Автореферат и диссертация по медицине (14.00.43) на тему:Функциональное состояние гипофизарно-гонадной системы у мужчин, больных бронхиальной астмой

На правах рукописи

КУАНДЫКОВА Марина Викторовна 003459254

ФУНКЦИОНАЛЬНОЕ СОСТОЯНИЕ ГИПОФИЗАРНО-ГОНАДНОЙ СИСТЕМЫ У МУЖЧИН БОЛЬНЫХ БРОНХИАЛЬНОЙ АСТМОЙ

14.00.43 - пульмонология 14.00.03. - эндокринология

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание учёной степени кандидата медицинских наук

Санкт-Петербург 2008

003459254

Работа выполнена в Военно-медицинской академии им. С.М. Кирова Научные руководители:

доктор медицинских наук профессор Баранов Виталий Леонидович доктор медицинских наук доцент Харитонов Михаил Анатольевич

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук профессор Ворохобина Наталья Владимировна доктор медицинских наук профессор Трофимов Василий Иванович Ведущая организация: Санкт-Петербургская Государственная медицинская академия им. акад. И.И. Мечникова

,30

Защита диссертации состоится «/¿» I 2009 года в //2 часов на заседании диссертационного совета Д 215.002.06. в Военно-медицинской академии им. С.М. Кирова (194044, Санкт-Петербург, ул. Акад. Лебедева, 6).

С диссертацией можно ознакомиться в фундаментальной библиотеке Военно-медицинской академии им. С.М. Кирова

Автореферат разослан «СУ» X// 2008 года.

Ученый секретарь диссертационного совета

доктор медицинских наук профессор

Филиппов Александр Евгеньевич

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность проблемы: Бронхиальная астма (БА) - хроническое прогрессирующее заболевание, которое оказывает негативное влияние на все стороны человеческой жизни и остается одной из распространенных «болезней цивилизации» (Ибатуллина P.P., 2007). Эпидемиологические исследования последних лет свидетельствуют о том, что от 3 до 12 % населения страдают БА различной степени тяжести (Чучалин А.Г. с соавт., 2003; GINA, 2002, 2007; Schmidt М., 2006). Общее число больных в России приближается к 7 млн. человек (Княжеская Н.П., 2006; Трофимов В.И., 2005). По данным ряда авторов, доля больных с тяжелым течением заболевания достигает 25-30% (Федосеев Г.Б. с соавт., 2006). При этом отмечено увеличение числа пациентов, нуждающихся в терапии системными глюкокортикостероидами (сГКС) (Шмушкович Б.И., 1997). У 70% больных с тяжелым обострением БА применяются сГКС (Кароли H.A. с соавт., 2003).

Выявлена некоторая зависимость распространенности БА от пола - соотношение мужчины/женщины составляет 1:1,5-1:3 (Трофимов В.И., 2005). Однако имеются данные об одинаковом половом соотношении (Илькович М.М. с соавт., 2001) и даже некотором преобладании заболевания среди мужчин (Федосеев Г.Б. с соавт., 2006). Во многих странах Европы и России отмечается общая тенденция к росту смертности от заболевания (Лещенко И.В. с соавт., 2002; Чучалин А.Г., 2000, 2003). Среди мужчин этот показатель в 1,4 раза выше, чем среди женщин (Ибатуллина P.P., 2007). В литературе встречаются данные о том, что БА сокращает среднюю продолжительность жизни мужчин на 6,6 года (Чичерина E.H., 2006).

Даже в популяции соматически здоровых лиц мужского пола более 30% мужчин в возрасте от 18 до 59 лет имеют нарушения половой функции различной степени выраженности (Laumann Е.О. et al., 1999). Сложившаяся в стране неблагоприятная демографическая ситуация (Гостев Р.Г. с соавт., 2004), несомненно, обусловливает актуальность изучения проблемы расстройств сексуальной активности среди мужской половины планеты. Ее зна-

чимость за последние 50 лет неуклонно возрастает, переходя из узкой интимной в глобальную (Ьаитапп Е.О. еХ а1., 1999). Особую актуальность эта проблема приобретает у больных, страдающих хроническими системными заболеваниями (Ворохобина Н.В., 1997; Шустов С.Б. с соавт., 2006). Однако до сих пор нет однозначного ответа на вопрос о влиянии БА на гипофизарно-гонадную функцию и сексуальную активность мужчин.

Сведения о функции гипофиза и гонад при этой патологии весьма разноречивы и относительно немногочисленны. Большинство авторов указывают на снижение андрогенной функции половых желез у 41,2 - 53% мужчин, которое, в свою очередь, способствует ухудшению течения БА (Вытрищак В.В., 1993; Ландышев Ю.С., 1996). По данным ряда авторов результатом серьезных гормональных нарушений в виде андрогенодефицита у больных ХОЗЛ (при отсутствии других широко известных причин) является сочетание сниженного полового влечения и в 42 - 67,3% случаев ухудшение эрекции.. Причем отмечена положительная корреляция эректильных нарушений с выраженностью симптомов основного заболевания (Зетр1е Р.Б. е1 а1., 1983).

Не исключается участие дефицита андрогенов в реализации бронхоспа-стических реакций (Алексеев В.Г., 1986; Трофимов В.И., 1995, 1998). Основными факторами, которые ведут к угнетению функциональной активности ГГС, являются гипоксия, воспалительная интоксикация и длительный прием сГКС (Мишук В.П., 1989; АаэеЬо и. Л а1., 1993). В работах других авторов у мужчин при данном заболевании тестикулярной недостаточности не выявлено (Симаненков В.И., 2001) и делается вывод о том, что БА не влияет на половую функцию мужчин после полового созревания (Нишлаг Э. с соавт., 2005).

Таким образом, высокая распространенность БА, тенденция к увеличению заболеваемости и смертности, малая информативность и противоречивость литературных данных о функциональном состоянии ГГС обусловливают актуальность изучения гуморальной регуляции гонад и половой функции у мужчин с определением схемы лечения выявляемых нарушений на фо-

не персистнрующего течения основного заболевания. Все выше изложенное послужило основанием для проведения настоящего исследования.

Цель исследования:

Изучить состояние гипофизарно-гопадной системы у мужчин больных бронхиальной астмой, влияние проводимой глюкокортикостероидной терапии на гормональный статус и найти пути коррекции выявленных нарушений.

Задачи исследования:

1. Оценить выраженность клинических проявлений андрогенодефицита и дисфункции половой системы у мужчин больных БА в зависимости от тяжести заболевания.

2. Изучить состояние некоторых звеньев эндокринной регуляции половой функции и кортизолпродуцирующей функции надпочечников у мужчин больных БА различной степени тяжести.

3. Изучить влияние системной и ингаляционной ГКС терапии на состояние ГГС и секрецию эндогенного кортизола у мужчин при ереднетяже-лом и тяжелом течении заболевания.

4. Провести медикаментозную коррекцию андрогенодефицита у больных БА мужчин с оценкой ее эффективности.

Научная новизна:

Впервые установлено, что состояние ГГС при легком течении БА не отличается от здоровых мужчин, при среднетяжелой БА выявляется снижение стероидогенной функции тестикул на фоне активации тройных гормонов, при тяжелом течении заболевания отсутствует компенсаторный подъем ЛГ в ответ на снижение уровня тестостерона. Показано, что по мере нарастания тяжести заболевания происходит увеличение содержания плазменного ГСПГ, приводящее к относительной недостаточности свободного тестостерона.

Впервые выявлено, что терапия ингаляционными ГКС в отличие от системных гормонов не влияет на ГГС. Кроме того, показано, что базисное применение данных препаратов у больных БАС в значительной мере преду-

преждает подавляющее действие системных ГКС на выработку эндогенного кортизола при проведении коротких курсов парентеральной гормональной терапии

В отобранной группе больных БА репродуктивного возраста с выявленным андрогенодефицитом и ЭД (после исключения сосудистого генеза) впервые проведена корригирующая терапия половой функции накожным препаратом тестостерона (АндроГель), которая привела к нормализации уровня свободного тестостерона и улучшению половой функции.

Практическая значимость:

Установлено, что в основе снижения качества половой функции у мужчин больных БАС лежат нарушения гуморальной регуляции ГГС в виде относительного андрогенодефицита, сопровождающиеся активацией передней доли гипофиза. При тяжелом течении заболевания недостаточность стерои-догенной функции половых желез протекает в условиях дисрегуляции гона-дотропов. Прогрессирующее увеличение содержания плазменного ГСПГ по мере нарастания тяжести заболевания приводит к относительной недостаточности свободного тестостерона.

Показано, что для оценки андрогенцого статуса у мужчин больных БА с симптомами андрогенодефицита более эффективен расчет свободного тестостерона. После выявления сопутствующей андрогенной недостаточности помимо терапии бронхообструктивного синдрома мужчинам больным БАС и БАТ показано применение трансдермальной формы тестостерона (АндроГель) в дозе 5 г геля (50 мг тестостерона) ежедневно наружно сроком не менее месяца, который позволяет улучшить половую функцию, психосоматическое состояние больных, что, в конечном итоге, благоприятно влияет на течение основного заболевания.

Положения, выносимые на защиту:

1. Клинические проявления андрогенодефицита у больных БА напрямую зависят от степени тяжести заболевания и уровня тестостерона в плазме крови. У больных БА легкой степени состояние половой функции пе отличается от практически здоровых мужчин. При среднетяжелом течении заболе-

вания в 85,7% случаев выявляется клиника андрогенодефицита, сопровождающаяся ЭД (55,7%) и снижением сексуального желания (78,6%). У всех мужчин БАТ имеются клинические проявления андрогенодефицита, снижение полового влечения, а в 95% случаев отмечается нарушение ЭФ.

2. У мужчин больных БАЛ функциональная активность ГГС и КПФ надпочечников не нарушена.

При средней степени тяжести заболевания выявлено снижение общего тестостерона и кортизола на фоне повышения уровня Г'СПГ, что обусловливает дефицит свободного тестостерона. Данные нарушения сопровождаются активацией гонадотропной функции гипофиза (ЛГ, ФСГ).

Тяжелая степень бронхиальной астмы проявляется андрогенной недостаточностью, достигающей максимальных значений, и сопровождается неполноценным функционированием гонадотропов и дальнейшим повышением ГСПГ.

3. Курсы системной терапии ГКС оказывают влияние на функциональное состояние ГТС у больных БА мужчин в виде прогрессирования андрогенодефицита, снижения уровня ГСПГ и подавления продукции ЛГ гипофизом. Базисная терапия ингаляционными ГКС при среднстяжелом течении БА не влияет на половую функцию, ГГС и КПФ надпочечников.

4. Включение в комплексное лечение больных БА мужчин с андрогенной недостаточностью и ЭД транедермального препарата тестостерона (Анд-роГель) оказывает положительное влияние на метаболизм свободного тестостерона и улучшает половую функцию.

Апробация и публикация материалов исследования:

По теме диссертации опубликовано 7 печатных работ, 1 - принята в печать. Основные материалы и положения диссертации доложены на научно-практической конференции с международным участием «Научные и практические проблемы эндокринной патологии в разные возрастные периоды» (Харьков, 2006), VIII Всероссийской научно-практической конференции «Актуальные вопросы клиники, диагностики и лечения больных в многопрофильном лечебном учреждении» (Санкт-Петербург, 2007 г.), юбилейной

научной конференции, посвященной 175-летшо со дня рождения С.П. Боткина (Санкт-Петербург, 2007 г.), итоговой конференции военно-научного общества слушателей и ординаторов I факультета (Санкт-Петербург, 2008 г.), ежегодном международном конгрессе Европейского респираторного общества (Берлин, 2008 г.).

Структура и объем диссертации:

Диссертация изложена на 173 страницах машинописного текста, состоит из введения и четырех глав: обзора литературы, описания материала и методов исследований, описания собственных наблюдений, обсуждепия полученных результатов, а также выводов, практических рекомендаций, списка литературы. Диссертация иллюстрирована 8 рисунками, 38 таблицами. Библиография включает 316 источников (208 отечественных и 108 иностранных).

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ Материал и методы исследования:

Для достижения цели и решения поставленных задач проведено комплексное клиническое обследование 99 больных БА (средний возраст 50,8±2,2 лет) и 35 практически здоровых лиц (средний возраст 47,5±2,1 лет) в качестве группы контроля на пульмонологическом отделении 1-й кафедры (терапии усовершенствования врачей) имени профессора Н.С. Молчанова Военно-медицинской академии.

В зависимости от выраженности симптомов, потребности в fV агонистах короткого действия, количества обострений в год, тяжести бронхиальной обструкции и вариабельности показателей функции легких были выделены три степени тяжести БА (таблица 1).

1-ю группу составили 9 больных с легким течением бронхиальной астмы (БАЛ), 2-ю - 70 человек бронхиальной астмой среднетяжелого течения (БАС), 3-ю - 20 мужчин бронхиальной астмой тяжелого течения (БАТ). Средний возраст больных БА составил 42,3±1,6, 52,3±2,2 и 52,1±2,9 лет соответственно, длительность заболевания составляла 2,2±0,8,10,7±1,1 и 13,4±1,8 лет соответственно.

Таблица 1

Распределение больных бронхиальной астмой в зависимости от степени тяжести (М±т)

Показатели БАЛ (п=9) БАС (п=70) БАТ (п=20)

Количество больных 9 70 20

Средний возраст, лет 42,3±1,6 52,3±2,2 52,1+2,9

Длительность заболевания, лет 2,2+0,8 10,7±1,1 13,4±1,8

Количество обострений в год 1,4+0,5 3,7 ±0,1 6,5±1,2

Количество приступов в неделю 1,2±0,3 4,6±0,3 6,2±0,4

Количество дневных приступов 1,0+0,2 2,1±0,4 3,9±1,8

Количество ночных приступов - 1,4+0,5 2,3±0,9

Кратность применения р2-агонистов в сутки - 3,6+1,1 6,5±1,6

ЖЕЛ, % от долж. 82,7 ±5,4 71,6±1,5 57,5±2,7

ОФВ^ % от долж. 81,2±4,1 57,7±2,4 37,3±2,2

% обратимости 10,6±2,5 25,0±3,4 14,1+3,5

Диагноз БА также формулировался на основании Международной классификации болезней десятого пересмотра (1992). В наших наблюдениях у обследованных пациентов преобладала смешанная форма заболевания (87,9%).

При постановке диагноза учитывались клшшко-патогенетические варианты болезни (Федосеев Г.Б. с соавт., 2006). Максимальное число больных наблюдалось в группе с атопическим (80,8%) и инфекционно-зависимым (81,8%) вариантами течения заболевания.

У больных БАЛ базисная терапия была представлена стабилизаторами мембран тучных клеток (кромоны) и короткодействующими (32-адреностимуляторами.

Лечение БАС и БАТ помимо иГКС осуществлялось пролонгированными и короткодействующими (по потребности) (32-агонистами. В соответствии с режимом использования базисных иГКС препаратов среди пациентов БАС

были выделены 2 подгруппы. 1-ую подгруппу составили 28 (40%) мужчин (средний возраст 51,6±2,4 лет) с длительностью заболевания 9,6+1,7 лет, у которых впервые выявлялась БАС и на амбулаторном этапе не применялись базисные иГКС. 2-ую подгруппу составили 42 (60%) больных (средний возраст 52,9+1,9 лет) с длительностью заболевания 11,3+1,5 лет, которым до поступления в стационар проводилась базисная терапия иГКС (средняя суточная доза - 782,1±35,3 мкг, длительность терапии 3,4+0,5 лет).

Пациенты БАТ на амбулаторном этапе постоянно использовали иГКС (средняя суточная доза - 1462,5+40,0 мкг, длительность терапии 4,4+0,5 лет) и 5 мг преднизолона (длительность 2,5+0,4 лет).

У больных БАЛ согласно новым классификационным критериям экспертов бША (2007) наблюдалось частично контролируемое течение астмы. Медикаментозная терапия в стационаре осуществлялась антигистаминными препаратами, кромонами и бронхолитиками.

Все пациенты БАС и БАТ накануне госпитализации имели неконтролируемое течение заболевания в течение недели, что расценивалось как обострение бронхиальной астмы. Им проводилась курсовая терапия парентеральными системными глюкокортикоидами (дексаметазоном в суточной дозе 12-24 мг/сутки) в течение 7-10 дней.

После купирования проявлений бронхообструктивного синдрома с наступлением ремиссии была подобрана базисная терапия как для больных БАЛ (без применения любых форм ГКС), так и для пациентов БАС и БАТ с применением иГКС и сГКС терапии в соответствии с рекомендациями международного консенсуса (СТЫА, 2002).

В ходе исследования было отобрано 11 больных БАС и БАТ (средний возраст 43,3+2,4 лет) с клиническими признаками андрогенодефицита, подтвержденного результатами гормонального исследования (уровень Те ниже 3,0 нг/мл), и с нарушениями ЭФ. Проведение допплерографического исследования артерий пениса до и после введения вазоактивного препарата (Ка-верджект) данной группе пациентов продемонстрировало нормальное со-

стояние сосудов полового члена. С целью оценки возможного устранения выявленных признаков нарушения половой функции назначалась гормональная терапия препаратом тестостерона (АндроГелем) на срок 1 месяц в дозе 5 г геля (50 мг тестостерона) ежедневно, наружно. Регистрационный номер в России: № JIC-000869 от 03.11.2005. Оценка эффективности лечения проводилась на 30 ± 3 день от начала терапии.

Методы исследований.

В процессе обследования всем больным выполнялись общеклинические анализы крови, мочи, а также биохимические исследования, включавшие определение содержания в крови холестерина, глюкозы, фибриногена, сиаловых кислот, а также ЦИК. Минимальный инструментальный блок обследования включал ЭКГ и рентгенографию органов грудной клетки. Блок научных исследований включал: бланковые методики, исследование ФВД, ЭхоКГ, радиоиммунологическое исследование сыворотки крови.

Для выявления симптомов андрогенного дефицита использовался «Опросник симптомов старения мужчины» (AMS - Aging Males Symptoms). Общий балл определялся составляющими по психологической, соматической и сексологической шкалам. При количестве баллов 17-26 считали, что симптомы андрогенодефицита не выражены, 27-36 - слабо выражены, 37-49 - средней выраженности, более 50 - резко выражены.

С целью диагностики нарушений различных компонентов половой функции проводили анкетирование в соответствии со шкалой МИЭФ-15 (Международный индекс эректильной функции). Оценивали основные аспекты половой функции мужчин: ЭФ, функция оргазма, УПА, сексуального желания (либидо) и ОУСЖ.

В сыворотке крови при поступлении в стационар до начала парентеральной ГКС терапии и после ее окончания определялись Ts, ГСПГ, ПРЛ, ЭС, ЛГ, ФСГ и КОР с помощью стандартизированных ВОЗ реагентов радиоиммунологическим методами на коммерческих наборах RIA-Immunotech фирмы A Beckman Coulter Company (Чехия). У 11 пациентов данное исследо-

вание проводилось повторно через 1 месяц после терапии АндроГелем. Кровь для исследования брали натощак в утренние часы (8 ч 30 мин - 9 ч). Исключалось повторное замораживание - оттаивание проб. Концентрацию гормонов определяли методом интерполяции по калибровочной кривой. CTs рассчитывали по формуле А. Vermeulen et al (1999).

Исследование ФВД проводили с помощью аппарата компьютерной спирографии Spiro analyzer ST-300, фирмы FUKUDA SANYO (Япония), методом выполнения петли "поток-объем" с компьютерной обработкой результатов исследования. При этом определялись следующие показатели: ЖЕЛ, ОФВ1, индекс Генслера (ОФВ]/ФЖЕЛ), максимальные объемные скорости выдоха при 25% (МОС25), 50% (МОС50) и 75% (МОС75) ФЖЕЛ, а также пиковую объемную скорость выдоха.

Результаты собственных исследований: В ходе работы было обследовано 134 человек, из них 99 больных с БА. Для распределения пациентов по группам мы предпочли классификационный подход, основанный на степени тяжести заболевания. Для оценки влияния ингаляционных ГКС препаратов на ГГС и КПФ надпочечников пациенты БАС были разделены на две подгруппы в зависимости от режима терапии. Воздействие системной гормональной терапии на ГГС и КПФ надпочечников у больных БАС и БАТ оценивалось путем сравнения результатов гормонального исследования до и после лечения.

Бронхиальная астма легкой степени При интерпретации результатов опросника AMS слабо выраженные симптомы андрогенодефицита установлены у 25,7% практически здоровых мужчин и 33,3% больных БАЛ.

Средние значения показателей общего балла и суммы баллов в шкалах по опроснику AMS (таблица 2) у больных БАЛ свидетельствовали об отсутствии андрогенодефицита и не имели достоверных различий с результатами опросников мужчин контрольной группы (р>0,05).

Таблица 2

Результаты опросника АМБ у больных бронхиальной астмой (М±ш)

Показатели Гр. контроля (п=35) БАЛ (п=9) БАС (п=70) БАТ (л=20)

Психологическая шкала 6,3+0,3 6,6±1,2 8,3±0,4 * # 9,6+0,7 *#А

Соматическая шкала 10,1+0,5 11,8+1,7 17,9+0,7 *# 20,1+1,1 *#Д

Сексологическая шкала 5,4±0,4 5,9+1,5 9,9+0,6 * # 11,7+1,0 *#А

Общая сумма баллов 22,8+0,8 24,6+1,1 36,1+1,3 *# 42,4+1,2 *#А

Примечание: * - достоверные различия в сравнении с контрольной группой (р<0,05), # - достоверные различия в сравнении с БАЛ (р<0,05), Д - достоверные различия в сравнении с БАС (р<0,05).

Согласно результатам, полученным при оценке качества половой жизни по опроснику МИЭФ-15 (рисунок 1), у 20% практически здоровых мужчин и 22,2% больных БАЛ выявлены признаки ЭД легкой степени, у 14,3% и 22,2% соответственно - снижение качества оргазма, у 28,6% и 33,3% соответственно - снижение либидо, у 20% и 33,3% соответственно - неудовлетворенность половым актом и своей сексуальной жизнью в целом.

[сзКЬчтрогь в Бал □ В^Са

Рис. 1. Распространенность нарушений основных доменов половой функции у больных бронхиальной астмой мужчин по результатам опросника

МИЭФ-15.

Все показатели опросника МИЭФ-15 у больных БАС (таблица 3) были в пределах нормальных значений и не имели статистически значимых разли-

чий по изучаемым доменам в сравнении с мужчинами группы контроля (р>0,05).

Таблица 3

Результаты опросника МИЭФ-15 у больных бронхиальной астмой легкого

течения (М±т)

Показатели Гр. контроля (п=35) БАЛ (п=9) БАС (п=70) БАТ (п=20)

ЭФ, баллы 27,2±0,8 28,3±2,8 22,3+1,0*# 17,3+1,7*#Д

Качество оргазма, баллы 9,2+0,2 9,4+1,1 7,9±0,4*# 6,4±0,7*#Д

Либидо, баллы 9,1±0,2 9,3+0,6 6,2±0,2*# 6Д±0,4*#

УПА, баллы 13,2±0,4 13,3 ±0,5 10,2±0,5*# 7,9±1,0*#Д

ОУСЖ, баллы 9,1 ±0,2 9,3±0,9 6,8±0,3*# 6,1±0,4*#

Примечание: * - достоверные различия в сравнении с контрольной группой (р<0,05), # - достоверные различия в сравнении с БАЛ (р<0,05), А -достоверные различия в сравнении с БАС (р<0,05).

Таблица 4

Показатели уровня гормонов в сыворотке крови у больных бронхиаль-

ной астмой в зависимости от степени тяжести (М+т)

Показатели Гр. контроля (п=35) БАЛ (п=9) БАС (п=70) БАТ (п=20)

Те, нг/мл 5,7+0,4 5,5±0,6 3,3±0,2 * # 1,8±0,1 * # Д

СТв, нг/мл 0,12±0,01 0,1±0,01 0,06±0,004*# 0,03±0,003*#Д

ГСПГ, нмоль/л 37,8+2,5 41,2+6,0 49,2+3,4 * 63,3+6,2 * #Д

ПРЛ, нг/мл 6,9±0,5 6,4+0,7 6,4+0,4 5,6±0,3

ЭСТР, пг/мл 48,5+3,0 47,2±4,7 52,3+2,3 47,9+4,6

ЛГ, МЕ/л 4,4±0,3 5,3+0,6 7,3±0,4 * # 6,2+0,9

ФСГ, МЕ/л 4,5+0,4 4,6+0,4 7,1±0,3 * # 6,9+0,7 *

КОР, нмоль/л 407,2+21,9 452,6±40,4 157,0±17,7*# 68,5±11,9*#Д

Примечание: * - достоверные различия в сравнении с контрольной группой (р<0,05), # - достоверные различия в сравнении с БАЛ (р<0,05), А -

достоверные различия в сравнении с БАС (р<0,05).

Анализ функционирования ГГС и КПФ надпочечников (таблица 4) не выявил патологических изменений. Средние показатели исследуемых гормонов не отличались от результатов мужчин контрольной группы (р>0,05).

Таким образом, у больных БАЛ функционирование ГТС н КПФ надпочечников не отличались от практически здоровых мужчин. Следует думать о наличии относительного андрогенодефицита у части практически здоровых и больных БАЛ мужчин, у которых по данным анкетирования выявлялись признаки андрогенодефицита, так как результаты радиоиммунологического исследования не выявили гипоандрогенемии.

Бронхиальная астма средней степени тяжести

По данным используемого опросника AMS симптоматика андрогенодефицита при БАС отмечена у 85,7% пациентов. При этом у 36 (51,5%) больных присутствовали жалобы, указывающие на средней выраженности и резко выраженный дефицит андрогенов (38,6% и 12,9% соответственно).

Средний результат общего балла по группе соответствовал слабо выраженным клиническим проявлениям андрогенодефицита (таблица 2).Сумма баллов в шкалах и общий балл были достоверно больше, чем у муж-чин контрольной группы (р<0,01) и пациентов БАЛ (р<0,01).

Интерпретация МИЭФ-15 показала, что у больных БАС в сравнении с практически здоровыми и больными БАЛ мужчинами достоверно чаще (р<0,05) выявлялись проявления половой дисфункции (рисунок 1). Так, у 68,6% человек была выявлена ЭД с преобладанием легких и умеренных нарушений, а тяжелая - у 12,9% пациентов. У 40% человек отмечалось снижение качества оргазма. У 78,6% мужчин выявлено снижение либидо. Более половины больных были неудовлетворены половым актом и сексуальной жизнью в целом (55,7% и 71,4% соответственно).

В среднем по группе выявлены легкие нарушения ЭФ, качества оргазма, УПА и среднетяжелые - либидо, ОУСЖ (таблица 3). При этом средняя сумма баллов по всем изучаемым доменам была достоверно меньше, чем у практически здоровых мужчин (р<0,01) и больных БАЛ (р<0,01).

У 31 (44,3%) больных БАС в фазе обострения определялся андрогено-дефицит (уровень Ts менее 3 нг/мл). CTs был снижен у 44 (62,9%) человек.

Плазменные концентрации остальных исследуемых половых гормонов соответствовали нормативным значениям.

У больных БАС при обострении отмечалось достоверное снижение уровня общего и свободного Те в сравнении с практически здоровыми мужчинами (р<0,05) и пациентами БАЛ (р<0,05) (таблица 4).

Исследование уровня ЛГ и ФСГ позволило установить достоверное повышение их значений в сравнении как со здоровыми мужчинами (р<0,05), так и с больными БАЛ (р<0,05), не выходящее за пределы нормальных значений. Колебания ЛГ в пределах физиологических значений на фоне снижения инкреторной функции гопад, является отражением функциональных нарушений в секреции ГнРГ и гонадотропинов (Дедов И.И., Калинченко С.Ю., 2006). Обращало на себя внимание существенное повышение средней концентрации ГСПГ в сравнении с группой контроля (р<0,05).

При изучении КПФ коры надпочечников в фазе обострения у 54,3% пациентов выявлялось снижение кортизола в 2,6 раза ниже в сравнении с группой контроля (р<0,01) и в 2,9 - с пациентами БАЛ (р<0,01), что свидетельствовало об истощении и снижении реактивности коры надпочечников при стрессовой ситуации, каковой является обострение БА.

После проведения курса терапии сГКС в фазу ремиссии заболевания отмечалось достоверное снижение Тб, СТз, ГСПГ и ЛГ (р<0,05). При этом уровень Те оказался ниже нормальных значений (2,3±0,2 нг/мл).

ИГКС являются препаратами первой линии в лечении всех патогенетических вариантов БА персистирующего течения, начиная с легкой степени тяжести (вЕЧА, 2002). Тем не менее, назначение иГКС по-прежнему вызывает опасения не только у пациентов, но и у врачей. В нашем исследовании при сравнительном анализе половых и тропных гормонов, а также ГСПГ в зависимости от факта использования иГКС не получено достоверных различий как до, так и после лечения сГКС (р>0,05), что демонстрирует отсутствие влияния терапии иГКС на ГГС.

Изучение концентраций кортизола в фазу обострения у пациентов БАС в зависимости от исходной терапии не выявило статистически значимых различий (167,4±21,5 и 136,5+29,8 нмоль/мл соответственно, р>0,05). После курса терапии дексаметазоном у больных, исходно не применявших в терапии иГКС, выявлено подавление кортизола в 1,9 раза (р<0,05). В то же время у пациентов 2-ой подгруппы отмечена лишь тенденция к его снижению (р>0,05). При этом в фазу ремиссии БА концентрация кортизола у больных на фоне базисной терапии иГКС оказалась достоверно больше, чем у больных группы сравнения без иГКС (р<0,05). Возможно, постоянное применение иГКС приводит к увеличению оккупированных ГКР, в результате чего уменьшается их чувствительность к действию сГКС.

Таким образом, у больных БАС в фазу обострения заболевания выявлялись клинические проявления андрогенодефицита и нарушения половой функции. Выявлено снижение КПФ надпочечников и уменьшение андроге-нов на фоне относительной активации тропных гормонов гипофиза и компенсаторного повышения ГСПГ. Достижение ремиссии заболевания в результате применения сГКС (дексаметазона), сопровождалось дополнительным угнетением инкреторной функции тестикул при одновременном снижении функциональной активности передней доли гипофиза (преимущественно за счет подавления ЛГ) и уровня ГСПГ. Терапия иГКС (782,1+35,3 мкг/сут на протяжении 3,4±0,5 лет) не влияет на КПФ надпочечников, ГГС и сексуальную функцию. Постоянное применение данной группы препаратов в некоторой степени уменьшает чувствительность коры надпочечников к действию сГКС при курсовом лечении.

Бронхиальная астма тяжелой степени

У всех мужчин с БАТ определялась клиника андрогенодефицита. При этом слабо выраженные симптомы обнаружены в 30% случаев, а средней степени и резко выраженные проявления - у 70% больных БАТ.

Средний результат общего балла по группе соответствовал клинике андрогенодефицита средней степени выраженности (таблица 2). Средние пока-

затели общего балла и суммы баллов в шкалах были достоверно больше, чем у здоровых мужчин (р<0,01), пациентов БАЛ (р<0,01) и БАС (р<0,05). По нашему мнению, в прогрессировании клинических проявлений андрогеноде-фицита существенную роль играет как соматическая патология, так и постоянный прием сГКС.

В соответствии с полученными данными (рисунок 1) у подавляющего большинства больных (95%) с БАТ отмечена ЭД, преимущественно средне-тяжелой и тяжелой степени (50% и 25% соответственно). В 75% случаев выявлено снижение оргазма. Все пациенты предъявляли жалобы на снижение либидо. Среди обследованных лишь 15% мужчин были удовлетворены качеством полового акта и сексуальной жизнью в целом.

Сумма баллов по всем доменам была достоверно меньше в сравнении с практически здоровыми мужчинами (р<0,05) и больными БАЛ (р<0,05) (таблица 3). При этом состояние ЭФ, качества оргазма и УПА были достоверно хуже, чем у больных БАС мужчин (р<0,05).

Согласно полученным данным у 75% больных БАТ был выявлен анд-рогенодефицит (концентрация Те менее 3 нг/мл), а СТв был ниже нормальных значений у 95% пациентов.

Концентрации Те и СТв были ниже нормальных значений и показателей контрольной группы, больных БАЛ и БАС (р<0,01) (таблица 4).

В ходе нашего исследования отмечено достоверное увеличение средней концентрации ФСГ в сравнении с группой контроля (р<0,05). При этом уровень ЛГ лишь недостоверно повышался (р>0,05), что свидетельствовало о неполноценной активации передней доли аденогапофиза при таком андроге-нодефиците. Полученные данные мы объяснили влиянием длительного стресса, медиаторов воспаления и ингибирующим секрецию ЛГ эффектом сГКС (Гончаров Н.П., Колесникова Г.С., 2002; Розен В.Б., 1994).

Обращало на себя внимание достоверное увеличение ГСПГ в сравнении с группой здоровых мужчин, пациентами БАЛ и БАС (р<0,05). Можно предположить, что общая гипоксия при БА является стимулом к повышению

синтеза ГСПГ печеночными клетками. В свою очередь, ГСПГ связывает Те, ограничивая его доступ к тканям-мишеням за счет уменьшения доли его свободной формы, что составляет своеобразный «порочный круг».

В нашем исследовании не получено данных за увеличение уровня ЭС у больных БАТ (р>0,05), отмеченное в некоторых работах (Гембицкий Е.В. и соавт., 1984; Таджиев Ф.С. и соавт., 1998). Кроме того, проведенное исследование гормонов выявило нормальное содержание ПРЛ в сыворотке крови у всех пациентов с тяжелой астмой.

Степень нарушения функционирования коры надпочечников у больных БАТ нарастала - получены достоверно низкие в сравнении с нормальными показателями и с результатами других групп значения кортизола (р<0,05).

На фоне терапии дексаметазоном отмечалась аналогичная динамика изменений гормонального статуса, что и у пациентов БАС. Уровень Те снижался в 1,4 раза, СТв в 1,5 раза, ГСПГ в 1,5 раза, ЛГ в 1,6 раза (р<0,05), что, по-видимому, обусловлено закономерным влиянием сГКС на переднюю долю гипофиза и клетки Лейдига семенников (Гончаров Н.П., Колесникова Г.С., 2002).

Таким образом, анализ гормонального статуса свидетельствовал о нарушении функционирования ГГС по мере прогрессирования заболевания, проявлявшееся андрогенодефицитом на фоне достоверного увеличения концентрации ГСПГ. При этом отсутствовал компенсаторный подъем ЛГ, что косвенно свидетельствовало о нарушении обратной тонической связи. Курсовая терапия дексаметазоном при обострениях тяжелой астмы приводила к дальнейшему снижению концентрации авдрогенов на фоне подавления выработки ГСПГ и ЛГ.

Результаты терапии мужчин больных бронхиальной астмой препаратом тестостерона

С целью коррекции нарушений половой функции на фоне андрогено-дефицита было решено провести курсовое лечение накожным препаратом Те группе больных репродуктивного возраста. С учетом неинвазивности и про-

стоты использования в качестве ГЗТ нами был выбран тестостероновый гель (АндроГель). На фоне терапии андрогелем у троих пациентов уровень Тб нормализовался, у остальных - отмечалась тенденция к увеличению (р>0,05), однако, сохранялся его дефицит. Отмечалось достоверное увеличение СТб и его нормализация в сравнении с показателями до начала ГЗТ (0,03±0,004 и 0,06±0,007 нг/мл соответственно; р<0,05). Выявлялось снижение уровня ГСПГ (33,9±5,9 и 20,7±1,8 нмоль/л соответственно; р<0,05), что, по всей вероятности, оказывает дополнительное позитивное действие, приводя к повышению уровня СТб. Наряду с улучшением гормональных показателей наблюдалось улучшение андрогешюго, соматического статуса и половой функции. К 30-му дню приема андрогеля количество жалоб, обусловленных снижением секреции Тз, оцениваемые по опроснику, уменьшалось, и они были слабо выражены (р<0,05 в сравнении с исходными данными). Достоверно улучшалась УПА (р<0,05).

Таким образом, у больных БА репродуктивного возраста результаты допилерографии с введением вазоактивного препарата исключили органический сосудистый генез ЭД. По-видимому, развитие гипогонадизма и гипоксия у больных БА способствуют формированию нейрогенных нарушений ЭФ, что подтверждают данные работ некоторых авторов (8етр1е Р.Б., ВгоНп Т.М., 1983). На фоне терапии андрогелем достоверно увеличивался СТб, уменьшался ГСПГ, и улучшалась половая функция пациентов.

ВЫВОДЫ

1. Прогрессирование болезни и андрогенная недостаточность у мужчин больных БА способствуют нарушению половой функции. При этом уровень снижения сексуального интереса, половой активности и эректильной функции зависят от степени тяжести заболевания и уровня тестостерона в плазме крови.

2. При БА легкой степени функциональная активность ГГС и надпочечников не изменена, при средней и тяжелой степени заболевания выявляются снижение КПФ надпочечников и нарушения в ГГС в виде развития

различной степени выраженности адреналовой недостаточности и андроге-нодефицита, которые напрямую и опосредованно влияют на течение заболевания.

3. Курсы системной ГКС терапии ведут к ухудшению КПФ надпочечников и про1рессированию андрогенодефицита в виде дальнейшего снижения уровней кортизола, тестостерона и его свободной формы на фоне содружественного уменьшения ЛГ и ГСПГ. Базисное применение ингаляционных ГКС у больных БА мужчин не влияет на состояние ГГС и половую функцию, а при среднетяжелой форме заболевания в значительной мере предупреждает подавляющее действие системных ГКС на выработку эндогенного кортизола при проведении курсов парентеральной гормональной терапии.

4. Корригирующая терапия андрогенодефицита препаратом тестостерона (Аддрогель) у больных БА мужчин способствует нормализации уровня свободного тестостерона и повышению качества половой функции.

Практические рекомендации:

1. Мужчинам репродуктивного возраста больным БА среднетяжелой и тяжелой степени необходимо проводить анкетирование по опросникам АМБ и МИЭФ-15 и производить лабораторную оценку общего тестостерона и ГСПГ для выявления андрогенодефицита и ЭД. При выявлении симптомов гипогонадизма следует дополнительно использовать определение современного маркера андрогенного статуса - свободного тестостерона по расчетной формуле Уегтси1сп А. с соавт. (1999).

2. Больным БА мужчинам с выявленными признаками андрогенодефицита и ЭД показано применение транедермалыюй формы тестостерона (Анд-роГель) в дозе 5 г геля (50 мг тестостерона) ежедневно наружно под контролем гормональных показателей (общий и свободный тестостерон, ГСПГ).

Список работ, опубликованных по теме диссертации:

1. Оценка зректильной функции у больных бронхиальной астмой мужчин / В.Л. Баранов, М.А. Харитонов, М.В. Куандыкова П Наукогп та

практичш проблеми ендокриннсм патологи в р1зних висових перюдах.-Матер1али науково-практичнсп конференцп з мгжнародною участю. - ХарМв. -2006.-С. 12.

2. Влияние глюкокортикостероидной терапии на состояние половой функции у больных бронхиальной астмой / М.В. Куандыкова, В.Л. Баранов, М.А. Харитонов // Научно-практическая конференция СевероЗападного региона РФ: «Эндокринная патология и сердечно-сосудистая система: проблемы, задачи, пути решения». - С.-Пб., 2007. - С. 53.

3. Количественная оценка состояния мужской копулятивной функции и степень ее нарушений у больных бронхиальной астмой / М.В. Куандыкова, В.Л. Баранов, М.А. Харитонов, К.Н. Кушниренко // Вестник Российской военно-медицинской академии. Приложение, часть 1. - 2007. -№ 1 (17).-С. 300-301.

4. Заместительная терапия андрогенного дефицита у мужчин новыми препаратами тестостерона / С.Б. Петров, Ю.Ш. Халимов, Н.П. Кушниренко, К.Н. Кушниренко, М.В. Куандыкова // VIII Всероссийская научно-практическая конференция «Актуальные вопросы клиники, диагностики и лечения больных в многопрофильном лечебном учреждении». - С.-Пб., 2007. - С. 389.

5. Влияние глюкокортикостероидной терапии у мужчин больных бронхиальной астмой на эректильную функцию / В.Л. Баранов, М.А. Харитонов, М.В. Куандыкова // Юбилейная научная конференция с международным участием, посвященная 175-лешю со дня рождения С.П. Боткина. - С.-Пб., 2007. - С. 126-127.

6. Влияние глюкокортикоидной терапии на функциональное состояние гипофизарно-гонадной системы у мужчин больных бронхиальной астмой / В.Л. Баранов, М.А. Харитонов, М.В. Куандыкова, Ю.С. Сорокина // Итоговая конференция военно-научного общества слушателей и ординаторов I факультета. - С.-Пб., 2008. - С. 125-126.

7. Glucocorticoid therapy in male hypophysial gonadal system with bronchial asthma / V. Baranov, M. Kharitonov, M. Kuandikova // European Respiratory Society Annual Congress. - Berlin, 2008. - P. 494. - 64 s.

8. Функциональное состояние гипофизарно-гонадной системы у мужчин больных бронхиальной астмой / Баранов В.Л., Харитонов М.А., Ку-андыкова М.В. // Сб.-резюме: 18-й национ. конгресс по болезням органов дыхания. - Екатеринбург, 2008. - Принято в печать.

ПЕРЕЧЕНЬ ИСПОЛЬЗОВАННЫХ СОКРАЩЕНИЙ

БА - бронхиальная астма

БАЛ - бронхиальная астма легкого течения

БАС - бронхиальная астма среднетяжелого течения

БАТ - бронхиальная астма тяжелого течения

ГГС - гипофизарно-гонадная система

ГЗТ - гормональная заместительная терапия

ГКР - глюкокортикоидный рецептор

ГКС - глюкокортикостероиды

ГнРГ - гонадотропин-рилизинг-гормон

ГСПГ - глобулин, связывающий половые гормоны

иГКС - ингаляционные глюкокортикостероиды

ЖЕЛ - жизненная емкость легких

КПФ - кортизолпродуцирующая функция

ЛГ - лютеинизирующий гормон

ОУСЖ - общая удовлетворенность сексуальной жизнью ОФВ( - объем форсированного выдоха за первую секунду ПРЛ - пролактип

сГКС - системные глюкокортикостероиды СТв - свободный тестостерон Те - тестостерон

УПА - удовлетворенность половым актом

ФВД - функция внешнего дыхания

ФСГ - фолликулостимулирующий гормон

ХОЗЛ - хронические обструктивные заболевания легких

ЭД - эректильная дисфункция

ЭКГ - электрокардиограмма

ЭС - эстрадиол

ЭФ - эректильная функция

ЭхоКГ - эхокардиограмма

Подписано в печать 2.0.11 08 Формат 60x84 '/16.

Объем 1 п.л._Тираж 100 экз._ Заказ № *>'>'.'

Типография ВМедА, 194044, СПб., ул. Академика Лебедева, 6

Актуальность проблемы. Бронхиальная астма - хроническое прогрессирующее заболевание, которое оказывает негативное влияние на все стороны человеческой жизни и остается одной из распространенных «болезней цивилизации» [63]. Почти у 10 % населения земного шара в течение жизни отмечается, по крайней мере, один приступ экспираторного диспноэ [182]. Эпидемиологические исследования последних лет свидетельствуют о том, что от 3 до 12 % населения страдают БА различной степени тяжести [19, 40, 41, 135, 165, 196, 281]. Общее число больных в России приближается к 7 млн. человек (в среднем 5,4 %) [49, 81, 163]. Доля больных с тяжелым течением заболевания достигает 25-30 % [172]. При этом отмечено увеличение числа пациентов, нуждающихся в терапии системными глюкокортикоидами [201]. У 70 % больных с тяжелым обострением БА применяются системные глюкокортикоидные препараты [72].

Выявлена некоторая зависимость распространенности БА от пола - соотношение мужчины/женщины составляет 1:1,5 - 1:3 [163]. Однако имеются данные об одинаковом половом соотношении [64] и даже некотором преобладании заболевания среди мужчин [172]. Во многих странах Европы и России отмечается общая тенденция к росту смертности от заболевания [72, 94, 194]. Среди мужчин этот показатель в 1,4 раза выше, чем среди женщин [63]. В литературе встречаются данные о том, что БА сокращает среднюю продолжительность жизни мужчин на 6,6 года [190].

Следует отметить, что даже в популяции соматически здоровых лиц мужского пола более 30 % мужчин в возрасте от 18 до 59 лет имеют нарушения половой функции различной степени выраженности [263]. Если верить прогнозам, уже через 15 лет россиян может стать меньше на 22 миллиона человек [127]. Сложившаяся в стране неблагоприятная, а многие утверждают кризисная демографическая ситуация [44], несомненно, обусловливает актуальность изучения проблемы расстройств сексуальной активности среди мужской половины планеты. Ее значимость за последние 50 лет неуклонно возрастает, переходя из узкой интимной в глобальную, и находится в одном ряду с другими важнейшими медико - социальными вопросами [263].

Особую актуальность эта проблема приобретает у больных, страдающих хроническими системными заболеваниями. Благодаря последним исследованиям, достаточно подробно изучены нарушения половой функции при различных соматических заболеваниях, в частности, таких как артериальная гипертония, сахарный диабет, атеросклероз, ожирение [7, 32, 35, 202, 242]. Тестостерон играет важную роль в мужском организме, модулируя широкий круг физиологических реакций, влияя на физическую, сексуальную и эмоциональную активность [113, 273, 290].

Однако до сих пор нет однозначного ответа на вопрос о влиянии БА на гипофизарно - гонадную функцию и сексуальную активность мужчин. Сведения о функции гипофиза и гонад при этой патологии весьма разноречивы и относительно немногочисленны. Большинство авторов указывают на снижение андрогенной функции половых желез у 41,2 - 53 % мужчин, которое, в свою очередь, способствует ухудшению течения БА [3, 30, 36, 92, 177].

Результатом серьезных гормональных нарушений в виде андрогеноде-фицита у больных хроническими обструктивными заболеваниями легких (при отсутствии других широко известных причин) является сочетание сниженного полового влечения и в 42 - 67,3 % случаев ухудшение эрекции. Причем отмечена положительная корреляция эректильных нарушений с выраженностью симптомов основного заболевания [105; 288].

Не исключается участие дефицита андрогенов в реализации бронхоспа-стических реакций [36, 105, 164, 174]. Основными факторами, которые ведут к угнетению функциональной активности гипоталамо - гипофизарной системы, нарушению биосинтеза и метаболизма тестостерона, являются гипоксия, воспалительная интоксикация и длительный прием системных глюкокортикосте-роидных препаратов [97, 105, 209].

Стоит особо отметить, что в работах других авторов у мужчин при данном заболевании тестикулярной недостаточности не выявлено [140] и делается вывод о том, что БА не влияет на половую функцию мужчин после полового созревания [113]. Е.С. Fletcher с соавт. (1982) при исследовании больных ХОЗЛ мужчин с эректильной дисфункцией не выявили нарушений гормонального статуса [244].

Имеются противоречивые сведения относительно уровня эстрадиола и пролактина у мужчин больных БА. Высказывается предположение о том, что избыток данных гормонов может выступать одним из патогенетических механизмов снижения половых стероидов [3, 4, 29, 177, 289]. Отсутствуют данные о содержании глобулина, связывающего половые гормоны, который в определенных условиях может влиять на концентрацию андрогенов.

Таким образом, высокая распространенность БА, тенденция к увеличению заболеваемости и смертности, малая информативность и противоречивость литературных данных о функциональном состоянии ГГС обусловливают актуальность изучения гуморальной регуляции гонад и половой функции у мужчин с определением схемы лечения выявляемых нарушений на фоне пер-систирующего течения основного заболевания. Все выше изложенное послужило основанием для проведения настоящего исследования.

Цель исследования:

Изучить состояние гипофизарно - гонадной системы у мужчин больных бронхиальной астмой, влияние проводимой глюкокортикостероидной терапии на гормональный статус и найти пути коррекции выявленных нарушений.

Задачи исследования:

1. Оценить выраженность клинических проявлений андрогенодефицита и дисфункции половой системы у мужчин больных БА в зависимости от тяжести заболевания.

2. Изучить состояние некоторых звеньев эндокринной регуляции половой функции и кортизолпродуцирующей функции надпочечников у мужчин больных БА различной степени тяжести.

3. Изучить влияние системной и ингаляционной ГКС терапии на состояние ГГС и секрецию эндогенного кортизола у мужчин при среднетяжелом и тяжелом течении заболевания.

4. Провести медикаментозную коррекцию андрогенодефицита у больных БА мужчин с оценкой ее эффективности.

Научная новизна:

Впервые установлено, что состояние ГГС при легком течении БА не отличается от здоровых мужчин, при среднетяжелой БА выявляется снижение стероидогенной функции тестикул на фоне активации тропных гормонов, при тяжелом течении заболевания отсутствует компенсаторный подъем ЛГ в ответ на снижение уровня тестостерона. Показано, что по мере нарастания тяжести заболевания происходит увеличение содержания плазменного ГСПГ, приводящее к относительной недостаточности свободного тестостерона.

Впервые выявлено, что терапия ингаляционными ГКС в отличие от системных гормонов не влияет на ГГС. Кроме того, показано, что базисное применение данных препаратов у больных БАС в значительной мере предупреждает подавляющее действие системных ГКС на выработку эндогенного кортизола при проведении коротких курсов парентеральной гормональной терапии.

В отобранной группе больных БА репродуктивного возраста с выявленным андрогенодефицитом и ЭД (после исключения сосудистого генеза) впервые проведена корригирующая терапия половой функции накожным препаратом тестостерона (АндроГель), которая привела к нормализации уровня свободного тестостерона и улучшению половой функции.

Практическая значимость:

Установлено, что в основе снижения качества половой функции у мужчин больных БАС лежат нарушения гуморальной регуляции ГГС в виде относительного андрогенодефицита, сопровождающиеся активацией передней доли гипофиза. При тяжелом течении заболевания недостаточность стероидо-генной функции половых желез протекает в условиях дисрегуляции гонадотропов. Прогрессирующее увеличение содержания плазменного ГСПГ по мере нарастания тяжести заболевания приводит к относительной недостаточности свободного тестостерона.

Показано, что для оценки андрогенного статуса у мужчин больных БА с симптомами андрогенодефицита более эффективен расчет свободного тестостерона. После выявления сопутствующей андрогенной недостаточности помимо терапии бронхообструктивного синдрома мужчинам больным БАС и БАТ показано применение трансдермальной формы тестостерона (АндроГель) в дозе 5 г геля (50 мг тестостерона) ежедневно наружно сроком не менее месяца, который позволяет улучшить половую функцию, психосоматическое состояние больных, что, в конечном итоге, благоприятно влияет на течение основного заболевания.

Положения, выносимые на защиту:

1. Клинические проявления андрогенодефицита у больных БА напрямую зависят от степени тяжести заболевания и уровня тестостерона в плазме крови. У больных БА легкой степени состояние половой функции не отличается от практически здоровых мужчин. При среднетяжелом течении заболевания в 85,7 % случаев выявляется клиника андрогенодефицита, сопровождающаяся ЭД (55,7 %) и снижением сексуального желания (78,6 %). У всех мужчин БАТ имеются клинические проявления андрогенодефицита, снижение полового влечения, а в 95 % случаев отмечается нарушение ЭФ. и

2. У мужчин больных БАЛ функциональная активность ГГС и КПФ надпочечников не нарушена.

При средней степени тяжести заболевания выявлено снижение общего тестостерона и кортизола на фоне повышения уровня ГСПГ, что обусловливает дефицит свободного тестостерона. Данные нарушения сопровождаются активацией гонадотропной функции гипофиза (ЛГ, ФСГ).

Тяжелая степень бронхиальной астмы проявляется андрогенной недостаточностью, достигающей максимальных значений, и сопровождается неполноценным функционированием гонадотропов и дальнейшим повышением ГСПГЗ. Курсы системной терапии ГКС оказывают влияние на функциональное состояние ГГС у больных БА мужчин в виде прогрессирования андроге-нодефицита, снижения уровня ГСПГ и подавления продукции ЛГ гипофизом. Базисная терапия ингаляционными ГКС при среднетяжелом течении БА не влияет на половую функцию, ГГС и КПФ надпочечников.

4. Включение в комплексное лечение больных БА мужчин с андрогенной недостаточностью и ЭД трансдермального препарата тестостерона (Анд-роГель) оказывает положительное влияние на метаболизм свободного тестостерона и улучшает половую функцию.

Апробация и публикация материалов исследования:

По теме диссертации опубликовано 7 печатных работ. Основные материалы и положения диссертации доложены на научно - практической конференции с международным участием «Научные и практические проблемы эндокринной патологии в разные возрастные периоды» (Харьков, 2006), VIII Всероссийской научно - практической конференции «Актуальные вопросы клиники, диагностики и лечения больных в многопрофильном лечебном учреждении» (Санкт - Петербург, 2007 г.), юбилейной научной конференции, посвященной 175-летию со дня рождения С.П. Боткина (Санкт - Петербург, 2007 г.), итоговой конференции военно-научного общества слушателей и ординаторов I факультета (Санкт - Петербург, 2008 г.), ежегодном международном конгрессе Европейского респираторного общества (Берлин, 2008 госструктура и объем диссертации:

Диссертация изложена на 173 страницах машинописного текста, состоит из введения и четырех глав: обзора литературы, описания материала и методов исследований, описания собственных наблюдений, обсуждения полученных результатов, а также выводов, практических рекомендаций, списка литературы. Диссертация иллюстрирована 8 рисунками, 38 таблицами. Библиография включает 316 источников (208 отечественных и 108 иностранных).

ВЫВОДЫ

1. Прогрессирование бронхиальной астмы и, вследствие этого возникающая андрогенная недостаточность у мужчин, способствуют нарушению половой функции. При этом уровень снижения сексуального интереса, половой активности и эректильной функции зависят от степени тяжести заболевания и уровня тестостерона в плазме крови.

2. При БА легкой степени функциональная активность ГГС и надпочечников не изменена, при средней и тяжелой степени заболевания выявляются снижение КПФ надпочечников и нарушения в ГГС в виде развития различной степени выраженности адреналовой недостаточности и андрогенодефицита, которые напрямую и опосредованно влияют на течение заболевания.

3. Курсы системной ГКС терапии ведут к ухудшению КПФ надпочечников и прогрессированию андрогенодефицита в виде дальнейшего снижения уровней кортизола, тестостерона и его свободной формы на фоне содружественного уменьшения ЛГ и ГСПГ. Базисное применение ингаляционных ГКС у больных БА мужчин не влияет на состояние ГГС и половую функцию, а при среднетяжелой форме заболевания в значительной мере предупреждает подавляющее действие системных ГКС на выработку эндогенного кортизола при проведении курсов парентеральной гормональной терапии.

4. Корригирующая терапия андрогенодефицита препаратом тестостерона (Андрогель) у больных БА мужчин способствует нормализации уровня свободного тестостерона и повышению качества половой функции.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Мужчинам репродуктивного возраста больным Б А среднетяжелой и тяжелой степени необходимо проводить анкетирование по опросникам AMS и МИЭФ-15 и производить лабораторную оценку общего тестостерона и ГСПГ для выявления андрогенодефицита и ЭД. При выявлении симптомов гипогона-дизма следует дополнительно использовать определение современного маркера андрогенного статуса - свободного тестостерона по расчетной формуле Vermeulen А. с соавт. (1999).

2. Больным Б А мужчинам с выявленными признаками андрогенодефицита и ЭД показано применение трансдермальной формы тестостерона (Андро-Гель) в дозе 5 г геля (50 мг тестостерона) ежедневно наружно под контролем гормональных показателей (общий и свободный тестостерон, ГСПГ).

141