Автореферат и диссертация по медицине (14.00.06) на тему:Функциональное состояние почек, почечный кровоток у больных гипертонической болезнью и их динамика при применении ингибиторов ангиотензин-превращающего фермента

На правах рукописи

РГБ ОД

2 3 01П »395

ГЛУШКОВА Божена Игоревна

ФУНКЦИОНАЛЬНОЕ СОСТОЯНИЕ ПОЧЕК, ПОЧЕЧНЫЙ КРОВОТОК У БОЛЬНЫХ ГИПЕРТОНИЧЕСКОЙ БОЛЕЗНЬЮ И ИХ ДИНАМИКА ПРИ ПРИМЕНЕНИИ ИНГИБИТОРОВ АНГИОТЕНЗИН-ПРЕВРАЩАЮЩЕГО ФЕРМЕНТА

14.00.06 - Кардиология

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Москва - 1995

Работа выполнена в Московской медицинской академии им.И. М.Сеченова.

НАУЧНЫЙ РУКОВОДИТЕЛЬ: Член-корреспондент РАМН,

доктор медицинских наук, профессор ОЛЬБИНСКАЯ Л.И

НАУЧНЫЙ КОНСУЛЬТАНТ:

Доктор медицинских наук, профессор КУТЫРИНА И.М

ОФИЦИАЛЬНЫЕ ОППОНЕНТЫ: Член-корреспондент РАМН,

доктор медицинских наук, профессор МУХИН Н.А

Доктор медицинских наук, профессор БЕЛОУСОВ Ю.Б

Ведущая организация:

Российская медицинская академия последипломного образования.

Защита диссертации состоится " 1995 года

в у / часов на заседании Диссертационного совета Д.074.05.01 в Московской медицинской академии им.И.М.Сеченова, по адресу: 119881, Москва, ул. Б.Пироговская, д.2/6.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Московск медицинской академии им.И.М.Сеченова, по адресу: Москва, Зубовск площадь, д.1.

Автореферат разослан " 9Э£

Ученый секретарь Диссертационного совета доктор медицинских наук

В.И.Подзолко

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

АКТУАЛЬНОСТЬ ПРОБЛЕМЫ. Гипертоническая болезнь (ГБ) (эссенциальная артериальная гипертония (АР)} относится к числу наиболее распространенных заболеваний сердечно-сосудистой системы и составляет 96-99% всех случаев АГ (WHO, 1984). ГБ опасна прежде всего своими осложнениями, резко ухудшающими прогноз пациентов, ведущими к их инвалидизации и смерти (Козлов И.Д. и соавт., 1993; Birkenhager W.H., 1992). Клиника и прогноз больных ГБ зависят от состояния срганов-мишеней-функционзльного состояния почек, сердца, головного мозга.

Частота поражения почек при ГБ неуклонно возрастает, и по данным Brenner В. (1995), в США ГБ занимает 2-ое место по потребности лечением гемодиализом больных с признаками ХПН.

Признаками вовлечения почек в патологический процесс являются развитие микроальбуминурии и протеинурии, нарушение почечных функций (скорости клубочкоаой фильтрации), водно-электролитного обмена, изменения почечного кровотока и внутриклубочковой гемодинамики.

В настоящее время имеется целый ряд различных по фармакодинамическим эффектам антигипертензивных средств, где особое место занимают ингибиторы ангиотензин-превращающего фермента (ИАПФ) (Brogden R. N. el al„ 1988; Chodoff J., 1990; Balfour J. A., Goa K. I., 1991; Deget F., 1991). Число препаратов этой группы постоянно увеличивается, однако, до конца не ясно обладают ли ИАПФ значимыми различиями между собой в фармакодинзмических эффектах, в механизмах влияния на почки, сердце, кровеносные сосуды, гуморальные системы (Stumpe К. О., 1987; Jessup М., 1989). При ГБ не изучено влияние ИАПФ на почечный кровоток, внутриклубочковую гемодинамику, почечные функции, протеинурию. В то же время эти данные представляются необходимыми для определения эффективности терапии ИАПФ больных ГБ.

ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ: оценить функциональное состояние почек, почечный кровоток у больных ГБ II ст. и на основании этого оптимизировать терапию ГБ ингибиторами ангиотензин-превращающего фермента.

ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ:

1. Изучить функцию почек, содержание Na+, К+ в сыворотке крови и их экскрецию с мочой, протеинурию до и в процессе долгосрочного применения ИАПФ - квинаприла, ангиоприла ДУ и каптоприла.

2. Оценить состояние внутриклубочковой гемодинамики у больных ГБ.

3. Исследовать возможность фармакотерапевтической коррекции нарушений внутриклубочковой гемодинамики с помощью ИАПФ.

4. Изучить кровоток в почечных артериях у больных ГБ до и в процессе долгосрочной терапии ИАПФ.

5. Сопоставить показатели функции почек, внутриклубочковой гемодинамики, параметров, характеризующих кровоток в почечных артериях, с показателями системной гемодинамики.

НАУЧНАЯ НОВИЗНА: Впервые проведена комплексная оценка клиники, системной гемодинамики и почечного кровотока, внутриклубочковой гемодинамики, функционального состояния почек у больных ГБ под влиянием трех различных ИАПФ: пролонгированного действия квинаприла, короткого действия каптоприла и ангиоприла ДУ.

Впервые проведена оценка антигипертензивного эффекта ИАПФ у больных ГБ в зависимости от функционального состояния почек, почечного кровотока по данным ультразвуковой допплерографии (УЗДГ) почечных • артерий (ПА). Выявлены особенности антигипертензивного эффекта ИАПФ в зависимости от изменений почечного кровотока.

Определены возможности коррекции внутриклубочковой гемодинамики у больных ГБ под влиянием ИАПФ.

Показана антипротеинурическая активность ИАПФ вне связи с их антигипертензивной эффективностью у больных ГБ.

Доказана возможность улучшения функционального состояния почек у больных ГБ с исходно сниженным клиренсом креатинина под влиянием ИАПФ.

ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ. Разработаны тактика применения ИАПФ у больных ГБ в зависимости от исходного состояния функции почек, протеинурии, внутриклубочковой гемодинамики и их изменений на фоне терапии ИАПФ.

Уточнены критерии отбора больных ГБ для- долгосрочного применения ИАПФ с точки зрения коррекции внутриклубочковой гемодинамики.

Пдтверждена целесообразность проведения УЗДГ ПА с целью определения состояния почечного кровотока; определения уровня протеинурии; состояния фильтрационной функции почек для выбора антигипертензивного средства и оценки эффективности проводимой терапии ИАПФ.

РЕАЛИЗАЦИЯ РАБОТЫ. Исследование выполнено на кафедре клинической фармакологии факультета последипломного профессионального образования ММА им. И. М. Сеченова. Его результаты внедрены в практику работы Госпитальной терапевтической клиники ММА им. И. М. Сеченова и МСЧ N32 Мосгортранса.

АПРОБАЦИЯ РАБОТЫ. Апробация диссертации состоялась 30 июня 1995г. на совместном заседании сотрудников кафедры клинической фармакологии и кафедры нефрологии ФППО, кафедры внутренних болезней N2 1-го лечебного факультета ММА им. И. М. Сеченова. Основные результаты исследования доложены и обсуждены на конференции молодых ученых ММА им. И.М.Сеченова (25.05.93), на заседании секции клинической фармакологии Московского городского научного общества терапевтов (20.02.95), 2-ом Российском национальном конгрессе "Человек и лекарство" (10-15.04.95), 4-ом международном - 2-ом азиатском симпозиуме по ингибированию АПФ & Другие ингибиторы ренин-ангиотензиновой системы (Биджин, Китай, 24-28. 04. 1995), 7-ом европейском конгрессе по артериальной гипертонии (Милан, Италия, 9-12. 06. 1995).

ПУБЛИ&ЩИИ. По теме диссертации опубликовано 6 работ.

СТРУКТУРА И ОБЪЕМ РАБОТЫ. Диссертация изложена на /<Р<2 страницах машинописного текста и содержит 29 таблиц и 9 рисунков. Состоит из введения, обзора литературы, 5 глав с изложением материала и методов исследования, результатов и их обсуждения, выводов, практических рекомендаций, списка литературы. Последний включает в себя 51 работу отечественных и 191 работу иностранных авторов.

МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

С целью сравнительного анализа различных ИАПФ для исследования были выбраны: один из новых пролонгированных ИАПФ -квинаприл (аккупро, производства "Gedeke Parke Davis", Германия); комбинированный препарат ангиоприл ДУ, состоящий из 50 мг ИАПФ каптоприла и 25 мг диуретика гидрохлортиазида (производства "Tide", Индия) и препарат сравнения - первый орально активный ИАПФ каптоприл (капотен, производства "Bristol-Myers Squibb", США и "Акрихин", РФ).

Препараты назначались после недельного плацебо-периода. Начальная доза ИАПФ составляла:у квинаприла-10 мг/сут, у ангиоприла ДУ-1/4 таблетки (12,5 мг каптоприла и 6,25 мг гидрохлортиазида) дважды в сутки, у каптоприла-12,5 мг дважды в сутки. Подбор дозы осуществлялся еженедельно согласно протоколу исследования. Через 4 недели от начала активного лечения квинаприлом больным с ДАД выше 90 мм. рт. ст. к терапии добавлялся диуретический препарат гидрохлортиазид в суточной дозе 25 мг однократно утром.

В качестве критериев оценки антигипертензивного эффекта ИАПФ были выбраны следующие градации: нормализация АД - снижение ДАД ниже 90 мм.рт.ст.; ответ на терапию - снижение ДАД на 10 мм.рт.ст. и более,но не ниже 90 мм.рт.ст.; отсутствие эффекта - снижение ДАД менее чем на 10 мм.рт.ст..отсутствие снижения ДАД или его подъем.

Всего обследовано 94 больных ГБ II ст., 48 мужчин, 46 женщин, средний возраст 54±1,2 лет, анамнестическая длительность заболевания 13,7±1,1 лет. Одним из основных критереев включения больных в исследование было исключение у них симптоматического характера АГ. 52,1% больным ГБ никогда не проводилось систематического медикаментозного лечения. Группы больных, получавших каптоприл, квинаприл и ангиоприл ДУ (группы К, Кв, А, соответственно), не имели значимых различий между собой по основным демографическим показателям и характеристикам заболевания.

В качестве контроля в исследование включена группа здоровых лиц с целью изучения нормативных показателей спектра допплеровского сдвига частот (СДСЧ) в почечных артериях с помощью УЗДГ (20 человек, 9 мужчин, 11 женщин, средний возраст 47,4±1,3 лет), не имевших АГ и других заболеваний сердечно-сосудистой системы, без отклонений в результатах клинико-инструментальных и лабораторных исследований.

Систолическое и диастолическое артериальное давление (САД) и (ДАД), пульс в положении больного сидя и стоя измеряли при помощи

полуавтоматического регистратора "Osciliomat" (Германия), работающего по принципу осциллометрической регистрации тонов Короткова, с контролем общепринятым аускультативным методом.

Скорость клубочковой фильтрации (СКФ) и канальцевая реабсорбция исследовались с помощью пробы Реберга по клиренсу эндогенного креатинина. Протеинурия (ГТУ) оценивалась с помощью сульфасалицилового теста. Изучали содержание Na+ и К+ в сыворотке крови и их экскрецию с мочой методом пламенной фотометрии. Состояние внутриклубочковой гемодинамики оценивали по почечному функциональному резерву (ПФР), который определяли в условиях нагрузки мясным белком из расчета 5 г говядины, сваренной без добавления соли, на 1 кг массы тела. ПФР (в %) расчитывали как разность между стимулированной мясной нагрузкой СКФ и базальной СКФ. При определении СКФ уровень креатинина сыворотки и мочи определяли рутинным методом (по Яффе) при помощи биохимического анализатора СП-901 и набора реактивов фирмы "Lab-System". Для оценки ПФР использовалась следующая градация: при приросте СКФ после стимулирования более чем на 10% ПФР расценивался как сохранный, возрастание СКФ менее чем на 10%, но более чем на 5% свидетельствовало о сниженном ПФР, при росте СКФ менее чем на 5%, при отсутствии прироста СКФ или снижении СКФ в ответ на стимул ПФР интерпретировался как отсутствующий, или отрицательный. Отсутствие ПФР свидетельствует о том, что данный уровень СКФ является на данном промежутке времейи развития патологии почки предельно высоким, и это состояние можно рассматривать как эквивалент гиперфильтрации и наличия внутриклубочковой гипертонии (Кутырина И. М., 1991).

УЗДГ ПА проводили на ультразвуковом аппарате "Sonos 1000" фирмы "Hewlett Parckard" (США) путем дуплексного сканирования с использованием импульсно-волнового допплеровского режима с помощью секторного датчика на 3,5 МГц. Кровоток оценивался в основном стволе ПА в месте отхождения от брюшной аорты и в проекции ворот почки. Производили качественную оценку СДСЧ. Определяли:максимальную систолическую (Vmax), конечно-диастолическую (Vmin) и среднюю за цикл (Vmean) скорости кровотока; индексы резистентности (RI), пульсационности (PI) и систоло-диастолическое соотношение скоростей (S/D Ratio). УЗДГ ПА проводилась до и в конце 12 недель терапии каптоприлом.

ЭхоКГ проводилась всем больным до лечения и после 4-х, 12-ти и 24-х недель терапии ИАПФ.

Результаты исследования обработаны статистически с использованием пакета прикладных программ для персональных компьютеров STATGRAPHICS. Использованы:методы суммарной статистики с применением t-критерия (Student t-test) для оценки нулевой гипотезы, различия считали достоверными при уровне значимости р<0,05; корреляционный и однофакторный регрессионный анализ; в случае некорректности применения параметрических методов статистики для оценки нулевой гипотезы - критерий Уилкоксона (Wilcoxon test). Все данные представлены в виде средней арифметической и ее стандартной ошибки (М±т).

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ.

СКОРОСТЬ КЛУБОЧКОВОЙ ФИЛЬТРАЦИИ У БОЛЬНЫХ ГИПЕРТОНИЧЕСКОЙ БОЛЕЗНЬЮ И ЕЕ ДИНАМИКА ПРИ

ДОЛГОСРОЧНОМ ЛЕЧЕНИИ ИНГИБИТОРАМИ АНГИОТЕНЗИН -ПРЕВРАЩАЮЩЕГО ФЕРМЕНТА.

До назначения ИАПФ СКФ у обследованных больных колебалась в пределах 50 - 180 мл/мин и составила 111,20±8,13 мл/мин у больных, леченных квинаприлом, 112,76±9,5 и 116,14±5,96 мл/мин у пациентов, леченных ангиоприлом ДУ и каптоприлом, соответственно. СКФ ниже 80 мл/мин выявлялась у 17,9% (19) больных от общего количества лиц, включенных в исследование - у 23,1% (6) больных, получавших квинаприл, у 20,0% (7) - ангиоприл ДУ и у 18,2% (6) - каптоприл. Ретроспективно было выявлено, что адекватная антигипертензивная терапия больным со сниженным клиренсом креатинина ранее не проводилась.

Корреляций между исходной СКФ и уровнем протеинурии, САД, ДАД, АДср. не получено.

СКФ выше 130 мл/мин выявлялась у 14,9% больных ГБ II ст. -

Канальцевая реабсорбция у больных ГБ была на уровне от 97,9% до 99,6%, составив по группам - 99,0±0,13% в группе Кв, 98,80+0,16% в группе А, 99,08±0,12% в группе К. Реабсорбция ниже 97,2% выявлялась у 3,8% (1) больных, леченных квинаприлом, у 8,6% (3) больных, леченных ангиоприлом ДУ и у 6,1% (2) - каптоприлом. У всех больных снижение реабсорбции отмечалось наряду со снижением СКФ.

Динамика СКФ в процессе лечения ИАПФ представлена в табл. 1.

Для оценки динамики СКФ в процессе терапии ИАПФ больных в группах разделили на 2 подгруппы в зависимости от исходного уровня клубочковой фильтрации: 1-ую подгруппу составили больные с неизмененной фильтрационной функцией до лечения, т. е. СКФ выше 80 мл/мин, 2-ую подгруппу - больные со сниженной СКФ, т. е. СКФ ниже 80 мл/мин.

В подгруппах больных с исходно неизмененной клубочковой фильтрацией СКФ в среднем равнялась 117,3±8,1 мл/мин в группе Кв, 124,1±7,5 мл/мин в группе А и 123,6±8,4 мл/мин в группе К. На фоне проводимой терапии значимого изменения СКФ не отмечено. Однако, обращает на себя внимание статистически недостоверное уменьшение СКФ, но в пределах нормальных значений, в конце 1-ой недели лечения с последующим возвращением к исходным значениям ко 2-ой неделе лечения в группах А и К и к 4-ой неделе в группе Кв.

В подгруппах лиц с клиренсом креатинина менее 80 мл/мин динамика СКФ в процессе лечения носила иной характер. До лечения СКФ составила 71,5±5,5 мл/мин в группе Кв, 53,8±4,2 мл/мин в группе А и 71,6±4,4 мл/мин в группе К. После 1-ой недели терапии ИАПФ выявлялась тенденция к повышению СКФ, увеличение СКФ стало статистически достоверным после 2-х недель терапии в группах А и К и после 4-х недель терапии в группе Кв. Максимальный рост СКФ отмечался в группе Кв после 12 недель терапии, что составило 32,5% (р<0,05); в группе А - после 4-х недель терапии, что равнялось 45,9% (р<0,05) и в группе К - также после 4-х недель, что составило 49,1% (р<0,02).

Динамика скорости клубочковой фильтрации у больных гипертонической болезнью в процессе VI - недельной терапии ИАПФ (М±т).

Показатель До В процессе лечения

******** Через 1 кед. Через г ивд. Через 4 кед. Через • иед. Через 12 иед.

СКФ в гр. Кв с нормальной СКФ до лечения, (п=20) 117.3x8.1 ' 106.3±7.4 110.5x7.6 117.6±13.6 118.8x8.3 131.9x13.5

АЧ -9.4 -5.8 +0.3 + 1.3 + 12.4

СКФ е гр. Ка со сниженной СКФ до лечения, (п=6) 71.5x5.5 81.4x7.8 85.8x8.2 89.1x4.3 90.9x6.2 94.7x8.7

л% + 13.8 +20.0 +24.6* +27.2 32.5"

СКФ в Гр. А с нормальной СКФ до лечения, (п=28) 124.1x7.5 100.1*13.4 124.2±10.1 123.9x12.7 126.5x13.6 125.3x19.5

-19.3 +0.08 -0.16 + 1.9 +0.97

СКФ в гр. А со сниженной СКФ до лечения, (п=7) 53.8x4.2 65.3x11.2 71.0x6.4 78.5x8.7 74.3x5.4 72.6x6.8

А% +21.3 +32.0" +45.9" +38.1"' +35.0"

СКФ в гр. К с нормальной СКФ до лечения, (п-27) 123.6x8.4 102.3±8.1 122.9±11.1 125.1±8.9 123.2x8.0 124.4x9.6

Д% -17.2 -0.6 +1.2 -0.3 +0.6

СКФ е гр. К со сниженной СКФ до лечения, (п=б) 71.6x4.4 84.3±8.7 93.7x7.2 106.8^10.8 103.2x6.5 95.3x5.8

¿% + 17.7 +30.8" +49.1" +44.2™ +33.1"

Примечания: СКФ - скорость клубочковой фильтрации; п - количество больных;

Д %- процент изменения показателя по отношению к исходу;

достоверность различий по сравнению с исходом * - р<0.05; ** - р<0.02; *** - р<0.01

Существенной динамики канальцевой реабсорбции в процессе проводимой терапии ИАПФ не отмечено. Однако, при индивидуальном анализе изменений исходно сниженной реабсорбции была выявлена тенденция к ее повышению на фоне терапии квинаприлом, ангиоприлом ДУ и каптоприлом.

14 больным была продолжена терапия квинаприлом в сроки до 24 недель. Для оценки динамики СКФ больных также, как и при 12-недельном исследовании разделили на 2 подгруппы в зависимости от исходного уровня СКФ. В 1-ой подгруппе статистически достоверного изменения СКФ не отмечалось. Во 2-ой подгруппе СКФ возросла до 99,3±9,1 мл/мин, что составило 38,9% (р<0,05).

Существенного изменения канальцевой реабсорбции по сравнению со значениями до лечения отмечено не было.

Таким образом, при использованных в исследовании дозах и сроках лечения, в группах Кв, А и К наблюдались сходные по направленности изменения клубочковой фильтрации и канальцевой реабсорбции: статистически значимый рост СКФ у больных с исходно сниженным клиренсом креатинина, тенденция к повышению реабсорбции у больных с исходно сниженным ее уровнем до лечения и отсутствие существенной динамики СКФ и реабсорбции у лиц с нормальными уровнями их до начала терапии ИАПФ. Рост СКФ на фоне терапии ИАПФ по итогам 12-недельной терапии был примерно одинаков, однако в группе Кв СКФ возрастала постепенно, увеличиваясь с каждой неделей терапии, вплоть до 24-х недель. В группах А и К динамика СКФ была схожей между собой и характеризовалась значительным ростом клубочковой фильтрации после 4-х недель терапии, более выраженным, чем в группе Кв в эти же сроки, а при проведении дальнейшей терапии СКФ возрастала уже в меньшей степени.

Корреляций между динамикой СКФ, реабсорбции у больных ГБ и антигипертензивным эффектом ИАПФ выявлено не было.

СОДЕРЖАНИЕ №+ ИК+В СЫВОРОТКЕ КРОВИ, ИХ ЭКСКРЕЦИЯ С МОЧОЙ В ПРОЦЕССЕ ЛЕЧЕНИЯ ИАПФ.

До начала применения ИАПФ у больных ГБ выявлялось нормальное содержание №+ и К+ в периферической крови и в моче. У 23,1% больных, леченных квинаприлом, 25,7% больных, леченных ангиоприлом ДУ, и у 30,3% больных, принимавших каптоприл, суточная экскреция №+ с мочой была несколько снижена по сравнению с контрольными значениями группы здоровых доноров. Больные находились на стандартной диете, предусматривающей ограничение Ыа+ до 5 мг/сут.

Анализ динамики содержания Ыа+ в моче и крови при 12-недельном лечении квинаприлом, ангиоприлом ДУ и каптоприлом проводился в зависимости от выраженности антигипертензивного эффекта ИАПФ. Для этого в каждой группе ретроспективно выделено 2 подгруппы больных: I- с наличием антигипертензивного эффекта после 4-х недель лечения; II- с отсутствием его к тому же сроку. К 1-ой подгруппе относили больных, у которых наблюдалась нормализация АД и больных, ответивших на терапию к указанному сроку.

Динамика содержания 1\1а+ и К+ в крови и их экскреции с мочой у больных ГБ в процессе терапии ИАПФ представлена на рис. 1,2.

Достоверного изменения содержания Ыа+ в сыворотке крови на фоне терапии квинаприлом, ангиоприлом ДУ, каптоприлом и в комбинации квинаприла с диуретиком гидрохлотриазидом как в 1-ой, так и во И-ой подгруппах не выявлено.

В результате терапии квинаприлом и каптоприлом отмечалась тенденция к увеличению содержания К+ в сыворотке крови, более выраженная при лечении квинаприлом, что составило 10,5% в конце 12 недель терапии. Анализ динамики содержания К+ в крови и моче в процессе терапии квинаприлом проводился в двух направлениях - у

БОЛЬНЫЕ С НАЛИЧИЕМ АНТИГИПЕРТЕНЗИВНОГО ЭФФЕКТА

до 1 нед. 2 нед. 4 нед. 8 нед. 12 нед. 24 нед.

лечения

квиналрил —0— ангиоприл ДУ ——•— каптоприл НАТРИЙ МОЧИ

до 1 нед. 2 нед. 4 нед. 8 нед. 12 нед. 24 нед.

лечения

-квинаприл —°— ангиоприл ДУ -— каптоприл

НАТРИЙ КРОВИ

* - р<0.05; ** - р<0.02; *** - р<0.01

Рис. 1. ДИНАМИКА СОДЕРЖАНИЯ В КРОВИ НАТРИЯ И ЭКСКРЕЩ БОЛЕЗНЬЮ В ПРОЦЕССЕ ДОЛГОСРОЧНОЙ ТЕРАПИИ ИАП

БОЛЬНЫЕ БЕЗ АНТИГИПЕРТЕНЗИВНОГО ЭФФЕКТА

до 1 не д. 2 нед. 4 нед. В нед. 12 нед. 24 нед.

лечения

-■-квинаприл -0— ангиоприл ДУ -*-каптоприл

НАТРИЙ МОЧИ

до 1 нед. 2 нед. 4 нед. 8 нед. 12 нед. 24 нед.

лечения

квинаприл —0— ангиоприл ДУ -•— каптоприл

НАТРИЙ КРОВИ

РИЯ С МОЧОЙ У БОЛЬНЫХ ГИПЕРТОНИЧЕСКОЙ

больных, принимавших только квинаприл (подгруппа А) и у больных, которым после 4-х недель монотерапии квинаприлом в случае неэффективности добавлялся гидрохлортиазид (подгруппа Б). При добавлени гидрохлортиазида концентрация К+ в сыворотке крови через 8 недель терапии уменьшилась по сравнению с параметрами после 4-х недель лечения и практически сравнялась с исходным значением после 12 недель терапии.

В процессе терапии ангиоприлом ДУ выявлялось уменьшение содержания К+ в периферической крови, максимально выраженное после 12 недель терапии, что составило 14,4% (р<0,01), но концентрация К+ оставалась в пределах нормальных значений.

При исследовании суточной экскреции Na+ с мочой у больных с наличием антигипертензивного эффекта отмечалось усиление Na+-уреза, достоверное в подгруппе Кв1 после 12 недель лечения, в подгруппах AI и KI - после 8 недель. В результате 12-недельной терапии квинаприлом, ангиоприлом ДУ и каптоприлом Ыа+-урез увеличился на 24,9% (р<0,05), 46,5% (р<0,01), 39,2% (р<0,05), соответственно по группам.

В подгруппах KbII, KII и АН концентрация Na+ в суточной моче значимо не увеличивалась.

При анализе динамики содержания К+ в моче было выявлено уменьшение К+-уреза, значимое в гр. Кв через 8 недель лечения, что составило 35,1% (р<0,02), в гр. К - через 4 недели - 32,2% (р<0,02). В конце 12 недель терапии квинаприлом экскреция К+ с мочой снизилась на 38,5% (р<0,01), каптоприлом - на 19,6% (р>0,05).

В результате терапии А отмечалось постепенное увеличение К+ -уреза, максимальное после 12 недель терапии, что составило 22% (р<0,05).

При сочетанной терапии Кв с гидрохлортиазидом динамика экскреции Na+ существенно не отличалась от динамики на фоне монотерапии, однако увеличение Ыа+-уреза было более значительным и составляло 49,9% (р<0,05). При исследовании экскреции К+ выявлена тенденция к некоторому усилению К+ -уреза.

В 24 - недельном исследовании приняло участие 14 больных с достаточным антигипертензивным эффектом по итогам 12-недельной терапии квинаприлом.

Значимого изменения содержания Na+ и К+ в сыворотке крови по итогам 24-недельного лечения квинаприлом в виде монотерапии, и при добавлении к терапии гидрохлортиазида не обнаружено.

Исследование содержания Na+ в моче выявило дальнейшее увеличение экскреции Na+ с мочой, что составило 42,2% (р<0,05).

Экскреция К+ с мочой у больных подгруппы А снизилась на 12,8% (р>0,05) в отличие от больных подгруппы Б, у которых отмечалось увеличение калийуреза на 7,9% (р>0,05).

По итогам 12-недельной терапии ИАПФ квинаприлом, ангиоприлом ДУ и каптоприлом обнаружены обратные взаимосвязи между динамикой ДАД и изменением №+-уреза (г=-0,47, р<0,05; г=-0,42, р<0,05; г=-0,43, р<0,05, соответственно по группам), а также динамикой АДср. и изменением №+-уреза (г=-0,65, р<0,01; г=-0,63, р<0,02; г=-0,62, р<0,02, соответственно). По итогам 24-недельной терапии Кв корреляционная связь между динамикой ДАД, АДср. и

2.4 2.2 2 1.8 -1.6 -1.4 -1.2 -1

до 1

лечения

8 12 24

калии мочи

* квинаприл 1 ■квинаприл 2 - каптоприл ■ ангиоприл ДУ

до 1

лечения

12 24

■ квинаприл 1

■ квинаприл 2 ■каптоприл"

■ ангиоприл ДУ

калии крови * - р<0.05; ** - р<0.02; *** - р<0.01

Рис. 2 ДИНАМИКА СОДЕРЖАНИЯ КАЛИЯ В КРОВИ И ЭКСКРЕЦИЯ

КАЛИЯ С МОЧОЙ У БОЛЬНЫХ ГИПЕРТОНИЧЕСКОЙ БОЛЕЗНЬЮ В ПРОЦЕССЕ ДОЛГОСРОЧНОЙ ТЕРАПИИ ИАПФ

изменением №+-уреза имела ту же силу, что и при 12-недельном лечении (г=-0,46, р<0,05 и г=-0,63, р<0,05,соответственно).

ПРОТЕИНУРИЯ У БОЛЬНЫХ ГИПЕРТОНИЧЕСКОЙ БОЛЕЗНЬЮ И ЕЕ

ДИНАМИКА ПРИ ДОЛГОСРОЧНОМ ЛЕЧЕНИИ ИНГИБИТОРАМИ АНГИОТЕНЗИН - ПРЕВРАЩАЮЩЕГО ФЕРМЕНТА.

До начала лечения у 56,4% (53) больных от общего числа лиц, включенных в исследование, выявлялась-протеинурия (ПУ). Величина ПУ колебалась. У 41,8% (39) больных ПУ была на уровне от 55 до 440 мг/суг, в среднем 218,8±38,4 мг/сут, у остальных 14,9% (14) больных -на уровне следовой.

ПУ обнаружена у 46,2% больных, леченных квинаприлом, и составляла 188,5±21,8 мг/сут, у 62,9% больных, леченных ангиоприпом ДУ, на уровне 219,9±35,3 мг/сут и у 57,6% больных, принимавших каптоприл, на уровне 215,4±29,6 мг/сут. ПУ была на уровне следовой у 15,4%, 17,1% и 12,1% больных, лечившихся квинаприлом, ангиоприлом ДУ и каптоприлом, соответственно.

Корреляций между исходным уровнем ПУ и СКФ, канальцевой реабсорбцией найдено не было.

Динамика ПУ в процессе лечения ИАПФ представлена в табл. 2

На фоне терапии ИАПФ у ряда больных (6,4%) в конце 1-ой, 2-ой недели отмечалось обратимое незначительное повышение ПУ.

В целом по группам в процессе терапии ИАПФ наблюдалась тенденция к снижению ПУ после 4 недель лечения, ставшее статистически достоверным после 12 недель. Таким образом, по итогам 12-недельной терапии антипротеинурический эффект составил: у больных, принимавших квинаприл, 50,8% (р<0,01), ангиоприл ДУ -63,5% (р<0,01) и каптоприл - 66,8% (р<0,001).

В процессе лечения ПУ снижалась у 66,7% больных, принимавших квинаприл, у 77,3% больных, принимавших ангиоприл ДУ, 78,9% -каптоприл. ПУ существенно не изменялась у 25%, 13,6%, 10,5% больных, соответственно по группам. У 8,3%, 9,1%, 10,5% больных по итогам 12-недельной терапии ИАПФ наблюдался рост ПУ.

Выявлена прямая корреляционная связь между исходными уровнями АДср. и ПУ (для группы Кв г=0,45; р<0,05; для группы А г=0,53, р<0,05; для группы К г=0,48, р<0,05). На фоне проводимой терапии корреляция ослабевала и становилась недостоверной.

По итогам 24 -недельной терапии квинаприлом отмечалось дальнейшее снижение ПУ, что составило 55% (р<0,01) (см. табл.2 ).

ПФР У БОЛЬНЫХ ГБ ДО И В ПРОЦЕССЕ ПРИМЕНЕНИЯ ИАПФ.

Исследование ПФР проводили у 21 больного ГБ II ст. и оценивали динамику ПФР в процессе терапии каптоприлом. У 17 пациентов ПФР был нормальным, от +17,8% до +72,6%. У 3 больных ПФР отсутствовал и равнялся +3,2%, +0,5%, -32,4%, что можно трактовать как наличие гиперфильтрации почек. У 1 больной ПФР был сниженным и равнялся

Влияние ИАПФ на протеинурию у больных гипертонической болезньюу^У^/т/У.

Г руппа ПУ до лечения, мг/сут ПУ в процессе лечения, мг/сут

через 4 нед. через 12 нед. через 24 нед.

Кв 188,5±21,8 125,9±32,7 92,7±25,6 84,8±26,3

Д% 33,2 50,8 *** 55,0***

А 219,9±35,3 130,0±31,2 80,3+25,7

Д% 40,9 63,5 ***

К 215,4±29,6 123,9±34,6 71,5±29,2

д% 42,5 66,8 ****

Примечания: ПУ - протеинурия;

Д % - процент изменения показателя по отношению к исходу;

достоверность различий по сравнению с исходом: ***-р<0,01, ****-р<0,001

+8%. В целом по группе ПФР составил +20,6±4,3%.

Было обнаружено, что ПФР был обратно зависим, от анамнестической длительности ГБ (г=-0,71; р<0,001). Выявлено, что всем больным с отрицательным ПФР адекватная антигипертензивная терапия ранее не проводилась. Связи между ПФР и возрастом больных, САД, ДАД, уровнем креатинина в сыворотке не получено.

Через 4 недели лечения каптоприлом восстановление ПФР наблюдалось у 2-х больных с исходно нарушенной внутриклубочковой гемодинамикой. Сниженный ПФР у 1 больной достиг нормального уровня. У 17 больных с сохранным ПФР его существенной динамики не наблюдалось. Через 12 недель терапии каптоприлом отмечалось достоверное увеличение ПФР до +36,2+5,7% (р<0,01) при восстановлении ПФР у всех 3-х больных с исходно отрицательными его значениями. У 16 больных каптоприл не изменил ПФР. У 2-х больных в конце 12 недель терапии каптоприлом отмечалось недостоверное снижение ПФР, он стал отрицательным. У 1 больного наряду с этим отмечалось нарастание ПУ и снижение СКФ, антигипертензивный эффект при этом был достигнут и оставался стабильным.

Таким образом, под влиянием каптоприла, способного по экспериментальным данным снижать внутриклубочковое давление, отмечалось восстановление, ухудшение ПФР, или он оставался неизменным.

ПОЧЕЧНЫЙ КРОВОТОК И ЕГО ДИНАМИКА ПРИ ПРИМЕНЕНИИ

ИАПФ.

Исследование кровотока в основном стволе почечных артерий в месте отхождения от брюшной аорты и в области ворот почки проводилось 30 больным ГБ II ст. до и в конце 12 недель терапии каптоприлом. Допллерограммы больных ГБ характеризовались гладким спектром с концентрацией отражающих скорость частот вблизи максимума в течение всего пульсового цикла, наличием свободного "систолического окна", отсутствием турбулентности и практически симметричными параметрами кровотока в обеих ПА. Качественные и количественные характеристики кривой СДСЧ, полученной при исследовании кровотока в ПА в месте отхождения от брюшной аорты и в проекции ворот почки существенно не отличались друг от друга. Параметры кровотока в ПА больных ГБ и здоровых лиц представлены в табл. 3, 4.

У больных ГБ II ст. в среднем по группе выявлено достоверное снижение Vmax, Vmin и Vmean по сравнению с группой контроля. Снижение скоростных характеристик СДСЧ наблюдалось у 46,7% больных.

У 56,7% больных ГБ II ст. отмечалось повышение Rl, PI, S/D Ratio по сравнению с контрольной группой, что может свидетельствовать о повышении почечного сосудистого сопротивления.

У ряда больных отмечалась значительная разница между систолической и диастолической составляющими, при этом диастолический компонент, довольно низкий и пологий, находился выше или ниже изолинии в зависимости от направления допплеровского луча, что выражалось в повышении систоло-диастолического соотношения. Это может быть объяснено повышением локального почечного сосудистого сопротивления. Проведенный индивидуальный анализ позволил выявить, что этот признак отмечался в основном у больных с высоким ОПСС.

Взаимосвязей между исследуемыми параметрами почечного кровотока и уровнем САД, ДАД, АДср., ЧСС, фракцией выброса левого желудочка, уровнем креатинина в сыворотке крови, полом, анамнестической длительностью заболевания, возрастом выявлено не было.

При проведении корреляционного анализа вышеуказанных индексов с ОПСС была выявлена прямая корреляционная связь средней силы. При исследовании СДСЧ в ПА в месте отхождения от брюшной аорты коэффициент корреляции между ОПСС и RI для правой ПА составил г=0,476, р<0,05; между ОПСС и PI г=0,459, р<0,05; между ОПСС и S/D Ratio г=0,472, р<0,05; для левой ПА - г=0,481, р<0,05; г=0,486, р<0,05 и г=0,470, р<0,05, соответственно. При исследовании

Характеристики спектра допплеровского сдвига частот в основном стволе почечной артерии в месте отхождения от брюшной аорты у больных гипертонической болезнью и здоровых лиц (М±т).

Почечная артерий V max, см/с V min, см/с V mean, см/с RI PI S/D Balio

Больные ГБ 64.07i5.18 20.1212.30 36.54t3.79 0.70t0.021 1.24t0.05 3.09t0.32

Правая ПА (п=30)

Д% -19.3' -28.7' -21.6' +9.4' +14.7' + 11.2

Левая ПА (п=30) 65.2U4.99 20.98t2.50 36.97t3.61 0.69±0.02 1.29t0.06 3.03t0.36

Д% -17.9" -28.9' -21.5' +9.5' +15.Г + 10.6

Здоровые 79.38i5.48 28.20±2.55 46.58±3.40 0.64±0.022 1.О81О.О6 2.78t0.26

Правая ПА (п=20)

Левая ПА (п=20) 79.45»5.11 29.51i2.41 47.10t3.48 0.63 tO.023 1.06±0.08 2.74t0.30

Примечания: ГБ - гипертоническая болезнь; ПА - почечная артерия; . . п - количество исследованных почечных артерий;

V max - максимальная систолическая скорость ;

V min - конечно-диастолическая скорость;

V mean - средняя за сердечный цикл скорость; RI - индекс резистентности;

PI - индекс пульсационности;

S/D Ratio - систоло - диастолическое соотношение

скоростей;

А% - процент изменения показателя (характеристики спектра) больного гипертонической болезнью по отношению к группе контроля; достоверность различий: * - р<0.05.

Характеристики спектра допплеровского сдвига частот в основном стволе почечной артерии в области ворот почки у больных гипертонической болезнью и здоровых лиц (М±т).

Почечная артерия V max. см/с V min, см/с V mear\, см/с R! PI S/D Ratio

Больные ГБ 66.78±4.91 20.34i2.10 37.21i3.12 0.7U0.03 1.23i0.05 3.16i0.28

Правая ПА (п=30)

д% -17.9" -27,1* -23.3* +7.6* +12.8* + 12.1

Левая ПА (п=30) 67.0U5.15 21.16i2.41 37.89±3.62 0.70i0.03 liliO.04 3.12i0.32

д% -18.8* -28.5* -23.0* +7.7* +12.0* + 13.9

Здоровые 81.34i5.25 27.89±2.75 48.51±4.0 0.66±0.03 1.09i0.05 2.82i0.34

Правая ПА (п=20)

Левая ПА <п=2 0) 82.50i5.07 29.62±2.35 49.2313.90 0.65*0.04 1.08i0.05 2.74±0.36

Примечания: см. табл. 3.

кровотока в ПА в области ворот почки коэффициент корреляции между вышеуказанными параметрами для правой ПА был равен г=0,644; р<0,001; г=0,598; р<0,01; г=0,613; р<0,001, соответственно; для левой ПА - г=0,638; р<0,01; г=0,625; р<0,01; г=0,607; р<0,01, соответственно.

Характеристики СДСЧ в основном стволе ПА в месте отхождения от брюшной аорты и в области ворот почки у больных ГБ в процессе терапии каптоприлом представлены в табл. 5, 6.

Оценка динамики кровотока в ПА проводилась с учетом антигипертензивного эффекта. Все больные в зависимости от выраженности антигипертензивного эффекта каптоприла были разделены на 2 группы: 1-ая группа - с наличием антигипертензивного эффекта к 85-му дню лечения; 2 -ая группа - с отсутствием его к тому же сроку. Характеристики СДСЧ 2-х групп существенно не отличались между собой.

При сравнении с показателями кровотока здоровых лиц как в 1 -ой, так и во 2-ой группе выявлялось уменьшение скоростных параметров кровотока и повышение индексов, отражающих почечное сосудистое сопротивление (Rl, PI, S/D Ratio).

Мы оценивали влияние терапии каптоприлом на Vmax, Vmin, Rl, Pi.

Таблица 5.

Влияние долгосрочной терапии каптоприлом на характеристики спектра допплеровского сдвига частот в основном стволе почечной артерии в месте отхождения от брюшной аорты у больных

Почечная артерия V max, см/с V min см/с

до лечения через 12 нед. до лечения через 12 нед.

1-ая группа 65.78±4.71 78.80+4.35 21.04±1.98 31.24±2.35

Правая ПА (п=23|

Д% +19.8* +48.5'**

Левая ПА (п=23| 66.25±4.44 79.17±4.76 20.97±2.21 31.62+2.9

Д% +19.5* +50.8***

2-ая группа 67.51 ±4.90 68.49±4.82 21.23±2.05 21.69±2.42

Правая ПА |п=7)

Д% +1.45 +2.17

Левая ПА |п=71 68.35i4.75 69.45±5.01 21,85±2.31 22.35±2.14

Д% +1.61 +2.29

Почечная артерия RJ PI

до лечения через 12 нед. до лечения через 12 нед.

1-ая группа 0.7U0.03 0.63±0.02 1.23+0.05 1.07±0.06

Правая ПА (п=231

Д% -11.3* -13.0*

Левая ПА (п=231 0.70±0.03 0.61±0.03 1.24±0.07 | 1,08±0.04

Д% -12.9* -13.9*

2-ая группа 0.72±0.04 0.715±0.03 1.24±0.06 1.236±0.09

Правая ПА (п=7)

Д% -0.69 -0.32

Левая ПА |п=71 0.71 ±0.05 0.709±0.04 1.25+0.07 1.24±0.06

Д% -0.14 -0.8

Примечания: ГБ - гипертоническая болезнь; ПА - почечная артерия;

1-ая группа - больные с наличием антигипертензивного эффекта;

2-ая группа - больные без антигипертензивного эффекта;

V max - максимальная систолическая скорость ;

V min - конечно-диастолическая скорость; RI - индекс резистентности;

PI - индекс пульсационности; достоверность различий по сравнению с исходом: * - р<0.05, *** - р<0.01, **** - р<0.001.

Влияние долгосрочной терапии каптоприлом на характеристики спектра допплеровского сдвига частот в основном стволе почечной артерии в области ворот почки у больных гипертонической болезнью.

Почечная артерия V гпах, см/с V гтда см/с

до лечения через 12 нед. до лечения через 12 нед.

1-ая группа 69.80+4.50 83.84±5.20 20.73±1.83 31.19±1.65

Правая ПА (п=23)

Д% +20.1* +50.5****

Левая ПА (п=23) 74.50±4.70 87.05±5.1 21.35±1.63 31.5±1.91

Д% + 18.8* +47.5****

2-ая группа 69.53+6.48 70.4б±6.81 21.98+2.25 22.42+2.69

Правая ПА <п=7)

Д% +1.3 +2.0

Левая ПА (п=7) 75.7В+7.0 76.57±5.41 21,08±2.64 21.42±2.31

Д% + 1.04 +1.6

Почечная артерия Р!

до лечения через 12 нед. до лечения через 12 нед.

1-ая группа 0.70+0.02 0.62±0.05 1,25±0.06 1.09*0.05

Правая ПА |п=23)

Д% -11.4* -13.0*

Левая ПА (п=23> 0.72±0.03 0.64+0.02 1.24±0.11 1.08±0.0Э

Д% -11.1* -13.2*

2-ая группа 0.70+0.03 0.69+0.04 1.26±0.05 1.252+0.07

Правая ПА (п=71

Д% -0.86 -0.63

Левая ПА <п=7! 0.73+0.04 0.727+0.03 1.24±0.06 1.23±0.08

Д% -0.41 -0.73

Примечания: см. табл. 5.

Через 12 недель терапии каптоприлом наблюдалось статистически достоверное повышение скоростных параметров кровотока в 1-ой группе. Более значительным было увеличение \Zmin, что обеспечило снижение И!, Р1. Во 2-ой группе статистически достоверной существенной динамики исследуемых параметров кровотока по сравнению с исходом не выявлено.

Через 12 недель лечения каптоприлом имело место сохранение прямой корреляционной связи между динамикой ОПСС и Р!1, Р1, однако они стали недостоверными. При исследовании кровотока в правой ПА

в месте отхождения от аорты коэффициент корреляции между динамикой ОПСС и изменением Я1 равнялся г=0,381, р>0,05, динамикой ОПСС и динамикой Р1 г=0,362, р>0,05; в левой ПА г=0,376, р>0,05 и р=0,365, р>0,05. При исследовании кровотока в правой ПА в области ворот почки коэффициенты корреляции соответственно были равны г=0,415; р>0,05; г=0,422, р>0,05; в левой ПА - г=0,40Э, р>0,05 и р=0,416, р>0,05, соответственно.

В результате проводимой терапии качественные характеристики СДСЧ существенно не менялись.

Таким образом, у 46,7% больных ГБ выявлялось статистически достоверное снижение почечного кровотока и у 56,7% больных -повышение почечного сосудистого сопротивления. На фоне долгосрочной терапии ИАПФ отмечалась нормализация почечного кровотока у 36,7% больных и снижение почечного сосудистого сопротивления у 50%.

АНТИГИПЕРТЕНЗИВНАЯ ЭФФЕКТИВНОСТЬ И ПЕРЕНОСИМОСТЬ ИАПФ.

В условиях острого лекарственного теста начало антигипертензивного действия наблюдалось через 0,5 часа после однократного перорального приема 10 мг квинаприла, 0,5 таблетки ангиоприла ДУ (25 мг каптоприла и 12,5 мг гидрохлортиазида) и 25 мг каптоприла. Максимальный антигипертензивный эффект квинаприл оказывал через 5-6 часов после приема (САД снижалось на 18,8%, р<0,001; ДАД - на15,7%, р<0,001), ангиоприл ДУ - через 2 - 2,5 часа (САД снижалось на 24,8%, р<0,001; ДАД - на 21,4%, р<0,001) и каптоприл - через 1,5 часа (САД снижалось на 20,9%, р<0,001; ДАД-на 19,3%, р<0,001). Продолжительность антигипертензивного эффекта составила у квинаприла 20-22 часа.у ангиоприла ДУ и каптоприла - 6 часов.

Нормализация АД была отмечена у 41,2% больных,леченных квинаприлом, у 77,1% больных, леченных ангиоприлом ДУ, и у 62,5% -каптоприлом. На терапию ответили 29,4%, 17,1%, 14,9% больных,принимавших квинаприл, ангиоприл ДУ и каптоприл, соответственно. Суммарно антигипертензивная эффективность (нормализация АД и ответ на терапию) в условиях острого лекарственного теста составила: квинаприла -70,6%, ангиоприла ДУ -94,2%, каптоприла -77,4%; у 29,4%, 5,8%, 22,6% больных, соответственно, антигипертензивное действие полностью отсутствовало (рис.3).

Таким образом, в группах А и К в условиях острого лекарственного теста наблюдалось более быстрое, но и менее продолжительное снижение АД. В группе А антигипертензивный эффект был более

I ^

--^^^^^ 77Л

квинаприл 10 кг

ангиоприл ДУ

?> ИГ ЛАГТТОПГ'ИЛО ■* кг гмдрохлоггмаэкш

кагпоприл 25 мг

ЦЦ Болы«« с нормализацией АД

I I богата«, ответившие на терапию

бояьл л, не отъетиывие на гералю?

Рис. 3 АНТИГИПЕРТЕНЗИВНАЯ ЭФФЕКТИВНОСТЬ

КВИНАПРИЛА, АНГИОПРИЛА ДУ И КАПТОПРИЛА В УСЛОВИЯХ ОСТРОГО ЛЕКАРСТВЕННОГО ТЕСТА

выраженным, чем в группе К. В отличие от групп А и К, в группе Кв антигипертензивный эффект характеризовался плавным нарастанием и длительностью. Однако, квинаприл нормализовывал АД в меньшем проценте случаев по сравнению с другими ИАПФ.

ЧСС в условиях острого лекарственного теста значимо не изменялась.

Побочные эффекты при однократном применении ИАПФ кв'инаприла, ангиоприла ДУ и каптоприла наблюдались у 3,8%, 5,7%, 3,0% больных. Серьезных побочных реакций не отмечено.

На 29 день активного лечения (утром в день исследования препарат не принимался) суммарная антигипертензивная эффективность составила: квинаприла -53,8%, ангиоприла ДУ - 82,9%, каптоприла -63,6%. Дальнейшее лечение проводилось в соответствии с разработанным протоколом. При отсутствии нормализации АД в результате проводимой терапии больным, принимавшим ангиоприл ДУ и каптоприл, доза препаратов была увеличена, а больным, леченным квинаприлом, к проводимой терапии добавлялся диуретик гидрохлортиазид по 25 мг однократно утром.

На 85 день активного лечения уровень ДАД в положении сидя ниже 90 мм. рт. ст. был зарегистрирован у 57,7% больных,леченных квинаприлом, у 68,6% больных .леченных ангиоприлом ДУ, и у 60,6% -каптоприлом. Ответившими на терапию квинаприлом,ангиоприлом ДУ и каптоприлом были расценены 19,2%, 17,1% и 24,2% больных,соответственно. 23,1%, 8,6%, 15,2% больных, принимавших квинаприл,ангиоприл ДУ и каптоприл, на проводимую терапию не ответили (рис.4). Таким образом, при 12-недельном лечении

«л*

ф.

аягиоприл ДУ по итогам 12 - не.ае.'ъной терапии

ЦП больше с нормализацией АЛ I 1 больные, ответившие на терапию

1 больные, не ответившие на тералио

Рис. 4 АНТИГИПЕРТЕНЗИВНАЯ ЭФФЕКТИВНОСТЬ

КВИНАПРИЛА, АНГИОПРИЛА ДУ И КАПТОПРИЛА В УСЛОВИЯХ ДОЛГОСРОЧНОЙ ТЕРАПИИ

суммарный антигипертензивный эффект в группе больных, лечившихся квинаприлом в дозах 10-20-40 мг 1 или 2 раза в сутки и в сочетании с гидрохлортиазидом однократно утром отмечен у 76,9% больных, ангиоприлом ДУ в дозах 53,6±4,1 мг/сут каптоприла и 26,8±2,0 мг/сут гидрохлортиазида - у 91,4% и каптоприлом в дозе 74,2+2,8 мг/сут - у 74,7% больных. Квинаприл достоверно снижал САД в среднем на 16,5%, ДАД - на 14,1%; ангиоприл ДУ - на 21,8% и 15,0%, соответственно!' и каптоприл - на 15,1% и 11,2%, соответственно. Все три ИАПФ оказывали антигипертензивное действие как в положении пациента сидя, так и стоя. Ни в одном случае на протяжении всего периода наблюдения не было выявлено резкого снижения АД при вставании.

ЧСС при лечении статистически достоверно не изменялась.

При проведении сопоставительного анализа результатов острого лекарственного теста и 12-недельной терапии ИАПФ было выявлено, что практически все больные, не ответившие на первую дозу ИАПФ в условиях острого лекарственного теста, не ответили и на долгосрочную терапию ИАПФ.

Суммарная частота побочных эффектов при применении квинаприла, ангиоприла ДУ и каптоприла составила 15,4%; 8,6% и 12,1% соответственно; а частота побочных реакций, потребовавших отмены ИАПФ - 7,7%; 2,9% и 0%, соответственно по группам.

Для длительного лечения квинаприлом до 24 недель было отобрано 14 больных (53,8%) с нормализацией АД или ответивших на проводимую терапию, не имевших побочных реакций и давших согласие на продолжение исследования.

К концу наблюдения отмечено достоверное снижение САД в положении сидя в среднем на 16,8%, ДАД - в среднем на 12,8% в сравнении с исходным уровнем после плацебо-периода.

Для адекватности сопоставления полученных результатов эффективности по итогам 24 недельной терапии мы проводили сравнение с той же группой больных, состоящей из 14 человек, по итогам 4 и 12 недель терапии. Нормализация АД через 24 недели лечения отмечена у 8 больных (57,1%) (через 4 недели - у 8 (57,1%), через 12 недель - у 10 (71,4%)). 6 (42,9%) больных через 24 недели лечения ответили на проводимую терапию (через 4 недели - 5 больных (35,7%), через 12 недель - 4 (28,6%)).

ЧСС при 24-недельном лечении квинаприлом достоверно не изменялась.

Частота побочных эффектов по результатам 24-недельной терапии квинаприлом составила 7,1%, досрочной отмены препарата при этом не потребовалось.

ВЫВОДЫ.

1. По данным ультразвуковой допплерографии почечных артерий у 47% больных ГБ II ст. выявляется снижение скоростных параметров почечного кровотока, у 57% - повышение почечного сосудистого сопротивления.

В результате долгосрочной терапии ИАПФ у больных ГБ с наличием антигипертензивного эффекта отмечается у 37% больных нормализация почечного кровотока и у 50% больных -. снижение почечного сосудистого сопротивления в среднем на 12-13%.

2. Снижение клубочковой фильтрации обнаруживается у 18% больных ГБ II ст. Лечение ИАПФ достоверно повышает скорость клубочковой фильтрации у больных с исходно сниженным клиренсом креатинина.

3. У 14% больных ГБ II ст. выявляется отсутствие почечного функционального резерва, что связано с развитием внутриклубочковой гипертонии. Выявлена обратная зависимость между почечным функциональным резервом и анамнестической длительностью ГБ (г=-0,71, р<0,001). В результате долгосрочной терапии ИАПФ отмечается восстановление исходно отсутствующего почечного функционального резерва и его неизменность у больных с нормальным уровнем почечного функционального резерва до лечения.

4. Протеинурия имеет место у 56% больных ГБ II ст. Терапия ИАПФ приводит к статистически достоверному снижению протеинурии к концу 12 недели лечения (квинаприлом - на 51%, ангиоприлом ДУ - на 64%, каптоприлом - на 67%). При 24-недельной терапии квинаприлом наблюдается дальнейшее снижение протеинурии - на 55%. Степень антипротеинурического эффекта не зависит от степени снижения АД.

5. Долгосрочная терапия ИАПФ квинаприлом, ангиоприлом ДУ и каптоприлом больных ГБ II ст. приводит к усилению натрийуреза на 25%, 47% и 39%, соответственно. Калийурез при применении квинаприла и каптоприла ослабляется, в среднем на 30%. При лечении ангиоприлом ДУ и при добавлении гидрохлортиазида к терапии квинаприлом отмечается усиление калийуреза, более значимое в группе больных, получавших ангиоприл ДУ .

6. По итогам 12-недельной терапии ИАПФ квинаприлом, ангиоприлом ДУ, каптоприлом больных ГБ II ст. антигипертензивная

эффективность составляет 77%, 91% и 76%, соответственно; при достаточно хорошей переносимости всех изучавшихся ИАПФ.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ.

При решении вопроса о целесообразности назначения ИАПФ больным ГБ II ст. важно оценивать величину клубочковой фильтрации, уровень протеинурии, состояние внутриклубочковой гемодинамики, определяемое по почечному функциональному резерву, а также состояние кровотока в почечных артериях.

ИАПФ могут применяться при сохранном, сниженном или отрицательном почечном функциональном резерве при контроле состояния внутриклубочковой гемодинамики.

При ухудшении фильтрационной функции почек, незначительном росте протеинурии в течение первых 2-х недель лечения терапию ИАПФ следует продолжить под контролем маркеров функции почек: уровней креатинина и протеинурии.

При значительном увеличении протеинурии у больных ГБ II ст. в процессе терапии ИАПФ доза препарата должна быть уменьшена, а при продолжающемся росте протеинурии терапию следует прервать.

Наиболее обосновано назначение ИАПФ больным ГБ со снижением клиренса креатинина, почечного функционального резерва, почечного кровотока, с наличием протеинурии, признаками повышения почечного сосудистого сопротивления.

При проведении ультразвуковой допплерографии почечных артерий для получения качественной записи спектра допплеровского сдвига частот из основного ствола почечной артерии целесообразно использовать боковой доступ.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ.

1. Функциональное состояние почек и внутриклубочковая гемодинамика у больных гипертонической болезнью // Сборник научных трудов, посвященный 150-летию со дня рождения А. А. Остроумова ММА им. И. М. Сеченова. -М., 1994. -С. 48-52.

2. Тактика применения ингибитора ангиотензин-превращающего фермента каптоприла у больных гипертонической болезнью пожилого и старческого возраста с учетом функционального состояния почек // "Современные методы диагностики и лечения заболеваний у лиц среднего и пожилого возраста" (Материалы XX юбилейной научной конференции). - М„ 1994. -С. 218-221 (соавт. Ольбинская Л. И. ).

3. Влияние ингибитора ангиотензин-превращающего фермента квинаприла на гемодинамику и гипертрофию миокарда у больных гипертонической болезнью // Материалы клинической конференции молодых ученых ФППО ММА им. И. М. Сеченова "Актуальные вопросы клинической медицины". -М., 1995. -С. 9.

4. Captopril in correction of renal functional reserve and urinary protein excretion in essential hypertensives //4th lnternational-2nd Asian-Pacific Symposium on ACE Inhibition & Other Inhibitors of the Renin-Angiotensin System:Final programe & Abstracts. -Beijing, China, 24-28 april, 1995. -P. 78 (соавт. Ольбинская Л. И., Герасименко О. И. ).

5. Оценка эффективности лечения каптоприлом больных "гипертонической" почкой и хроническим гломерулонефритом с помощью инструментально-лабораторных методов исследования /Дезисы докладов 11-го Российского национального конгресса "Человек и лекарство". -М., апр. 1995. - С. 268-269 (соавт. Ольбинская Л. И., Кутырина И. М., Герасименко О. И. ).

6. Has the АСЕ Inhibitor Quinapril Renoprotective Properties in Essential Hypertensives?//Seventh European Meeting on Hypertension: Abstracts. -Milan (Italy), 9-12 June, 1995. - P. 136 (соавт. Ольбинская Л. И. ).