Автореферат и диссертация по медицине (14.00.06) на тему:Функциональное состояние клеток крови и эндотелия у больных гипертонической болезнью, связь с ремоделированием сердца и крупных сосудов
- Ученая степень
- кандидата медицинских наук
- ВАК РФ
- 14.00.06
Автореферат диссертации по медицине на тему Функциональное состояние клеток крови и эндотелия у больных гипертонической болезнью, связь с ремоделированием сердца и крупных сосудов
На правах рукописи
ВИЛЛЕВАЛЬДЕ Светлана Вадимовна
ФУНКЦИОНАЛЬНОЕ СОСТОЯНИЕ КЛЕТОК КРОВИ И ЭНДОТЕЛИЯ
У БОЛЬНЫХ ГИПЕРТОНИЧЕСКОЙ БОЛЕЗНЬЮ, СВЯЗЬ С РЕМОДЕЛИРОВАНИЕМ СЕРДЦА И КРУПНЫХ СОСУДОВ
14.00.06 - кардиология
Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук
Санкт-Петербург, 2004
Работа выполнена в Научно-исследовательском институте кардиологии имени В.А Алмазова Министерства здравоохранения и социального развития РФ, г. Санкт-Петербург.
Научный руководитель: член-корреспондент РАМН, доктор медицинских наук, профессор Евгений Владимирович Шляхто.
Официальные оппоненты:
доктор медицинских наук, профессор Светлана Константиновна Чурина, доктор медицинских наук, профессор Эдуард Вениаминович Земцовский.
Ведущее учреждение - Санкт-Петербургская медицинская академия последипломного образования
Защита состоится «2004 г. в
13 на заседании
диссертационного совета Д.208.054.01 при Научно-исследовательском институте кардиологии имени В.А. Алмазова (194156, г. Санкт-Петербург, пр. Пархоменко, д. 15) в зале заседаний Ученого совета.
С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке института.
Автореферат разослан
2004 г.
Ученый секретарь диссертационного совета, доктор медицинских наук
А. О. Недошивин
АКТУАЛЬНОСТЬ ПРОБЛЕМЫ
Структурные и функциональные изменения, возникающие в сердце и сосудах при гипертонической болезни (ГБ), являются самостоятельной причиной дальнейшего прогрессирования заболевания и независимым негативным прогностическим фактором (Devereux R. et al., 2000).
Наличие гипертрофии левого желудочка (ГЛЖ) сопряжено с более высоким риском сердечно-сосудистой патологии, в том числе инфаркта миокарда, инсульта, сердечной недостаточности, желудочковых нарушений ритма и внезапной смерти (Levy D. et al., 1988; Kannel W.B., 1991; Koren M.J. et al., 1991; Bikkina M. et al., 1994; Levy D. et al., 1996; Devereux R.B., Roman M.J., 1999). По данным проспективных исследований толщина комплекса интима-медиа (КИМ) общих сонных артерий является предиктором сердечно-сосудистой заболеваемости и смертности (Chambless L.E. et al., 1997; Bots M.L. et al., 1999; O'Leary D.H., 1999; Greenland P. et al., 2000; Touboul P.-J. et al., 2000). Наличие эндотелиальной дисфункции, по данным оценки степени вазодилатации при реактивной гиперемии и определения повышенного содержания в плазме крови фактора Виллебранда (фВ), обладает прогностическим значением у больных ГБ в отношении развития сердечно-сосудистых осложнений (Perticone F. et al., 2001; Spencer C.G.C. et al., 2002).
Несмотря на то, что при ГБ кровеносные сосуды подвергаются воздействию высокого артериального давления (АД), основные осложнения — инфаркт миокарда и инсульт - носят тромботический, а не геморрагический характер (Lip G.Y.H., 2000). При ГБ имеет место полная триада Вирхова, лежащая в основе тромбообра-зования: изменения сосудистой стенки (дисфункция эндотелия), кровотока (нарушение реологических свойств крови, изменения физических свойств потока, снижение напряжения сдвига) и состава крови (активация свертывающей системы, нарушение фибринолиза, повышение адгезии и агрегации тромбоцитов). В литературе отсутствует четкое представление о влиянии этих факторов на процессы ре-моделирования сердечно-сосудистой системы при артериальной гипертензии (АГ).
В настоящее время активно обсуждается роль воспаления в патогенезе АГ, ассоциированных с ней поражений органов-«мишеней» и их дисфункции. Прежде всего, это связано с участием иммунных механизмов в ремоделировании артерий и
РОС. национальна*
БИБЛИОТЕКА
ускорении процессов атерогенеза при AT (Sullivan G.W. et al., 2000). Активация лейкоцитов может быть ассоциирована с увеличением продукции свободных кислородных радикалов, провоспалительных цито- и хемокинов, участвующих в ре-моделировании сосудистой стенки и миокарда (Doiffel Y. et al., 1999). Однако функциональная активность лейкоцитов у больных ГБ практически не изучена.
Известно, что, несмотря на достижение целевого уровня АД в процессе анти-гипертензивной терапии, не всегда удается улучшить прогноз, снизить риск развития сердечно-сосудистых осложнений (Collins R. et al., 1990). Возможно, одной из причин является отсутствие благотворного влияния антигипертензивных препаратов на активность клеток крови и эндотелия. Поэтому анализ динамики функционального состояния клеток крови и эндотелия на фоне антигипертензивной терапии представляется актуальным.
ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ
Оценить реологические свойства крови, функциональную активность лейкоцитов и эндотелия у больных гипертонической болезнью, их роль в ремоделирова-нии сердца и крупных сосудов, динамику на фоне антигипертензивной терапии.
ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ
1. Исследовать функциональную активность клеток крови у больных гипертонической болезнью.
2. Изучить связь между структурно-функциональным состоянием сердца и изменениями активности клеток крови у больных гипертонической болезнью.
3. Охарактеризовать связь между структурными изменениями крупных артерий и функциональной активностью клеток крови и эндотелия у больных гипертонической болезнью.
4. Оценить динамику состояния клеток крови и эндотелия, ремоделирования сердца и крупных сосудов у больных гипертонической болезнью на фоне длительной терапии ингибиторами ангиотензин-превращающего фермента и бета-адреноблокаторами.
ОСНОВНЫЕ ПОЛОЖЕНИЯ, ВЫНОСИМЫЕ НА ЗАЩИТУ
Нарушения функционального состояния клеток крови наряду с клиническими и гемодинамическими детерминантами являются дополнительными факторами ремоделирования сердца и крупных сосудов при гипертонической болезни.
На фоне длительной антигипертензивной терапии ингибитором ангиотензин-превращающего фермента эналаприлом, в отличие от терапии бета-адреноблокатором атенололом, независимо от выраженности гипотензивного эффекта препарата улучшаются реологические свойства крови, снижается функциональная активность лейкоцитов и проагрегантная способность эндотелия.
НАУЧНАЯ НОВИЗНА
Продемонстрировано повышение функциональной активности лейкоцитов с экспрессией ранних маркеров активации и молекул адгезии на лимфоцитах у больных гипертонической болезнью.
Установлено, что изменения реологических свойств крови сопряжены с активацией лейкоцитов при гипертонической болезни.
Обнаружено, что повышение функциональной активности лейкоцитов ассоциировано со снижением эндотелийзависимой вазодилатации лучевой артерии в пробе с реактивной гиперемией и повышением концентрации фактора Виллебран-да в плазме крови, характеризующими эндотелиальную дисфункцию у больных гипертонической болезнью.
Установлено, что развитие концентрического типа гипертрофии левого желудочка у больных гипертонической болезнью сопровождается более выраженными реологическими нарушениями, увеличением функциональной активности лейкоцитов и эндотелия.
Выявлено, что увеличение толщины комплекса интима-медиа общих сонных артерий связано с активацией лейкоцитов у больных гипертонической болезнью.
Показано, что терапия ингибитором ангиотензин-превращающего фермента эналаприлом сопровождается снижением функциональной активности лейкоцитов у больных гипертонической болезнью.
ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ РАБОТЫ
Исследование реологических свойств крови, активности лейкоцитов, концентрации фактора Виллебранда в плазме крови позволяет выделить группу больных гипертонической болезнью с повышенным риском развития сердечно-сосудистых осложнений, связанных с процессами тромбо- и атерогенеза. Показано, что нарушения реологических свойств крови, активация лейкоцитов, повышение концентрации фактора Виллебранда в плазме крови ассоциированы с выраженностью структурно-функциональных изменений сердца и крупных сосудов у больных гипертонической болезнью.
Длительная антигипертензивная терапия эналаприлом сопровождается снижением концентрации фактора Виллебранда в плазме крови, агрегации эритроцитов и тромбоцитов, экспрессии ранних маркеров активации и адгезионных молекул на лимфоцитах независимо от условия достижения целевого уровня артериального давления. На фоне терапии атенололом у больных гипертонической болезнью функциональное состояние эндотелия, реологические свойства крови не улучшаются, а также не снижается активность лейкоцитов.
АПРОБАЦИЯ И ВНЕДРЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ ИССЛЕДОВАНИЯ
Материалы выполненного исследования представлены в виде докладов на Российском национальном конгрессе кардиологов (г. Санкт-Петербург, 2002), конгрессе кардиологов стран СНГ (г. Санкт-Петербург, 2003), Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (г. Москва, 2003), Европейском конгрессе кардиологов (г. Вена, 2003), научно-практической конференции в рамках медико-социальной акции «Неделя здорового сердца и мозга» (г. Санкт-Петербург, 2002, 2003, 2004), заседаниях проблемной комиссии НИИ кардиологии имени В.А Ал-мазова (г. Санкт-Петербург, 2003, 2004). По результатам диссертации опубликовано 13 работ.
Результаты исследования внедрены в практическую работу и учебный процесс в Научно-исследовательском институте кардиологии имени В.Л. Алмазова Министерства здравоохранения и социального развития РФ (г. Санкт-Петербург), в практическую работу кардиологического отделения городской больницы № 2 (г. Санкт-Петербург).
СТРУКТУРА И ОБЪЕМ ДИССЕРТАЦИИ
Диссертация изложена на 162 страницах машинописного текста, состоит из введения, 4 глав, обсуждения и выводов. Указатель литературы включает 338 источников, из них 24 отечественных и 314 иностранных. Работа содержит 16 рисунков и 32 таблицы.
МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ
В исследование включено 59 больных (46 мужчин и 13 женщин) ГБ II стадии в возрасте от 31 до 58 лет, длительностью заболевания от 1 года до 40 лет (в среднем 8,5±1,4 года). В исследование не включались больные, страдавшие ИБС, сердечной недостаточностью, нарушениями ритма. Пациенты не имели сопутствующей патологии, потенциально влияющей на функциональную активность клеток крови. Регулярно принимали антигипертензивные препараты, по крайней мере, в течение 6 месяцев, предшествующих обследованию, 18 больных (30,5%). Все они находились на монотерапии. Антигипертензивная терапия отменялась за 14 дней до включения в исследование. В качестве контрольной группы для определения функционального состояния клеток крови и эндотелия обследованы 20 практически здоровых лиц, сопоставимых по полу и возрасту с основной группой.
Количество лейкоцитов и гематокрит измеряли в цельной венозной крови гематологическим анализатором Sysmex, KX-21 (Kobe, Япония). Спонтанную агрегацию эритроцитов оценивали по методу И.Я. Ашкинази (1977). Агрегация эритроцитов выражалась как процент агрегированных эритроцитов от общего числа клеток. Деформируемость эритроцитов определяли оригинальным методом, основанным на пакуемости клеток при центрифугировании (Моисеева О.М. и соавт., 1990). Повышение коэффициента деформируемости эритроцитов свидетельствовало об увеличении «жесткости» клеток. Спонтанную агрегацию тромбоцитов in vivo оценивали по методу К.К. Wu, J.C. Hoak (1974) в модификации S.K. Bowry (1985).
Для изучения функционального состояния лейкоцитов использовали выявление и количественную оценку экспрессии на мембране лейкоцитов поверхностных маркеров-антигенов с помощью моноклональных антител методом проточной ци-тометрии (Becton Dickinson FACScan). Определяли количество Т-лимфоцитов
(CD3"1*) и клеток, несущих ранние (CD69*) и поздние (CD25+, HLA DR*) маркеры активации лимфоцитов, аМ-субъединицу интегриновых рецепторов Мас-1 (CDllb4). Использовали моноклональные антитела фирмы «CalTag» (США): CD3-FITC, СD69-фикоэритрин, CD25-FITC, HLA DR-фикоэритрин, CD1 lb-FITC.
Уровень фибриногена плазмы определяли графиметрическим методом. Содержание общего холестерина, глюкозы, мочевой кислоты в сыворотке оценивали на биохимическом анализаторе с помощью реактивов фирмы «Roche» (Швейцария). Проводился стандартный тест толерантности к глюкозе. Уровень инсулина определяли радиоиммунным методом реактивами фирмы «Labodia» (Щвейцария). Для оценки степени инсулинорезистентности использовали расчетную величину гомеостатической модельной оценки НОМАщ (Вопога Е. et al., 1998). Содержание ренина и альдостерона определяли радиоиммунным методом реактивами фирмы «Immunotech» (Чешская Республика). Уровень фВ в плазме оценивали иммуно-ферментным методом с помощью стандартного набора «Asserachrom» (Roche, Швейцария).
Суточное мониторирование артериального давления проводилось с помощью прибора «SpaceLabs 90207» (США). Измерения осуществлялись осциллометриче-ским методом каждые 15 минут в дневные часы и каждые 30 минут в ночные.
Для оценки структурно-функционального состояния сердца проводили эхо-кардиографическое исследование (ЭхоКГ) на аппарате Vingmed, System Five (GE,C11IA), датчик 3,25 МГц в М-модальном и двухмерном режиме в стандартных эхокардиографических позициях. Массу миокарда левого желудочка (ММЛЖ) вычисляли по формуле R. Devereux и N. Reincheck (1977) и индексировали к площади поверхности тела. ГЛЖ диагностировали по Фрамингемским критериям (Levy D. et al., 1987): индекс ММЛЖ (ИММЛЖ) более 134 г/м2 для мужчин и более 110 г/м2 для женщин. Из параметров диастолической функции оценивали: максимальную скорость трансмитрального кровотока в фазу раннего наполнения (Е), максимальную скорость кровотока в фазу позднего наполнения (А), их соотношение (Е/А), время замедления кровотока пика Е, время изоволемического расслабления (ВИВР). При дуплексном сканировании общих сонных артерий определяли тол-
щину КИМ. За повышение толщины КИМ принимали значения более 0,8 и менее 1,3 мм.
Для изучения сосудодвигательной функции эндотелия проводили пробы с реактивной гиперемией и сублингвальным приемом нитроглицерина. Изменения диаметра лучевой артерии (ЛА) оценивали с помощью ультразвука высокого разрешения с применением линейного датчика 7,5 МГц. Изменения сосудистого диаметра на 60-й секунде после реактивной гиперемии оценивали в процентном отношении к исходному значению как величину эндотелийзависимой вазодилатации (ЭЗВД)ЛА.
Статистическая обработка полученных данных проводилась при помощи программы 8ш181!са 6,0. Данные приведены в виде М±т, где М - среднее значение, т - стандартная ошибка среднего значения. Критический уровень достоверности нулевой статистической гипотезы (об отсутствии различий) был принят равным 0,05.
РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ
У больных ГБ по сравнению с контрольной группой выявлено нарушение реологических свойств крови: повышение «жесткости» эритроцитов, агрегацион-ной способности эритроцитов и тромбоцитов (табл. 1). Различий в уровнях гема-токрита не выявлено. Наибольшее влияние на исследуемые параметры оказывали возраст, индекс массы тела (ИМТ) обследованных и уровень гемодинамической нагрузки - степень АГ и ее длительность. Реологические параметры высоко чувствительны к амплитуде и расположению сил потока. Снижение напряжения сдвига при АГ влияет на продолжительность экспозиции крови, оказывает неблагоприятное действие на текучие свойства крови (Атат Я.8., 1997). При применении пошагового регрессионного анализа определено, что «жесткость» эритроцитов в значительной степени была связана с возрастом обследованных (Р=0,467; р<0,001) и уровнем «офисного» систолического АД (АДс) (0=0,371; р<0,001). Выявлена связь коэффициента деформируемости эритроцитов с уровнем холестерина у
больных ГБ увеличение «жесткости» эритроцитов обусловлено
изменениями физико-химических свойств их мембран.
Таблица 1
Клинические, гемодинамические, биохимические параметры, показатели активности
клеток крови, структурно-функционального состояния сердца и крупных сосудов _больных гипертонической болезнью и контрольной группы_
Показатели Больные ГБII ст. (п = 59) Контрольна« группа (п = 20)
Возраст, лет - 46,8 ±0,9 47,2 ±0,5
ИМТ, кг/м' 27,9 ±0,5*** 23,7 ±0,5
Доля курящих, % 39,0 20,0
АДс «офисное», мм рт.ст. 152,3 ±2,8*** 119,5 ±1,1
АДц «офисное», мм рт.ст. 96,6 ±1,9*** 75,2 ± 1,3
Фибриноген, г/л 2,89 ±0,15 2,50 ±0,23
Холестерин общий, ммоль/л 5,53 ±0,17 5,03 ±0,20
Глюкоза плазмы (натощак), ммоль/л 5,50 ±0,22 5,29 ± 0,15
Мочевая кислота, ммоль/л 0,33 ±0,02 0,23 ± 0,03
Гематокрит, % 42,5 ± 0,6 41,9 ±0,5
Коэффициент деформируемости эритроцитов 0,726 ±0,006*** 0,637 ±0,012
Агрегация эритроцитов, % 77,3 ±0,4*** 68,5 ±1,5
Агрегация тромбоцитов, % 15,9 ±0,7*** 2,4 ±0,8
Лейкоциты, х 10"/л 7,22 ±0,21** 5,69 ±0,34
Нейтрофилы, х 10'/л 4,14 ±0,22** 3,00 ±0,28
Лимфоциты, х 107л 2,27 ±0,13 2,08 ±0,22
СОЗ\ % 66,7 ± 1,5 72,9 ±2,8
СЭ69\ % 11,4 ±0,9** 4,5 ±1,1
С025', % 21,0 ± 1,2 21,7 ±1,2
Н1А ИГ, % 16,2 ±0,9 15,3 ± 1,2
С01лимфоциты, % 30,4 ±1,1*** 21,3 ±1,2
СШ1Ь+ моноциты, % 94,1 ± 1,0*** 80,8 ±3,2
Индекс относительной толщины стенок ЛЖ 0,416 ±0,010* 0,368 ±0,017
ИММЛЖ, г/м' 131,8 ±4,7** 90,5 ±4,4
Е/А 1,07 ±0,05* 1,36 ±0,10
ВИВР, мс 111,3 ±3,6 113,6 ±6,6
Диаметр ЛА исходный, мм 2,9 ±0,1 2,7 ± 0,1
ЭЗВД ДА, % 11,9 ±0,6* 14,5 ±0,5
Фактор Виллебранда, % 90,1 ±2,3*** 72,8 ±3,5
Толщина КИМ сонных артерий, мм 0,83 ± 0,02*** 0,59 ±0,01
Примечание: Достоверность различий оценивалась по методу Манна-Уитни: * - р<0,05; ** -
р<0,01;***-р<0,001.
Эритроциты с большим содержанием липидов в мембране характеризуются меньшей деформируемостью. У пациентов с отягощенной по АГ наследственностью чаще отмечалось выраженное снижение деформируемости эритроци-
тов При АГ именно деформируемость определяет прохождение
эритроцитов через капилляры и вязкость крови в условиях высоких скоростей сдвига. Агрегация эритроцитов у больных ГБ в значительной степени определялась уровнем среднедневного АДс возрастом
и ИМТ Агрегация тромбоцитов, в основном, была свя-
зана с уровнем среднедневного АДс и в меньшей степени - с
возрастом и длительностью заболевания
Не отмечено связи агрегационной способности эритроцитов и тромбоцитов с такими факторами как пол больных, курение, содержание холестерина, фибриногена, глюкозы, мочевой кислоты. Основная и контрольная группы не различались по исследуемым биохимическим параметрам (табл. 1).
Повышенный кровоток при АГ может приводить к лейкоцитозу вследствие вовлечения краевого пула клеток в циркуляцию. У больных ГБ по сравнению с контрольной группой выявлено не только увеличение количества лейкоцитов в периферической крови за счет нейтрофилии, но и повышение экспрессии ранних маркеров активации СБ69 на лимфоцитах и интегриновых рецепторов Мас-1 (СБ11Ь) на лимфоцитах и моноцитах (табл. 1). Результаты (маркеры активации) приведены к количеству лейкоцитов. Число С069+-клеток в значительной степени ассоциировалось с возрастом обследованных (Р=0,503; р<0,002). Экспрессия адгезионных рецепторов Мас-1 на лимфоцитах была связана, в основном, с длительностью заболевания (Р=0,522; р<0,001), уровнем «офисного» АДс (р=0,477; р<0,001), и в меньшей степени - содержанием мочевой кислоты в сыворотке (Р=0,218; р<0,05). Количество СБ1 1Ь-позитивных моноцитов у никогда не леченых пациентов оказалось выше по сравнению с подгруппой больных, ранее получавших анти-гипертензивную терапию (95,8±0,9 и 91,3+2,1%; р<0,03). При этом пациенты, ранее получавшие ингибиторы ангиотензин-превращающего фермента (АПФ), характеризовались меньшей экспрессией интегриновых рецепторов Мас-1 на моно-
цитах по сравнению с больными, лечившимися бета-адреноблокаторами (86,7±3,5 и 94,7+1,9%; р<0,05). Между основной и контрольной группами отсутствовали различия в представительстве Т-лимфоцитов и поздних маркеров актива-
ции лимфоцитов (С025+, НЪА (табл. 1).
В патогенезе активации лейкоцитов большое значение имеет архитектоника капилляров. Изменения перфузионного давления в сосудах микроциркуляторного русла, связанные с нарушением реологических свойств крови, могут способствовать активации лейкоцитов. Результаты настоящего исследования свидетельствуют о том, что изменения реологических параметров крови и активация лейкоцитов у больных ГБ сопряжены. В присутствии больших и жестких лейкоцитов эритроциты радиально смещаются, подвергаются ротации и деформируются. Выявлена связь коэффициента дефорхмируемости эритроцитов с показателями активации лейкоцитов Наряду с этим, эластаза активированных
лейкоцитов способна расщеплять гликокаликс эритроцитов и таким образом способствовать значительному повышению агрегации эритроцитов. Подтверждением этому служит связь агрегации эритроцитов и маркеров активации лейкоцитов
Обнаружен параллелизм между агрегацией тромбоцитов и количеством СБ 11 Ь-позитивных лимфоцитов и моноцитов (1=0,49; р<0,001 и Активация тромбоцитов сопровождается не только увеличением их адгезии к эндотелию, но и образованием агрегатов с лейкоцитами. Этот процесс опосредуется через рецепторы на тромбоцитах и интегриновые рецепторы
на лейкоцитах (СБ1 1Ь/СБ18, или Мас-1).
Выявлено наличие эндотелиальной дисфункции у больных ГБ, проявляющейся как снижением ЭЗВД ЛА в пробе с реактивной гиперемией, так и повышением концентрации в плазме крови по сравнению с контрольной группой (табл. 1). Исследуемые маркеры дисфункции эндотелия имели ряд общих демографических и гемодинамических детерминант. Так, определена связь ЭЗВД ЛА в пробе с реактивной гиперемией и концентрации с возрастом обследованных
степенью АГ, длительностью заболевания По результатам регрессионного анализа уровни глюкозы (Р—0,339; р<0,01) и общего холестерина (р=-0,308; р<0,01) были незави-
симыми признаками, определяющими величину прироста диаметра ЛА в пробе с реактивной гиперемией. У курящих больных ГБ величина ЭЗВД не соответствовала приросту линейной скорости кровотока в пробе с реактивной гиперемией, что свидетельствует об относительном снижении вазодилататорной способности ЛА у курящих пациентов по сравнению с некурящими (0,086+0,012 и 0,140+0,016; р<0,02). Несмотря на общность детерминант, определяющих концентрацию фВ и величину ЭЗВД ЛА, связи между этими показателями функции эндотелия у обследованных больных не выявлено. ЭЗВД характеризует прежде всего сосудодвига-тельную функцию, отражая дисбаланс вазодилатирующих и констриктивных субстанций, продуцируемых эндотелием. Концентрация в плазме крови увеличивается при повреждении эндотелия, но может использоваться и как маркер активации/дисфункции.
Выявлены связи параметров эндотелиальной функции с показателями, характеризующими активность клеток крови у больных ГБ. Изменения реологических свойств крови приводят к микроциркуляторным нарушениям, тканевой гипоксии и могут служить дополнительными факторами повреждения эндотелия. Кроме того, повышение «жесткости» и агрегации эритроцитов приводит к дискретности осевого потока крови в крупных артериях, появлению турбулентности, что сопровождается снижением напряжения сдвига на эндотелии, повреждением эндотелиальных клеток и нарушением их функции. Подтверждением этому служат связи как величины ЭЗВД ЛА в пробе с реактивной гиперемией, так и концентрации фВ в плазме крови с коэффициентом деформируемости и аг-
регационной способностью эритроцитов . У па-
циентов с высоким уровнем агрегации эритроцитов (АгрЭр>80,0%) содержание фВ оказалось выше (96,9+4,0% и 87,3+2,7%; р<О,ОЗ). При активации эндотелиоци-ты продуцируют прокоагуляционные молекулы, в том числе играющий ключевую роль в адгезии и агрегации тромбоцитов. В свою очередь, активированные тромбоциты вызывают нарушения хемотаксических и адгезионных свойств эндо-телиальных клеток. Закономерной является выявленная связь между уровнем фВ в плазме крови и агрегационной способностью тромбоцитов
При дисфункции эндотелия происходит высвобождение и экспрессия фВ, интерлейкина-8, адгезионных молекул, способствующих активации лейкоцитов и их адгезии (Becker B.F. et al., 2000). С другой стороны, активированные нейтрофи-лы и моноциты являются источником свободных радикалов, участвуя в развитии оксидативного стресса — одного из механизмов эндотелиального повреждения при АГ. Подтверждением взаимного влияния активированных лейкоцитов и эндотели-альных клеток у больных ГБ является выявленная связь концентрации фВ с общим количеством лейкоцитов а также с экспрессией адгезионных мо-
лекул Мас-1 на лимфоцитах и моноцитах (г=0,36; р<0,02 и г=0,46; р=0,001), экспрессией ранних маркеров активации лимфоцитов (г=0,73; р<0,001). У пациентов, имеющих высокий уровень экспрессии концентрация в
плазме крови была выше (100,6+2,9 и 85,9+3,2%; р<0,01). Одним из механизмов увеличения экспрессии ранних маркеров активации является нарушение кальциевого гомеостаза. Однонаправленность динамики числа лимфоцитов и уровня плазменного свидетельствует об общности патогенетических механизмов изменений активности лейкоцитов и эндотелиальных клеток у больных ГБ.
Проанализирована связь маркеров эндотелиальной дисфункции с показателями, отражающими ремоделирование сердца у больных ГБ. Увеличение диасто-лических размеров толщины межжелудочковой перегородки (ТМЖП) и толщины задней стенки ЛЖ (ТЗС ЛЖ) ассоциировалось со снижением величины ЭЗВД ЛА в пробе с реактивной гиперемией Установлено,
что увеличение диастолических размеров ТМЖП и ТЗС ЛЖ сопряжено с повышением концентрации Обнаружена связь между ИММЛЖ и уровнем плазменного фВ (г=0,44; р<0,002). Подгруппы больных с наличием и отсутствием ГЛЖ различались по содержанию фВ в плазме (94,2+2,2 и 77,2+4,9%; р<0,001), причем концентрация фВ была повышена как у пациентов с концентрическим, так и эксцентрическим типом гипертрофии. Полученные результаты указывают на наличие связи дисфункции эндотелия и развития ГЛЖ у больных ГБ.
Одним из основных стимулов развития гипертрофии миокарда является ге-модинамическая нагрузка. ИММЛЖ в наибольшей степени был ассоциирован с
уровнем среднесуточного АДс ((3=0,575; р<0,001). Выявлена связь ИММЛЖ с го-меостатической модельной оценкой свидетельствующая
о роли инсулинорезистентности в развитии гипертрофии миокарда. Не обнаружено связи ИММЛЖ с уровнями ренина и альдостерона плазмы крови, что может быть обусловлено определяющей ролью тканевой, а не циркулирующей ренин-ангиотензиновой системы в развитии гипертрофии миокарда. Повышение «жесткости» и агрегации эритроцитов приводит к нарушению текучих свойств крови, особенно на уровне микроциркуляторного русла. Повышенная агрегация тромбоцитов за счет высвобождения вазоактивных субстанций оказывает прямое действие на сосудистый тонус. Все эти факторы могут принимать участие в увеличении периферического сопротивления при ГБ, а соответственно, увеличении гемодина-мической нагрузки на ЛЖ, способствуя развитию его гипертрофии. Установлена связь ИММЛЖ с коэффициентом деформируемости эритроцитов (г=0,46; р<0,001), агрегационной способностью эритроцитов и тромбоцитов
По данным регрессионного анализа коэффициент деформируемости эритроцитов является независимым признаком, определяющим значение ИММЛЖ (Р=0,328; р=0,002). Выраженность процессов ремоделирования сердца также ассоциировалась с повышением функциональной активности лейкоцитов у больных ГБ, на что указывает выявленная связь ИММЛЖ с экспрессией интегри-новых рецепторов Мас-1 на лимфоцитах и моноцитах (г=0,49; р<0,001 и г=0,46;
При АГ вследствие потери эндотелием антиадгезионных свойств нарушаются процессы трансмиграции лимфоцитов и моноцитов через эндотелиальный барьер, развиваются воспалительные изменения в миокарде, что может способствовать развитию фиброза. О сопряженности процессов интерстициального фиброза и воспаления у больных ГБ свидетельствует выявленная связь между параметрами диастолической функции ЛЖ и активации лейкоцитов: соотношение Е/А уменьшалось с ростом числа СБ1 1 Ь-позитивных моноцитов (г=-0,39; р<0,02).
По ЭхоКГ данным ГЛЖ была выявлена у 36 больных ГБ (61,0%), при этом концентрический и эксцентрический типы гипертрофии встречались примерно с одинаковой частотой (28,8 и 32,2%). Больные с ГЛЖ по сравнению с пациентами без ГЛЖ характеризовались большей длительностью (11,5+1,8 и 5,7+1,4 лет;
р<0,05) и степенью АГ (АДс 158,7±3,4 и 141,5±3,7 мм рт.ст.; р<0,001, АДц 100,5±2,4 и 90,1±2,5 мм рт.ст.; р<0,01) а также активностью клеток крови. Так, в подгруппе больных с ГЛЖ выявлена более высокая агрегационная способность эритроцитов (78,2+0,6 и 75,8+0,5%; р<0,01) и тромбоцитов (17,2+0,8 и 13,7+1,0%; р<0,01), «жесткость» эритроцитов (0,734+0,008 и 0,711+0,009; р<0,001). Количество клеток, экспрессирующих поздние маркеры активации СБ25 (22,1+1,3 и 16,0+1,6%; р<0,05) и СБ3БЯ (5,4+0,6 и 2,7+0,6%; р<0,05), интегриновые рецепторы Мас-1 на лимфоцитах (31,7+1,3 и 26,7+1,7%; р<0,05) и моноцитах (95,7+0,7 и 89,6+2,8%; р<0,01) также было выше у пациентов с ГЛЖ по сравнению с больными без ГЛЖ. Однако увеличение «жесткости» и агрегации эритроцитов, экспрессии СБ25 на лимфоцитах и СБ11Ь на моноцитах наблюдалось только в подгруппе больных, имеющих концентрический тип ГЛЖ (табл. 2).
Таблица 2
Функциональная активность клеток крови и эндотелия у больных гипертонической
Показатель Нормальная геометрия ГЛЖ концентрическая ГЛЖ эксцентрическая Концентрическое ремоделирование
ИММЛЖ, г/м2 98,6 ±4,9 159,1 ±7,2*» 142,9 ±6Д** 102,1 ±6,3
Ка,ф эритроцитов 0,703 ± 0,008 0,741 ±0,015» 0,728 ± 0,009 0,726 ± 0,017
Агрегация эритроцитов, % 76,4 ±0,5 79,0 ±1,1»» 78,1 ±0,7 75,7 ±1,0
Агрегация тромбоцитов, % 14,0 ± и 17,1 ± 1,4» 17,9 ±1,1* 14,4 ±1,6
Лейкоциты, х 10'/л 7,22 ±0,46 7,02 ±0,38 7,26 ±0,38 8,03 ±0,82
С069\% 9,7 ±2,0 9,5 ± 1,3 12,1 ±2,2 11,3 ±1,5
СБ25\ % 15,5 ± и 24,6 ±2,2» 20,7 ±2,1 20,1 ±2,9
СОЗ % 3,3 ±1.1 6,4 ± 1,2 4,9 ±0,7 3,2 ± 1,0
СЭ11Ь* лимфоциты, % 22,5 ±2,2 32,9 ±1,9» 32,7*2,0* 27,3 ± 2,5
С011Ь* моноциты, % 90,2 ±3,6 96,8 ±0,9»* 95,2 ±1,1 87,8 ±4,4
Фактор Виллебранда, % 76,2 ±3,7 94,3 ±3,4» 94,5 ±3,7* 80,7 ± 3,3
Примечание: * - р<0,05 в сравнении с группой нормальной геометрии, ** - р<0,05 в сравнении с группами нормальной геометрии и концентрического ремоделирования.
Выраженность реологических нарушений и увеличение активности лейкоцитов у больных с концентрическим типом гипертрофии миокарда могут вносить вклад в увеличение частоты тромботических осложнений и ускорение процессов
атерогенеза у этих пациентов ГБ. Полученные в настоящем исследовании результаты также свидетельствуют о том, что у больных ГБ с высоким коэффициентом деформируемости эритроцитов повышенной агрегацией эритроцитов
и тромбоцитов выраженной экспрессией
субъединицы адгезионного рецептора Мас-1 на лимфоцитах (С011Ь+^30,0%) с большей вероятностью можно ожидать наличие ГЛЖ (у£=5,87, р<0,02;
соответственно). Определение данных реологических параметров и показателей активности лейкоцитов может быть полезным в идентификации больных ГБ с наличием поражения органов-«мишеней», имеющих больший риск развития сердечно-сосудистых осложнений.
Процессы ремоделирования сердца при ГБ сопряжены с ремоделированием сосудов, подтверждением чему является обнаруженная связь между ИММЛЖ и толщиной КИМ общих сонных артерий У больных с наличием
ГЛЖ утолщение КИМ встречалось чаще, чем у пациентов, не имеющих гипертрофии миокарда У больных ГБ толщина КИМ сонных артерий превышала значения данного показателя в контрольной группе (табл. 1). Атеро-склеротические бляшки без признаков стенозирующего поражения лоцированы у 12 пациентов. Отмечена общность детерминант ИММЛЖ и толщины КИМ. Толщина КИМ увеличивалась с возрастом пациентов Из параметров гемодинамической нагрузки толщина КИМ ассоциировалась, в основном, с уровнем среднедневного Результаты настоящего исследования указывают на связь показателей ремоделирования крупных сосудов с реологическими параметрами у больных ГБ. Снижение деформируемости эритроцитов и повышение их агрегационной способности приводит к изменению физических свойств потока, способствуя повреждению эндотелия и ускорению процессов ате-рогенеза. Увеличение толщины КИМ сонных артерий ассоциировалось с повышением «жесткости» эритроцитов и агрегации эритроцитов
Активированные тромбоциты высвобождают тромбоцитарный фактор роста, оказывающий митогенный эффект на гладкомышечные клетки (ГМК) сосудов, приводя к гипертрофии медиального слоя стенки крупных артерий, способствуя развитию интимальной гиперплазии. Обнаружена связь толщины КИМ сон-
ных артерий с агрегационной способностью тромбоцитов (г=0,39; р<0,01). Кроме того, выявлена связь толщины КИМ с количеством CD lib-позитивных лимфоцитов и моноцитов (г=0,40; р<0,01 и г=0,42; р<0,01) и маркерами эндотелиальной дисфункции у больных ГБ. Увеличение толщины КИМ общих сонных артерий сопровождалось снижением величины ЭЗВД ЛА в пробе с реактивной гиперемией (i=-0,55; р<0,001) и повышением концентрации фВ в плазме крови (г=0,44;
Эндотелиальная дисфункция проявляется потерей эндотелием антиадгезионных, антитромботических и антипролиферативных свойств и характеризуется усилением миграции и пролиферации ГМК и фибробластов, экспрессией адгезионных молекул и хемоаттрактантов (Taddei S. et al., 2000). Все это способствует нарушению проницаемости эндотелия, проникновению клеток воспаления в интиму сосуда и развитию атеросклероза.
Признав роль взаимодействия эндотелия и компонентов циркулирующей крови в патогенезе осложнений АГ, связь с процессами сердечно-сосудистого ре-моделирования у больных ГБ, следует рассматривать функциональную активность клеток крови и эндотелия как особую терапевтическую мишень. Для изучения динамики функционального состояния клеток крови и эндотелия на фоне длительной антигипертензивной терапии выполнено открытое проспективное исследование, в которое включено 36 больных ГБ II стадии: 21 пациент в группу терапии энала-прилом («Энам», Dr.Reddy's, Индия) и 15 - в группу терапии атенололом («Тенор-мин», AstraZeneca, Великобритания). Группы были сопоставимы по основным клиническим и гемодинамическим параметрам. Стартовые суточные дозы составили 10 и 50 мг, соответственно. Титрация дозы препаратов (эналаприла до 20-40 мг в сутки, атенолола до 100 мг в сутки) проводилась через 2-4 недели от начала терапии в зависимости от гипотензивного эффекта и переносимости. Назначение сопутствующей терапии не предусматривалось. Общая длительность терапии составила 24 недели, после чего больные были обследованы повторно.
В обеих группах достигнуто сопоставимое снижение АД. Доля больных, у которых нормализация АД достигнута на фоне монотерапии эналаприлом, составила 60%, а на фоне терапии атенололом - 67%. Антигипертензивная терапия сопровождалась отчетливым регрессом ГЛЖ (на 6,3±1,3%, р<0,01 и 4,4±1,2%, р<0,05
в группах терапии эналаприлом и атенололом, соответственно). На фоне длительной терапии эналаприлом отмечено увеличение диаметра ЛА в покое (с 3,03+0,10 до 3,09+0,10 мм; р<0,01) при отсутствии динамики ЭЗВД в пробе с реактивной гиперемией. Выявлено снижение концентрации фВ в плазме крови (с 91,8+4,8 до 71,4+4,4%; р<0,001), свидетельствующее об улучшении функционального состояния эндотелия. Величина ЭЗВД ЛА в пробе с реактивной гиперемией и концентрация фВ в плазме крови у больных ГБ в процессе терапии атенололом не изменились. Средняя толщина КИМ общих сонных артерий на фоне терапии как эна-лаприлом, так и атенололом также не изменилась.
У больных ГБ, получавших терапию атенололом, выявлено снижение агрегации тромбоцитов (с 15,8+1,4 до 13,1+1,7%; р<0,05) и уменьшение количества лейкоцитов (с 7,27+0,49 до 5,78+0,37х109/л; р<0,05). Остальные исследуемые реологические параметры и показатели активности лейкоцитов в процессе терапии атенололом не изменились. Длительная терапия эналаприлом сопровождалась снижением спонтанной агрегации тромбоцитов (с 16,9+1,0 до 10,4+0,9%; р<0,001) и эритроцитов (с 77,8+0,8 до 75,4+0,7%; р<0,01) при отсутствии изменений деформационных свойств эритроцитов. Существенное влияние на динамику спонтанной агрегации тромбоцитов в процессе терапии оказывали исходные значения агрегации тромбоцитов (Р=0,708; р<0,002) и «офисного» АДп (Р=0,467; р<0,02). Обнаружена связь снижения агрегационной способности тромбоцитов с исходными показателями сосудодвигательной функции эндотелия: чем более выраженными были нарушения ЭЗВД ЛА в пробе с реактивной гиперемией до начала терапии, тем в большей степени наблюдалось снижение агрегации тромбоцитов в процессе терапии На фоне терапии эналаприлом также отмечены изменения функциональной активности лейкоцитов. Наряду с уменьшением общего количества лейкоцитов (с 7,37+0,29 до 5,43+0,29х109/л; р<0,05) выявлено снижение числа лимфоцитов, экспрессирующих ранние маркеры активации СБ69 (на 34,7+7,9%; р<0,01) и аМ-субъединицу адгезионных рецепторов Мас-1 (на 20,8+5,1%; р<0,01). Выраженность изменений исследуемых показателей определялась, в первую очередь, их исходным уровнем. Выявленная связь динамики числа
СБ 1 1 Ь-позитивных лимфоцитов с изменениями концентрации фВ в плазме крови больных ГБ подтверждает наличие взаимного влияния активиро-
ванных лейкоцитов и эндотелиальных клеток. Через 24 недели терапии эналапри-лом показатели активности лейкоцитов и концентрация у больных ГБ были сопоставимы с контрольной группой, в то время как агрегационная способность тромбоцитов и эритроцитов оставалась повышенной.
Динамика ни одного из исследуемых параметров ремоделирования сердца и сосудов, эндотелиальной дисфункции, активности клеток крови в процессе терапии эналаприлом не зависела от антигипертензивного эффекта препарата. В подгруппе больных, не достигших снижения АД, удовлетворяющего критериям эффективности терапии наблюдалось снижение агрегации тромбоцитов (на 42,1 +6,0%; р<0,05), экспрессии адгезионных молекул Мас-1 на лимфоцитах (на 23,9+7,5%; р<0,02), уменьшение концентрации в плазме крови (на 9,0+3,4%; р<0,05). Не выявлено различий между подгруппами по динамике исследуемых параметров, за исключением снижения уровня фВ, которое было более выраженным в группе эффективной терапии (р=0,03). Полученные результаты указывают на преимущественную роль негемодинамических эффектов ингибиторов АПФ в плане улучшения состояния эндотелия и уменьшения функциональной активности клеток крови у больных ГБ.
ВЫВОДЫ
1. У больных гипертонической болезнью II стадии повышена агрегация эритроцитов и тромбоцитов, снижена деформируемость эритроцитов, увеличена экспрессия ранних маркеров активации лимфоцитов и адгезионных рецепторов Мас-1 на лейкоцитах.
2. Изменения реологических свойств крови и активности лейкоцитов у больных гипертонической болезнью II стадии сопряжены с развитием эндотелиальной дисфункции, проявляющейся недостаточной вазодилатацией лучевой артерии в пробе с реактивной гиперемией и увеличением концентрации фактора Виллебран-да в плазме крови.
3. У больных гипертонической болезнью процессы ремоделирования сердца и крупных артерий имеют общие демографические, гемодинамические детерми-
нанты, а также связаны с изменениями реологических свойств крови и активацией лейкоцитов.
4. Нарушение функционального состояния эндотелия у больных гипертонической болезнью ассоциировано со структурными изменениями сердца и крупных артерий.
5. Длительная терапия атенололом не сопровождается улучшением реологических свойств крови, снижением функциональной активности лейкоцитов и эндотелия при адекватном гипотензивном эффекте препарата.
6. На фоне антигипертензивной терапии эналаприлом улучшается функциональное состояние эндотелия, проявляющееся снижением концентрации фактора Виллебранда в плазме крови, уменьшается агрегация эритроцитов и тромбоцитов, экспрессия ранних маркеров активации и адгезионных рецепторов Мас-1 на лимфоцитах.
ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ
Выявление повышенной агрегационной способности эритроцитов и тромбоцитов, деформируемости эритроцитов, экспрессии поздних маркеров активации лимфоцитов и адгезионных молекул Мас-1 на лейкоцитах, концентрации фактора Виллебранда в плазме крови у больных гипертонической болезнью позволяет выделить пациентов с более высоким риском развития ремоделирования сердца.
У больных гипертонической болезнью II стадии с повышенной агрегацией эритроцитов и тромбоцитов, экспрессией ранних маркеров активации и адгезионных молекул на лимфоцитах целесообразно использовать в качестве антигипер-тензивной терапии ингибитор ангиотензин-превращающего фермента эналаприл, так как его применение сопровождается улучшением реологических свойств крови, снижением функциональной активности лейкоцитов вне зависимости от выраженности гипотензивного эффекта препарата.
Больным гипертонической болезнью с нарушенной функцией эндотелия показана терапия инигибитором ангиотензин-превращающего фермента эналапри-лом, так как на фоне его применения снижается концентрация плазменных маркеров повреждения эндотелия.
Лечение больных гипертонической болезнью бета-адреноблокатором атено-лолом менее желательно, так как не приводит к снижению активности лейкоцитов, улучшению реологических свойств крови и функционального состояния эндотелия.
СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ
1. Моисеева О.М., Лясникова ЕА, Виллевальде С.В., Иванова Т.Г. Участие клеток крови в ремоделировании миокарда и сосудов при гипертонической болезни // Вестник аритмологии. - 2002. - Т.26, приложение А. - С. 21-22.
2. Виллевальде С.В., Моисеева О.М., Лясникова ЕА, Семёнова Е.Г. Функциональная активность клеток крови при гипертонической болезни // Тезисы докладов Российского национального конгресса кардиологов. - СПб, 2002. - С. 77.
3. Виллевальде С.В., Моисеева О.М. Фактор Виллебранда и реологические свойства крови у больных гипертонической болезнью // Кардиология СНГ. - 2003. - Т.1, приложение. -С. 47.
4. Виллевальде С.В., Лясникова ЕА, Емельянов И.В., Моисеева О.М. Фактор Виллеб-ранда и сосудодвигательная функция эндотелия у больных гипертонической болезнью // Кардиология СНГ. - 2003. - Т.1, приложение. - С. 48.
5. Моисеева О.М., Виллевальде С.В., Лясникова ЕА, Семенова Е.Г. Трансформирующий ростовой фактор-pl, реологические показатели крови и функции эндотелия при гипертонической болезни. // Кардиология СНГ. - 2003. - Т.1, приложение. - С. 194.
6. Моисеева О.М., Беркович О А, Виллевальде СВ., Лясникова ЕА, Емельянов И.В. Маркеры активации клеток и функциональное состояние эндотелия при гипертонической болезни на фоне терапии эналаприлом // Вестник аритмологии. - 2003. - Т.31, приложение А.-С.17.
7. Моисеева О.М., Беркович О.А., Лясникова Е.А., Виллевальде С.В., Емельянов И.В., Лопатенкова О. Г., Шляхто Е.В. Влияние эналаприла на функциональную активность клеток крови и эндотелия при гипертонической болезни // Тезисы докладов X Российского национального конгресса «Человек и лекарство». - М., 2003. - С. 522.
8. Моисеева О.М., Беркович ОА., Виллевальде С.В., Лясникова ЕА, Емельянов И.В. Динамика функционального состояния клеток крови и эндотелия у больных гипертонической болезнью на фоне терапии эналаприлом // Российский кардиологический журнал. -2003.-№6.-С. 33-37.
9. Moiseeva О.М., Vfflevalde S.V., LyasnikovaЕA, Semenova E.G., Shlyakhto E.V. Transforming growth factor P-l and activation leukocyte in patients with essential hypertension // Eur. Heart J. - 2003. - Vol.24, Suppl. - P. 6.
10. Шляхто Е.В., Моисеева О.М., Лясникова ЕА, Виллевальде С.В., Емельянов И.В. Реологические свойства крови и функция эндотелия у больных гипертонической болезнью // Кардиология. - 2004. - № 4. - С 20-23.
11. Виллевальде С.В., Емельянов И.В., Лясникова ЕА, Моисеева О.М. Функциональное состояние клеток крови и эндотелия у больных гипертонической болезнью // Бюллетень НИИ кардиологии имени В.А. Алмазова. - 2004. - Т. II, № 1. - С. 16-21.
12. Виллевальде С.В., Емельянов И.В., Моисеева О.М. Динамика функционального состояния клеток крови и эндотелия у больных гипертонической болезнью на фоне терапии атенололом // Бюллетень НИИ кардиологии имени В.А. Алмазова. - 2004. - Т. II, № 1. - С. 171-172.
13. Виллевальде С.В., Лясникова Е.А., Моисеева О.М. Динамика структурно-функционального параметров крупных артерий у больных гипертонической болезнью на фоне терапии эналаприлом и атенололом // Бюллетень НИИ кардиологии имени В.А. Алма-зова. - 2004. - Т. II, № 1. - С. 172.
Подписано в печать 17 08 2004 Объем 10 п л Тираж 100 экз Заказ № 784 Отпечатано в типографии ООО «КОПИ-Р», С-Пб пер Г^НВЦОЪЛ^КВД Лицензия ПЛД№ 69 338 от 12 02 99г.
OA"149 18
Оглавление диссертации Виллевальде, Светлана Вадимовна :: 2004 :: Санкт-Петербург
ВВЕДЕНИЕ.
ГЛАВА I. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.
1.1. Ремоделирование сердца у больных гипертонической болезнью.
1.2. Ремоделирование крупных артерий у больных гипертонической болезнью.
1.3. Функциональное состояние эндотелия у больных гипертонической болезнью.
1.4. Функциональная активность клеток крови у больных гипертонической'болезнью .'.
1.5. Влияние антигипертензивной терапии на структурно-функциональные параметры сердца и сосудов, активность клеток крови.
ГЛАВА II. МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.
2.1. Характеристика основной и контрольной групп, включенных в исследование.
2.2. Клиническое и биохимическое исследование крови.
2.3. Оценка степени инсулинорезистентности.
2.4. Определение активности ренина и концентрации альдостерона в плазме крови
2.5. Определение спонтанной агрегации эритроцитов.
2.6. Исследование деформируемости эритроцитов.
2.7. Определение спонтанной агрегации тромбоцитов.
2.8. Исследование функциональных свойств лейкоцитов.
2.9. Определение фактора Виллебранда в плазме крови.
2 10. Клиническое измерение артериального давления.
2.11. Суточное мониторирование артериального давления.
2.12. Эхокардиография с допплерографией.
2.13. Дуплексное сканирование общих сонных артерий.
2.14. Исследование эндотелийзависимой и эндотелийнезависимой вазодилатации лучевой артерии.
2.15. Статистический анализ результатов обследования.
ГЛАВА III. РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.
3.1. Функциональная активность клеток крови у больных гипертонической болезнью
3.1.1. Уровень гематокрита.
3.1.2. Деформируемость эритроцитов.
3.1.3. Агрегация эритроцитов.
3.1.4. Агрегация тромбоцитов.
3.1.5. Функциональная активность лейкоцитов.
3.2. Функциональная активность клеток крови и ремоделирование сердца у больных гипертонической болезнью.
3.2.1. Структурные характеристики левого желудочка.
3.2.2. Детерминанты массы миокарда левого желудочка.
3.2.3. Диастолическая функция левого желудочка.
3.2.4. Детерминанты параметров диастолической функции левого желудочка.
3.2.5. Характеристика групп больных гипертонической болезнью в зависимости от наличия гипертрофии левого желудочка.
3.3. Функциональная активность клеток крови и ремоделирование крупных артерий у больных гипертонической болезнью.
3.3.1. С о су до двигательная функция эндотелия.
3.3.2. Детерминанты эндотелийзависимой вазодилатации лучевой артерии в пробе с реактивной гиперемией.
3.3.3. Фактор Виллебранда.
3.3.4. Толщина комплекса интима-медиа общих сонных артерий.
3.3.5. Детерминанты толщины комплекса интима-медиа общих сонных артерий.
3.4. Сопряженность процессов ремоделирования сердца и крупных артерий у больных гипертонической болезнью.
ГЛАВА IV. ЭФФЕКТЫ АНТИГИПЕРТЕНЗИВНОЙ ТЕРАПИИ.
4.1. Характеристика групп больных, включенных в исследование.
4.2. Дизайн исследования.
4.3. Динамика гемодинамических параметров у больных гипертонической болезнью на фоне терапии эналаприлом и атенололом.
4.4. Динамика функциональной активности клеток крови у больных гипертонической болезнью на фоне терапии эналаприлом и атенололом.
4.5. Динамика структурно-функциональных параметров сердца у больных гипертонической болезнью на фоне терапии эналаприлом и атенололом.
4.6. Динамика структурно-функциональных параметров сосудов у больных гипертонической болезнью на фоне терапии эналаприлом и атенололом.
4.7. Динамика активности клеток крови, структурно-функциональных параметров сердца и сосудов у больных гипертонической болезнью на фоне терапии эналаприлом в зависимости от антигипертензивного эффекта.
4.7.1. Исходная характеристика групп больных в зависимости от антигипертензивного эффекта терапии эналаприлом.
4.7.2. Динамика гемодинамических параметров больных гипертонической болезнью на фоне терапии эналаприлом в зависимости от антигипертензивного эффекта.
4.7.3. Динамика активности клеток крови у больных гипертонической болезнью на фоне терапии эналаприлом в зависимости от антигипертензивного эффекта.
4.7.4. Динамика структурно-функциональных параметров сердца больных гипертонической болезнью на фоне терапии эналаприлом в зависимости от антигипертензивного эффекта.
4.7.5. Динамика состояния эндотелия у больных гипертонической болезнью на фоне терапии эналаприлом в зависимости от антигипертензивного эффекта.
ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ.
ВЫВОДЫ.
Введение диссертации по теме "Кардиология", Виллевальде, Светлана Вадимовна, автореферат
АКТУАЛЬНОСТЬ ПРОБЛЕМЫ Структурные и функциональные изменения, возникающие в сердце и сосудах при гипертонической болезни (ГБ), являются самостоятельной причиной дальнейшего прогрессирования заболевания и независимым негативным прогностическим фактором (Devereux R. et al., 2000).
Так, наличие гипертрофии левого желудочка (ГЛЖ) сопряжено с более высоким риском сердечно-сосудистой патологии, в том числе инфаркта миокарда, инсульта, сердечной недостаточности, желудочковых нарушений ритма и внезапной смерти (Levy D. et al., 1988; Kannel W.B., 1991; Koren M.J. et al., 1991; Bikkina M. et al, 1994; Levy D. et al., 1996; Devereux R.B., Roman M.J., 1999). По данным проспективных исследований толщина комплекса интима-медиа (КИМ) общих сонных артерий является предиктором сердечно-сосудистой заболеваемости и смертности (Chambless L.E. et al., 1997; Bots M.L. et al., 1999; O'Leaiy D.H., 1999; Greenland P. et al., 2000; Touboul P.-J. et al., 2000). Недавно было показано, что наличие эндотелиальной дисфункции, по данным оценки степени вазодилатации при реактивной гиперемии и определения повышенного содержания фактора Виллебранда (фВ), обладает прогностическим значением у больных ГБ в отношении развития сердечно-сосудистых осложнений (Рег-ticone F. et al., 2001; Spencer C.G.C. et al., 2002).
Несмотря на то, что при ГБ кровеносные сосуды подвергаются воздействию высокого артериального давления (АД), основные осложнения - инфаркт миокарда и инсульт - носят тромботический, а не геморрагический характер (Lip G.Y.H., 2000). При ГБ имеет место полная триада Вирхова, лежащая в основе тромбообразования: изменения сосудистой стенки (дисфункция эндотелия), кровотока (нарушение реологических свойств крови, изменения физических свойств потока, снижение напряжения сдвига) и состава крови (активация свертывающей системы, нарушение фибрино-лиза, повышение адгезии и агрегации тромбоцитов). В литературе отсутствует четкое представление о влиянии этих факторов на процессы ремоделирования сердечнососудистой системы при артериальной гипертензии (АГ).
В настоящее время активно обсуждается роль воспаления в патогенезе АГ, ассоциированных с ней поражений органов-«мишеней» и их дисфункции. Прежде всего, это связано с участием иммунных механизмов в ремоделировании артерий и ускорении процессов атерогенеза при AT (Sullivan G.W. et al., 2000). Активация лейкоцитов может быть ассоциирована с увеличением продукции свободных кислородных радикалов, провоспалительных цито- и хемокинов, участвующих в ремоделировании сосудистой стенки и миокарда (Dorffel Y. et al., 2001). Однако функциональная активность лейкоцитов у больных ГБ практически не изучена.
Известно, что, несмотря на достижение целевого уровня АД в процессе антиги-пертензивной терапии, не всегда удается улучшить прогноз, снизить риск развития сердечно-сосудистых осложнений. Возможно, одной из причин является отсутствие благотворного влияния антигипертензивных препаратов на состояние клеток крови и эндотелия. Поэтому анализ динамики функционального состояния клеток крови и эндотелия на фоне ан^игипертензивной терапии представляется актуальным.
Проблемам связи функциональной активности клеток крови и эндотелия с процессами сердечно-сосудистого ремоделирования у больных гипертонической болезнью и ее изменениям в процессе терапии посвящено настоящее исследование.
ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ
Оценить реологические свойства крови, функциональную активность лейкоцитов и эндотелия у больных гипертонической болезнью, их роль в ремоделировании сердца и крупных сосудов, динамику на фоне антигипертензивной терапии.
ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ
1. Исследовать функциональную активность клеток крови у больных гипертонической болезнью.
2. Изучить связь между структурно-функциональным состоянием сердца и изменениями активности клеток крови у больных гипертонической болезнью.
3. Охарактеризовать связь между структурными изменениями крупных артерий и функциональной активностью клеток крови и эндотелия у больных гипертонической болезнью.
4. Оценить динамику состояния клеток крови и эндотелия, ремоделирования сердца и крупных сосудов у больных гипертонической болезнью на фоне длительной терапии ингибиторами ангиотензин-превращающего фермента и бета-адреноблокаторами.
ПОЛОЖЕНИЯ, ВЫНОСИМЫЕ НА ЗАЩИТУ
Нарушения функционального состояния клеток крови, наряду с клиническими и гемодинамическими детерминантами, являются дополнительными факторами ремо-делирования сердца и крупных сосудов при гипертонической болезни.
На фоне длительной антигипертензивной терапии ингибитором ангиотензин-превращающего фермента эналаприлом, в отличие от терапии бета-адреноблокатором атенололом, независимо от выраженности гипотензивного эффекта препарата улучшаются реологические свойства крови, снижается функциональная активность лейкоцитов и проагрегантная способность эндотелия.
НАУЧНАЯ НОВИЗНА
Продемонстрировано повышение функциональной активности лейкоцитов с экспрессией ранних маркеров активации и молекул адгезии на лимфоцитах у больных гипертонической болезнью.
Установлено, что изменения реологических свойств крови сопряжены с активацией лейкоцитов при гипертонической болезни.
Обнаружено, что повышение функциональной активности лейкоцитов ассоциировано со снижением эндотелийзависимой вазодилатации лучевой артерии в пробе с реактивной гиперемией и повышением концентрации фактора Виллебранда в плазме крови, характеризующими эндотелиальную дисфункцию у больных гипертонической болезнью.
Установлено, что развитие концентрического типа гипертрофии левого желудочка у больных гипертонической болезнью сопровождается более выраженными реологическими нарушениями, увеличением функциональной активности лейкоцитов и эндотелия.
Выявлено, что увеличение толщины комплекса интима-медиа общих сонных артерий связано с активацией лейкоцитов у больных гипертонической болезнью.
Показано, что терапия ингибитором ангиотензин-превращающего фермента эналаприлом сопровождается снижением функциональной активности лейкоцитов у больных гипертонической болезнью.
ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ Исследование реологических свойств крови, активности лейкоцитов, концентрации фактора Виллебранда в плазме крови позволяет выделить группу больных гипертонической болезнью с повышенным риском развития сердечнососудистых осложнений, связанных с процессами тромбо- и атерогенеза. Показано, что нарушения реологических свойств крови, активация лейкоцитов, повышение концентрации фактора Виллебранда в плазме крови ассоциированы с выраженностью структурно-функциональных изменений сердца и крупных сосудов у больных гипертонической болезнью.
Длительная антигипертензивная терапия эналаприлом сопровождается снижением концентрации фактора Виллебранда в плазме крови, агрегации эритроцитов и тромбоцитов, экспрессии ранних маркеров активации и адгезионных молекул на лимфоцитах независимо от условия достижения целевого уровня артериального давления. На фоне терапии атенололом у больных гипертонической болезнью функциональное состояние эндотелия, реологические свойства крови не улучшаются, а также не снижается активность лейкоцитов.
ВНЕДРЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ ИССЛЕДОВАНИЯ Результаты исследования внедрены в практическую работу и учебный процесс в Научно-исследовательском институте кардиологии имени В. А. Алмазова Министерства здравоохранения и социального развития РФ (Санкт-Петербург), в практическую работу кардиологического отделения городской больницы № 2 (Санкт-Петербург).
АПРОБАЦИЯ РЕЗУЛЬТАТОВ ИССЛЕДОВАНИЯ Материалы выполненного исследования представлены в виде докладов на Российском национальном конгрессе кардиологов (Санкт-Петербург, 2002), конгрессе кардиологов стран СНГ (Санкт-Петербург, 2003), Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 2003), Европейском конгрессе кардиологов (Вена, 2003), научно-практической конференции в рамках медико-социальной акции «Неделя здорового сердца и мозга» (Санкт-Петербург, 2002, 2003, 2004), заседаниях проблемной комиссии НИИ кардиологии имени В.А. Алмазова (Санкт-Петербург, 2003, 2004). По результатам диссертации опубликовано 13 работ.
СТРУКТУРА И ОБЪЕМ ДИССЕРТАЦИИ Диссертация изложена на 162 страницах машинописного текста, состоит из введения, 4 глав, обсуждения и выводов. Указатель литературы включает 338 источников, из них 24 отечественных и 314 иностранных. Работа содержит 16 рисунков и 32 таблицы.
Заключение диссертационного исследования на тему "Функциональное состояние клеток крови и эндотелия у больных гипертонической болезнью, связь с ремоделированием сердца и крупных сосудов"
выводы
1. У больных гипертонической болезнью II стадии повышена агрегация эритроцитов и тромбоцитов, снижена деформируемость эритроцитов, увеличена экспрессия ранних маркеров активации лимфоцитов и адгезионных рецепторов Мас-1 на лейкоцитах.
2. Изменения реологических свойств крови и активности лейкоцитов у больных гипертонической болезнью II стадии сопряжены с развитием эндотелиальной дисфункции, проявляющейся недостаточной вазодилатацией лучевой артерии в пробе с реактивной гиперемией и увеличением концентрации фактора Виллебранда в плазме крови.
3. У больных гипертонической болезнью процессы ремоделирования сердца и крупных артерий имеют общие демографические, гемодинамические детерминанты, а также связаны с изменениями реологических свойств крови и активацией лейкоцитов.
4. Нарушение функционального состояния эндотелия у больных гипертонической болезнью ассоциировано со структурными изменениями сердца и крупных артерий.
5. Длительная терапия атенололом не сопровождается улучшением реологических свойств крови, снижением функциональной активности лейкоцитов и эндотелия при адекватном гипотензивном эффекте препарата.
6. На фоне антигипертензивной терапии эналаприлом улучшается функциональное состояние эндотелия, проявляющееся снижением концентрации фактора Виллебранда в плазме крови, уменьшается агрегация эритроцитов и тромбоцитов, экспрессия ранних маркеров активации и адгезионных рецепторов Мас-1 на лимфоцитах.
ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ
Выявление повышенной агрегационной способности эритроцитов и тромбоцитов, деформируемости эритроцитов, экспрессии поздних маркеров активации лимфоцитов и адгезионных молекул Мас-1 на лейкоцитах, концентрации фактора Виллеб-ранда в плазме крови у больных гипертонической болезнью позволяет выделить пациентов с более высоким риском развития ремоделирования сердца.
У больных гипертонической болезнью II стадии с повышенной агрегацией эритроцитов и тромбоцитов, экспрессией ранних маркеров активации и адгезионных молекул на лимфоцитах целесообразно использовать в качестве антигипертензивной терапии ингибитор ангиотензин-превращающего фермента эналаприл, так как его применение сопровождается улучшением реологических свойств крови, снижением функциональной активности лейкоцитов вне зависимости от выраженности гипотензивного эффекта препарата.
Больным гипертонической болезнью с нарушенной функцией эндотелия показана терапия инигибитором ангиотензин-превращающего фермента эналаприлом, так как на фоне его применения снижается концентрация плазменных маркеров повреждения эндотелия.
Лечение больных гипертонической болезнью бета-адреноблокатором атенололом менее желательно, так как не приводит к снижению активности лейкоцитов, улучшению реологических свойств крови и функционального состояния эндотелия.
Список использованной литературы по медицине, диссертация 2004 года, Виллевальде, Светлана Вадимовна
1. Агеев Ф.Т., Овчинников А.Г. Диастолическая дисфункция как проявление ремоделирования сердца // Сердечная недостаточность. 2002. - Т. 3, № 4. - С. 190-195.
2. Ашкинази И.Я. Эритроцит и внутреннее тромбопластинобразование. -Ленинград: Изд-во «Наука», 1977.
3. Беленков Ю.Н., Мареев В.Ю., Агеев Ф.Т. Ингибиторы ангиотензин превращающего фермента в лечении сердечно-сосудистых заболеваний. -Москва, 2002. 86 с.
4. Винник Т.А., Толстая И.А., Вахрамеева Н.В., Козлов Б.В., Шляхто Е.В. Некоторые показатели функции эндотелия у больных гипертонической болезнью // Артериальная гипертензия. 2001. - Т. 7, № 2. - С. 34-40.
5. Горбунов ВМ. Значение исследования различных видов вариабельности артериального давления у больных с артериальной гипертензией // Кардиология. -1997.-№ 1.-е. 66-69.
6. Иванова О.В., Балахонова Т.В., Соболева Г.Н. и др. Состояние эндотелийзависимой вазодилатации плечевой артерии у больных гипертонической болезнью, оцениваемое с помощью ультразвука высокого разрешения // Кардиология. 1997. - № 7. - С. 41-46.
7. Иванова О.В., Соболева Г.Н., Карпов Ю.А. Эндотелиальная дисфункция -важный этап развития атеросклеротического повреждения сосудов (обзор литературы -1) // Терапевтический архив. 1997. - № 6. - С. 75-78.
8. Карпов Ю.А. Ренин-ангиотензиновая система сосудистой стенки как мишень для терапевтических воздействий // Кардиология. 2003. - № 5. - С. 82-86.
9. Ю.Кокряков В.Н. Биология антибиотиков животного происхождения. Санкт-Петербург: Изд-во «Наука», 1999,- 162 с.
10. Курята А.В., Гейченко В.П. Влияние комбинированной терапии эналаприлом малеатом и гипотиазидом на структурно-функциональное состояние мембран эритроцитов у больных гипертонической болезнью // Терапевтический архив. -2003.-№1.-С. 43-48.
11. Маколкин В.И., Подзолков В.И., Павлов В.И., Самойленко В.Ю. Состояние микроциркуляции при гипертонической болезни // Кардиология. 2003. - № 5. - С. 60-67.
12. Моисеева О.М., Моисеев С.И., Гуревич B.C. Способ определения деформабельности эритроцитов // Лабораторное дело. 1990. - № 10. - С.55-57.
13. Ольбинская Л.И. Лечение мягкой и умеренной артериальной гипертонии аналаприлом. Многоцентровое исследование энапа и энапа-HL в России // Терапевтический архив. 1997. - № 8. - С. 86-88.
14. Ощепкова Е.В., Рогоза А.Н., Варакин Ю.А. и др. Вариабельность артериального давления (по данным 24-часовош мониторирования) при мягкой артериальной гипертониии// Терапевтический архив. 1994. - № 8. - С. 70-73.
15. Подзолков В.И., Павлов В.И., Самойленко В.Ю. Состояние микроциркуляции при гипертонической болезни // Кардиология. 2003. - № 5. - С. 60-67.
16. Рекомендации по профилактике, диагностике и лечению артериальной гипертензии// Артериальная гипертензия. 2001. - № 7. Приложение.
17. Смиешко В., Хаютин В.М., Герова М. и др. Чувствительность малой артерии мышечного типа к скорости кровотока: реакция приспособления просвета артерии // Физиол. журн. СССР. 1979. - № 2. С. 291-298.
18. Флоря В.Г., Беленков Ю.Н. Ремоделирование сосудов как патогенетический компонент заболеваний сердечно-сосудистой системы // Кардиология. 1996. -№ 12. - С. 72-77.
19. Фрейдлин И.С., Тотолян А.А. Клетки иммунной системы. Санкт-Петербург: Изд-во «Наука», 2001. - 390 с. - (Т. 3; Т. 4; Т. 5).
20. Шабанов В.А., Терехина Е.В., Костров В.А. Изменения реологических свойств крови у больных гипертонической болезнью // Терапевтический архив. 2001. -№ 10. - С. 70-73.
21. Шляхто Е.В., Конради А.О. Зачем и как лечить гипертрофию левого желудочка? // Артериальная гипертензия. 2002. - Т. 8, № 2. С. 41-44.
22. Шляхто Е.В., Конради А.О. Ремоделирование сердца при гипертонической болезни // Сердце. 2002. - Т. 1, № 5. - С. 232-234.
23. Шляхто Е.В., Моисеева О.М. Клеточные аспекты ремоделирования, сосудов при артериальной гипертензии // Артериальная гипертензия. 2002. - Т. 8, № 2.-С. 45-49.
24. Abe Е., Matsubara К., Ochi Н. et al. Elevated levels of adhesion molecules derived from leukocytes and endothelial cells in patients with pregnancy-induced hypertension // Hypertens. Pregnancy. 2003. - V. 22. - P. 31-43.
25. Adams D.H., Nash G.B. Disturbance of leucocyte circulation and adhesion to the endothelium as factors in circulatory pathology // Br. J. Anaesth. 1996. - V. 77. - P. 17-31.
26. Agabiti-Rosei E., Muiesan M.L. Hypertensive left ventricular hypertrophy: pathophysiological and clinical issues // Blood Pressure. 2001. - V. 10. - P. 288298.
27. Agabiti-Rosei E. Structural and functional changes of the microcirculation in hypertension: influence of pharmacological therapy // Drugs. 2003. - V. 63. - P. 19-29.
28. Ajmani R.S. Hypertension and heinorheology // Clin. Hemorheol. Microcirc. 1997. - V. 17. - P. 397-420.
29. Anderson T.J., Uehata A., Gerhard M.D. et al. Close relation of endothelial function in the human coronary and peripheral circulations // JACC. 1995. - V. 26. -P.1235-1241.
30. Andrews R.K., Shen Y., Gardiner E.E., Berndt M.C. Platelet adhesion receptors and pathophysiological thrombus formation // Histopathol. 2001. - V. 16. - P. 969-980.
31. Andrews R.K, Lopez J.A., Berndt M.C. Molecular mechanisms of platelet adhesion and activation // Int. J. Biochem. Cell Biol. 1997. - V. 29. - P. 91-105.
32. Andrioli G., Ortolani R., Fontana L. et al. Study of platelet adhesion in patients with uncomplicated hypertension// J. Hypertens. 1996. -V. 14. - P. 1215-1221.
33. Armentano R., Megnien J.L., Simon A. et al. Effects of hypertension on viscoelasticity of carotid and femoral arteries in humans // Hypertension. 1995. -V. 26.-P. 48-54.
34. Arnett D.K., Tyroler H.A., Biirke G. et al. Hypertension and subclinical carotid artery atherosclerosis in blacks and whites: the Atherosclerosis Risk in Communities Study: ARIC Investigators // Arch. Intern. Med. 1996. - V. 156. - P. 1983-1989.
35. Ashida Т., Tanaka Т., Yokouchi M. et al. Effects of dietary sodium on platelet alpha-2 adrenergic receptors in essential hypertension // Hypertension. 1985. - V. 7. — P. 972-978.
36. Balci В., Yilmaz O. Influence of left ventricular geometry on regional systolic and diastolic function in patients with essential hypertension // Scand. Cardiovasc. J. -2002. V. 36, № 5. - P. 292-296.
37. Banerjee R., Nagershwari K., Puniyani R.R. The diagnostic relevance of red cell rigidity // Clin. Hemorheol. 1998. - V. 19. - P. 21-24.
38. Bauwens F.R., Dupzer D.A., De Buyzere M.L. et al. Influence of the arterial blood pressure and nonhemodynamic factors on left ventricular hypertrophy in moderate essential hypertension // Am. J. Cardiol. 1991. - V. 68. - P. 929-935.
39. Becker B.F., Heindl В., Kupatt C., Zahler S. Endothelial function and hemostasis // Z. Kardiol. 2000 - V. 89. - P. 160-167.
40. Benetos A. Pulse pressure and cardiovascular risk // J. Hypertens. 1999. - V. 17, (Suppl.).-P. 21-24.
41. Bikkina M., Levy D., Eans J.C. et al. Left ventricular mass and risk of stroke in an elderly cohort, the Framingham study // JAMA. 1994. - V. 272. - P. 33-36.
42. Blann A., Bignell A., McCollum C. Von Willebrand factor, fibrinogen and other plasma proteins as determinants of plasma viscosity // Atherosclerosis. 1998. - V. 139, №2. - P. 317-322.
43. Blann A.D., Kirkpatrick D., Devine C. et al. The influence of acute smoking on leucocytes, platelets and the endothelium // Atherosclerosis. 1998. - V. 141. - P. 133-139.
44. Blann A.D., Lip G.Y., Islim I.F., Beevers D.G. Evidence of platelet activation in hypertension // J. Hum. Hypertension. 1997. - V. 11, № 9. - P. 607-609.
45. Blann A.D., Nadar S., Lip G.Y. Pharmacological modulation of platelet function in hypertension // Hypertension. 2003. - V. 42, № 1. - P. 1-7.
46. Blann A.D., Naqvi Т., Waite M., McCollumn C. Von Willebrand factor and endothelial damage in essential hypertension // J. Hum. Hypertens. 1993. - V. 7. -P. 107-111.
47. Blann A.D., Seigneur M., Adams R., McCollum C.N. Neutrophil elastase, von Willebrand factor, soluble thrombomodulin and percutaneous oxygen in peripheral atherosclerosis // Eur. J. Vase. Endovasc. Surg. 1996. - V. 12. - P. 218.
48. Blann A.D., Seigneur M. Soluble markers of endothelial cell function // Clin. Hemorheol. 1997. -V. 17. - P. 3-11.
49. Blann A.D., Steele C., McCollum C.N. The influence of smoking on soluble adhesion molecules and endothelial cell markers // Thromb. Res. 1997. - V. 85. -P. 433.
50. Blann A.D., Tabener D.A. A reliable marker of endothelial cell function. Does it exist? // Br. J. Haematol. 1995. - V. 90. - P. 244.
51. Blann A.D., Waite M.A. Von Willebrand factor and soluble E-selectin in hypertension: influence of treatment and value in predicting the progression of atherosclerosis // Coron. Artery Dis. 1996. - V. 7. - P. 143-147.
52. Bogar L. Hemorheology and hypertension: not «chicken or egg» but two chickens from similar eggs // Clin. Hemorheol. Microcirc. 2002. - V. 26, № 2. - P. 81-83.
53. Bombeli Т., Mueller M., Haeberli A. Anticoagulant properties of the vascular endothelium // Thromb. Haemost. 1997. - V. 77. - P. 408-423.
54. Bonithon-Kopp C., Levenson J., Scarabin P.Y. et al. Longitudinal associations between plasma viscosity and cardiovascular risk factors in a middle-aged French population // Atherosclerosis. 1993. - V. 104. - P. 173-182.
55. Bonomini M., Sirolli V., Stuard S., Settefrati N. Interactions between platelets and leukocytes during hemodialysis // Artif. Organs. 1999. - V. 23, № 1. - P. 23-28.
56. Bonora E., Kiechl S., Willeit J. et al. Prevalence of insulin resistance in metabolic disorders: the Bruneck Study// Diabetes. 1998. - V. 47, № 10. - P. 1643-1649.
57. Boutouyrie P., Bussy C., Hayoz D. et al. Local pulse pressure and regression of arterial wall hypertrophy during long-term antihypertensive treatment // Circulation. 2000. - V. 101. - P. 2601-2606.
58. Bowry S.K., Prentice C.R., Courtney J.M. A modification of the Wu and Hoak method for the determination of platelet aggregates and platelet adhesion // Thromb. Haemost. 1985. - V. 53, № 3. - P. 381-385.
59. Brasier A.R., Recinos A., Eledrisi M.S. Vascular Inflammation and the Renin-Angiotensin System // Arterioscler. Thromb. Vase. Biol. -2002. V. 22. - P. 12571265.
60. Brilla C.G., Funck R.C., Rupp H. Lisinopril-mediated regression of myocardial fibrosis in patients with hypertensive heart disease // Circulation. 2000. - V. 102. -P.1388-1393.
61. Brilla C.G., Janicki J.S., Weber K.T. Impaired diastolic function and coronary reserve in genetic hypertension: role of interstitial fibrosis and medial thickening of intramyocardial coronary arteries // Circ. Res. 1991. - V. 69. - РЛ07-115.
62. Brilla C.G., Matsubara L., Weber K.T. Advanced hypertensive heart disease in spontaneously hypertensive rats, lisinopril-mediated regression of myocardial fibrosis // Hypertension. 1996. - V. 28. - P. 269-275.
63. Buemi M., Marino D., Floccari F. et al. Effect of interleukin 8 and ICAM-1 on calcium-dependent outflow of K(+) in erythrocytes from subjects with essential hypertension // Curr. Med. Res. Opin. 2004. - V. 20, № 1. - P. 19-24.
64. Caimi G., Contorno A., Serra A. et al. Red cell metabolic parameters and rheological determinants in essential hypertension // Clin. Hemorheol. 1993. - V. 13. - P. 3544.
65. Camiletti A., Moretti N., Giacchetti G. et al. Decreased nitric oxide levels and increased calcium content in platelets of hypertensive patients // Am. J. Hypertens. -2001.-V. 14, № 1. P. 382-386.
66. Canau A., Devereux R.B., Roman M.J. et al. Patterns of left ventricular hypertrophy and geometric remodeling in essential hypertension // J. Am. Coll. Cardiol: 1992. -V. 19. - P. 1550-1558.
67. Cazino P.R., Kilcoine C.M., Cannon R.O. et al. Impaired endothelium-dependent vascular vasodilatation in patients with hypercholesterolemia extends beyond the muscarinic receptor // Am. J. Cardiol. 1995. - V. 75. - P. 40-44.
68. Celennajer D.S., Sorensen K.E., Spiegelhalter D.J. et al. Aging is associated with endothelial dysfunction in healthy men years before the age-related decline in women // J. Am. Coll. Cardiol. 1994. - V. 24. - P. 471-476.
69. Ceravolo R., Maio R., Pujia A. et al. Pulse pressure and endothelial dysfunction in never-treated hypertensive patients // J. Am. Coll. Cardiol. 2003. - V. 41, № 10. -P. 1753-1758.
70. Chalmers J. et al. WHO-ISH Hypertension Guidelines Committee. 1999 World Health Organization International Society of Hypertension Guidelines for the Management of Hypertension. // J. Hypertens. - 1999. - V. 17. - P. 151-185.
71. Chien S. Blood rheology in hypertension and cardiovascular diseases // Cardiovasc. Med. 1977. - V. 2. -P. 356-360.
72. Chien S. Blood rheology in myocardial infarction and hypertension // Biorheology. -1986.-V. 23. P. 633-653.
73. Chironi G., Gariepy J., Denarie N. et al. Influence of hypertension on early carotid artery remodeling // Arterioscler. Thromb. Vase. Biol. 2003. - V. 23. - P. 14601464.
74. Cicco G., Vicenti P., Stingi G.D. et al. Hemorheology in complicated hypertension // Clin. Hemorheol. 1999. - V. 21. - P. 315-319.
75. Cirillo M., Laurenzi M., Trevisan M., Stamler J. Hematocrit, blood pressure and hypertension: the Gubbio population study // Hypertension. 1992. - V. 20. - P. 319-326.
76. Ciuffetti G., Pasqualini L., Pirro M. et al. Blood rheology in men with essential hypertension and capillary rarefaction // J. Hum. Hypertens. 2002. - V. 16. - P. 533-537.
77. Cockcroft J., Chowienczyk P., Benjamin M. et al. Preserved endothelium-dependent vasodilatation in patients with essential hypertension // Eng. J. Med. 1994. - V. 33. - P. 1036-1040.
78. Creager M.A., Roddy M.A. Effect of captopril and enalapril on endothelial function in hypertensive patients // Hypertension. 1994. - V. 24. - P. 499-505.
79. Crouse III J.R., Tang R., Espeland M.A. et al. Associations of extracranial carotid atherosclerosis progression with coronary status and risk factors in patients with and without coronary artery disease // Circulation. 2002. - V. 106. - P. 2061-2066.
80. Daflof A., Bayo J., Oil M. et al. Left ventricular hypertrophy in a general hypertensive population in Barcelona, Spain // Med. Clin. 1995. - V. 105. - P. 361366.
81. Dahlof В., Himmelman A., Svensson A. Losartan potassium versus atenolol. A comparison of efficiency, tolerability and effect on left ventricular morphology // Ibid. 1995. - V. 27. - P. 27-28.
82. Dahlof В., Pennert K., Hansson L. Reversal of left ventricular hypertrophy in hypertensive patients a metanalysis of 109 treatment studies // Am. J. Hypertens. -1992.-V. 5.-P. 95-110.
83. Danesh J., Collins R., Appleby P., Peto R. Association of fibrinogen, C-reactive protein, albumin, or leukocyte count with coronary heart disease: meta-analyses of prospective studies // JAMA. 1998. - V. 279. - P. 1477-1482.
84. DeClerck F. Blood platelets in human essential hypertension // Agents Actions. -1986.-V. 18.-P. 563-580.
85. DeSimone G., Pasanisi F., Contaldo F. Link of nonhemodynaftiic factors to hemodynamic determinants of left ventricular hypertrophy // Hypertension. 2001. -V. 38. - P. 13-18.
86. Devereux R.B., Reicheck N. Echocardiography determination of left ventricular mass in man: anatomic validation of the method // Circulation. 1977. - V. 55. - P. 613-618.
87. Devereux RB, Roman M.J. Left ventricular hypertrophy in hypertension: stimuli, patterns, and consequences // Hypertens. Res. 1999. - V. 22. - P. 1-9.
88. Devereux R.B., Dryer J.I.M., Chen S. et al. Whole blood viscosity as a determinant of cardiac hypertrophy in systemic hypertension // Am. J. Cardiol. 1984. - V. 54. -P. 592-595.
89. Devereux R.B., Okin P.M., Roman M.J. Left ventricular hypertrophy as a surrogate end-point in hypertension // Clin. Exp. Hypertens. 1999. - V. 21. - P. 583-593.
90. Devereux R.B., Roman M.J., Paranicas M. et al. Impact of diabetes on cardiac structure and function: The Strong Heart Study // Circulation. 2000. - V. 101, - P. 2271-2276.
91. Di Tullio M.R., Zwas D.R., Sacco R.L. et al. Left ventricular mass and geometry and the risk of ischemic stroke // Stroke. 2003. - V. 34. - P. 2380-2384.
92. Diez J., Lopez В., Gonzalez A., Querejeta R. Clinical aspects of hypertensive myocardial fibrosis // Curr. Opin. Cardiol. 2001. - V. 16. - P. 328-335.
93. Ding Y.A, Law H.W., Chou T.C. Comparison of cilazapril and nifedipine retard on ambulatory blood pressure, metabolic, rheological and platelet function in hypertensive patients // J. Hum. Hypertens. 1994. - V. 8. - P. 137-143.
94. Dominiczak A.F., Delvin A.M., Lee W.K. et al. Vascular smooth muscle polyploidy and cardiac hypertrophy in genetic hypertension // Hypertension. 1996. -V. 27.-P. 752-759.
95. Dopheide S.M., Yap C.L., Jackson S.P. Dynamic aspects of platelet adhesion under flow // Clin. Exp. Pharmacol. Physiol. 2001. - V. 28. - P. 355-363.
96. Dorffel Y., Franz S., Pruss A. et al. Preactivated monocytes from hypertensive patients as a factor for atherosclerosis? // Atherosclerosis. 2001. - V. 157. - P. 151160.
97. Ellsworth M.L., Forrester Т., Ellis C.G., Dietrich H.H. The erythrocyte as a regulator of vascular tone // Am. J. Physiol. 1995. - V. 38. - P. 2155-2161.
98. Ernst E. Fibrinogen: A cardiovascular risk factor // Clin. Hemorheol. 1992. - V. 12, - P. 505-516. Ernst E. The role of fibrinogen as a cardiovascular risk factor // Atherosclerosis. - 1993. - V. 100. - P. 1-12.
99. Falanga A., Marchetti M., Evangelista V. et al. Neutrophil activation and haemostatic changes in healthy donors given granulocyte-colony stimulating factor // Blood. 1999. - V. 93. - P. 2506-2514.
100. Felmeden D.C., Spencer C.G., Belgore F.M. et al. Endothelial damage and angiogenesis in hypertensive patients: relationship to cardiovascular risk factors and risk factor management // Am. J. Hypertens. 2003. - V. 16. - P. 11-20.
101. Felmeden D.C., Spencer C.G., Blann A.D. et al. Low-density lipoprotein subfractions and cardiovascular risk in hypertension: relationship to endothelial dysfunction and effects of treatment // Hypertension. 2003. - V. 41. - P. 528-533.
102. Foresto P., D'Arrigo M., Racca L. et al. Comparative analysis of aggregate shapes by digitized microscopic images. Application to hypertension // Clin. Hemorheol. Microcirc. 2002. - V. 26. - P. 137-144.
103. Gagnon D.R., Zhang T.J., Brand F.N., Kannek W.B. Hematocrit and the risk of cardiovascular disease The Framingham Study: A 34-year follow-up // Am. Heart. J. - 1994. - V. 127. - P. 674-682.
104. Gardin J.M., Savage D.D., Ware J.H., Henry W.L. Effects of age, sex and body surface area on echocardiographic left ventricular wall mass in normal subjects // Hypertension. 1987. - V. 19, Suppl. 2. - P. 36-41.
105. Garvas H., Garvas I. Modern approaches to initiating antihypertensive therapy // Cardiol. Clinics. 1995. - V. 13. - P. 593-598.
106. Gawaz M., Neumann F.J., Scheming A. Evaluation of platelet membrane glynitriteins in coronary artery disease. Consequences for diagnosis and therapy // Circulation. 1999. -V. 99: P.
107. Gawaz M.P. Blood platelets: physiology, pathophysiology, membrane receptors, antiplatelet principles, and therapy for atherothrombotic diseases. -Stuttgart; New York: Thieme, 2001. P. 190.
108. Geroulakos G., O'Gorman D.J., Kalodiki E. et al. The carotid intima-media thickness as a marker of severe symptomatic coronary artery disease // Eur. Heart J. 1994.-V. 15.-P. 781-785.
109. Ghali J.K., Liao Y., Cooper R.S. Influence of left ventricular geometric patterns on prognosis in patients with or without coronary artery disease // Am. Coll. Cardiol. 1998. - V. 31.-P. 1635-1640.
110. Ghiadoni L., Kardasz I., Magagna A. et al. Reduction of nitric oxide availability is responsible for altered endothelium-dependent vasodilatation in the radial artery of hypertensive patients // J. Hypertens. 2002. - V.20. - Suppl. 4. -P.S270.
111. Ghiadoni L., Magagna A., Versari D. et al. Different effect of antihypertensive drugs on conduit artery endothelial function // Hypertension. 2003. - V. 41. - P. 1281-1286.
112. Ghiadoni L., Panichi V., Versari D. et al. Markers of inflammation, endothelial function and blood pressure in untreated essential hypertensive patients // J. Hypertens. 2002. - V.20. - Suppl. 4. - P.S122.
113. Gicco G., Pirrelli A. Red blood cell (RBC) deformability, RBC aggregability and tissue oxygenation in hypertension // Clin. Hemorheol. Microcirc. 1999. - V. 21. - P. 169-177.
114. Girerd X., Mourad J.J., Copie X. et al. Noninvasive detection of vascular hypertrophy in untreated and treated hypertensives // Am. J. Hypertens. 1994. - V. 7. - P. 1076-1084.
115. Gleerup G., Winther K. Decreased fibrinolytic activity and increased platelet function in hypertension: possible influence of calcium antagonism // Am. J. Hypertens. 1991. - V.4. - P. S168-171.
116. Gomi Т., Ikeda Т., Shibuya Y., Nagao R. Effects of antihypertensive treatment on platelet function in essential hypertension // Hypertens. Res. 2000. -V. 23. - P. 567-572.
117. Greenland P., Abrams J., Aurigemma G. P. et al. Identifying the high-risk patients for primary prevention: Noninvasive tests of atherosclerotic burden // Circulation. 2000. - V. 101. - P. 16-22.
118. Griendling K.K., Ushio-Fukai M., Lassegue В., Alexander R.W. Angiotensin II signaling in vascular smooth muscle: New concepts // Hypertension. 1997. - V. 29.-P. 213-229.
119. Gupta R.K., Kjeldsen S.E., Motley E. et al. Platelet function during antihypertensive treatment with quinapril, a novel angiotensin converting enzyme inhibitor // J. Cardiovasc. Pharmacol. 1991. - V. 17. - P. 13-19.
120. Gurney D., Lip G.Y.H., Blann A.D. A reliable plasma marker of platelet activation: does it exist? // Am. J. Hematol. 2002. - V. 70. - P. 139-144.
121. Hacioglu G., Yalcin O., Bor-Kucukatay M. et al. Red blood cell rheological properties in various rat hypertension models // Clin. Hemorheol. Microcirc. 2002. - V. 26. - P. 27-32.
122. Haller H., Ludersdorf M., Lenz T. et al. Changes in sensitivity to angiotensin II in platelets // J. Cardiovasc. Pharmacol. 1987. - V. 10. - Suppl. 10. - P. S44-S47.
123. Harriet P., deBlois D., Dam T.V. et al. Apoptosis and vascular wall remodeling in hypertension // Can. J. Physiol. Pharmacol. 1996. - V. 74. - P. 850861.
124. Harrison D.G. Endothelial function and oxidant stress // Clin. Cardiol. 1997. -V. 20.-Suppl. 2.-P. 11-17.
125. Hashimoto M., Eto M., Akishita M. et al. Correlation between flow-mediated vasodilatation of the brachial artery and intima-media thickness in the carotid artery in men // Arterioscler. Thromb. Vase. Biol. 1999. - V. 19. - P. 2795-2800.
126. Heinemann G., Wallrabe D. Determinants of left ventricular hypertrophy in arterial hypertension // Cor. Vasa. 1990. - V. 32. - P. 19-25.
127. Hornig В., Drexler H. Endothelial function and bradykinin in humans // Drugs. 1997. - V. 54 (Suppl. 5). - P. 42-47.
128. Hsueh W.A., Quinones M.J. Role of endothelial dysfunction in insulin resistance // Am. J. Cardiol. 2003. - V. 92. - P. 10J-17J.
129. Ни H., Varon D., Schulman S. et al. Platelet-leukocyte aggregation under shear stress different involvement of selectins and integrins // Eur. Heart J. 2002. -V. 4 (Suppl.). - P. 221.
130. Iaccarino G., Barbato E., Cipoletta E. et al. Role of the sympathetic nervous system in cardiac remodeling in hypertension // Clin. Exp. Hypertens. 2001. - V. 23.-P. 35-43.
131. Intaglietta M., Johnson P.C., Winslow R.M. Microvascular and tissue oxygen distribution // Cardiovasc. Res. 1996. - V. 32. - P. 632-643.
132. Intengan H.D., Schiffrin E.L. Structure and mechanical properties of resistance arteries in hypertension: role of adhesion molecules and extracellular matrix determinants // Hypertension. 2000. - V. 36. - P. 312-318.
133. Islim I.F., Bareford D., Hart M. et al. A primary abnormality of platelet function in hypertension: improvement with ACE inhibition // J. Am. Coll. Cardiol. -1993. V. 21. - P. 257A.
134. Jennings G., Wong J. Regression of left ventricular hypertrophy in hypertension: changing patterns with successive meta-analysis // J. Hypertens. -1998. V. 16 (Suppl.). - P. S29-S34.
135. Jones C.J.H., Singer D.R.J., Watkins N.V. et al. Abnormal arterial flow pattern in untreated essential hypertension: possible link with the development of atherosclerosis // Clin. Set. 1990. - V. 78. - P. 431-435.
136. Junker R., Heinrich J., Schulte H. et al. Haeinostasis in normotensive and hypertensive men results of the PROCAM study // J. Hypertens. - 1998. - V. 16. -P. 917-923.
137. Kannel W.B., D'Agostino R.B., Belanger A.J. Update on fibrinogen as a cardiovascular risk factor // Ann. Epidemiol. 1992. - V. 2. - P. 457-466.
138. Kannel W.B. Left ventricular hypertrophy as a risk factor in arterial hypertension // Eur. Heart J. 1992. - V. 13 (Suppl. D). - P. 82-88.
139. Kannel W.B. Left ventricular hypertrophy as a risk factor // J. Hypertens. -1991. V. 9 (Suppl. 2). - P. S3-S9.
140. Khder Y., Briancon S., Petermann R. et al. Shear stress abnormalities contribute to endothelial dysfunction in hypertension but not in type II diabetes // J. Hypertens. 1998. -V. 16. - P. 1619-1625.
141. Kimura Y., Matsumoto M., Den Y. et al. Impaired endothelial function in hypertensive elderly patients evaluated by high-resolution ultrasonography // Can. J. Cardiol. 1999.- V. 15. - P. 563-568.
142. Kirch W., Ohnhaus E.E. Double-blind comparison of ketanserin with atenolol: antihypertensive activity and effect on platelet function // J. Hypertens. 1986, - V. 4 (Suppl.). - P. S67-71.
143. Knight C.J., Panesar M., Wilson D.J. et al. Different effects of calcium antagonists, nitrates, and B-blockers on platelet function // Circulation. 1997. - V. 95. - P. 125-132.
144. Koenig W., Sund M., Ernst E. et al. Association between plasma viscosity and blood pressure. Results from the MONICA project // Am. J. Hypertens. 1991. - V. 4.-P. 529-536.
145. Koren M.J., Devereux R.B., Casale P.N. et al. Relation of left ventricular mass and geometry to morbidity and mortality in uncomplicated essential hypertension // Ami. Intern. Med. 1991. - V.111. - P. 345-352.
146. Korner P.I., Jennings Q.L. Assessment of prevalence of left ventricular hypertrophy in hypertension // J. Hypertens. 1998. - V. 16. - P. 715-723.
147. Koyama H., Maeno Т., Fukumoto S. et al. Platelet P-selectin expression is associated with atherosclerotic wall thickness in carotid artery in humans // Circulation. 2003. - V. 108. - P. 524-529.
148. Krumholz H.M., Larson M., Levy D. Prognosis of left ventricular geometric patterns in Framingham Heart Study // J. Am. Coll. Cardiol. 1995. - V. 25. - P. 887-894.
149. Kuriato A.V., Geichenko V.P. Effect of combined therapy with enalapril maleate and hypothiazide on the structuro-functional status of erythrocyte membranes in hypertensive patients Article in Russian. Ter Arkh. 2003;75(l):45-8.
150. Kuwahara F., Hisashi K., Tokuda K. et al. Hypertensive myocardial fibrosis and diastolic dysfunction // Hypertension. 2004.
151. Laurent S., Lacolley P., Brunei P. Flow-dependent vasodilatation of brachial artery in essential hypertension // Am. J. Physiol. 1990. - V. 58. - P. 1004-1011.
152. Laviades C., Mayor G., Diez J. Treatment with lisinopril normalizes serum concentrations of procollagen type III amino-terminal peptide in patients with essential hypertension // Am. J. Hypenens. 1994. - V. 7. - P. 52-58.
153. Lechi C., Sinigagiia D., Delva P. et al. Platelet intracellular free Ca2+ after incubation with plasma from hypertensive patients // J. Hum. Hypertens. 1989. -V. . - P. 45-48.
154. Lee A.J. The role of rheological and haemostatic factors in hypertension // J. Hum. Hypertension. 1997. - V. 11. - P. 767-776.
155. Lee R.M.K., Owens G.K., Scott-Burden T. et al. Pathophysiology of smooth muscle in hypertension // Can. J. Physiol. Pharmacol. 1995. - V. 73. - P. 574-584.
156. Lee Y.A., Lindpaintner K. Role of the cardiac rennin-angiotensin system in hypertensive cardiac hypertrophy // Eur. Heart J. 1993. - V. 14 (Suppl. J). - P. 4248.
157. Lemne C., Jogestrand Т., deFaire U. Carotid intima-media thickness and plaque in borderline hypertension // Stroke. 1995. - V. 26. - P. 34-39.
158. Levenson J., Simon A. Opposite effects of hypertension and smoking on large artery wall shear conditions // J. Hypertens. 1988. - V. 6. - P. S176-S178.
159. Levin E.R. Endothelins // New Eng. J. Med. 1995. - V. 6. - P. 333-363.
160. Levy D., Anderson K.M., Savage D.D. et al. Risk of ventricular arrhythmias in left ventricular hypertrophy: The Framingham Heart Study // Am. J. Cardiol. -1988. -V. 60.-P. 560-565.
161. Levy D., Larson M.Q., Vasan R.S. et al. The progression from hypertension to congestive heart failure // JAMA. 1996. - V. 275. - P. 1557-1652.
162. Li-Saw-Hee F.L., Blann A.D., Lip G.Y.H. The detection of endothelial dysfunction in patients with essential hypertension // Int. J. Cardiol. 1997. - V. 61. -P. 171-174.
163. Liebson P.R., Qrandits Q., Prineas R. et al. Echocardiography correlates of left ventricular structure among 844 mildly hypertensive men and women in the treatment of mild hypertension study (TOMHS) // Circulation. 1993. - V. 87. - P. 476-486.
164. Lind L., Anderson P.E., Andren B. et al. Left ventricular hypertrophy in hypertension is associated with the insulin resistance metabolic syndrome // J. Hypertens. 1995. - V. 13. -P. 433-438.
165. Lind L., Grantsam S., Milgard J. Endothelium-dependent vasodilatation in hypertension. A review // Blood Pressure. 2000. - V. 9. - P. 4-15.
166. Lip G.Y.H., Beevers D.G. Abnormalities of rheology and coagulation in hypertension // J. Hum. Hypertens. 1994. - V. 8. - P. 693-702.
167. Lip G.Y.H., Blann A.D., Zarifis J. et al. Soluble adhesion molecule P-selectin and endothelial cell dysfunction in essential hypertension: implications for atherogenesis? A preliminary report // J. Hypertens. 1995. - V. 13. - P. 1674.
168. Lip G.Y.H. Fibrinogen and cardiovascular disorders // Q. J. Med. 1995. - V. 88. - P. 155-165.
169. Lip G.Y.H., Blann A.D. von Willebrand factor: a marker of endothelial dysfunction in vascular disorders? // Cardiovasc. Res. 1997. - V. 34. - P. 255-265.
170. Lip G.Y.H., Blann A.D., Jones A.F. et al. Relationship of endothelium, thrombogenesis, and haemorheology in systemic hypertension to ethnicity and left ventricular hypertrophy // Am. J. Cardiol. 1997. - V. 80. - P. 1566-1571.
171. Lip G.Y.H., Li-Saw-Hee F.L. Does hypertension confer a hypercoagulable state? // J. Hypertens. 1998. - V. 16. - P. 913-916.
172. Lip G.Y.H., Blann A.D., Beevers D.G. Prothrombotic factors, endothelial function and left ventricular hypertrophy in isolated systolic hypertension compared with systolic-diastolic hypertension // J. Hypertens. 1999. - V. 17. - P. 1203-1207.
173. Lip G.Y.H. Hypertension and the prothrombotic state // J. Hum. Hypertens. -2000.-V. 14.-P. 687-690.
174. Lip G.Y.H., Blann A.D. Does hypertension confer a prothrombotic state? // Circulation. 2000. - V. 101. - P. 218.
175. Lip G.Y.H. Target organ damage and the prothrombotic state in hypertension // Hypertension. 2000. - V. 36. - P. 975.
176. Lip G.Y.H., Blann A.D., Edmunds E., Beevers D.G. Baseline abnormalities of endothelial function and thrombogenesis in relation to prognosis in essential hypertension// Blood Coagul. Fibrinol. 2002. - V. 13. - P. 35-41.
177. Lip G.Y.H., Edmunds E, Nuttall S.L. et al. Oxidative stress in malignant and non-malignant phase hypertension // J. Hum. Hypertens. 2002. - V. 16. - P. 333336.
178. Liu Y., McCarron R.M., Spatz M. et al. Evidence for activation of endothelium and monocytes in hypertensive rats // Am. J. Physiol. 1996. - V. 270. -P. H2125-2131.
179. Lo Presti R., Sinagra D., Montana M. et al. Haemorheological profile in metabolic syndrome // Clin. Hemorheol. Microcirc. 2002. - V. 26. - P. 241-247.
180. Lominadze D., Joshua I.G., Schuschke D.A. In vivo platelet thrombus formation in microvessels of spontaneously hypertensive rats // Am. J. Hypertens. -1997. V. 10.-P. 1140-1146.
181. Lominadze D., Irving G., Joshua I.J., Schuschke D.A. Increased erythrocyte aggregation in spontaneously hHypertensive rats // Am. J. Hypertens. 1998. - V. 11. - P. 784-789.
182. Lominadze D, Joshua I.G., Schuschke D.A. Blood flow shear rates in arterioles of spontaneously hypertensive rats at early and established stages of hypertension // Clin. Exp. Hypertens. 2001. - V. 23. - P. 317-328.
183. Lominadze D., Dean W.L. Involvement of fibrinogen specific binding in erythrocyte aggregation // FEBS. 2002. - V. 517. - P. 41-44.
184. Lominadze D., Schuschke D.A., Joshua I.G., Dean W.L. Increased ability of erythrocytes to aggregate in spontaneously hypertensive rats // Clin. Exp. Hypertens. 2002. - V. 24. - P. 397-406.
185. Longhini E., Agosti R., Cherubini P. et al. Haemorheology in hypertension // Clin. Hemorheol. 1986. - V. 6. - P. 567-576.
186. Loscalzo J. Nitric oxide insufficiency, platelet activation, and arterial thrombosis // Circ. Res. 2001. - V. 88. - P. 756-762.
187. Lowe G.D.O., Lee A.J., Rumley A. et al. Blood viscosity and risk of cardiovascular events: the Edinburgh Artery Study // Br. J. Haematol. 1997. - V. 96. - P. 168-173.
188. Lowe G.D.O., Smith W.C.S., Tunstall-Pedoe H. et al. Cardiovascular risk and hemorheology. Results from the Scottish Heart Study and the MONICA project // Clin. Hemorheol. 1988. - V. 8. - P. 517-524.
189. Lusiani L., Visona A., Pagnan A. Noninvasive study of arterial hypertension and carotid atherosclerosis // Stroke. 1990. - V. 21. - P. 410-414.
190. Lyons D., Webster J., Benjamin N. The effect of antihypertensive therapy on responsiveness to local intra-arterial M-Monometyl-L-Arginin in patients with essential hypertension // J. Hypertens. 1994. - V. 12. - P. 1047-1052.
191. Mahmoud F., Omu A., Abul H. et al. Lymphocyte subpopulations in pregnancy complicated by hypertension // J. Obstet. Gynaecol. 2003. - V. 23. - P. 20-26.
192. Maisch B. Ventricular remodeling // Cardiology. 1996. - V. 87 (Suppl. 1). -P. 2-10.
193. Makris Т.К., Tsoukala C., Krespi P. et al. Haemostasis balance disorders in patients with essential hypertension // Thromb. Res. 1997. - V. 88. - P. 99-107.
194. Mazeaud M.M., Levenson J., Le Quan Sang K.H. et al. Platelet aggregation and in vivo shear forces // Thromb. Haemost. 1994. - Vol.71. - P. 26-31.
195. McEver R.P. Role of selecting in leukocyte adhesion to platelets and endothelium // Ami. New York Acad. Sci. 1994. - V. 714. - P. 185-189.
196. Meade T.W. Fibrinogen and cardiovascular disease // J. Clin. Pathol. 1997. -V. 50. - P. 13-15.
197. Mehta J., Mehta A. Platelet function in hypertension and effect of therapy // Am. J. Cardiol. 1981. - V. 47. - P. 331-334.
198. Meiselman H.J. Haemorheological alterations in hypertension: chicken or egg? // Clin. Hemorheol. Microcirc. 1999. - V. 21. - P. 195-200.
199. Michelson A.D., Furman M.I. Laboratory markers of platelet activation and their clinical significance // Curr. Opin. Hematol. 1999. - V. 6. - P. 342-348.
200. Miller H.I., George J., BenShmuel S. et al. L-arginine attenuates lymphocyte activation and anti-oxidized LDL antibody levels in unstable angina // Eur. Heart. J. 2002. - V. 4 (Suppl.). - P. 468.
201. Miller M.A., Sagnella G.A., Blackwood A.M. et al. Determinants of membrane microviscosity in human erythrocytes: association with gender, blood pressure and serum lipids // J. Hum. Hypertens. 1996. - V. 10. - P. 419-420.
202. Millgard J., Lind L. Divergent effects of different antihypertensive drugs on endothelium-dependent vasodilatation in the human foreann // J. Cardiovasc. Phannacol. 1998. -V. 32. - P.406-412.
203. Mills P.J., Farag N.H., Hong S. et al. Immune cell CD62L and CD 11a expression in response to a psychological stressor in human hypertension // Brain Behav. Immun. 2003. - V. 4. - P. 260-267.
204. Minuz P., Patrignani P., Gaino S. et al. Determinants of platelet activation in human essential hypertension // Hypertension. 2004. - V. 43. - P. 64-70.
205. Mombouli J.V., Vanhoutte P.M. Endothelial dysfunction: from physiology to therapy // J. Mol. Cell. Cardiol. 1999. - V. 31. - P. 61-74.
206. Monaco С., Andreakos E., Yong S. et al. О cell-mediated signaling t vascular endothelium: induction of cytokines, chemokines, and tissue factor // J. Leukoc. Bic. -2002. -V. 71. P. 659-668.
207. Moncada S., Palmer R.M.J., Higgs E.A. Nitric oxide: physiology. Pathophysiology and pharmacology // Pharmacol. Rev. 1991. - V. 43. - P. 109142.
208. Montrucchio G., Alloatti G., Camussi G. Role of Platelet-activating factor in cardiovascular pathophysiology // Physiol. Rev.- 2000. V.80. - P. 1669-1699.
209. Motoyama Т., Kawano H., Hirai N. et al. The relationship of left ventricular mass to endothelium-dependent vasodilation of the brachial artery in patients with hypertension // Cardiology. 2001. - V. 96. - P. 7-15.
210. Mozer L., Callahan K.S., Cheung A.K. et al. ACE inhibitor effects on platelet function in stages I-II hypertension // J. Cardiovasc. Pharmacol. 1997. - V. 30. - P. 461-467.
211. Muiesan M.L., Salvetti M., Rizzoni D. et al. Association of change in left ventricular mass with prognosis during long-term antihypertensive treatment // J. Hypertens. 1995. - V. 13.-P. 1091-1105.
212. Muiesan M.L., Salvetti M., Monteduro C. et al. Flow-mediated dilatation of the brachial artery and left ventricular geometry in hypertensive patients // J. Hypertens. 2001. - V. 19. - P. 641-647.
213. Nedelko N.I., Semyonkin A.A., Mikhailova L.V. et al. The impact of central type of adiposity on endothelial dysfunction and platelet activation in men with essential hypertension // J. Hypertens. 2002: - Vol.20 (Suppl. 4). - P.S203.
214. Newby A.C., Zaltsman A.B. Molecular mechanisms in intimal hyperplasia // J. Pathol. 2000. - V. 190. - P. 300-309.
215. Nityanand S., Pande I., Bajpai V.K. et al. Platelets in essential hypertension // Thromb. Res. 1993. - V. 72. - P. 447-454.
216. Nomura S., Kanazawa S., Fukuhara S. Effects of efonidipine on platelet and monocyte activation markers in hypertensive patients with and without type 2 diabetes mellitus // J. Hum. Hypertens. 2002. = V. 16. - P. 539-547.
217. Nomura S. Function and clinical significance of platelet derived microparticles // Int. J. Hematol. 2001.\- V. 74. - P. 397-404.
218. Nyrop M., Zweifler A.J. Platelet aggregation in hypertension and the effects of antihypertensive treatment // J. Hypertens. 1988. - V. 6. - P. 263-269.
219. Oguz K., Baskurt I., Yalcin O. et al. Modulation of endothelial nitric oxide synthase expression by red blood cell aggregation // Am. J. Physiol. Heart Circ. Physiol. 2004. - V. 286. - P. H222-H229.
220. Olsen M.H., Hjerkinn E., Wachtell K. et al. Are left ventricular mass, geometry and function related to vascular changes and/or insulin resistance in longstanding hypertension? ICARUS: a LIFE substudy // J. Hum. Hypertens. 2003. -V. 17.-P. 305-311.
221. Opie L.H. Angiotensin converting enzyme inhibitors. N.Y.: Wiley-Liss, Authors Publishing House, 1994. P. 316.
222. Ouvina S.M., La Greca R.D., Zanaro N.L. et al. Endothelial dysfunction, nitric oxide and platelet activation in hypertensive and diabetic type II patients // Thromb. Res. -2001,-V. 102. P. 107-114.
223. Panza J.A., Quyyumi A.A., Brush J.E. et al. Abnormal endothelium-dependent vascular relaxation in patients with essential hypertension // N. Engl. J. Med. 1990. -V. 323. - P. 22-27.
224. Park J.B., Schiffrin E.L. Small artery remodeling is the most prevalent (earliest) form of target organ damage in mild essential hypertension // J. Hypertens. -2001.-V. 19.-P. 921-930.
225. Pearson J.D. Vessel wall interactions regulating thrombosis // Br. Med. Bull. -1995.-V. 50.-P. 776-788.
226. Pedrinelli R., Giampietro O., Carmassi F. et al. Microalbuminuria and endothelial dysfunction in essential hypertension // Lancet. 1994. -V. 344. - P. 1418.
227. Perticone F., Maio R., Ceravolo R. et al. Relationship between left ventricular mass and endothelium-dependent vasodilation in never-treated hypertensive patients // Circulation. 1999. - V. 99. - P. 1991-1996.
228. Perticone F., Ceravolo R., Pujia A. et al. Prognostic significance of endothelial dysfunction in hypertensive patients // Circulation. 2001. - V. 104. -P. 191-196.
229. Petrov V.V., Fagard R.H., Lijnen P.J. Long-term treatment with enalapril or losartan does not show antiproliferative effects in peripheral blood mononuclear cells // Methods Find Exp. Clin. Pharmacol. 2001. - V. 23. - P. 149-152.
230. Petrov V.V., Fagard R.H., Lijnen P.J. T-lymphocyte and plasma angiotensin-converting enzyme activity during enalapril and losartan administration in humans // J. Cardiovasc. Pharmacol. 2001. - V. 38. - P. 578-583.
231. Pirrelli A. Arterial hypertension and hemorheology. What is the relationship? // Clin. Hemorheol. Microcirc. 1999. - V. 21. - P. 157-160.
232. Pober J.S. Cytokine mediated activation of vascular endothelium // Am. J. Pathol. 1988. - V. 133. - P. 426-433.
233. Poli K.A., Tofler G.H., Larson M.G. et al. Association of blood pressure with fibrinolytic potential in the Framingham offspring population // Circulation. 2000. -V. 101.-P. 264-269.
234. Prediman K., Shah, Circulating markers of inflammation for vascular risk prediction. Are they ready for prime time // Circulation. 2000. - V. 101. - P. 1758.c.
235. Preston R.P., Jy W., Jimenez J.J. et al. Effects of severe hypertension on endothelial and platelet microparticles // Hypertension. 2003. - V. 41. - P. 211217.
236. Prewitt R.L., Rice D.C., Dobrian A.D. Adaptation of resistance arteries to increases in pressure // Microcirculation. 2002. - V. 9. - P. 295-304.
237. Puddu P., Puddu G.M., Zaca F., Muscari A. Endothelial dysfunction in hypertension // Acta Cardiol. 2000. - V. 55. - P. 221-232.
238. Puniyani R.R., Annapurna V., Chaturani P., Kale P.A. Hemorheological profile in cases of hypertension I I Clin. Hemorheol. 1987. -V. 7. - P. 767-772.
239. Qu P., Ding Y., Xia D. et al. Variations in cardiac diastolic function in hypertensive patients with different left ventricular geometric patterns // Hypertens. Res. 2001. - V. 24/ - P. 601-604.
240. Quyyumi A.A. Endothelial function in health and disease: new insights into the genesis of cardiovascular disease //Am. J. Med. 1998. - V. 105 (Suppl. 1A). -P. S32-39.
241. Rampling M.W. Haemorheology and the inflammatory process // Clin. Hemorheol. Microcirc. 1998. -V. 19. - P. 129-132.
242. Razavian S.M., Pino M.D., Simon A., Levenson J. Increase in erythrocyte disaggregation shear stress in hypertension // Hypertension. 1992. - V. 20. - P. 247-252.
243. Reinhart W.H., Singh A. Erythrocyte aggregation: the roles of the cell deformability and geometry // Eur. J. Clin. Invest. 1990. - V. 20. - P. 458-462.
244. Riley W.A., Barnes R., Evans G.W., Burke G.L. Ultrasonic measurements of the elastic modulus of the common carotid artery. The atherosclerosis risk in communities (ARIC) study // Stroke. 1992. - V. 23. - P. 952-956.
245. Roman M.E., Saba P.S., Pini R. et al. Parallel cardiac and vascular adaptation in hypertension // Circulation. 1992. - V. 86. - P. 1909-1918.
246. Rosa E.C., Moyses V.A., Rivera I. et al. Left ventricular diastolic function in essential hypertensive patients: influence of age and left ventricular geometry // Arq. Bras. Cardiol. 2002. - V. 78. - P. 466-477.
247. Rosenson R.S., Hafiier J.M. Rheological changes in hypertensive patients treated with ramipril // Clin. Hemorheol. 1997. - V. 17. - P. 41-46.
248. Rosenson R.S. Viscosity and ischemic heart disease // J. Vase. Med. Biol. -1993. -V. 4.-P. 206-212.
249. Ruggeri Z.M. New insights into mechanisms of platelet adhesion and aggregation // Sem. Hematol. 1994. - V. 31. - P. 229-239.
250. Saba P.S., Roman M.J., Longhini C. et al. Carotid intimal-medial thickness and stiffness are not affected by hypercholesterolemia in uncomplicated essential hypertension //Arterioscler. Thromb. Vase. Biol. 1999. - V. 19. - P. 2788.
251. Salonen J.Т., Salonen R. Risk factors for carotid and femoral atherosclerosis in hypercholesterolaemic men // J. Intern. Med. 1994. - V. 236. - P. 561-566.
252. Sandhagen В., Frithz G., Waern U., Ronquist G. Increased whole blood viscosity combined with decreased erythrocyte fluidity in untreated patients with essential hypertension // J. Intern. Med. 1990. - V. 228. - P. 623-626.
253. Sandhagen B. Red cell fluidity in hypertension // Clin. Hemorheol. Microcirc. 1999.-V. 21.-P. 179-181.
254. Schiffrin E.L. Effects of antihypertensive drugs on vascular remodeling: do they predict outcome in response to antihypertensive therapy? // Curr. Opin. Nephrol. Hypertens. -2001. -V. 10. P. 617-624.
255. Schiffrin E.L. A critical review of the role of endothelial factors in the pathogenesis of hypertension // J. Cardiovasc. Pharmacol. 2001. - V. 38 (Suppl. 2). -P. S3-6.
256. Schiffrin E.L., Park J.В., Intengan H.D., Touyz R.M. Correction of arterial structure and endothelial dysfunction in human essential hypertension by the angiotensin receptor antagonist losartan // Circulation. 2000. - V. 14. - P. 16531659.
257. Schmeider R.E., Martus P., Klingbeil, A. Reversal of left ventricular hypertrophy in essential hypertension: a meta-analysis of randomized double-blind studies // JAMA. 1996. - V. 275. - P. 1507-1513.
258. Scott-Burden Т., Vanhoutte P.M. The endothelium as a regulator of vascular smooth muscle proliferation // Circulation. 1993. - V. 87 (Suppl. V). - P. V51-V55.
259. Sechi L.A., Zingaro L., Catena C. et al. Relationship of fibrinogen levels and haemostatic abnormalities with organ damage in hypertension // Hypertension. -2000. V. 36. - P. 978-985.
260. Semyonkin A.A., Nazarov A.G., Yakovlev V.M. et al. Arterial hypertension and aging: focus on endothelial function and platelet activity // J. Hypertens. 2002.- V. 20 (Suppl. 4). P.S287.
261. Sharma N., Koicha M., Varma S. et al. Alteration of peripheral blood lymphocyte subsets in essential hypertension // Can. J. Cardiol. 1996. - V. 12. - P. 657-661.
262. Shimokawa H. Endothelial dysfunction in hypertension // J. Atheroscler. Thromb. 1998. - V. 4.-P. 118-127.
263. Simko F., Simko J. The potential role of nitric oxide in the hypertrophic growth of the left ventricle // Physiol. Res. 2000. - V. 49. - P.37-46.
264. Singhal P.C., Sagar P., Gupta S. et al. Pressure modulates monocyte migration //Am. J. Hypertens. 1997. -V. 10. - P. 1297-1301.
265. Smith A., McPherson J., Taylor M. et al. Pro-hemorrhagic effects of calcium antagonists: a comparison of isradipine and atenolol on ex vivo platelet function in hypertensive subjects // J. Hum. Hypertens. 1997. - V. 11. - P. 783-788.
266. Smith W.C.S., Lowe G.D.O., Lee A.J., Tunstalle-Pedoe H. Rheological determinants of blood pressure in a Scottish adult population // J. Hypertens. 1992.- V. 10. P. 467-472.
267. Somer Т., Meiselman H.J. Disorders of blood viscosity // Ami. Med. 1993. -V. 25.-P. 31-39.
268. Someya N., Morotomi Y., Kodama K. et al. Suppressive effect of captopril on platelet aggregation in essential hypertension // J. Cardiovasc. Pharmacol. 1984. -V. 6. - P. 840-843
269. Spalding A., Vaitkevicins U., Dili S. et al. Mechanism of epinephrine-induced platelet aggregation // Hypertension. 1998. - V. 31. - P. 603-607.
270. Spencer C.G.C., Gumey D., Blann A.D. et al. Von Willebrand factor, soluble P-selectin, and target organ damage in hypertension. A substudy of the Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial (ASCOT) // Hypertension. 2002. - V. 40. -P. 61-66.
271. Spieker L.E., Noll G., Ruschitzka F.T. et al. Working under pressure: the vascular endothelium in arterial hypertension // J. Hum. Hypertens. 2000. - V. 14. -P. 617-630.
272. Staessen J.A., Fagard R., Thijs L. et al. A consensus view on the technique of ambulatory blood pressure monitoring // Hypertension. 1995. - V. 26. - P. 912918.
273. Steptoe A., Magid K., Edwards S. et al. Psychological stress induces acute increases in monocyte-platelet, neutrophil-platelet and leukocyte-platelet aggregates in healthy men // Eur. Heart. J. 2002. - V. 4 (Suppl.). - P. 223.
274. Suematsu M., Suzuki H., Delano F., Schimid-Schunbein G. The inflammatory aspect of the microcirculation in hypertension: oxidative stress, leukocytes/endothelial interaction // Apoptosis. 2002. - V. 9. - P. 259-276.
275. Sullivan G.W., Sarembock I.J, Linden J. The role of inflammation in vascular disease // J. Leukoc. Biol. 2000. - V. 67. - P. 591-602.
276. Sung J., Ouyang P., Bacher A.C. et al. Peripheral endothelium-dependent flow-mediated vasodilatation is associated with left ventricular mass in older persons with hypertension // Am. Heart J. 2002. - V. 144. -P. 39-44.
277. Sung K.C., Suh J.Y., Kim B.S. et al. High sensitivity C-reactive protein as an independent risk factor for essential hypertension // Am. J. Hypertens. 2003. - V. 16. -P. 429-433.
278. Taddei S., Agostino V., Qhiadoni L., Salvetti A. Endothelial dysfunction in hypertension: fact or fancy? // J. Cardiovasc. Pharmacol. 1998. - V.32 (Suppl. 3). -P. S41-S47.
279. Taddei S., Virdis A., Ghiadoni L. et al. Endothelial dysfunction in hypertension // J. Nephrol. 2000. - V. 13. - P. 205-210.
280. Taddei S., Virdis A., Mattei P. et al. Hypertension causes premature aging of endothelial function in humans // Hypertension. 1997. - V. 29. - P. 736-743.
281. Tailor A., Granger D.N. Role of adhesion molecules in vascular regulation and damage // Curr. Hypertens. Rep. 2000. - V.2. - P. 78-83.
282. Takeda Y., Suzuki S., Fukutomi T. et al. Elevated white blood cell count as a risk factor of coronary artery disease: inconsistency between forms of the disease // Jpn. Heart J. 2003. - V. 44. - P. 201-211.
283. Taniyama Y., Kathy K., Griendling Reactive oxygen species in the vasculature molecular and cellular mechanisms // Hypertension. 2003. - V. 42. - P. 1075.
284. Tezcan H., Yavuz D., Toprak A. et al. Effect of angiotensin-converting enzyme inhibition on endothelial function and insulin sensitivity in hypertensive patients // J. Renin Angiotensin Aldosterone Syst. 2003. - V. 4. - P. 119-123.
285. Thomas F., Benetos A., Ducimetire P. et al. Determinants of left ventricular mass in a French male population // Blood Pressure. 1999. - V. 8. - P. 79-84.
286. Tingleff J., Munch M., Jacobsen T.J. et al. Prevalence of left ventricular hypertrophy in hypertensive population // Eur. Heart J. 1996. - V. 17. - P. 143149.
287. Tippler В., Herbst C., Simmet T. Evidence of the formation of endothelin by lysed red blood cells from endogenous precursors // Eur. J. Pharmacol. 1994. - V. 271. - P. 131-139.
288. Tomiyama H., Kushiro Т., Okazaki R. et al. Influences of increased oxidative stress on endothelial function, platelets function, and fibrinolysis in hypertension associated with glucose intolerance // Hypertens. Res. 2003. - V. 26. - P. 295-300.
289. Touboul P.-J., Elbaz A., Koller C. et al. Investigators common carotid artery intima-media thickness and brain infarction: The Etude du Profil Genetique de l'lnfarctus Cerebral (GENIC) Case-Control Study // Circulation. 2000. - V. 102. -P. 313-318.
290. Touyz R.M. Molecular and cellular mechanisms regulating vascular function and structure-implications in the pathogenesis of hypertension // Can. J. Cardiol. -2000.-V. 16.-P. 1137-1146.
291. Tristano A., Eugenia Chollet M, Willson ML et al. Telomerase activity in peripheral blood leukocytes from patients with essential hypertension // Med. Clin. -2003,-V. 120.-P. 365-369.
292. Tsinamdzvrishvili В., Beritashvili N., Mchedlishvili G. Further insight into blood rheological disturbances in essential hypertension // Clin. Hemorheol. 1995. -V. 15. - P. 697-705.
293. Turchetti V., Bellini M.A., Guerrini M., Forconi S. Evaluation of hemorheological parameters and red cell morphology in hypertension // Clin. Hemorheol. 1999. - V. 21. -P. 285-289.
294. Vakiti В., Okin P., Devereux R. Prognostic implications of left ventricular hypertrophy//Am. Heart J. 2001. - V. 141.-P. 334-341.
295. Vanhoutte P.M., Boulanger C.M. Endothelimn-dependent responses in hypertension // Hypertens. Res. 1995. - V. 18. - P. 87-89.
296. Varani K., Gessi S.; Caiazza A. et al. Platelet adrenoceptor alterations in patients with essential hypertension // Br. J. Clin. Pharmacol. 1999. - V. 47. - P. 167-172.
297. Varizi N.D., Smith D.H., Winer R.L. et al. Coagulation and inhibitory and fibrinolytic proteins in essential hypertension // J. Am. Soc. Nephrol. 1993. - V. 4. -P. 222-228.
298. Vaya A., Martinez M., Garcia J. et al. Hemorheological alterations in mild essential hypertension // Thromb. Res. 1992. - V. 66. -P. 223-229.
299. Vaya A., Martinez M., Dalmau J. et al. Hemorheological profile in patients with cardiovascular risk factors // Haemostasis. 1996. - V. 26 (Suppl. 4). - P. 166170.
300. Verdecchia P., Schillaci G., Borgioni C. et al. Adverse prognostic significance of concentric remodeling of the left ventricle in hypertensive patients with normal left ventricular mass // J. Am. Coll. Cardiol. 1995. - V. 25. - P. 871-878.
301. Verdecchia P., Schillaci G., Borgioni C. et al. Prognostic significance of serial changes in left ventricular mass in essential hypertension // Circulation. 1998. - V. 97.-P. 48-54.
302. Wallen N.H., Johansson M.C., Daleskog M. et al. Thrombin induced platelet activation in whole blood is enhanced by epinephrine in vivo // Thromb. Haemost.1995.-V. 73.-P. 377.
303. Warner T.D. Influence of endothelial mediators on the vascular smooth muscle and circulating platelets and blood cells // Int. Angiol. 1996. - V. 15. - P. 93-99.
304. Watanabe K., Sekiya M., Tsuruoka T. et al. Effect of insulin resistance on left ventricular hypertrophy and dysfunction in essential hypertension // J. Hypertens. -1999 V. 17. - P. 1153-1160.
305. Weber R., Stergiopulos N., Brunner H.R., Hayoz D. Contributions of vascular tone and structure to elastic properties of a medium-sized artery // Hypertension.1996,-V. 27.-P. 816-822.
306. Weber K.T. Fibrosis and hypertensive heart disease // Curr. Opin. Cardiol.2000.-V. 15.-P. 264-272.
307. Weber K.T. Cardioreparation in hypertensive heart disease // Hypertension.2001.-V. 38.-P.588.
308. Woodman R.J., Watts G.F., Puddey I.B. et al. Leukocyte count and vascular function in Type 2 diabetic subjects with treated hypertension // Atherosclerosis.2002.-V. 163.-P. 175-181.
309. Wu K.K., Hoak J.C. A new method for the quantative detection of platelet aggregates in patients with arterial insufficiency // Lancet 1974. - V. 2. - P. 924926.
310. Xu C., Lee S., Singh T.M. et al. Molecular mechanisms of aortic wall remodeling in response to hypertension // J. Vase. Surg. 2001. - V. 33. - P. 570578.
311. Yavuz D., Кос M„ Toprak A. et al. Effects of ACE inhibition and ATI-receptor antagonism on endothelial function and insulin sensitivity in essential hypertensive patients // J. Renin Angiotensin Aldosterone Syst. 2003. - V. 4. - P. 197-203.
312. Zanchetti A., Bond M.G., Hennig M. et al. Risk factors associated with alterations in carotid intima-media thickness in hypertension: baseline data from the European Lacidipine Study on Atherosclerosis // J. Hypertens. 1998. - V. 16. - P. 949-961.
313. Zannad F., Voisin P., Bronotte F. et al. Hemorheological abnormalities in arterial hypertension and their relation to cardiac hypertrophy // J. Hypertens. 1988. - V. 6. - P. 293-297.
314. Zannad F., Stoltz J.F. Blood rheology in arterial hypertension // J. Hypertens. 1992. V. 10 (Suppl.). - P. S69-78.
315. Zannad F., Bray-Desboscs L., Ghawi R. et al. Effects of lisinopril and hydrochlorothiazide on platelet function and blood rheology in essential hypertension: a randomly allocated double-blind study // J. Hypertens. 1993. - V. 11. - P. 559-564.