссом Е. С.).

10. Особенности экскреторной функции желудка при хроническом тломе-рулопефрите. Тер. арх. 1988, А? 2, с. 148 — 152 (в соавт. с Рыссом Е. С., Рябовым С. И.).

11. Современная клиническая оценка показателей секреторной и экскреторной функций желудка у больных хроническим гломерулонефритом. Урол. и нефр. 1989, № 2, с. 45 — 50 (в соавт. с Рыссом Е. С., Рябовым С. И.).

12. Некоторые современные клинические .сторовые проблемы «почки-же-лудок». Клин. мед. 1989, № 6, с. 51 — 56 (в соавт. с Рыссом Е. С., Рябовым С. И.).

13. Состояние внутренних органов при нефротическом синдроме. Тер. арх. 1989, № 6. с. 58 — 63 (в соавт. с Рыссом Е. С., Ставской В. В., Мннки-ным Р. Б.).

14. Некоторые новые аспекты проблемы «ночки-желудок» при хропической почечной недостаточности. В кн.: Вторая конференция нефрологов Северо-Запада РСФСР, 7 — 8 сентября 1989, г. Псков, с. 117 — 118 (в соавт с Рыссом Е. С.).

Сдано в ьабоу ¿9.1ü.&) г. иодаисаио а нечиь 3.úi.s& г. ге q2ü0í. форма! 60x&4/íl6. 0,93 усл. печ. л. Тир. 100. Зак. 8901. Бесплатно.

Вологодская областная типография, J60001, г. Вологда, ул. Челюскинцев, 3

п

У/.

/

/