Автореферат и диссертация по медицине (14.00.06) на тему:Функциональное состояние симпато-адреналовой и опиоидной систем при возникновении феномена "немой" ишемии гипертрофированного миокарда у больных гипертонической болезнью

9 I'

НЛУЧНО-ИССЛЕДОВАТЕЛЬСКИИ ИНСТИТУТ КАРДИОЛОГИИ ИЛ\ЕНИ А. Л. Л\ЯСНИКОВА

ВСЕСОЮЗНОГО КАРДИОЛОГИЧЕСКОГО НАУЧНОГО ЦЕНТРА

АМН СССР

На правах рукописи

ГУЛЯЕВ Владимир Петрович

ФУНКЦИОНАЛЬНОЕ СОСТОЯНИЕ СИМПАТО-АДРЕНАЛОВОЙ И ОПИОИДНОЙ СИСТЕМ ПРИ ВОЗНИКНОВЕНИИ ФЕНОМЕНА «НЕМОЙ» ИШЕМИИ ГИПЕРТРОФИРОВАННОГО МИОКАРДА У БОЛЬНЫХ ГИПЕРТОНИЧЕСКОЙ БОЛЕЗНЬЮ

14.00.06— Кардиология 03.00.04— Биохимия

Автореферат

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

А\оскса 1991

Работа выполнена в Институте клинической кардиологии им. А. Л. Мясникова ВКНЦ АМН СССР.

Научные руководители:

доктор медицинских наук, профессор

Юренев Алексей Павлович,

доктор медицинских паук, профессор

Титов Владимир Николаевич.

Официальные оппонент ы:

академик АМН СССР, доктор медицинских наук,

профессор, Карпов Ростислав Сергеевич,

доктор биологических наук, профессор

Сакс Валдур Августович.

Ведущая организация — Московская медицинская Академия им. И. М. Сеченова.

Защита диссертации состоится « . » . ЮЭ^г.

в 13.30 час. на заседании специализированного совета К-001.22.01 по присуждению ученой степени кандидата наук в Институте кардиологии им. А. Л. Мясникова ВКНЦ АМН СССР (121552, Москва, 3-я Черепковская ул., дом 15А).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ВКНЦ АМН СССР.

Автореферат разослан « s> _ _ 1991 г.

Ученый секретарь специализированного совета кандидат медицинских наук

Т. Ю. Шваб

ч ? АКТУАЛЬНОСТЬ ПРОБЛЕШ. Гипертоническая болезнь (ГВ) является одним из наиболее широко распостраяенньи заболеваний сердечно-сосудистой системы. Несмотря на достигнутые в последнее десятилетие успехи в лечении ГВ процент кардиальных осложнений у Сольных ГБ продолжает оставаться на высоком уровне.

В основе этих осложнений чада всего лежит развитие коронарной недостаточности гипертрофированного миокарда, механизм которой изучен недостаточно. Одни« иа проявлений коронарной недоста-точлости у Сольных ГВ является феномен "немой" ишемии кою карда, т. е., безболевой депрессии сегмента ST, который регистрируется при суточной мониторировании ЭКГ и во время нагрузочных тестов. Следует отметить, что феномен "неыой" ишемии наблюдается как у больных ГБ имеющих коронарный атеросклероз,так и у больных с интактннми коронарными артериями ( йрепев A. IL , Дубов П. Б. и со-авт. .1990; Pringle S., Dunn F. et al. .1990).

Отмечено, что y больных ГБ с гипертрофированным миокардом, имеюдим на ЭКГ характерные вольтажные изменения, частота безболе-вих |{орм инфаркта миокарда в 3 раза выше, чем у больных с нормальным АД (Dunn F.й et al. .1985).

Известно, что сердце представляет из себя орган богатый симпатической иннервацией (Feigl ED,1983), а катехоламины играют важную роль в регуляции коронарного кровотока, хронотропной и инотропной функции сердца, потребности миокарда в кислороде.

Изменение функциональной активности симпато-адреналовой систем! (САС) является ведущим звеном, патогенеза ГБ (Шхвацабая И. К. и соавт. ,1974; Парфенова Б. В., 1980; De Chanplain Y. et al. ,1987). Кроне того, существуют публикации, указывающие, что к^ехоламины (КА) являются медиаторами, запускающими через ыиокардиальные ад-ренсрецепторы внутриклеточные процессы, ведущие к гипертрофг * миокарда (Simpson S. ,1983; Cal dare га L. M. et al. ,1970).

В мировой научной литературе в практически единственной работе, посвященной изучению роли САС в развитии феномена "немой" ишеши миокарда у больных ГВ, показано, что возбуждение САС, сопровождаемое повышением концентрации норадреналина (НА) в периферической венозной крови,сопутствует эпизодам безболевой ишемии миокарда (De Ping Lee D. ,De Quattro V. ,1989). Другие публикации,в которых изучается роль САС в геневе коронарной недостаточности у больных ИБС, неоднородны, противоречивы, неясен также практически важный вопрос,какова роль САС в патогенезе феномена "немой" ишемии миокарда.

Кроые того, исследования последних лзт показали, что Солевая чувствительность изменена у больных ИБС, имеющих феномен "нешй" ишемии миокарда (Droste С. et al., 1983;Сидоренко В. Л. и др. .1989). В некоторых работах найдена связь между наличием и отсутствием боли при ишемии миокарда и уровнем _|з-эндорфшюв в плазме крови (Falcone С. et al. ,1988 ; Droste С. .Roskaim И. ,1989). В других работах подобной связи не выявлено (Veidinger F. ot al. ,1985).В связи с этим, до настоящего времени остается неясным, почему в одних случаях эпизоды ищеши миокарда сопровождается болью, а в других протекают полностью бессимптомно и распознаются только на основании других современных инструментальных обследований.

В ряде работ, не только подтверждают существование связи медду ГБ и гипоальгеэией как у животных, так и у человека,но пытаются подойти к объяснению зтой связи через участие центральной опиоидной систеш в регуляция как АД, так и Солевой чувствитель-• ности у больных ГБ (Feuerstein 6. et. al. ,198?; Zamir N. et al. ,1980; Ghione S. et al. ,1988).

Вое это диктует необходимость более углубленного изучения участия САС и опиоидной систеш в развитии феномена "немой" ишемии у больных ГВ.

ЦЕЛЬ И ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ Целью настоящего исследования явилось изучение функционального состояния САС и опиоидной системы во время "немой" ишемии у больных ГБ с ГЖ

В соответствии с поставленной целью в задачи исследования входило:

1. Исследовать изменения САС по уровням катехолашнов в периферической венозной крови при возникновении безболевой депрессии сегмента ST при холтер-мониторировании ЭКГ (ХМ) у больных ГБ с разной степенью выраженности ГЖ

2. Изучить состояние симпато-адренэловой систеш по концентрациям катехолашнов в периферической венозной крови при возникновении безболевой ишемии миокарда при проведении тредмил-теста (TT) у больных ГБ.

3. Исследовать изменения активности опиоидной систеш по концентрации ji-эндорфйиов в периферической венозной крови во время бевболевой депрессии сегмента ST при холтер-мониторировании ЭКГ у больных ГБ и ИБС.

НОВИЗНА ИССЛЕДОВАНИЯ.

Впервые «а достаточно большом клиническом материале с использованием современных клинико-лабораторных методов исследования проведено изучение функциональной роли САС в развитии такого проявления коронарной недостаточности ,как феномен "немой" ишемии у больных ГБ с разной степенью выраженности ГЖ С использованием нового метода исследования в работе показано, что во время развития "немой" ишемии миокарда у больных ГБ как с интактными коронарными артерия),га, так с коронарным атеросклерозом имеется гиперактивность САС,связанная с увеличением концентрации норадреналина в периферической венозной крови.

Впервые изучено состояние опиоидной системы по концентрации J3-зндорфиноа в периферической венозной крови во время развития "немой" ишоьш у Сольных с гипертоническим сердцем, а тага® у больных МЕС.

НАУЧНО-ПРАКТИЧЕСКОЕ ЗНАЧЕНИЕ РАБОТЕ

Диссертация выполнена по плану научных работ Института кардиологии им. А. Л. Мясникова и является фрагментом N1 обобщенной темы 042, номер государственной регистрации 01890007424.

Полученные данные являются существенным вкладом в теоретические представления о функциональной роли симпато-адреналовой и опиоидной систем и в патогенезе коронарной недостаточности гипертонического сердца и, в частности, в развитии феномена "немой" ишемии миокарда. Результаты работы свидетельствуют о сложности патогенетических механизмов развития феномена "немой" и: -мии, как осложнения гипертонического сердца и могут быть в дальнейшем использованы для разработки патогенетически обоснованного лечения.

ВНЕДРЕНИЕ В ПРАКТИКУ.

Результаты настоящего исследования внедрены в клинических) практику научно-консультативного отдела Института кардиологии им. А. Л. Мясникова, а также на кафедре кардиологии ФУВ Московской Медицинской Академии им. И. М. Сеченова

АПРОБАЦИЯ РАБОТЫ.

Материалы диссертации изложены и обсуждены на Советско-американском симпозиуме по проблеме N7 "Артериальная гипертония" (г.

- 4 - .

Томск, ишь 1990), XII Европейском Конгрессе кардиологов (Швеция/ Стокгольм, сентябрь 1990), XIII Европейском Конгрессе кардиологов (Голландия/Амстердам, август 1991)91), IX Европейском Конгрессе по клинической биохимии ( Иэльш/Краков, сентябрь 1991).

По материалам диссертации опубликовано 6 печатных работ. Апробация диссертации состоялась 1 октября 1991 г. на меаот-деленческой научной конференции Института кардиологии им. А. Л. Шс-никова ВКНЦ АЫН СССР.

СТРУКТУРА И ОВЬЕМ ДИССЕРТАЦИИ. Содержание диссертации изложено

на

/Зо

страницах машинописного текста и состоит из введения, 4-х

глав ( обгор литературы, материал и методы исследования, результаты и их обсуждение), выводов, практических рекомендаций и библиографического указателя из отечественных и иностранных работ.

МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

Нами обследовано 38 мужчин с диагнозом ГБ II ст.(по классификации ВОЗ,1962) и 12 мужчин с ИБС,находившихся на диспансерном наблюдений в НК0 ВКНЦ АМН СССР.

Диагноз ГБ II ст. был верифицирован в стационарных условиях ВКНЦ с применением комплекса инструментальных и биохимических методов исследования, позволяющих исключить с большой степенью.вероятности наличие симптоматической гипертонии. '

Общая характеристика гр'/ппы больных ГБ II ст. (п-38) приведена в табл.1.

Табл. 1 (М ± ш)

I Продоллитель-I I ность АГ II........—

АДс

I АДД

I АДар

I 430 -I в мин -I.......

возраст

----------1110,6 ± 2,32 I 185,2 4 I 98,7 ± I 123,6 4 I 76,3 4 I 53,6 ± I 12,45 I 2,КЗ 12,48 11,12 I 6,8

Кроме того , была обследована группа больных ИБС без ГБ, которую составили 12 мужчин ( средний возраст 52,5 ±2,6 года).

- Б -

За 7-10 дней до напала обследования больным откзнялись все гипотензивные и антиангинальиые препараты,в отдельных случаях,по медицинским показаниям сохранялся прием клонидина.

Все исследования проводились в стационарных условиях - больные находились на диагностических койках 7 клинического отделения Института кардиологии им. A. JL Ыясникова ВКНЦ.

В комплекс обследования входило проведение 24-х часового хол-тер-шниторирования ЭКГ.эхокардиография, коронароангиография /КАТ/, нагрузочный тест: тредмил-тест /ТТ/.

Все больные ГВ,включенные в исследование, имели эпизоды "немой ишемии" при предварительном многократном суточном мониториро-вашш ЭКГ,которое проводилось на холтер-мониторе типа "f.fedi I од 4000 - Ш" фирмы "Oxford ffadical Limited" /Великобритания/ и проведении нагрузочных проб.

Горизонтальное или косонисходящее снииение сегмента ST от точки j +80 меек, амплитудой более 1 мм от исходного уровня и продолжительностью Солее или равной 1 минуте расценивалась нами как эпи;-од депрессии ST. Изменения ЭКГ не сопровождавшиеся появлением каких-либо ощущений в области грудной клетки оценивались наш как гтизод "немой" депрессии сегмента ST.

Исследование функционального состояния сердца и определение степени Г.® проводили методом эхокардиографии /ЭЖ>-КГ/. Исследование тхзводили на эхокардиографе "Sonolayer SSH-40A" фирмы "Toshiba" /Япония/ с регистрацией эхокардиограммы на термочувствительную бумагу в М- и В-режиме. Использовался датчик с частотой 2,4 кГц Техника регистрации эхокардиографии детально описана в литературе [ Ii Ы. Цухарлямов, ¡0. И. Беленков, 1981 ; Е Ы. ЭДухарлямов и соавт. ,1987-, Feigenbaum 1972,1976,1986].

Объемы ЛЖ рассчитывали по формуле Teiccholtz и соавт. (1972).

С диагностической целью у 30 больных проведена селективная КАГ в лаборатории рентгеноангиографических методов исследования ' Института кардиологии им. A. JL Мясникова. ВКНЦ ( руководитель -проф. Савченко А. П.). Исследование проводилось по методике Джадкинса. Стенозирующий атеросклероз регистрировался при наличии сужения просвета коронарной артерии более 502.

Соответственно поставленным задачам, исследование проводилось по двум протоколам.

1. Исследование функционального состояния симлато-адренало-вой и опиоидной систем во время возникновения безболевой ишемии миокарда при холтер-ыониторировании ЭКГ.

' Нами обследовано 23 пациента от общего количества больных ГВ II ст. и 12 человек,страдающих ИВС.

В группе больных ГВ приступы стенокардии напряжения /И ф5гнкц. класс/ отмечались только у 3-х больных и быля относительно редкими / не чаще 2-3 раза в неделю/. Коронарная ангиография С КАГЗ выявила наличие признаков стенозирувщего атеросклероза коронарных артерий у 8 больных ( стеноз > 50Т. одной или более коронарных артерий). У 12 больных коронарные артерии были интактныыи. У 3 больных КАГ не проводилась.

Группу больных ИБС (контрольная группа) составили 12 мукчин в возрасте 48-64 лет (в среднем 52,5 ± 2,6 года). Длительность •. ангинального синдрома в течение 10,2 ± ;.',3 года •

Из них 5 больных ИБС имели клинику частой стенокардии напряжения (III ФК), преимущественно с эпизодами болевой депрессии сегмента ST при суточном холтер-мониторпровании Э11Г и эпизодами стенокардии при проведении нагрузочных тестов, и у которых забор крови осуществлялся по сигналу монитора именно во время эпизода стенокардии. И 7 человек, составляющих другу» подгруппу имели преимущественно эпизоды безболевой ивзыии шюкарда при проведении нагрузочных проб и холтер-монигорировачия ЭКГ, и у ¡соторых забор крови осуществлялся во время "немой" истемии. По возрасту и клиническим характеристикам обе подгруппы больных ИБС были сопоставимы между собой.

У всех больных КБС по данным КАГ вирифицирован степозирующий . /еросклероз коронарных артерий i в 8 случаях 3-х сосудистое поражение коронарных артерий (стеноз >76%) и в 4 случаях 2-х сосудистое поражение].

По данным предварительного мониторирования эпизоды безболевой депрессии сегмента ST возникали в период утренней активности /с б до 10 часов/ у всех больных. Очень редко они отмечались в покое, тогда больной отдыхал (леаая или сидел ) днем.

В утренние часы больному устанавливался холтер-монитор "Q Med Monitor" С США], который в момент депрессии сегмента ST более чем на 1 мм от исходного уровня подавая звуковой сигнал. В локтевую вену вводился катетер типа "Butterfly",который заполнялся

раствором гепарина /200 nl изотонического раствора и 10. ООО ED гепарина /.Затем больные в течение 30 минут ходили медленным шагом /приблизительно 50 шагов в минуту /.после чего проводился контрольный забор крови для определения концентрации КА и ji-эн-дорфинов в плазме крови, регистрировалось ЧСС и АЛ,контрольная ЭКГ. Затем вновь ставился гепариновый "замок" в катетер и больные продолжали ходьбу медленным шагом с периодическими остановками до возникновения звукового сигнала,в момент которого повторялся забор крови, регистрация АД и ЧСС.

Следует отметить,что ни у одного больного не возникло эпизодов "немой тпемии" миокарда в период от постановки катетера до контрольного забора крови. Время от контрольного забора крови до звукового сигнала монитора (момента "комой" ишемии миокарда) составляло от 20 минут до 2 часов (в среднем 46,2 ± 20,8 мин.). После вознигаювения звукового сигнала монитора забор крови проводили в течение 3-5 минут.

У 6 больных ГБ, помимо взятия крови во время "немой" ишемии, было осуществлено её взятие по ложному звуковому сигналу холте-ровского монитора. В этих случаях в момент появления звукового сигнала отсутствовало снижение сегмента ST на мониторной записи.

Р.. Изучение активности САС при возникновении безболевой ишемии миокарда в условиях нагрузочного теста - тредмил-теста.

У 34 больных ГВ проводился нагрузочный тест на тредмиле "Carobridge ХТ1000" [США] по протоколу Bruce.

ЭКГ контролировалось визуально в течение всего периода нагрузки и автоматически проводилась запись 12 отведений ЭКГ в конце каждой ступени и в течение 5 минут после окончания нагрузка или до возвращения ЭКГ к исходной в случае положительного результата пробы. АД измеряли каждые 3 минуты. Пробу проводили до достижения субмаксимальной ЧСС (75Х от максимальной аэробной мощности) или появления признаков,соответствующих критериям прекращения нагрузочной пробы (Д. А. Аронов, А. П Юренев, 1979). В отсутствие критериев прекращения нагрувки мы стремились достичь следующих значении ЧСС в соответствии с возрастом пациентов. Оценка результатов пробн проводилась по клинико-электрокардиографическим критериям. Исходно (после 30-минутного отдыха), и на высоте нагрузки измерялось АД и

час. проводился забор крови.

Состояние симпатико-адреналовой системы оценивали по концентрации норадреналина £НАЗ и адреналина [А] в плазме крови.

Определение концентраций указанных ингридиентов проводили методом высокоэффективной жидкостной хроматографии £ВЭЖХ).

Экстрагирование катехоламинов и ВЭЖХ проводилась в лаборатории экспериментальной фармакологии (руководитель - д. м. н., профессор О. С. Медведев) Института эксперементальной кардиологии ВКНЦ (протокол N1,см.выше), а также в University of Southarn Californla School of hfedicine, Hypertension service,Лос-Анджелес, США (руководитель- профессор.V.De Quattro) {протокол N2,см.вь©е).

Состояние опиоидной системы оценивали по концентрации бета-эндорфинов в плазме крови радиоишунным методом. Определение концентрации ^-зндорфинов проводили в лаборатории радиоиммушшх методов исследования (в группе к.и.п. ЕЕ Уасенко).

Полученные материалы были подвергнуты . обработке с использованием методов вариационной статистики и определением достоверности различий ( р< 0,05 ) по критерию Стыодента Степень связи мевду изменениями показателей оценивали по коэффяценту корреляции Пирсена Вычисления проводились на персональной ЭВМ IBM PC на базе системы статистического анализа SYSTAT.

РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУНЩЕНИЕ.

1. функциональное состояние' САС и этюдной системы во время возникновения "немой" ишемии миокарда при холтер-шниторироваяии ЭКГ.

В стационаре обследовано 23 мужчин, страданиях ГБ И ст. , а таган 12 мужчин страдающих ИБС. Краткая клиническая характеристика больных приведена ранее.

При постановке рекордера "Q MED Munitor" у всех исследуемых оценивался исходный уровень сегмента SX на ЭКГ. Шзшдеокныэ смещения сегмента ST от изолинии составили для всей группы больных ГБ в среднем - 0,89 ± 0,14 шВо время эпизодов "немой" ишемии снижение ST составило по всей группе -2,39 ± 0,17 (р<0,01), таким образом AST равнялось -1,50 ± 0,14 roi

Во время безболевой депрессии сегмента ST отмечаюсь умерен-

ное возрастание 'ЮС в среднем на +19Х (р<0,01) и систолического АД на +62 (р<0,01). Щэи этом диастолическое АД достоверно не изменялось.

Таблица 2

Изменение гешдинамических показателей ьо время "немой" ишемии миокарда у больных ГБ (п-23) при Холтер-мониторировании ЭКГ (М ± ш).

Сегмент I АДс I АДд I АДср I ЧСС

Состояние I ЗТ.шш I---------------------------------1 в мин

1 1 №1 рт от I

1-0.89 I 163,91 I 99,78 I 121,16 I 74,91 исходно 1 + 1 + 1 + I ± I +

I 0,14 I 2,88 I 1.46 I 1,84 I 2,18

-----------!---------1---------I------------I----------1---------

"немая" I - 2,39 I 172,83 I 100,65 I 124,71 I 89,56 имения I + I + I ± I + I *

I 0,17 * I 3,08 * I 1,61 I 2,01 * I 3,33 * ____I_I_I_I_I_

Примечание ; * - р < 0,01

Таким образом,в момент безболевой депрессии сегмента БТ отмечено небольшое возрастание ЧСС и систолического АД при отсутствии изменений со стороны диастолического и среднего АД [см. табл. 23. "Двойное произведение" [ДГЕ (ЧСС х АДсист. х 10*2, ) в момент депрессии сегмента ЭТ ,при суточном ыониторировании ЭКГ составило в среднем 149 ± 8,3. В то же время при проведении тредмил-теста составила 317 ± 16,5.

То есть, безболевая ишемия миокарда возникала во время суточного мониторирования ЭКГ при значительно более низком ДП, чем во врега нагрузочного теста.

При анализе изменений концентраций катехоламинов в плазме . периферической венозной крови выявлено весьма умеренное,но достоверное увеличение норадреналина [НА] во время безболевой депрессии сегмента БГ в среднем на +56% (р<0,01),в сравнении с контрольными значениями (без депрессии БТ) (см. табл. 3),причем повышение уровня НА наблюдалось у каждого из больных. Уровень адреналина в плазме крови практически не изменился в момент "немой" ишемии (+6 %) (Р>0,1).

таблица 3.

Изменение концентрации катехоламинов во время "немой" ишемии у больных ГБ (п-23) при Холтер-мониторировании ЭКГ (М ± и).

I НА Состояние I нг/мл

_I_

i 0,45 исходно I i I 0,05 ----------1--------

"немая" I 0,70 ишемия I ±

I 0,07 * _I_

Д НА

нг/мл

0,24 +

0,04 *

А

нг/мл

0,16 ±

0,02

0,17 i

0,02

ДА нг/мл

0,01 +

0,01 *

Примечание: * - р < 0,01.

Проведенный корреляционный анализ установил наличие достоверной обратной корреляции между глубиной депрессии сегмента ST от исходной (ДST) и увеличением концентрации НА в крови (ДНА) (г=-0,50; р<0,02) /см. рис. 1 /.

Установлена также прямая корреляция казду величиной тсси миокарда левого желудочка (МШШ) и величиной возрастания норадре-налина ( ДНА) плазмы крови в момент безболевой депрессии сегмента ST (г-+0,58; р<0,01) /см. рис. 2'/. У 12 пациентов ГВ, которые по данным КАГ имели интактные коронарные артерии, выявлена связь мекду глубиной депрессии сегмента ST я ШЯй (г--0,63; р<0,03).

Концентрация оболх катехолашнов в плазме периферической к, ови не изменялась при ложном звуковом сигнале холтеровского монитора Так, базальная концентрация НА и концентрация его ври ложном звуковом сигнале составляла 0,618 ± 0,074 и 0,596 ± 0,076 нг/мл соответственно (р>0,1), а адреналина - 0,302 ± 0,135 и 0,205 + 0,065 нг/мл соответственно (р>0,1). Таким образом, уровень НА повышался только в случаях возникновения депрессии ST.

Не установлено какой-либо зависимости ыеаду периодом времени от контрольного забора крови до возникновения депрессии сегмента ST и величиной возрастания концентрации НА в периферической крови £г--0.3; р>0.1), а таккэ ыэвду последним

О. О 0.1 0.2 0.3 О. Л- 0.5 0.6

Л НА.

Рио.1

КОРРЕЛЯЦИОННАЯ СВЯЗЬ МЕДДУ ГЛУБИНОЙ ДЕПРЕООИИ СЕГМЕНТА ЗТ ( Д ЗТ) >1 ПРИРОСТОМ НОРАДРЕНАЛИНА ( А НА) ВО ВРЕМЯ "НЕШЯ" ИШЕМИИ МИОКАРДА ПРИ ХОЛ ТЕР- М01ШТОРИРОВАНИИ ЭКГ.

ММЛЖ

0.0 О. I 0.2 0.3 0.4 0.5 0.«

• Д НА

Рио.2

КОРРЕЛЯЦИОННАЯ СВЯЗЬ МЕЖДУ МАССОЙ МИОКАРДА ЛЕВОГО ЖЕЛУДОЧКА (ШГО И ПРИРОСТОМ НОРАДРЕНАЛИНА ( Л НА) ВО ВРЕМЯ "НЕМОЙ" ИШЕМИИ МИОКАРДА ПРИ ХОЛТЕР-МОНИТОРИРОВАНИИ ЭКГ.

параметром и изменением ЧХ в момент депрессии ЗТ ( г=0. 3; р>0.1)

При анализе результатов исследования функционального состояния опиоидной системы больные ГБ были разделены на 2 подгруппы по данным КАТ; 1-я с интаотными коронарными артериями (п-12) и 2-я с коронарным атеросклерозом (п-8) (см. табл. 4). Больные ИБС такзв были разделены на 2 подгруппы: 3-я больные,имеющие частые эпизоды безболевой девиации сегмента £Г при холтер-шниторщюваши Э2СГ н редкие (не более 2- 3 раза в месяц) приступы стенокардии,У которых забор крови осуществлялся в момент "немой" жэьии миокарда (п "7) и 4-я подгруппа - больные ИБС,имеющие частые приступы стенокардии напряжения,у которых кровь Орали в момент болевой депрессии сегмента ЗТ (п-5) (см.табл. 4).

Таблица 4.

Изменение концентрации Сета-эндорфгаюв во время "немой" каамии и стено{сардии у больных ГБ и ИБС при холтер-юниторирошпи 2КГ.

("и ± и)

\ Группы 1 Больные ГБ ( п= 23) I Бояьпьэ ШЗ ( п=12) I

!------------------------------------1-----------------------1

\ч I общее к-во I 1-я подгр. I 2-я подгр. I 3-я подгр. I 4-я подгр.!

„Состоянием_(п=23)_I_(п»12) _1_(п-8)__I_(п«7)_I_(п=5)_1

I 22,85 I 24,86 I 19,91 I 7,01 I 4,48 1 Исходное I ± I ± I ± Г ± I 1 1

I 3,99 I 7,19 I -4,39 I 1,90 ! 1,63 !

"Немая" ишемия I Г I 32,98 + 4,36 л I 30,72 1 ± 1 7,44 * 1 1 I 36,74 ± 6,09 * I I I 17,76 + 2,09 * I 1 I

I СтенокардияI I Я I ' I # I I Г 1 и 1 1 I # I I I 5,62 ± 2.20

Д бета- 1.1 I I 1

эндорфинов I 10,13 ±. I 5,87 ± 1 16,82 ± I 10,74 ± I 1,04 + (рто1/1) I 2,07 * I 1,89 * I 4,12 * I 1,33 I 0,58 **

Примечание: * - р < 0.01, ** - р < 0,05.

При анализе исходных концентраций р-зндорфинов (без ишемии) по группа.м установлено, что уровень ^-эндорфинов в плазме больных ГБ был достоверно вызз в 3-5 раз,чем у больных ИБС.Самый низкий уровень р-эндорфинов наблюдался у больных ИБС с частыми - присту- , пами стенокардии (подгруппа N4).В этой подгруппе он был в 5 раз ниш,чем у больных ГБ (Р<0,01) и е 1,6 раза ниш,чем у больных ИБС,без часик приступов стенокардии. Во время "немой"га1,емии Миокарда уровень _р-эидорфлкоэ достоверно возрастал в обеих подгруппах больных ГВ.ио во 2-ой подгруппе это увеличение было достоверно болъп», з 1-ой подгруппе. Таким образом, у больных ГБ, кмевдих атеросклероз коронарных артерий во время "немой" .ишемии нио;сарла происходит большая активация опиоидной системы,соп-ро " о г», а:сг,'>. лея более значительным выбросом р-эндорфинов.

У больных ЛВС (подгруппа N3) во время Сезболевой депрессии сегиэнта ЗТ наблюдалось достоверное увеличение уровня р-вддорфи-кез в 2,5 раза (+143% ; Р<0,01)

В отличие от результатов,полученных в 1,2 и 3 подгруппах во время безболевой ишемии у больных 4 подгруппы во время приступа стенокардии напряжения уровень р-эндорфинов достоверно не увеличивался.

Характер и амплитуда гемодинамических изменений дает основание предполагать,что увеличение уровня НА обусловлено возрастанием активности вегетативной симпатической .системы,а не снилвнием плазменного клиренса НА. Для понимания патофизиологического значения отмеченного увеличения концентрации НА необходимо ответить ия Р, весьма существенных вопроса; 1 - где именно / в каком орган«?/ этот выброс БА происходит во время безболевой ишемии?; 2 - является ли повышенный выброс НА причиной "иешй ишемии" или же ее следствием? Прямого ответа на эти вопросы данная работа не дает. Однако анализ полученных результатов и данных литературы позволяет обсудить . несколько предположений.

При использовании в качестве показателя активности симпатической системы значешз концентрации НА в плазме крови, забиравшейся из локтевой вены,необходимо учитывать,что около половины НА, содержащегося в артериальной крови,удаляется из нее после однократного проходдения через предплечье и,следовательно,около половины измеряемого в крови из локтевой вены НА продуцируется са-

мим предплечьем. Таким образом, концентрация НА в локтевой венозной крови,в значительной степени отражает симпатическую активность в самом предплечье (Hjemdahl Р. ,1984).

В своих исследованиях Esler M. (1988) установил, что в обыч-ií'jx условиях выброс НА из симпатических терминалей составляет около 3% от общего выброса НА всем телом. Поэтому выявленные корреляционные связи между величиной повышения концентраций НА в плазме периферической венозной крови, с одной стороны, и степенью ГЛИ и величиной депрессии сегмента ST, с другой стороны, нельзя рассматривать как свидетельство локального увеличения симпатической активности миокарда во время "немой" ишемии миокарда. Для доказательства (или опровержения) предположения о том, что спонтанное усиление ыиокардиальной симпатической активности может являться одной из причин возникновения феномена "немой" ишемии, необходимо определение катехоламинов в крови коронарного синуса во время развития Сеэболевой депрессии сегмента ST у больных ГБ.

Рассматривая другие возможные причины повышения норадренали-на в периферической крови,следует отметить стресс,который мог быть вызван звуковым сигналом монитора. Однако, у 6 больных забор крови проводился по ,т. н.,"фальшивому" (без депрессии ST) сигналу монитора При определении в плазме концентрации КА существенных различий по сравнению с базалькым уровнем не обнаружено.

Помимо этого,в аналогичной работе Do-Ping Lee D. , Quattro V. et al. (1989), проведенной на больных ГБ с ИБС, изучалось влияние "фальшивого" звукового сигнала на уровень катехоламинов и также не было обнаружено их повышения.

Условия, в которых проводился контрольный забор крови и за- ' Сор крови в момент "немой ишемии" миокарда были идентичными (интенсивность нагрузки, положение тела).Не обнаружено также какой-либо зависимости между величиной возрастания концентрации но-радреналина и продолжительностью ходьбы. Кроме тзго, существенных различий концентрации КА по сравнению с базальным уровнем не найдено при "фальшивом" сигнале монитора Это в известной мере позволяет- исключить дополнительный выброс НА из работающих мышц.

Причиной ишемии миокарда всегда являете* нарушение баланса между потребностью миокарда в кислорода и коронарным кровотоком. Потребность миокарда в кислороде момэт быть оценена на основании "двойного произведения" /ДП/ (см. выше). В нашей работе г;оf¡iiKîfоB'ïïfilíe эпизодов бегболевой депрессии сегмента ST во время

мониторирования отмечалось при значительно более низком уровне ЧСС и АЛ, чем во время нагрузки на тредмиле, т.е., ДП бшо гораздо пиле,чем требовалось для возникновения "немой "ишемии во время нагрузки,

«

Ряд исследователей подтверждает роль увеличения симпатической активности в развитии спазма коронарных сосудов у больных с вариантной стенокардией (Mudije S. et al. ,1979; Ricci D. ut al,1979). С другой стороны изучая уровни А и НА в периферической крови Robertson 0. et al. (1979) не обнаружили их повышения пи в начале,ни в конце эпизодов спонтанной ишеыии. В другом исследовании Robert son Ret al. (1983) as обнаружил повышения концентрации НА и А в плазме крови,взятой из аорты и из коронарного синуса в самом начале подъёьа ST сегмента при развитии спонтанной стенокардии .уровень которых однако достоверно повышался позже при развитии ишемии. Изучая уровень НА s коронарном синусе при элект-ростиыуляции сердца /ЭСС/ Schwartz L.ot al. (1079) обнаружили относительное уменьсение высвобождения НА в сердце больных ИБС ,у которых при ЭСС развивался приступ стенокардии с депрессией сегмента ST в сравнении с результатами , подучошзкли в контрольной группе (без стенокардии я пиемия). В то ж? время,в более позднем «следовании Tarrûda &t aï. ( 1S85) сОнаружно гговьшение уровня .НА и А плазмы в начале развития стоззтанной стенокардии.

Известно такме.что прж.:энеш:9 а-адреноблисаторрв (Kludge G. il. et al., 1976; Rico» D. R. et al. ,1979) или пересечение сердечных симпатических нервов ( Clark D. A. st al. .1977) шкет предотвращать развитие коронарного спазул у некоторых Сонных с вариантной стенокардией,что указывает sa важную-роль уггличеииой симпатической активности а её генезе.

В иаиэм исследования уровни Ш1ркулирузЕ58ГО НА во время "яе-мой"ишемии не превышали порогового значения, scoïoporo НА способен у здоровых jsiu озсазазать np.i;:oe гваодул&тчёское и метаболическое действие (Sil verborsr А. В. et al. ,ÎS73). Однако, в дополнение к локально Еьавобоглаемоцу сердцеы НА циркулирующий НА, вероятно, может способствовать подяэргнниэ эффективной концентрации нейромедаатора, необходимой для стимуляции миокардиальных адренорецепторов.и.такмм обрезом,пролонгированию эпизода "немой" шемии. Следует ещэ раз подчеркнуть, что для доказательства этого гипотетического предположения необходимо протолкать исследования

включая зондирование коронарного синуса с определением катехода-ммнов во время развития безболевой депрессии ST.

Нельзя исключить также то, что регистрируемое во время "немой" ишемии. или спонтанной стенокардии (Robertson R. М. et а! ,1983; Tañada К. ,et al. ,1985) увеличение симпатической активности является не столько причиной, столько следствием развивающейся ишемии миокарда. Однако, в экспериментальных работах,было убедительно показано, что при кратковременной коронарной окклюзии у собак уровень НА в аорте и в большой сердечной вене не только не повышается, но достоверно снюкается (Haneda Т. et al. ,1985; Megrath В. Р. et al, 1979).

При изучении функционального состояния опиоидиой системы,установлено, что исходная (без депрессии ST) концентрация ji-эндорфи-нов у Сольных ГБ была в 3-4 раза выше,чем у больных ИБС,что вероятно, определяет характерную для больных ГБ гипоальгезию ( Zamir N. et al. ,1980; Ghione S. et al.,1988).

Во время "немой"ишемии отмечалось достоверное увеличение концентраций плазменных jä-эндорфшюв как в подгруппе больных ГБ с интактными коронарными артериями,так и в подгруппе больных ГБ с коронарным атеросклерозом. Однако в последней подгруппе это увеличение было Солее выраяенным,отражая более значительную активацию опиоидной системы.

Возможно это обусловлено большей распостранонностью и глубиной ишемии у больных ГБ с атеросклерозом коронарных артерий. Поскольку опиоидные пептиды являются составной частью .антистрессовых систем организма можно полагать,что эта активация во время развития эпизодов ишемии миокарда носит адаптационный характер,обеспечивая не только анальгезирущий эффект, но и оказывая определенное гемодинамическое влияние. Доказано, что при внутривенном введении р-эндорфины вызывает гипогензию и брадикардию, а у животных с экспериментальным инфарктом миокарда в значительной степени ограничивают нарушения сократительной функции ишемизированных отделов сердца (Меерсон Ф. 3. и соавт. ,1984).

У больных ИБС во время "немой" ишемии миокарда увеличение уровня ja-эндорфинов было примерно таким же,как и у больных ГБ,а во время приступа стенокардии концентрация |з-эндорфинов в плазме практически не увеличивалась.

Эти данные позволяют полагать,что безболевой хар&ктер ишемии дюкарда при ИБС монет быть связан не столько с индивидуальным зазличием в уровне р-зидорфинов, столько с различной реактивностью 5Т0й системы в условиях стрессовых воздействий,в частности,во # зремя развития эпизодов ишемии миокарда Причина этого различия требует дальнейшего изучения.

2. Активность САС при развитии феномена "немой" мгвмии миокарда у больных ГБ по данным тредмил-теста

Нами также проанализировано изменение активности САС и гемо-зинамических показателей при возникновении и/или отсутствии признаков коронарной недостаточности по данным тредмил-теста

Все больные ГБ ( п=34 ), имеющие результаты ТТ! били разделе-га на две группы ( см. табл. 5 ).

I группа ( п~ 21 ) - больные ГБ, имеющие признаки 1со|юпарноя недостаточности з виде депрессии сегмента Si более 1,0 им при проведении ТТ.

II группа ( п-13 ) - больные ГБ, имеющие отрицательные результаты при ТТ.

Обе группы были сопоставимы по клишгчесгаш характеристикам. Возраст, длительность и выраженность ГБ, изменение конечной части желудочкового комплекса в покое были одинаковыми у больных, имеюпая положительные результаты ТТ, п у больных с отрицательными результата«.«.

При сопоставлении исходных концентраций катехоламинов, оказалось, что во II группе концентрация циркулирующего НА на 44,8% (р< 0,05) выаз, чем у больных I группы (см. табл. 5).

При сравнительном изучении групп больных ГБ .значительных различий в приросте НА как в Л X, так и в абсолютных цифрах по ПА не выявлепо.

Существенных различий по А тк базального уровня, так я при нагрузке, таге© в обеих группах не выявлено. Существенных различий в динамике АЛ и ЧСС в обеих группах не выявлено , соответственно, ДП в обеих группах на момент взятия 1срови и при нагрузке было совершенно одинаковый,что отражает одинаковый уровень потребления кислорода миокардом я делает возшшал сопоставление результатов исследования КА в этих двух группах.

Отмечается, что больные .имеющие признаки коронарной недос-

таточности при ТТ (I группа), имеют тенденцию к большей массе ми-огарда Ш по сравнеию с больными 11 группы.

таблица 5.

Сопоставление больных ГБ, которые имели признаки коронарной недостаточности при ТТ (I группа) с больными ГБ, у которых от' сутствовала коронарная иедостаточксть (11 группа) при ТТ ( М + <Ь )

I 1 группа 'I II группа _ П» 21_ п-13

I исходно ! : 4 5'Г 1 исходно I без ЭКГ-изменений

дп 326,8 ± 56,0 330,0 ± 37,0

ШШ ( гр.) 210,1 ± 52,2 186,0 ± 25,0

НА (нг/мл) 0,147 ± 0,10 0,870 ± 0,33 0,213 ± 1,139 + 0,10 л 0,57 *

А (нг/мл) 0,025 ± 0,02 0,087 ± 0,10 0,019 1 0,068 ± 0,01 0,03

ДНА + 0,723 ± 0,27 + 0,926 1 0,54 *

ДА + 0,062 ± 0,10 + 0,048 ± 0,03

Д% НА + 717,36 1 526,89 + 624,18 ± 711,41

Примечание: * - р< О,-05

При сравнительном изучении групп больных ГБ имеющих явления коронарной недостаточности, и не имеющих их в условиях ТТ, сопоставимых по возрасту и полу, значительных различий в приросте НА как в Д-Х, так и в абсолютных цифрах по НА не выявлено.

Б^аэзег Й. Н. et а1. (1988); .МиШпгзее А. е1 а1.(1982) в экспериментальных исследованиях показали, что в ишемизированном мио-

арде более чем на 30 % возрастает количество бета-адренорецеито-ов и их гиперчувстзитель!!ость к катехоламипам.

Мояно предположить, что чувствительность миокарда у больных Б с "немой" ишемией миокарда к увеличению катеколамшж во время . азвития эпизода "немой" ивемин била выше, чем у больных ГБ без жешн миокарда при проведения ТТ. Основой такого повышения чуве-вительности миокарда юлэт быгь увеличение плотности бета-адре-ергических рецепторов кардиошюцатоэ зо время "немой" ишемии.

Увеличение плотности ююкардиальпых р-адреиорецепторов обна-укзно в различных зксперешнташшх моделях гипертрофии миокарда а животных, у каторгах шгокардкальиая гкпзртрофия была цндуциро-ана введением субгипертензивных доя НА (Raum.Laks ot al. ,1984) и ироксина (Tse.Wrenn et al. ,1900), причем з яекотсгрия этих рабо-ах (Raum.Laks, 198-4) увеличение плотности адрзнорецепторов пред-естюваго развития ГЛЕ В своих ьселедовазшх Litnas С. J. (1979) агаю указывая, что количество ^-адренергичгекнх рецепторов увенчивается в гипертрофированной гаокардо.

Из полученных наш данша видно, что пузэтсл чзткая тенден-ля к больсей пассе миокарда у больных ГБ с првзшявгя коронарной едостаточности при ТТ. Арклова II А. (1989) определи плотность в2 адренергических рецепторов иа лимфоцитах у бользт ГБ, показала, то имеется достоверна?! положительная корреляциотшая взаимосвязь «яду плотностью J32-адренорецепторов лимфоцитов и массой миокарда Ж, a такие, мезду толщиной недаелудочзсовой перегородкой и плот-остью в-адренорецзпторов. Erodde 0. Е. et si. (1085) указах на

велпчение плотности J32- адреиорецеяторов лнмЗадктов при увеличе-ш АД у больных ГБ и ¡ютвувея ие-w яими коррагадзониую зази-имость.

Кроме того, учтивая более шетй иигадгагй 'уровень НА у олъных ГБ с "немой" ншежей шлага предполагать, что плотность я увствптельность альфа-адренорецепторов коронарных сосудов и бета рецепторов кардиомиоцнтов у них buss, по сравнению с больными ГБ ез "немой" ишемии. Это предпологгике подтверждается многочислен-ыми исследованиями, в которых утверждается, что при сншвшш ба-альной концентрации катехоламиноэ a Tiv'.im:: число бета - и альфа-дренорецепторов увеличивается, что что приводит к денервационной иперчувствителыюсти их на катехоламины (Kajiyama Н. et al. ,1982; 'olfe В.В. et al. ,1982; Tenner Т.Е. et al. ,1982).

У 16 больных ГБ, ыы сопоставляли изменения КА во время "не мой" ишемии юга карда при ХМ и при ТТ (см. рис. 3).

Как видно из рисунка "немая" ишемия во время ХМ при боле низком ДП .. чем при ТТ. Увеличение КА также значительно более вы раженно при ТТ, чем при ХМ, хотя глубина депрессии БТ была одина ковой. "Таким образом, возникновению "немой" ишемии при нагрузи на ТТ и при ХМ соответствуют различные изменения гемодинамическя и нейрогуморальных параметров. Это позволяет предположить, что механизмы развития "немой" ишемии при ТТ и ХМ могут быть разлет ные.

Если во время ТТ основным механизмом развития "немой" кшет может являться увеличение потребности миокарда в кислороде, 1 фоне значительного возрастания ДП ( при этом наблюдается резке увеличение уровня циркулирующих катехоламинов), то при ХМ разв1 тие "немой" ишемии миокарда у больных ГБ происходит вероятие всего за сче? преходящих изменений коронарного кровотока. Особе! но это касается тех больных (6 из 23), у которых вообще не изы« пилась ЧСС во' время "немой" ишемии при XII Поскольку феномен "ш кой" ишемии при ХМ сопровождается значительно меньшим увеличен!« катехоламинов (на фоне меньшего ДП), чем при ТТ, роль катехолаы! нов в патогенезе ишемии,именно как фактора, увеличивающего по1; ребление кислорода миокардом становится весьма сомнительной.

Доказано, что больные с ГЖ и "немой" ишемуей имеют повьше] лую агрегацию тромбоцитов (Балякина Е. Я ,1991). Поэтому увеличен) концентрации КА при ХМ или ТТ может способствовать у этих больн! Солее выраженной активации тромбоцитов и образованию .обратим! микооагрегатов, что может являться одной нз причин развития мой" ишемии у больных ГБ.

Полученные в работе результаты позволяют заключить, что'ра витие эпизодов "немой" ишемии миокарда у больных ГБ в условиях и при ТТ во всех случаях происходит на фоне увеличения общей н радренергической активности в очень разной степени. При этом ст пень этого увеличения, а также характер сопутствующих гемодинам ческих- сдвигов при ХМ и при ТТ весьма различны. Это наводит мысль о том, что ни гемодинамические параметры, ни степень увел чения активности САС не являются определяющими в генезе "немо ишемии при АГ. Необходимо продолжать поиск наиболее значимых д автогенеза коронарной недостаточности факторов для того, чтобь

еис 3 7шшш активности слс ( д») во врш развития безбошой давши сжшша ST

при ДОВДЗШ «Ш-ТШТА (TT) и холерчшторикшш зкг (ш) У БОШЖ еь.

ХМ (В = 16)

ЛД„= 159,4 ± 8,4 •

£00

500

400

300

200

100

TT (в » 16)

gwjLw

ДД^ 327 i 14,2 Ш1& (гр.)в 213,7 ± 11,9 6Ш

НА

Г1*'

500

4DU

3U0

2UÜ

100

НА

о - р < 0',05

О

ÏC

i-¡

дальнейшем перейти к патогенетически обосноваиоыу лечению вышеуказанных состояний.

ВЫВОДЫ.

1. Развитие эпизодов "немой" ишемии при ХМ у больных с гипертоническим сердцем не сопровождаются и не зависят от значительных гекодинаыических изменений. Эпизоды "немой" ишемии сопровождаются увеличением ЧСС С+19,4%. ; Р<0,01) и незначительным приростом АДс (467. ; Р<0,01) при Ш

2. Развитие безболевых депрессий сегмента БТ во время суточного ыониторировашш ЭКГ сопрововдаетсп возрастанием концентрации циркулирующего норадреналлна С +56%; р< 0,05) у больных ГБ. Уровень адреналина б плазме крови практически не изменился в момент "немой" ишемии (+6% ; Р>0,1). Величина возрастания норадреналина коррелирует со степенью ГЛЭ1 (г-0,58; р<0,01) н глубиной депрессии сегмента БТ Сг=-0,50; р<0,02).

3. При сопоставлении данных Ж! и ТТ установлено; эпизоды "немой" ишемии' у больных ГБ при ХМ возникают при значительно меньшей гемодинамической нагрузке (ДП)(-168 X ;Р<0,01) и сопровождаются значительно меньшим повышением концентрации циркулирующих КА, чем при ТТ, что свидетельствует о незначительной роли этих факторов в патогенезе приступов "немой" ишешш у больных с гипертоническим сердцем.

4. Развитие безболевых депрессий сегмента ЗТ во время холтер-мониторирования ЭКГ сопровождается увеличением концентрации бета-эндорфинов в периферической венозной крови у больных ГБ и ШЗС. При болевой депрессии сегмента БТ концентрация бета-эндорфинов не возрастает.

5. Концентрация бета-зндорфина в периферической венозной крови у больных ГБ в 3 раза выше,чем у больных ИБС.

п. Пк ллишиь' холтер-монитора ЭКГ типа "0 Ш)" со звуковым сигналом синхронизированным с ЭКГ является перспективным для изучения роли гуморальных факторов в развитии ишеши миокарда в условиях суточного мониторирования ЭКГ.

- 23 -

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ.

1. Использование холтер-монитора "СЗ Мэс! моги Юг" со звуковым сигналом, синхрошгаировашшм с ЭКГ шйэт быть рекомендовано для изучения содержания в крови различных гуморальных параметров во время развития Сезболевых изменений сегмента ЭТ. Это модет обеспечить получение новой информации, позволяющей раскрыть механизмы развития этих изменений ЭКГ.

- 24 -

Список опубликованных работ по теме диссертации

1. А.П.Юренев, V. De Quattro, ЕЕ Титов, Е П. Гуляев, А. И. Кузьмин, Е. Е Коняева. "Немая" ишемия миокарда и активность оимпато-адреналовой системы у Сольных гипертонической болезнью. // "Терапевтический архив" - N9.- 1991.- С. 83 - 87.

2. R IL Гуляев, В. П. Масенко, А. П. Юренев, Е Е Титов. Концентрация бета-эндорфинов в плазме крови при "немой" ишемии во время холтер-даниторирования ЭКГ. // Кардиология - 1992,- ( в

3. Yurenev А. Р. , Parfyonova Y. V. , Gulyaev V. P. , Kuzmin A- I. "Silent ischaemla and noradrenergic activity in patients vltl essential hypertension". // "European Heart J." - 1990. - Vol.1: (abstr.suppl. )- P. 25 ( Abstr.N 156).

4. Gulyaav V. P.. Parfyonova Y. V. , Kuzmin A. I., Titov V. N. and Yurenev A. P. "Noradrenergic activity and silent ischaemla li patients with essential hypertension". // Diagnostyk, laboratory J na' i wiadomoscl PTDL - 1991.- Vol. XXVII, suppl. - P. 10 ( Abstr. Pll-03).

5. Gulyasv V. P., Parfyonova Y. V., Uasenko V. P. , Titov V.N. Yurenev A. P. • "Plasma jj-endorphin levels in silent myocardia ischaemla during Holter ECQ monitoring (abstr. )// Diagnostyk laboratoryjna i wladcrrosci PTDL - 1991.- Vol. X>.V 11, suppl.- P. 10 ( Abstr. Pll-02).

6. Parfyonova Y. V. , Gulyaev Y. P. , Masenko V. P. , Titov V.N. Yurenev A. P. "Silent myocardial ischaemla during Holter EC monitoring and plasma beta-endorphin levels in patients wit

.essential hypertension and with coronary artery disease" // "European Heart J. "- 1991. - Vol. 12,(abstr. suppl. ) - P. 20 ( Abstr. PI 095).

Подписано к печати 6.12.91 г. Тира® 120, зак. IIGi Типография МЮ СССР