Автореферат и диссертация по медицине (14.00.09) на тему:Функциональное состояние коры надпочечников и половых желез у больных ювенильным ревматоидным артритом

МИНИСТЕРСТВО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ РСФСР

САНКТ-ПЕТЕРБУРГСКИЙ ПЕДИАТРИЧЕСКИЙ МЕДИЦИНСКИЙ ИНСТИТУТ

На правах рукописи УДК 616.72-002-022.6-053.2

ВОРОНОВИЧ Наталия Николаевна

ФУНКЦИОНАЛЬНОЕ СОСТОЯНИЕ КОРЫ НАДПОЧЕЧНИКОВ И ПОЛОВЫХ ЖЕЛЕЗ У БОЛЬНЫХ ЮВЕНИЛЬНЫМ РЕВМАТОИДНЫМ АРТРИТОМ

14.00.09 — Педиатрия. 14.00.39 — Ревматология

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Санкт-Петербург 1991

'■/ О X 1 / У ■

Работа выполнена на кафедрах пропедевтики детских болезней и патологической физиологии Санкт-Петербургского педиатрического медицинского института.

Научные руководители:

доктор медицинских наук, профессор Юрьев В. В., доктор медицинских наук, профессор Зайчик А. М.

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор Воронцов И. М., кандидат медицинских наук Крель А. А.

Ведущее учреждение — Санкт-Петербургский санитарно-гигиенический медицинский институт.

Защита диссертации состоится 199-^г.

в_часов на заседании специализированного педиатрического ученого совета, шифр Д 084.12.01 Санкт-Петербургского педиатрического медицинского института (194100, Санкт-Петербург, ул. Литовская, 2).

С диссертацией можно ознакомиться в фундаментальной библиотеке института.

Автореферат разослан « & » _199^г.

Ученый секретарь специализированного совета,

к. м. н. ПШЕНИЧНАЯ к. и.

Тип. ОНПО «Пластполимер», Полюстровский пр., 32 10.12.91-г. Зак. 1031 Р. ф. 60x84/16. 1 печ. л. Тир. 100 экз. Бесплатно.

Актуальность проблемы. В последние годы отечественными и арубежлыми исследоьагелями постоянно подчеркивается тенденция к осту заболеваемости ювенильным ревматоидным артритом (ЮРА), асрнова В. А. с соавт. . 1990; Андреева Е. И. с совет,. 1991; Ба-ндина Г. Н. с соавт. ,1991; Макарова а И. с ооавт. ,1991;0каЬе N. , аес]а А., 1085; БоЬп ГА с соавт., 1986).

Клинические наблюдения свидетельствуют, что тяжелые Формы !РА практически закономерно сопровождаются проявлениями надпо-:ечниковой недостаточности, нарушениями физического и полового 'аввития больных. Системный характер заболевания нередко обуслав-¡иваэт применение в лечении гормональных и цитостатических пре-:аратов, оказывающих не только иммуномодулируюи,ее действие, но I снижение активности многих желез внутренней секреции.

В специальной литературе единичны сообщения, посвященные лучению функционального состояния эндокринных желез у детей, ¡традающих ЮРА. Аналогичные исследования, проведенные среди 1зрослых с ревматоидным артритом, также немногочисленны и разно->ечивы.

Цель настоящего исследования: На основании изучения юдержания гормонов коры надпочечников й половых желез в плазме срови детей с ЮРА выявить ранние нарушений функционального состояния указанных эндокринных желез»

Задачи исследования:

1. Определить влияние различных вариантов- клинических [юрм, течения, длительности, особенностей суставного синдрома и шшико-дабораторной активности ЮРА на функциональное состояние юры надпочечников и половых желез больных.

2. Изучить изменения функционального состояния коры надпочечников и половых желез' у больных ЮРА а зависимости от применения различных схем лечения (нестеройдной противовоспалительной герапии, гормональных и цитостатических препаратов).

3. Провести анализ функционального состояния половых желез 7 больных ЮРА с нарушениями полового развития в зависимости от особенностей течения заболевания и проводимой медикаментозной герапии.

4. На оснований выявленных нарушений разработать программу контроля за функциональным состоянием коры надпочечников и половых желез, а такте пути возможной их коррекции.

Научная новизна работы. Впервые проведена комплексная оценка функционального состояния коры надпочечников и половых желез при ЮРА.

Выявлено, что:

1) снижение глюкокортикоидной функции надпочечников у Сольных ЮРА, в большей степени, связано с тяжелыми, длительно текущими формами заболевания, а также проводимрй гормональной терапией;

2) угнетение функционального состояния половых желез, в основном выраженное у мальчиков старшего возраста, определяется характером проводимой терапии;

3) функциональное состояние половых желез у девочек с ЮРА Солее стабильно по сравнению с мальчиками, при относительно оди-наноЕ^х нарушениях функции коры надпочечников.

Впервые показано, что определение в плазме крови Сольных ЮРА концентраций кортиаола и тестостерона может служить методом контроля за ранними (доклиническими) проявлениями побочною действия проводимой гормональной и цитостатической терапии.

Практическая значимость;

Выводы настоящего исследования позволяли рекомендовать определение содержания кортизола в плазме крови детей о хронической суставной патологией в качестве дифференциального теста в плане вероятного развития ЮРА, особенно его наиболее неблагоприятных клинических форм.

Результаты исследования уровня кортизола в плазме крови больных ЮРА. помимо клинических данных, должны учитываться при обосновании назначения гормональной терапии.

Динамическое наблюдение за содержанием кортизола у детей с ЮРА, а также тестостерона в плазме крови мальчиков старшего возраста, получающих гормональные и цитостатические препараты, позволяет осуществить контроль за состоянием глюкокортикоидной функции надпочечников и половых желез в плане предупреждения побочного действия проводимой терапии.

Апробация и внедрение результатов работы в практику.

По материалам диссертации опубликовано пять научных работ. Основные положения исследований доложены на 'заседании Ленинградского отделения и пленуме правления Российского научного общества ревматологов. Результаты работы внедрены в практику ревматологического отделения НИИ детской ,ортопедии им. Г. И. Турнера, а также использованы в лекционном материале на курсах повышения квалификации преподавателей медицинских ВУЗов при Ленинградском педиатрическом медицинском институте.

Основные положения,- выносимые на защиту:

1. Наиболее значимые изменения функционального состояния

- Б -

соры надпочечников у больных ЮРА проявляются в снижении глкко-юртикоидной функции, коррелирующим с тяжестью клинических Форм, дательностью ваболевания и проводимой гормональной терапией,

2. У детей с ЮРА нарушен механизм "обратной связи" между 'люкокортикоидной функцией надпочечников и адренокортикотропной функцией передней доли гипофиза. Уменьшение концентрации ЛКТГ в фови больных получено на фоне клшшко-лабораторного обострения )аболевания, а таюкэ проводимой гормональной терапии.

3. Снижение функционального состояния половых желез, в ос-ювном у мальчиков старшего возраста, определяется проводимой 'ормональиой и цитостатической терапией.

4. Определение концентраций кортизола и тестостерона в крови *етей с ЮРА, получающих гормональные и цитостатические препараты, может служить методом контроля за ранними (доклиническими) фоявлениями побочного действия проводимой терапии.

Объем и структура диссертации. Диссертация изложена на 168 ¡траницах машинописи, состоит из введения, обзора литературы, шисания материалов и методов исследования, анализа клинической сарактеристики и проводимой терапии наблюдаемых больных, оОсуж-1ения результатов, выводов, практических рекомендаций и списка штературы, включающего 68 работ отечественных и 100 иностранных шторов. Работа иллюстрирована 51 таблицей.

Материалы и методы исследования В период с 1987 по 1990 годы на базе ревматологического отде-юния НШ детской ортопедии и травматологии им. Г. И. Турнера.кар-(иоревматологического отделения ДГБ N2 и ДББ ЦВБ им Г. И. Чуднов-¡кого г. Ленинграда проведено клинико-лабораторное обследование I наблюдение за 4 группами детей. Первую составили 117 больных ЗРА от 3,5 до 16 лет (60 мальчиков и 57 девочек). Преимущественно ¡уставная форма отмечалась у 82, сустайно-висцеральная - у 22 , юрма с поражением глаз - у 13 детей. Существенной особенностью 'руппы больных с ЮРА являлась большая длительность ваболевания в среднем 6 лет), а также преобладание в суставном синдроме греимущественно полиартритических поражений, с выраженными про-шферативными и рентгенологическими изменениями, обусловившими рачительные функциональные нарушения суставов.

Вторая группа состояла иэ 13 больных ювенильным хроническим фтритом (ЮХА) от 2,5 до 14 лет (6 мальчиков, 7 девочек). Сустав-гой синдром характеризовался преимущественно моноартритическими юражениями с картиной экссудативного синовита. Третья группа

больных представлена 15 детьми с реактивным артритом (рЛ) от 2 до 15 лет (7 мальчиков, 8 девочек). Контрольную группу составили 37 практически здоровых детей от 2,5 до 14 лет (25 мальчиков и 12 девочек).

Проводилось анамнестическое, клинике-лабораторное обследование и наблюдение за больными детьми, антропометрическое исследование с оценкой полового развитии, рентгенологическое обследование пораженных суставов, анализ проводимой медикаментозной терапии.

Специальная программа предусматривала исследование содержания кортизола, альдостерона, адренокортикотропного гормона гипофиза (АКТГ), прогестерона, эстрадиола, тестостерона в плазме крови детей всех исследуемых групп. Изучение концентраций половых гормонов проводилось с учетом средне-возрастных норм полового созревания. Предполагалось, что у детей младшего возраста уровень в плазме прогестерона, эстрадиола и тестостерона, в основном, отражает функциональное состояние коры надпочечников, в то время как у больных старшего возраста - половых желез, У 54 больных ЮРА исследование проведено однократно, у 63 детей - в динамике (от 2 до 6 раз).

Определение концентраций гормонов проводилось на кафедре патологической физиология ЛПШ прямым радиоиммунолагическим методом с использованием стандартных коммерческих наборов реактивов фирм International (Франция) и института биоорганической химии АН BCCF

Всего проведено 1780 исследований гормонов.

Результаты собственных исследований.

В ходе иаучения функционального состояния коры надпочечников у больных ЮРА получены данные, свидетельствующие о снижении глкь кокортикоидной (р<0,01), в меньшей степени -минералокортикоидной, эстрзгеновой функций (р<0,05) (табл. 1). Анализ изменений исследуемых гормонов позволил сделать следующее обобщения:

Угнетение глгококоргикоидной функции надпочечников у детей с ЮРА, особенно младшего возраста (до 10 лет), коррелирует с тяжестью клинических форм и длительностью заболевания. Так, концентрация кортизола в крови больных с моно/олигоартритической формой составляет 540+35 нмоль/л, в то время как в группе с полиартритическими поражениями 427+22 нмоль/л (р<0,01), а суставно -висцеральной формой - 332+31 нмоль/л (р<0,001). Увеличение длительности заболевания также быЖ> связано со снижением уровня кортизола с достоверным различием среди больных, страдающих ЮРА

Таблица 1

Концентрации гормонов коры надпочечников и АКТГ у больных ЮРА, ЮХА, рА и детей контрольной группы

Контроль-

Исследуемые ЮРА ЮХА рА ная группа " р "

гормоны _

12 3 4

Кортизол 431+16 551165 569+38 633+40 1-4<0,01 (нмоль/л) (236) (13) (15) (37)

Альдостерон 0,27+0,02 0,27+0,04 0,56+0,12 0,42+0,05 1-3<0,05 (нмоль/л) (234) (13) (15) (33) 1-4<0,05

2-3<0,05 2-4<0,05

А К Т Г 50+3 ' 47+8 24+3 45+5 1-3<0,0001

(ПМОЛЬ/Л) (232) (13) (15) (36) 2-3<0,001

3-4<3,0005 . 1-4>0,05

Прогестерой 3,3+0,5 2,3+0,6 3,2+1,1 4,8+1,4 (НМОЛЬ/Л) (148) (¡1) (8) (26) >0,05

ЭстрадИОЛ 0,52+0,05 0,52+0,09 0,50+0,08 0,78+0,10 1-4<0,05 (НМОЛЬ/Л) (143) : (11) (8) (31) 3-4<0,05

Тестостерон 1,31+0,15 1,28+0,74 1,04+0,34 1,48+0,24 (НМОЛЬ/Л) (171) (12) (12) (29) >0,05

Примечание: Здесь и в табл. 2 и 3 представленные концентрации -прогестерона, эстрадиола и тестостерона определены в плазме крови детей младшего возраста (до 10 лет), более 3 лет (р<0,05). Уменьшение концентрации кортизола в крови больных, в большинстве случаев, не сопровождалось клиническими проявлениями гипокортицизма, возможно, отражая "доклиническую" стадию надпочечниковой недостаточности.

Наиболее характерные с клинических позиций анализируемые

признаки ЮРА (наличие и выраженность суставного синдрома, симптома утренней скованности),как и рентгенологическая картина суставных поражений, параклиническая активность процесса не были достоверно связаны с изменениями уровня кортизола в крови больных. Согласно данным множественного пошагового регрессионного анализа суммарное влияние всех анализируемых признаков на' изменение содержания кортизола в плазме детей с ЮРА составило 31.05Х, причем, в порядке значимости первое место принадлежало проводимой гормонапьной терапии (табл. 2).

снижение концентрации кортизола в плазме крови больных ЮРА оказалось достоверно связано с длительностью лечения преднизоло-ном (до б месяцев 357+121 нмоль/л, более 6 мес. 257+38 нмоль/л), было максимально выражено при осложнениях терапии вторичным синд ромом Иценко-Кушинга (табл.3), и, в большинстве случаев, сохранялось в течение года после отмены препарата.

Снижение глюкокортикоидной функции надпочечников у детей с ЮРА, еш,е более усугубляющееся при применении преднизолона, позволяет несколько по иному рассматривать подходы к его терапевтическому назначению. У лиц со стабильно низким содержанием кортизола в крови использование гормональных препаратов может считаться обоснованным ' и рассматриваться как заместительная терапия. В атом убеждает нас и клинический опыт ведения' таких больных, когда практически не удается полностью отказаться от использования гормональных средств. В таком случае трудности лечения заключаются в правильном подборе дозы преднизолона, позволяющей избежать дальнейшего снижения уровня кортизола в крови. Динамическое наблюдение 8а содержанием гормона в плазме крови больных, получающих преднизолои, по нашему мнению, может служить методом контроля за глюкокортикоидной терапией и,в известной степени,дает возможность оценить состояние функции надпочечников.

■ Использование в терапии больных ЮРА цитостатических препаратов не сопровождалось значимыми изменениями содержания кортизола в крови.

Таким образом, помимо связи с проведением гормональной терапии, уменьшение Концентраций кортизола в крови больных ЮРА является маркером тяжелых клинических форм и длительности эагюле-вания. В генезе Подобных нарушений, кроме угнетения глюкокортикоидной функции коры надпочечников, возможен и факт повышенного тканевого потребления кортизола. Не исключена воз-

Таблица 2

Концентрации гормонов коры надпочечников (нмоль/л) и АКТГ (пмоль/л) у больных ЮРА, получавших гормональную терапию.

Исследуемые ТЕРАПИЯ "р"

гормоны Н П В Т Преднизолон

Кортизол 487+21 (134) 259+36 (35) <0,001

Альдостерон 0,30+0,03 (132) 0,23+0,04 (35) >0,05

Прогестерон 3.6+0,5 (98) 1,1+0,6 (15) <0,001

Эстрадиол 0,52+0,04 (95) 0,41+0,07 (15) >0,05

Тестостерон 1,54+0,27 (89) 0,92+0,13 (26) <0,05

АКТГ 60+4 (132) 36+4 (35) <0,05

Таблица 3

Концентрации гормонов коры надпочечников (нмоль/л) и АКТГ (пмоль/л) у больных ЮРА с клиническими проявлениями вторичного гиперкортицизма

Исследуемые Вторичный синдром Иценко-Кушинга "р"

гормоны Пет Да

Кортизол 454+17 (164) 245+31 (15) <0,001

Альдостерон 0,27+0,02 (164) 0,19+0,04 (15) .-0,05

Прогестерон 3,8+0,5 (141) 0,8+0,1 (12) <0,001

Эстрадиол 0,54+0,03 (143) 0,27+0,08 (12) <0,01

Тестостерон 1,76+0,24 (55) 0,97+0,10 (8) <0,01

АКТГ

55+4 (164) 29+10 (15) <0,05

можность существования у.больных изначально сниженного базально-го уровня гормона в.крови, являющегося одной иа причин развития

заболевания.

Отсутствие указанных нарушений глюкокортикоидной функции надпочечников у больных реактивным артритом, и, особенно, юве-нильным хроническим артритом позволяет использовать показатели концентрации кортизола в крови детей с хронической суставной патологией в качестве дифференциального теста не только в плане вероятного развития ЮРА, но и проявления его наиболее неблагоприятных клинических форм.

¡¡¡шжние минералокортикоидной функции надпочечников у детей с ЮРА -менее значимо (табл.1). Сходство подобных нарушений с больными ювенильным хроническим артритом и отсутствие их в группе реактивных артритов позволяет предположить связь изменений минералокортикоидной функции с фактом хронизации текущего воспалительного процесса. К сожалению, из используемых в работе анализируемых признаков не удалось обнаружить ни одного, который являлся бы определяющим в объяснении снижения уровня альдостеро-на в крови, включая проводимую гормональную (табл. 2,3) и цитос-татическую терапию. Суммарное их влияние на изменение содержания плазменного гормона по данным множественного пошагового регрессионного анализа составил 24,3%.

Изучение функционального состояния сетчатой зоны коры надпочечников по уровню половых гормонов у детей младшего возраста показало снижение эстрогеновой функции, содержание прогестерона и тестостерона в крови больных существенно - . не изменялись (табл.1). Реальными факторами, ведущими к снижению "уровня эстра-диола в плазме являлись осложнения гормональной терапии в виде вторичного синдрома Иценко-Кушнга (табл.3) и сочетанное использование в лечении гормональных и цитостатических препаратов. Терапия прэднизолоном сопровождалась также снижением прогестероно-ьой (р<0,001) и андрогенной (р<0,05) функций надпочечников. Причем, уменьшение концентрации прогестерона оказалось более стабильным и сохранялось после отмены лечения,в то время как уровень тестостерона в крови больных восстанавливался сразу после отмены препарата.

Следует отметить, что половые гормоны коры надпочечников играют важную роль в развитии половых органов на том этапе онтогенеза, когда внутрисекреторная функция половых желез еще относительно слабо выражена. Длительно сохраняющееся снижение содержа-

ния эстрадиола, прогестерона, тестостеронг. в крови детей младшего возраста в дальнейшем может способствовать развитию нарушений 'в половом развитии, довольно часто встречающимся среди обследуемых больных ЮРА.

Выявлен дисбаланс между глшокортиксидной и адреиокортико-тропной функцией передней доли гипофиза. Снижение концентрации кортизола в крови больных ИРА не сопровождалось оначимыми нэме-.нениями АКТГ, содержание которого коррелировало с признаками, отражающими острую фазу воспалительного процесса (высокая параклиническая активность, выраженность болевого синдрома к экссудат ивньи изменений в суставах), а также проводимой гормональной терапией, особенно осложненной вторичным синдромом Иценко-Кушин-га (табл.2,3). Очевидно, угнетение адренокортикотропной функции гипофиза отмечается на фоне обострения ЮРА, отражая, таким образом, снижение резервных возможностей вследствии хронического воспалительного процесса. . Отсутствие уменьшения концентрации кортизола при этом, вероятно, связано с наличием парагипофизар-ных механизмов регуляции глюкокортикоидной функцией. Не исключена возможность, что в генеэе гштофиэарно надпочечннкового дисбаланса также имеет значение повышенное связывание кортизола тканевыми рецепторами. Следует отметить, что суммарное влияние всех анализируемых в работе признаков на изменение концентрации АКТГ в крови больных ЮРА было самым Незначительным - 19,6X.

ССункциональное состояние половых желез у девочек всех обследованных групп отличалось относительной стабильностью (табл.4).

Таблица 4

Концентрации половых гормонов в плазме крови детей старшего' возраста с ЮРА, ЮХА, рА и контрольной группы.

Исследуемые Контрольная

гормоны ЮРА ЮХА рА группа " р "

(нмоль/л) 12 3 4

Прогестерон 6,5+0,9 7,6 3,8+2,1 6,1+1,4 >0,05

__(88)_(1)_(5)_(6)_

Эстрадиол 0,68+0,10 - 0,75+0,09 0,52+0,10 >0,05

_(88) ___(6)___(6) ___

Тестостерон 6,06+0,65 3,81 4,80+0,45 11,76+2,60 1-4<0,05 (65) (1) (3) (8) 3-4<0,01

Концентрация эстрадиола в крови девочек с ЮРА характеризовалось наибольшим постоянством вне зависимости от вы-' раженности клинических проявлений и проводимой терапии (табл.5).

Таблица 5.

Концентрации половых гормонов в плазме крови девочек старшего возраста с ЮРА при различной медикаментозной терапии.

Исследуемые II П В Т Цреднизолон Цигостатики „р..

гормоны 1 2 3

Эстрадиол 0,72+0,14 0,45+0,05 0,68+0,14

(нмоль/л ) (36) (20) (4) >0,05

Прогестерон 7,7+1,1 2,4+0,6 10,3+3,1 1-2

(нмоль/л) (36) (20) (3) <0,001

Сочетанное применение гормональных и цитостатических препаратов приводило к достоверному уменьшению содержания эстрадиола (0,36+0,08 нмоль/л), которое, в большинстве случаев, нормализовалось после отмены лечения.

Уровень прогестерона был достоверно свяаан с активностью суставного синдрома, снижаясь с нарастанием зкйсудативных изменений в суставах и выраженностью болевого синдрома Угнетение прогестероновой функции у старших девочек с ЮРА отмечено на фоне терапии преднизолоном (табл. 5), с наибольшей выраженностью у больных с вторичным синдромом Иценко-Кушинга (0,53+0,05нмоль/л). Отмена лечения, в большинстве случаев^ приводила к нормализации концентрации гормона.

Суммарное влияние анализируемых признаков на изменения содержания половых гормонов в крови девочек старшего возраста с ЮРА оказалось весьма различным; составляя для прогестерона 56,2%, для эстрадиола - только 16,57..

Вероятно, под влиянием преднизолона происходит непосредственное угнетение функций женских половых желез путем подавления синтеза прогестерона и, в меньшей степени-эстрадиола. Это предположение может объяснить и значительный удельный вес выявленных нарушений Менструальной функции у девочек с ЮРА, использующих в лечении гормональные препараты. Следует отметить, что при от-

сутствии значимых изменений в содержании исследуемых половых гормонов в крови,эстрадиол/прогестероновое соотношение у девочек с дисменорреями было увеличено по сравнению с больными, не имеющими подобных нарушений (табл. 6).

Таблица б

Концентрации эстрадиола и прогестерона в плазме крови девочек старшего возраста с ЮРА при наличии дисменоррей.

Нарушение Эстрадиол Прогестерон Эстрадиол/

менструаль- (нмоль/л) (нмоль/л) прогестероновое

ной функции соотношение

Отсутствует 0,54+0,07 (59) 7,7+1,4 (58) 0,07

Есть 0,78+0,11 (16) 5,2+1,2 (16) 0,15

Очевидно, в развитии нарушений менструальной функции у деьочек с ЮРА имеет значение не столько изменения концентрации конкретного полового гормона, сколько существующий между ними дисбаланс.

Таким образом, отсутствие существенных изменений в содержании прогестерона и эстрадиола в крови больных ЮРА не позволяет объяснить факт повышенной распространенности заболевания среди лиц женского пола, вероятно, исключая возможность участия указанных гормонов в генезе ревматоидного воспаления.

При относительном постоянстве концентрации женских половых гормонов в крови девочек с ЮРА целесообразным следует считать контроль уровня эстрадиола и, особенно, прогестерона у лиц, получающих длительное лечение предниэолоном для предупреждения развития функциональных расстройств половых желез.

В отличии от девочек, функциональное состояние половых желез у мальчиков с ЮРА характеризовалось значительной ранимостью как в связи с клиническими особенностями заболевания, так и проводимой терапией. Снижение концентрации тестостерона в крови больных получено при суставно-висцеральных формах заболевания (3,43+1.35 нмоль/л), по сравнению с моно/олигоартритической -6,68+1,04 нмоль/л и полиартритической - 7,1б+0,83нмэль/л, р<0,05, вслучаях задержки полового созревания больных (4,8Н1,04 нмоль/л), по сравнению с соответствием полового развития возрасту - 9,24+0,93 нмоль/л, р<0,005 и при применении в лечении гормональных и цптостатйческих средств (табл.7).

Таблица 7

Концентрации тестостерона (нмоль/л) в плазме крови мальчиков старшего возраста с ЮРА при различной медикаментозной терапии

N Терапия Тестостерон "р"

1. НПВТ 6,54+0,80 (46)

__ 1-2<0,001

?,. ПреднизолоН 1,07+0,31 (8) 1-3<0,001

3. Цитостатическая 0,93+0,10 (Б)

Следует отметить, что из всех исследуемых гормонов изменения уровня тестостерона в плазме крови мальчиков старшего возраста были в наибольшей степени связаны с влиянием анализируемых нами признаков (процент объясненной регрессии - 67,8%), причем, в порядке значимости первые места принадлежали проводимой гормональной и цитостатической терапии. Лечение преднизолоном даже при незначительных сроках его применения (до 3-х месяцев).сопровождалось существенным снижением содержания тестостерона в крови больных, как и применение цитостатических препаратов длительностью более 6 месяцев. Различия ваключалйсь в том, что после . отмены преднизолона, в большинстве случаев, Концентрация гормона нормализовалась, в то время как применение цитостатиков более года, даже после их отмены сопровождалось длительным снижением уровня тестостерона в крови. Подобные нарушения, вероятно, связаны с непосредственным действием указанных медикаментозных средств на ийтерстициальную ткань Яичка, особая ранимость которого в данном возрасте определяется высокой митотической активностью на фоне становления репродуктивной функции,

Полученные результату заставляют с большой осторожностью подходить к назначению гормональных и цитостатических средств, особенно у мальчиков пубертатного возраста. Очевидно, именно проводимая медикаментозная терапия,в большей степени, является причиной задержки полового развития у детей с ЮРА. С!удй по нашим наблюдениям и Данным литературы, у этой группы больных Может обсуж даться рациональность назначения андрогенных препаратов с заместительной целью. В случаях применения.в лечении гормональных и цитостатических препаратов мальчикам, старше 10 лет показано дина мическое наблюдение ва содержанием тестостерона в крови больных.

- 1Б -

Возможно, что снижение уровня тестостерона в крови (Зольных о тяжелыми клиническими формами ШРА также в большей степени обусловлено использованием в этих случаях медикаментозных средств, Однако, не стоит уменьшать роль я угнетении функции мужских половых желез и непосредственного текущего воспалительного процесса, тем более, что аналогичные результаты исследования получены среди мальчиков старшего возраста к&к о ЮХА, так и рЛ.

ВЫВОДЫ

1. Концентрация кортизола в плазме кропи больных ЮРА -снижена. При этом, в большинстве случаев, у детей не отмечается клинических проявлений гипокортициэма. Наибольшее влияние на изменение содержания гормонов оказывают тяжесть клинических форм, длительность заболевания и использование глюкокортикоидиой терапии. Содержание кортизола в крови больных ЮХА, РА практически не отличается от показателей здоровых детей.

2. Содержание альдостерона в плазме крови больных ЮРА и ЮХА - снижено и существенно отличается от показателей в группе реактивных артритов. Не наблюдается Достоверных связей между изменением уровней гормонов и анализируемыми клиническими, лабораторными признаками заболевания, так же как и с проводимой терапией. •

3. Црогестероновая• и андрогенная функции надпочечников у больных младшего возраста всех исследуемых групп но изменены. В группе больных ЮРА снижение Концентрации гормонов коррелирует лишь с применением глюкокортикоидиой терапии, а для прогестерон^ - и с выраженностью суставного синдрома.

4. Концентрация эстрадиола в плазме крови больных младшего возраста с ЮРА, рА - снижена. Ее низкий уровень достоверно связан только с назначением глюкокортикоидной терапии.

5. Концентрация АКТГ в крови больных ЮРА и ЮХА практически не отличается от показателей характерных для здоровых детей, в то время, как у больных с рА - снижена. Понижение уровня АКТГ в группе больных ЮРА коррелировало с признаками высокой активности патологического процесса. Обнаружено нарушение функциональных взаимосвязей в системе передней доли гипофиза -,коры надпочечников.

6. Концентрации прогестерона и эстрадиола в плазме крови девочек старшего возраста с ЮРА, ЮХА и рА достоверно не отлича-

шеи от показателей контрольной группы. Среди девочек старшего возраста с ЮРА снижение уровня эстрадиола отмечено лишь на фоне сочетанного применения гормонально-цитостатической терапии, а прогестерона-при значительной клинической выраженности суставного синдрома и длительном лечении глюкокортикоидными препаратами.

Наличие дисменоррей у девочек с ЮРА не сопровождается ена-чимыми изменениями каждого из гормонов при значительном увеличении зстрадиол/прогестеронового соотношения.

7. Концентрация тестостерона в плазме крови мальчиков старшего возраста всех иссследуемых групп - снижена. Среди больных ЮРА изменения уровня гормона коррелировали с тяжестью клинических форм заболевания, нарушениями полового развития, использованием в лечении гормональных и цитостатических средств, причем, подавление тестикулярной функции.на фоне приема цитостатических препаратов отличалось особой стабильностью.

8. Тяжесть поражения суставного аппарата и внутренних органов у больных ЮРА в значительной степени связана со снижением глюкокортикоидной функции надг.зчечников, чувствительной также и к проводимой гормональной терапии.

9. Угнетение функционального состояния половых желез, преимущественно у мальчиков пубертатного вовраста, в наибольшей степени определяется применением в лечении гормоналных и цитостатических препаратов.

Практические рекомендации:

1. Снижение уровня кортизола в плазме крови детей с хронической суставной патологией, особенно на ранних стадиях заболевания, может служить дифференциальным тестом не только в плане вероятного развития ЮРА, но и проявления его наиболее неблагоприятных клинических форм. •

2. Стабильное снижение базальной концентрации кортизола в плазме крови больных ЮРА является показанием для назначения гормональной терапии с заместительной целью.

3. Динамическое наблюдение эа содержанием кортизола в плазме крови больных ЮРА, получающих лечение преднизолоном, является наиболее эффективным методом контроля ва проводимой гормональной терапией с целью предупреждения дальнейшего угнетения глюкокортикоидной функции надпочечников.

4. Снижение концентрации АКТГ в плазме крови больных ЮРА может быть использовано в качестве дополнительного критерия активности па!гологического процесса.

5. Учитывая значительное угнетение функционального состояния половых желез у мальчиков пубертатного возраста с ЮРЛ при использовании гормональных и цитостатических препаратов, их назначение должно проводиться с особой осторожностью, под контролем содержания тестостерона з плазме крови.

Список работ, опубликованных по теме диссертации

1. Воронович ЕЕ, Зайчик А. М. , К£>ьев В. В. Функциональное состояние коры надпочечниког у больных ювенильным ревматоидным артритом // НПО "Союзмединформ" ИЗ СССР, 1991. -N Д-21214. -10 С.

2. Воронович Н. Е Нарушения физического и полового развития у больных ювенильным ревматоидным артритом // НПО "Союзмединформ" МЗ СССР, 1991. -N Д-21215. - 13 С.

3. Воронович Е Е , Старцева 0. Г. Уровень тестостерона в плазме крови мальчиков с ювенильным ревматоидным артритом // Современные аспекты диффузных болезней соединительной ткани у детей/ Тез. докл. Всесоюзной научно-практической конференции. -М. , 1991. -С. 16.

4. Воронович Е Е Методы раннего выявления осложнений гормональной и цитосгатической терапии у больных ювенильным ревматоидным артритом // Программно-целевой подход в охране материнства и детства/ Тез. докл. Всесоюзного семинара.-Л. ,1991. -С. 102.

5. Воронович Е Е Возможности контроля гормональной и ци-тостатической терапии у больных ювенильным ревматоидным артритом //Клиника, диагностика и лечение диффузных болезней соединительной ткани /Тез. докл. пленума правления Российского научного общества ревматологов. - ЕчтиГорск, 1991. - С. 25.