Автореферат и диссертация по медицине (14.00.01) на тему:Функциональное состояние эндотелия и особенности эндокринно-метаболического профиля больных с различными фенотипами синдрома поликистозных яичников

На правах рукописи

2 0 АБГ 2009

БЛИНОВА Ирина Владимировна

ФУНКЦИОНАЛЬНОЕ СОСТОЯНИЕ ЭНДОТЕЛИЯ И ОСОБЕННОСТИ ЭНДОКРИННО-МЕТАБОЛИЧЕСКОГО ПРОФИЛЯ БОЛЬНЫХ С РАЗЛИЧНЫМИ ФЕНОТИПАМИ СИНДРОМА ПОЛИКИСТОЗНЫХ ЯИЧНИКОВ

14.00.01 - акушерство и гинекология

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Москва - 2009

003475426

Работа выполнена в отделении гинекологической эндокринологии ФГУ «Научный центр акушерства, гинекологии и перинатологии им. В.И. Кулакова Росмедтехнологий» и в отделе новых методов диагностики, отделе биохимии ФГУ Российского Кардиологического Научно-Производственного Комплекса Росмедтехнологий.

Научные руководители:

доктор медицинских наук Галина Евгеньевна Чернуха

доктор медицинских наук,

профессор Юрий Александрович Карпов

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор Татьяна Алексеевна Назаренко

(ФГУ НЦАГиП им. В.И. Кулакова Росмедтехнологий)

доктор медицинских наук, профессор Ирина Евгеньевна Чазова

(ФГУ РК НПК ИКК им. А.Л. Мясникова Росмедтехнологий) Ведущее учреждение: ГУЗ «Московский областной научно-исследовательский институт акушерства и гинекологии».

Защита диссертации состоится « 15 » сентября 2009г. в 13.00 ч. на заседании Совета по защите докторских и кандидатских диссертаций Д 208.125.01 при ФГУ «Научный центр акушерства, гинекологии и перинатологии им. В.И.Кулакова Росмедтехнологий» по адресу: 117997, г. Москва, ул. Академика Опарина, д. 4.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ФГУ «Научный центр акушерства, гинекологии и перинатологии им. В.И. Кулакова Росмедтехнологий».

Автореферат разослан « 07 » августа 2009 года.

Ученый секретарь

Диссертационного Совета,

доктор медицинских наук Е.А. Калинина

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ Актуальность проблемы

Синдром поликистозных яичников (СГЖЯ) представляет собой одну из наиболее распространенных форм эндокринных нарушений у женщин репродуктивного возраста. С современных позиций СПКЯ рассматривается не только как одна из ведущих причин гиперандрогений, сопровождающаяся нарушением ритма менструации, гирсутизмом и ановуляторным бесплодием, но и как своеобразная форма МС, манифестирующая ГИ, НТГ, ДЛП. Отмечено, что пациентки с СПКЯ склонны к повышению систолического давления, это часто приводит к развитию артериальной гипертензии и увеличению риска развития преэклампсии в конце беременности и в родах [Б.РаЬшЬа 2007; Р.Опо 2008; КЛ.СЬеагщ 2009]. 50-60% больных с СПКЯ страдают ожирением, преимущественно андроидного типа, которое сопряжено с увеличением синтеза биологически активных веществ, в том числе провоспалительных цитокинов. Это имеет немаловажное значение, поскольку, с современной точки зрения, в формировании атеросклероза играют роль как нарушения метаболизма и транспорта липидов, так и воспаление сосудистой стенки. В соответствии с современными представлениями, одним из наиболее важных показателей активности субклинического воспаления, стимулирующего основные патогенетические звенья атеросклероза, является вчСРБ. Данные, о его повышении при СПКЯ, приведенные в некоторых публикациях, могут косвенно указывать на раннее формирование атеросклероза, сопряженного с хроническим воспалением [Е^атапй-Капс^гак^ 2006; Р.Опо 2008].

Как известно, начальным этапом атеросклеротического поражения сосудистой стенки является ЭД, характеризующаяся снижением ЭЗВД и увеличением синтеза ЭТ-1, который, помимо вазоконстрикторного действия, ингибирует фибринолиз, оказывает стимулирующее влияние на пролиферацию гладкомышечных клеток и адгезию лейкоцитов к поверхности эндотелия. Указанные выше изменения традиционно трактуются как факторы риска формирования атеросклероза. Нарушения функции эндотелия играют роль как в атерогенезе, так и в развитии гестационных осложнений, к числу которых можно отнести преэклампсию и синдром ВЗРП. В связи с этим можно предположить, что больных с СПКЯ следует относить к группе с повышенным риском развития ССЗ. В ряде научных работ эта точка зрения нашла клцнико-лабораторное

подтверждение в виде увеличения толщины интима-медиа сонных артерий, повышения уровня ЭТ-1, частоты кальциноза коронарных сосудов и возрастания риска инфаркта миокарда артерий у женщин с СПКЯ [Е. Dahlgren 1992; Е.О. Talbott 2004]. Однако в литературе можно найти и противоположные данные об отсутствии патологических изменений интимы сосудов, артериальной гипертензии и повышении смертности от ССЗ [G.D.Brinkworth 2006; K.J. Mather 2000].

Не исключено, что разноречивость результатов научных исследований связана с разнообразием клинических проявлений СПКЯ и различием подходов к его диагностике, которые использовались до 2003 года. Принятие Роттердамской резолюции (The Rotterdam ESHRE/ASRM-Sponsored PCOS Consensus Workshop Group 2004) позволило не только унифицировать диагностические критерии синдрома, но и обосновать возможность существования различных фенотипов, которые, вероятно, имеют не только клинико-гормональные особенности, но и отличия в метаболическом профиле и рисках ССЗ. Проведение исследований, направленных на изучение метаболических отклонений, функционального состояния сосудистой стенки, а также оценка роли гормональных факторов (андрогенов, эстрогенов и инсулина) в генезе ЭД у больных с различными фенотипами СПКЯ, представляется важным и актуальным, как с научной, так и с практической точки зрения.

Тактика ведения больных с СПКЯ, прежде всего, направлена на коррекцию ГА, устранение ановуляции, регуляцию ритма менструаций и восстановление фертильности. Помимо этого возникает вопрос о целесообразности и возможности модификации присутствующих факторов ряска ССЗ. Несмотря на дискуссии о ведущих механизмах, повышающих риск развития ССЗ [М. Yilmaz 2005; D. Wiltgen 2009], имеются исследования, показавшие, что применение ИС оказывает положительное влияние не только на эндокринную функцию репродуктивной системы и метаболические характеристики, но и на другие факторы риска ССЗ. С этих позиций, представляется вполне логичным и обоснованным изучение влияния метформина и росиглитазона, представителей двух групп ИС: бигуанидов и ТЗД 2 поколения, как на гормональные параметры, так и на функциональные показатели состояния эндотелия и факторы риска атерогенеза у больных с СПКЯ.

Цель исследования: оптимизация тактики ведения больных с СПКЯ на основе выделения различных фенотипов синдрома, определения их эндокринно-метаболических характеристик, функционального состояния эндотелия сосудов и ответа на разные виды негормональной терапии.

Задачи исследования

1. Выделить возможные фенотипы СПКЯ и дать их клинико-гормональную характеристику.

2. Оценить особенности метаболического профиля больных с различными фенотипами СПКЯ путем использования общепринятых показателей углеводного и липидного обмена.

3. Провести оценку «композиционного состава тела» больных с СПКЯ, его взаимосвязь с гормональными и метаболическими нарушениями.

4. Определить основные маркеры ЭД (ЭЗВД плечевой артерии, уровень ЭТ-1), ТИМ общих сонных артерий у больных с СПКЯ и их взаимосвязь с эндокринно-метаболическими параметрами и МС.

5. Исследовать концентрацию вчСРБ и провоспалительных цитокинов (ИЛ-6 и ФНО-а) в сыворотке больных с СПКЯ.

6. Изучить влияние различных видов ИС на состояние основных звеньев репродуктивной системы и факторы риска ССЗ.

Научная новнзна Научную новизну исследования представляют данные о наличии ЭД у трети больных с СПКЯ, которая выявлялась на основе снижения ЭЗВД плечевой артерии и повышения концентрации в сыворотке крови основного вазоконстриктора - ЭТ-1. Получены результаты, указывающие на участие в формировании ЭД при СПКЯ не только ожирения, ДЛП и ГИ, но и ГА.

Новыми являются данные эхографической оценки состояния сосудистой стенки сонных артерий, включающие измерение ТИМ и выявление атеросклеротических бляшек, которые позволяют косвенно судить о состоянии коронарных артерий у женщин репродуктивного возраста с СПКЯ. Изучение сывороточной концентрации вчСРБ и провоспалительных цитокинов - ИЛ-6 и ФНО-а дает возможность предположить наличие хронического воспаления сосудистой стенки у каждой третьей больной с СПКЯ.

В работе представлена новая научная информация о клинико-гормональных и метаболических параметрах, характерных для различных фенотипов СПКЯ, а также функциональном состоянии эндотелия и

развивающемся хроническом воспалении в этих группах больных. Получены результаты ДРА, свидетельствующие о высокой частоте «скрытого ожирения» у больных с СПКЯ, имеющих нормальные значения ИМТ, и его негативном влиянии на эндокринные и метаболические показатели.

Оценена сравнительная эффективность применения 2-х групп ИС при СПКЯ, изучено их влияние на эндокринную функцию репродуктивной системы, метаболический профиль, функцию эндотелия сосудов и маркеры субклинического воспаления.

Практическая значимость

Проведенные исследования продемонстрировали высокую вероятность возникновения ЭД и системного воспаления у больных с СПКЯ в молодом возрасте. Формирование ранних стадий атеросклероза, не имеющего клинической манифестации, указывает на необходимость выработки научно-организационных и практических рекомендаций, позволяющих включить в общепринятый алгоритм обследования больных с СПКЯ, методов функциональной диагностики и лабораторных тестов для оценки состояния эндотелия и системного воспаления. Это будет способствовать своевременной диагностике ЭД, проведению мероприятий, направленных на ее коррекцию и снижение риска гестационных осложнений и ССЗ.

Результаты ДРА указывают на то, что у больных СПКЯ, имеющих с нормальными значениями ИМТ, характерен избыток жировой ткани, ассоциирующийся с эндокринно-метаболическими нарушениями, что обосновывает целесообразность исследования «композиционного состава тела» не только у больных с ожирением, но и при нормальной массе тела.

Предложена характеристика гормональных, метаболических и сосудистых нарушений при различных формах СПКЯ, которая дает основание для выделения четырех фенотипов синдрома, трех «андрогенных» (с наиболее выраженными эндокринно-метаболическими нарушениями и высоким риском развития кардиоваскулярных заболеваний) и «неандрогенного» (с более благоприятным метаболическим профилем и меньшим риском возникновения ЭД и субклинического воспаления).

Сравнительная оценка клинической эффективности росиглитазона и метформина продемонстрировала возможность снижения кардиоваскулярных рисков и оптимизации подходов к консервативной терапии СПКЯ, с целью коррекции нарушений эндокринной функции

репродуктивной системы и профилактики осложнений беременности и раннего развития ССЗ.

Апробация материалов диссертации Основные положения диссертации и результаты работы доложены на IX Всероссийском научном форуме «Мать и дитя» (Москва, октябрь 2007). Работа обсуждена на заседании апробационной комиссии ФГУ НЦАГиП им. В.И. Кулакова Росмедтехнологий 20.04.2009 г.

Внедрение результатов исследования в практику Материалы диссертационной работы внедрены в практическую деятельность отделения гинекологической эндокринологии ФГУ НЦАГиП им. В.И. Кулакова Росмедтехнологий, использованы в качестве лекций для практических врачей на семинаре отделения гинекологической эндокринологии ФГУ НЦАГиП им. В.И. Кулакова Росмедтехнологий. По теме диссертации опубликовано 11 печатных работ.

Структура и объем диссертации Диссертационная работа состоит из введения и 6 глав: обзора научной литературы, описания материалов и методов исследования, клинической характеристики больных, 2-х глав с результатами собственных исследований и их обсуждения, выводов и практических рекомендаций. Диссертация изложена на 182 страницах машинописного текста, иллюстративный материал представлен в виде 37 таблиц и 23 рисунков. Библиография включает 261 источник, в том числе 16 отечественных и 245 зарубежных авторов.

Положения, выносимые на защиту 1-е положение: СПКЯ наряду с нарушениями эндокринной функции репродуктивной системы и метаболическими расстройствами у каждой третьей больной ассоциируется с ЭД, о чем свидетельствует снижение ЭЗВД и повышение ЭТ-1, а также с образованием атеросклеротических бляшек и признаками субклинического воспалительного процесса - увеличением уровней вчСРБ и ФНО-а, играющих роль в формировании ранних стадий атеросклероза.

2-е положение: Гетерогенность клинико-лабораторных признаков СПКЯ позволяет выделить четыре фенотипа синдрома: три «андрогенных» -«полный», «ановуляторный», «овуляторный» и один «неандрогенный», последний характеризуется наименее выраженными метаболическими расстройствами и нарушениями функционального состояния сосудистой

стенки. При «неандрогенных» фенотипах, особенно при «полной» форме отмечается сравнимая встречаемость репродуктивных нарушений, но двукратно возрастает частота метаболического синдрома и факторов риска ССЗ.

3-е положение: ИС оказывают сопоставимый антиандрогенный эффект и коррегирующее влияние на ИР и ГИ у больных с СПКЯ, приводя к восстановлению ритма менструаций в каждом втором случае, к овуляции - в каждом третьем, вместе с тем они неоднозначно влияют на массу тела, маркеры ЭД и системного воспаления, которые снижаются на фоне терапии метформином, но несущественно меняются под влиянием росиглитазона, за исключением вчСРБ, уровень которого возрастает.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ Материал и методы исследования

На базе отделения гинекологической эндокринологии ФГУ «НЦАГиП им. В.И.Кулакова Росмедтехнологий» было проведено комплексное клинико-лабораторное обследование 155 женщин репродуктивного возраста: из них 135 с СПКЯ (ср. возраст 23,86 ± 4,52 лет, ИМТ - 25,2 ± 5,47кг/м2) составили основную группу, 20 здоровых женщин без нарушения функции яичников (ср. возраст 28,67 ± 3,2 лет, ИМТ 22,4±0,11 кг/м2) - группу контроля. Диагностика СПКЯ проводилась согласно рекомендациям Международного симпозиума объединенной рабочей группы Европейского общества репродукции и эмбриологии человека и Американского общества репродуктивной медицины (The Rotterdam ESHRE/ASRM-Sponsored PCOS Consensus Workshop Group 2004).

Критериями отбора пациенток в исследование явились:

- возраст - от 18 до 35 лет;

- клинико-лабораторные признаки СПКЯ;

- отмена гормонотерапии за 3 месяца до проводимого обследования;

- отсутствие приема гипотензивных и гиполипидемических средств;

- отсутствие сопутствующей эндокринной и тяжелой экстрагенитальной патологии;

- наличие информированного согласия на участие в исследовании, которое было одобрено этическим комитетом Центра.

Для выполнения работы помимо общеклинического обследования, включающего изучение анамнеза, репродуктивной функции, проведение общего и гинекологического осмотра, измерение АД и ЧСС, применяли:

• эхографию органов малого таза, которую проводили трансвагинальным датчиком на аппарате фирмы Aloka-SSD 650 (Япония). Объем яичников определяли по формуле - 0,523х 1,х /2х 1} см3.

• УЗ допплерометрию плечевой артерии с использованием линейного датчика высокого разрешения (12МГц) аппаратом Vivid-7 GE Medical System исходно в покое (Д1) и при реактивной гиперемии (Д2) после временной механической артериальной окклюзии плечевой артерии. Расчет ЭЗВД проводился по формуле: ЭЗВД=(Д 1 - Д 2)/Д 2 х 100%.

• УЗИ стенок сонных артерий, включающее измерение ТИМ, выявление и изучение структуры атеросклеротических бляшек.

• биохимические методы (исследование липидного спектра крови - ХС, ТГ, ЛПНП, ЛПВП, ano А, и апоВ, ЛП а и проведение ГТТ).

• иммуноферментные методы:

- определение ЛГ, ФСГ, СТГ, ПРЛ, Т, Э2, ДГЭА-С, 17-ОП, ТЭСГ («DPC» США, «Immunotech» Чехия, на приборе Immulite (США);

- определение иммунореактивного инсулина (ИРИ) (ИБОХ, Беларусь);

- определение Тсв., А, АГ, ДГТ, лептина (DBC, Канада, DSL, США);

- определение ИЛ-6 и ФНО-á (наборы ООО «Цитокин», Санкт-Петербург и BD Biosciences Pharmingen (USA);

- определение вчСРБ (реактивы CardioPhase hsCRP (Германия), автоматический анализатор белков крови «Беринг Нефелометр» BN ProSpec, Dade-Behring Marburg GmbH, Германия);

-определение ЭТ-1 (наборы ENDOTHELIN (1-21), Biomedica Medizinprodukte GmbH&Co (Австрия) на приборе Tecan Sunvise.

• ДРА жировой ткани на аппарате фирмы "Lunar" (США).

• статистические методы: полученные цифровые результаты обрабатывали методом вариационной статистики с использованием программ «Statistica 6,0».

Для лечения больных применяли 2 группы лекарственных средств, которые назначались методом случайной выборки:

- метформин из группы бигуанидов (Сиофор - 500, «Berlin-Chemie AG» Германия) по 1500 мг /сутки и росиглитазон из группы ТЗД 2 поколения (Авандия, «Eli Lilly» США) по 4 мг/ сутки.

Клинико-лабораторное обследование проводилось первично, через 3 и 6 месяцев терапии.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

Клиническое течение СПКЯ характеризовалось вариабельностью симптоматики. Несмотря на то, что у 66,7% больных имелись нарушения цикла в виде олигоменореи и у 17,1% - в виде аменореи, у 16,2% менструальный цикл был регулярным, а у 10,4% из их числа - овуляторным. Различия в клинической манифестации синдрома проявлялись не только в характере менструального цикла, но и в наличии или отсутствии клинических признаков андрогенизации, которые имелись лишь у 45,9% больных, при этом 8,7% из них относили гирсутизм к ведущим жалобам. У каждой пятой больной, включенной в исследование, отмечалась избыточная масса тела (23,7%), у каждой десятой с равной частотой отмечалось ожирение I или И степени (8,15%, 8,15%). У 7,6% из обследованных больных при УЗИ была диагностирована миома матки малых размеров, у 12,6% -признаки аденомиоза, при отсутствии клинической симптоматики.

Анализ клинико-анамнестических данных показал, что при первичном обращении у 11,9% пациенток, несмотря на молодой возраст, было выявлено повышение АД с максимальными значениями 140/100 мм.рт.ст, которое имело транзиторный характер. Средние показатели ЧСС, САД и ДАД от аналогичных показателей группы контроля достоверно не отличались. Наследственную предрасположенность к ранним СС осложнениям отмечали 4,4% больных, что позволило при последующем анализе не учитывать наследственность как дополнительный фактор риска формирования кардиоваскулярной патологии у больных с СПКЯ.

Исследование состояния эндокринной функции репродуктивной системы подтвердили тот факт, что повышение уровней ЛГ (42,2%) и общего Т (58,5%) характерно лишь для половины больных с СПКЯ. При этом в каждом четвертом-пятом случае при нормальных показателях общего Т было зафиксировано увеличение А (19,6%), Тсв. (25%) или ДГТ (35,7%).

Полученные данные указывают на то, что СПКЯ сочетается с метаболическими нарушениями, которые в 58,5% случаев проявлялись различными формами ДЛП. Среди них доминировали изолированная гиперхолестеринемия и гипоальфалипопротеидемия. В 2-3 раза реже

диагностировалась ИР, ГИ и НТГ (соответственно в 29,6%, 24,5%, 15,6%), которые, в свою очередь, приводили к увеличению количества модифицированных ЛПНП, ингибирующих нормальную вазодилатацию, стимулирующих пролиферацию гладкомышечных сосудистых клеток и образование пенистых клеток - одного из ключевых факторов атерогенеза [Р.Т. Voidonikola 2008; F.J. Raal 2009].

При СПКЯ метаболические нарушения выявляются не только у больных с ожирением, но и у каждой третьей-четвертой пациентки при нормальной массе тела [S. Kirchengast 2004; Т.Н. Liou 2008]. Для выяснения возможных механизмов их возникновения, в настоящем исследовании, проводилась количественная оценка жировой ткани и ее регионального распределения. Установлено, что .66,7% с СПКЯ при нормальных значениях ИМТ имеют избыточное содержание жировой ткани, которое можно расценивать как «скрытое ожирение». Подавляющее большинство пациенток (81,8%) с повышенным содержанием жировой ткани имеют ИМТ>22 кг/м2, из чего можно сделать заключение о необходимости проведения ДРА с целью выявления скрытых нарушений жирового обмена именно у этого контингента больных.

Несмотря на то, что в литературе имеются публикации, в которых не выявлено достоверного увеличения количества абдоминальной жировой массы у больных с СПКЯ без ожирения и его связи с эндокринными и метаболическими нарушениями [Т.Н. Liou 2008], результаты полученные в ходе исследования указывают на увеличение частоты ГА в 1,4 раза, атерогенного индекса апоВ/апоА1 в 1,5 раза, базальной и стимулированной гликемической нагрузкой секреции инсулина на 11,8% и 9,2% среди пациенток со «скрытым» ожирением по отношению к женщинам без ожирения. Негативное влияние избытка жировой ткани на эндокринно-метаболический статус больных с СПКЯ подтверждается корреляциями количества жировой ткани в области туловища (%) с ТЭСГ (г=-0,365) (р<0,05), с показателем секреции инсулина (1=0,371) (р<0,05) и с показателями липидного спектра крови (г=0,348 для апоВ; г=0,331 для апоВ/апоА1, р<0,05).

Изучение факторов риска ССЗ включало исследование ЭЗВД плечевой артерии. Как видно из данных, представленных в таблице 1, исходно средние показатели диаметра сосудов в группе с СПКЯ и в группе контроля достоверно не различались. Однако на фоне пробы с гиперемией прирост

диаметра был менее выраженным среди больных с СПКЯ, соответственно средний уровень ЭЗВД в этой группе оказался на треть ниже аналогичного показателя в группе контроля.

Таблица 1

Результаты пробы с реактивной гиперемией у больных с СПКЯ и

здоровых женщин (М^БР)

Больные с СПКЯ, п=135 Группа контроля, п=20

Диаметр плечевой артерии исходно, мм 3,74±0,35 3,1±0,35

Прирост диаметра, % (на 60') 9,08±4,17* 14,45±6,28

Прирост диаметра, % (на 90') 9,37±3,7* 13,25±5,77

ЭЗВД (%) макс. 9,62±3,71* 15,07±5,85

* - достоверные различия по сравнению с контрольной группой (р<0,05)

Снижение ЭЗВД было диагностировано у 35,6% больных с СПКЯ, тогда как в контрольной группе нарушенной вазодилатации не зарегистрировано. В работе О.РагасШ1 (2005) представлены данные о более выраженном снижении ЭЗВД, которое составило 50%. Эти различия, вероятно, связаны с тем, что в данное исследование были включены женщины с более высоким ИМТ. Такое предположение подтверждает наличие обратной корреляционной зависимости между ЭЗВД и ИМТ (г=-0,391), а также между ЭЗВД и процентным содержанием андроидного жира. (г=-0,478).

Исследование биохимического маркера ЭД - ЭТ-1 выявило 8-кратное повышение его среднего содержания в сыворотке крови больных с СПКЯ по сравнению с таковым у здоровых женщин (0,6±0,06фмоль/мл и 0,08±0,01фмоль/мл, соответственно; р=0,004). Поэтапный множественный линейный регрессионный анализ отражает тесную взаимосвязь повышения ЭТ-1 с возрастанием уровня инсулина натощак (г=0,564), индексом НОМА (г=0,538) и общим содержанием жировой ткани (г=0,366) (р=0,011). Корреляционный анализ, проведенный в группе больных без наличия компонентов МС, показал, что снижение ЭЗВД ассоциируется также с повышенными уровнями Т (г=-0,459) и А (г=-0,396), а возрастание ЭТ-1 -еще и со снижением уровня Э2 (г=-0,315). Таким образом, формирование ЭД при СПКЯ обусловлено не только метаболическими расстройствами, с которыми ее чаще всего связывают, но и с гормональными нарушениями,

проявляющимися возрастанием уровня андрогенов и снижением эстрогенов. Как известно, дисбаланс половых стероидов также играет важную роль в генезе ЭД, возникающей на фоне менопаузы [X. Qiao 2008].

Для выявления ранних проявлений атеросклероза изучалось состояние сосудистой стенки. При сопоставимых средних значениях ТИМ общей сонной артерии у больных с СПКЯ и группы контроля (0,52±0,12/0,55±0,16мм и 0,50±0,05/0,53±0,06мм, соответственно) у каждой четвертой (25,2%) были обнаружены локальные утолщения стенки сосудов, характерные для различных стадий образования атеросклеротических бляшек. Данные изменения, позволяющие косвенно судить, о состоянии коронарных сосудов, локализовались преимущественно в области бифуркации общей сонной артерии. Атеросклеротические бляшки в группе контроля были выявлены лишь у одной женщины. На основе корреляционного анализа установлена прямая взаимосвязь ТИМ с возрастом женщин, как в группе с СПКЯ (г=0,385), так и в группе контроля (r=0,520), а также с ИМТ (г=0,410) и ХС (г=0,350) у больных с СПКЯ.

Исследование маркеров субклинического воспаления выявило значительное повышение средних уровней вчСРБ и провоспалительных цитокинов (ФНО-а, ИЛ-6) в сравнении с группой контроля (рис.1).

ФНО-а, пг/мл

вчСРБ, мг/л

ИЛ-6, пг/мл

0 2 4 6 8

* - достоверные отличия от группы контроля (р<0,05). Рисунок 1. Средние уровни вчСРБ и цитокинов в сыворотке крови больных с СПКЯ

Среди больных с СПКЯ повышенные значения СРБ (>3,0мг/л), указывающие на наличие субклинического воспалительного процесса, были зафиксированы у 28,9% больных, повышенные значения ФНО-а (>8,1 пг/мл) -у 40%. Содержание ИЛ-6 ни в одном случае не превышало референтных

■ Группа контроля

(п=20) В Группа с СПКЯ (п=135)

значений (>4,1пг/мл). Корреляционный анализ установил прямую взаимосвязь вчСРБ, ИЛ-6, ФНО-а с общим количеством жировой ткани (г=0,372) и ее содержанием в области туловища (г=0,411), а также с уровнем ИРИ на фоне ГТТ (г=0,354), ТГ (г=0,344) и обратную - с ЛПВП (г= -0,493). Прямая зависимость вчСРБ от уровня ЛГ/ФСГ и Т (г=0,324, г=0,307, соответственно), и отрицательная - от уровня Э2 (г=-0,323) были выявлены только в группе больных с повышенным уровнем Т.

Таким образом, можно сделать заключение о том, что СПКЯ у каждой третьей больной сопряжен не только с нарушениями эндокринной функции репродуктивной системы и метаболическими расстройствами, но и с формированием начальных стадий атеросклероза, о чем свидетельствуют лабораторные признаки субклинического воспаления, маркеры ЭД, а также локальные утолщения стенок общих сонных артерий. Полученные данные дают основание относить СПКЯ к числу заболеваний, ассоциированных с риском возникновения ССЗ. Это обосновывает необходимость проведения комплексного обследования, включающего оценку, как эндокринно-метаболического профиля, так и композиционного состава тела и функционального состояния эндотелия сосудов больных с СПКЯ, несмотря на их молодой возраст.

Для СПКЯ свойственна гетерогенность клинико-лабораторных характеристик, различное сочетание которых может лежать в основе разных фенотипов синдрома. Использование Роттердамских диагностических критериев позволяет выделить 4 фенотипа синдрома: 3 «андрогенных» -«полный», для которого характерны все три составляющие синдрома (Ан + ГА + эхографические признаки ПКЯ), «ановуляторный» (Ан + ГА),-«овуляторный» (ГА и УЗ-ПКЯ) и один - «неандрогенный» (Ан +УЗ-ПКЯ).

62,9%

11 Полный фенотип ООвуляторный ОАновупяторный ЙНеандрогенм

Рисунок 2. Встречаемость различных фенотипов СПКЯ

Среди обследованных больных у 63% был выявлен «полный» фенотип или классическая форма СПКЯ, в остальных случаях определялись «неполные» фенотипы, среди них приблизительно с одинаковой частотой встречались как «андрогенные», так и «неандрогенный» (рис. 2).

Сравнительная оценка гормонального профиля показала, что при «андрогенных» фенотипах, для которых свойственна ГА, достоверно чаще, чем при «неандрогенном» определяется повышение уровней ЛГ и уменьшение Э2 (табл. 2). Независимо от фенотипа СПКЯ примерно половина больных имела пониженный уровень ТЭСГ, что, видимо, приводило к возрастанию ИСА не только в «андрогенных», но и в «неандрогенной» подгруппе. В последнбей частота повышения ИСА составила лишь 16%. Существенных различий между подгруппами по уровням других гормональных показателей не обнаружено.

Таблица 2

Частота некоторых гормональных нарушений у больных с различными

фенотипами СПКЯ

Полный (п=85) Овулятор-ный (п=14) Ановулятор-ный (п=11) Неандрогенный (п=25)

ЛГ>15 МЕ/л 41 (48,2%)* 5(35,7%) 5(45,5%) 6(24%)

ЛГ/ФСГ>2,5 26 (30,6%)* 2(14,3%) 3(27,3%) 5(20%)

Е2< 150 пг/мл 39 (45,9%)* 9(64,3%)* 5(45,5%)* 9(36%)

ТЭСГ < 40 н моль/л 34 (40%) 5(35,7%) 4(36,4%) 9(36%)

ИСА > 5 62 (72,9%)* 9(64,3%)* 7(63,6%)* 4(16%)

* - достоверные различия по сравнению с группой «неандрогенного» фенотипа (р<0,05).

У больных с «неандрогенным» фенотипом синдрома прослеживается благоприятная ситуация в метаболическом статусе: не было диагностировано случаев НТГ, а ГИ с ИР выявлялись лишь в 4% и 8% случаев, соответственно. Указанные нарушения значительно чаще отмечались у больных с «полным» (11,8%, 21,2%, 10,6%) и «овуляторным» (14,8%, 22,2%, 22,2%) фенотипами.

При «полном» фенотипе СПКЯ у 86% больных имелось ожирение, избыточная масса тела или «скрытое» ожирение, и лишь у 14% не было выявлено избытка жировой ткани. При «неполных» фенотипах отсутствие избытка жировой массы было зарегистрировано приблизительно у каждой

третьей больной: у 27,9% - при «ановуляторном», у 46,6% - при «овуляторном» и у 38,8% - при «неандрогенном» фенотипах. Существенных различий по частоте скрытого и явного ожирения между этими группами не выявлено.

Особенности метаболического профиля больных отразились на частоте МС, который примерно у половины был верифицирован на основе наличия всех диагностических признаков и трактовался как «полная» форма. В остальных случаях диагностирована «неполная» форма МС. При «неандрогенном» фенотипе СПКЯ МС был диагностирован только у 8% больных, тогда как при «андрогенных» - он выявлялся приблизительно в 2 раза чаще (рис.3).

20,0%

0,0%

)полный фенотип 11 г овуляторный Щ- ановуляторный IV - неандрогенный

I II III IV

I"Полный" МС □"Неполный" МС

Рисунок 3. Выявляемость метаболического синдрома при различных

фенотипах СПКЯ

Анализ показателей функционального состояния эндотелия и субклинического воспаления указывает на то, что средний уровень ЭТ-1 при «неандрогенном» фенотипе был примерно в 2 раза ниже, чем при андрогенных, отмечалась тенденция и к более низким значениям вчСРБ (табл. 3).

Таблица 3

Маркеры ЭД и субклинического воспаления при различных ______фенотипах СПКЯ (М± 5Р)__

Полный (п=85) Овуляторный (п=14) Ановуляторный (п=11) Неандрогенный (п=25)

ЭЗВД (%) 9,4±1,2 9,2±1,0 10,2±1,5 10,0±1,1

ЭТ-1 (фмоль/л) 0,79±0,09 0,58±0,12 0,74±0,11 0,34±0,08*

ТИМ (мм) 0,52±0,01/ 0,5±0,02/ 0,43±0,01/ 0,53±0,02/

справа/слева 0,54±0,01 0,53±0,01 0,5±0,01 0,53±0,01

вчСРБ (мг/л) 1,9±0,8 2,9±0,7 1,6±0,5 1,4±0,9*

ФНО-а 7,34±1,2 8,8±1,0 6,8±0,9 8,4±1,3

ИЛ-6 2,3±0,5 2,7±0,3 2,4±0,3 2,0±0,4

* - достоверные различия по сравнению с группой «полного» фенотипа СПКЯ (р<0,05).

Несмотря на отсутствие достоверных различий в средних показателях ЭЗВД, ее снижение (< 8%) чаще отмечалась при «андрогенных» фенотипах. Так, при «полной» форме оно имело место у 41,2% больных, а при «неандрогенной» - только у 20%. Повышенные уровни вчСРБ (>3,0мг/л), также чаще отмечались среди больных с «андрогенными» фенотипами СПКЯ, каких либо различий в частоте увеличения ТИМ, ФНО-а и ИЛ-6 между подгруппами не установлено.

Результаты проведенных исследований подтверждают целесообразность выделения различных фенотипов СПКЯ, которые различаются как по эндокринно-метаболическим характеристикам, так и по кардиоваскулярным рискам. Особую группу составляют больные с «андрогенными» фенотипами, при которых наиболее часто диагностируется МС, ЭД и лабораторные признаки хронического воспаления. Своевременное выявление указанных нарушений и рациональная тактика ведения больных могут способствовать не только устранению эндокринно-метаболических нарушений и восстановлению фертильности, но и профилактике гестационных осложнений и рисков развития ССЗ.

В последнее десятилетие для лечения СПКЯ используются инсулиносенситайзеры (ИС), действие которых основано на тесной взаимосвязи яичниковой ГА с ИР и ГИ. Помимо повышения чувствительности тканей к инсулину, оказывающей опосредованное коррегирующее влияние на ГА, ИС могут оказывать прямой ингибирующий эффект на синтез яичниковых андрогенов. Малочисленность сравнительных исследований по клинико-лабораторной эффективности различных видов ИС явилась основанием для использования в работе 2-х групп лекарственных препаратов - бигуанидов и ТЗД, которые назначались на основании случайного выбора. Пациентки были рандомизированы на 2 группы: 1-ю составили 70 женщин (ср. возраст 23,38±3,5 лет; ср. ИМТ 22,52*2,33 кг/м2), которым была проведена терапия росиглитазоном по 4 мг/сутки, 2-ю - 65

женщин (ср. возраст 23,9±4,5лет; средний ИМТ 23,1±5,5кг/м2), получавших метформин по 1500 мг/ сутки.

Влияние 2-х лекарственных препаратов на антропометрические показатели оказалось неоднозначным: метформин снижал массу тела в среднем на 5,3%, а количество жировой ткани - на 6,7%, тогда как росиглитазон приводил к незначительному увеличению этих показателей (на 1,1% и 1,8%). Несмотря на это в обеих группах происходило более благоприятное перераспределение жировой массы, что отражалось в уменьшении индекса ОТ/ОБ на 3,7% и 5,0%, соответственно. Тенденция к повышению массы тела, наблюдаемая на фоне терапии росиглитазоном не зависела от исходного веса, так же как и в исследованиях й. СЬагееп (2005) и V. 8ерШап (2006). Оба автора сходятся во мнении, что подобное воздействие росиглитазона может быть сведено к минимуму или нивелировано при одновременном применении низкокалорийной диеты.

На фоне обоих видов терапии отмечалась схожая динамика снижения частоты ИР, ГИ и НТГ - в 4,2, 1,4 и 2,5 раза - в 1-й группе и в 5,7, 1,6 и 2,9 раза - во 2-й. Шестимесячное применение росиглитазона и метформина оказывало коррегирующее влияние на липидный спектр крови в виде достоверного уменьшения ДЛП соответственно в 1,3 и 1,4 раза. Воздействие метформина на липидный спектр крови имеет опосредованный характер. Росиглитазон, являясь селективным лигандом к РРАЯу, может непосредственно участвовать в регуляции генов, влияя на метаболизм липидов и атерогенез [ЬЛЬапег 2004; 1Агипа 2004; К.ЯаиНо 2005].

Терапия обоими препаратами способствовала практически равнозначной коррекции ГА: на фоне шестимесячного приема росиглитазона и метформина уровни Т понизились соответственно на 19,2% и 26,7%, содержание ТЭСГ увеличилось на 43,9% и 31,2%, ИСА снизился на 33,9% и 40,2%. Средний объем яичников после лечения росиглитазоном уменьшился с 20,8±10,2см718,5±4,8см3 до 14,4±7,3см3/13,4±4,2см3 (р=0,009), после 6 месяцев приема метформина - с 17,8±2,0см3/17,9±2,7см3 до 14,0±1,9см3/13,9±2,5см3 (р=0,005).

Коррекция гормональных нарушений и ГИ сопровождалась регуляцией ритма менструаций, которая отмечалась уже после 3-х месяцев терапии. Как видно из данных, представленных на рисунке 4, к концу курса терапии примерно у каждой 2-й больной менструальный цикл был регулярным, у каждой 3-й - были диагностированы признаки произошедшей

овуляции (рис. 4). Установлена прямая взаимосвязь регуляции цикла со снижением уровней ЛГ (г=0,429) и уменьшением объемов яичников (г=0,509). Беременность наступила примерно у каждой третьей женщины из числа в ней заинтересованных, и закончилась родами в 70-80% случаев.

\ Росиглитазон Метформин

Регуляция цикла Овуляция

Рисунок 4. Частота и характер восстановления менструального цикла на

фоне терапии ИС

Одновременно с нормализацией гормональных и метаболических параметров применение терапии ИС способствует коррекции ЭД, что проявлялось в увеличении среднего значения ЭЗВД на 8,8% и 8,7% от исходных показателей и достоверном снижении среднего уровня ЭТ-1 (на 9,6% и 35,3% - на фоне росиглитазона и метформина, соответственно). По данным зарубежной литературы ИС способны оказывать более выраженный эффект на функциональное состояние эндотелия в виде полуторократного увеличения ЭЗВД, что, возможно, связано с исходно более низкими ее показателями по сравнению с полученными нами данными [МЛеп51ег1е 2008].

Установлена различная реакция маркеров системного воспаления на ИС. Так, в сыворотке крови больных после 6 месяцев терапии росиглитазоном средние уровни ФНО-а и ИЛ-6 не изменились, а концентрация вчСРБ повысилась в 1,8 раза, тогда как после 6 месяцев приема метформина - средние уровни провоспалительных цитокинов уменьшились, концентрация вчСРБ снизилась в 1,5 раза. Подобный эффект метформина был продемонстрирован в отношении ЭТ-1 и вчСРБ в ряде других исследований, авторы которых связывают его с уменьшением количества андроидного жира, коррекцией ИР и ГИ [ХТагкип 2005; Н..1.Теес1е 2008].

Полученные в работе данные позволяют принять эту точку зрения, наряду с позитивным влиянием на андрогенный профиль. Хотя в литературе продолжаются дискуссии о роли ГА в генезе ЭД, некоторые авторы также склонны считать, что коррекция ГА может ослаблять последствия дисметаболического влияния на сосудистую стенку [А.УгуопМои 2005].

В целом, результаты проведенного исследования подтверждают тот факт, что СПКЯ является клинически и биохимически гетерогенной эндокринопатией, ассоциированной не только с андрогенизацией, ановуляцией, бесплодием, комплексом метаболических нарушений, но и с риском возникновения дисфункции эндотелия, системного воспаления и формирования ранних стадий атеросклероза, вероятность развития которых наиболее высока при «андрогенных» фенотипах синдрома. Применение ИС можно рассматривать как альтернативную терапию для больных с СПКЯ, направленную как на регуляцию ритма менструаций, восстановление фертильности, так и на коррекцию метаболических и сосудистых нарушений, играющих важную роль в генезе гестационных осложнений и развитии ССЗ.

ВЫВОДЫ

1. Комбинация клинико-лабораторных признаков позволяет выделить четыре основные фенотипа СПКЯ: 3 «андрогенных» - «полный», «ановуляторный», «овуляторный» и 1 «неандрогенный». В работе их встречаемость оценивается как 62,9%, 8,2%, 10,5% и 18,5%, соответственно.

2. Больные с «андрогенными» фенотипами СПКЯ, особенно с «полной» формой, помимо гиперандрогенемии, чаще имеют повышенные уровни ЛГ, изменения функционального состояния стенок сосудов и более выраженные метаболические расстройства, увеличивающие риск ССЗ, чем больные с «неандрогенным» фенотипом, для которых не характерны нарушения углеводного обмена, примерно 2 раза реже отмечается ГИ, ЭД, в 1,5 раза реже-ДЛП.

3. Проведение денситометрии позволяет установить избыточное содержания жировой ткани (более 30%) у 67% пациенток с нормальными показателями ИМТ, что указывает на наличие «скрытого» ожирения, при котором отмечаются достоверно более высокие уровни Т, А, лептина и более низкие уровни ТЭСГ, по сравнению с пациентками без избытка жировой ткани. Избыток жировой ткани у больных с «полным» фенотипом СПКЯ

выявляется в 86%, тогда как при неполных он отмечается лишь у 1/3 больных.

4. Результаты пробы с реактивной гиперемией указывают на снижение ЭЗВД у 36% больных с СПКЯ, уменьшение прироста диаметра плечевой артерии ассоциируется как с отрицательным воздействием компонентов MC (более высокими значениями ИМТ, андроидного жира, коэффициентом атерогенности, инсулина натощак), так и с повышенными уровнями андрогенов в сыворотке крови.

5. При исследовании биохимического маркера ЭД - ЭТ-1 выявляется 8-кратное повышение его среднего содержания в сыворотке крови больных с СПКЯ по сравнению со здоровыми женщинами. Эти изменения положительно коррелируют с уровнем инсулина натощак, индексом НОМА, общим содержанием жировой ткани, уровнем А и находятся в отрицательной зависимости с уровнем Э2.

6. При нормальных показателях ТИМ в группе больных с СПКЯ в 25% случаев диагностированы локальные утолщения сосудистых стенок, преимущественно в области бифуркации общей сонной артерии, которые представляют собой различные этапы формирования атеросклеротических бляшек.

7. Примерно у каждой третьей больной с СПКЯ имеются косвенные признаки субклинического воспалительного процесса, проявляющиеся увеличением сывороточных уровней вчСРБ и ФНО-й, которые могут играть важную роль в формировании ранних стадий атеросклероза. Наряду с отрицательным влиянием ожирения на маркеры субклинического воспаления, средние уровни вчСРБ, ФНО-й и ИЛ-6 более высокие у больных с СПКЯ, имеющих нормальное содержание жировой ткани по сравнению с контрольными значениями.

8. Шестимесячный курс терапии росиглитазоном приводит к регуляции ритма менструаций у 56% больных с СПКЯ, лечение метформином - у 45%. При этом отмечается сопоставимое антиандрогенное влияние и уменьшение объемов яичников, наблюдаемое уже после 3-х месяцев приема ИС.

9. Оба вида ИС в равной степени позволяют корректировать ГИ, ИР и показатели эндотелиальной функции, однако на массу тела и концентрацию в сыворотке крови маркеров хронического воспаления влияют разнонаправлено. Шестимесячный прием метформина способствует снижению массы тела (в среднем на 3,5±1,1кг) и уменьшению уровня вчСРБ,

ФНО-а и ИЛ-6, тогда как росиглитазон существенно не влияет на вес, ФНО-а, ИЛ-6 и несколько повышает среднюю концентрацию вчСРБ.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

- Учитывая разнообразие клинико-лабораторных характеристик СПКЯ, при проведении диагностики, которая должна основываться на Роттердамских рекомендациях, целесообразно выделять различные фенотипы синдрома: «андрогенные» («полный», «овуляторный», «ановуляторный») и «неандрогенный». «Полный» фенотип СПКЯ предполагает наличие всех признаков СПКЯ (ановуляция - Ан, гиперандрогения - ГА, УЗ-признаки поликистозных яичников - ПКЯ-УЗИ); «ановуляторный» - сочетание ановуляции с ГА при отсутствии ПКЯ-УЗИ; «овуляторный» - сочетание ГА с ПКЯ-УЗИ, при отсутствии ановуляции; «неандрогенный» - сочетание ПКЯ-УЗИ, ановуляции при отсутствии ГА.

- Больным с «андрогенными» фенотипами СПКЯ (особенно с «полной» формой), имеющим более высокие риски возникновения метаболических нарушений, гестационных осложнений и ССЗ, рекомендуется проводить расширенный комплекс обследования, включающий оценку метаболического профиля и кардиоваскулярных рисков.

- Комплекс обследования больных с СПКЯ должен включать диагностику ГИ и нарушений углеводного обмена, которые следует оценивать как по базальным уровням инсулина и глюкозы, так и по результатам нагрузочной пробы. Для выявления ИР наибольшую диагностическую значимость имеет индекс НОМА (более 2,27).

- Оценка липидного спектра крови должна предполагать не только определение содержания ХС, ТГ, ЛПВП, ЛПОНП, ЛПНП, но и аполипопротеинов В и А1, с расчетом индекса апоА1/апоВ, наиболее информативного показателя атерогенного потенциала.

Принимая во внимание высокую частоту «скрытого» ожирения среди больных с СПКЯ, имеющих нормальные значения ИМТ, для диагностики избыточного содержания жировой ткани и характера ее распределения, информативно использовать денситометрию. Скрининг композиционного состава тела следует проводить больным с ИМТ более 22 кг/м2, что имеет важное значение в первичной профилактике МС.

- Для выявления факторов риска ССЗ в алгоритм обследования больных целесообразно включать оценку ЭЗВД, получаемую в результате проведения

пробы с реактивной гиперемией плечевой артерии, исследование уровня ЭТ-1, эхографию сонных артерий.

Диагностика системного воспаления, характерного для 1/3 больных с СПКЯ, может основываться на определении сывороточных концентраций вчСРБ и ФНО-á, а их повышение может служить предиктором осложненного течения беременности и формирования ранних стадий атеросклероза.

Для регуляции ритма менструаций, восстановления фертильности, коррекции метаболических нарушений у больных с СПКЯ можно использовать ИС, метформин в дозе 1500мг/сутки или росиглитазон в дозе 4мг/сутки. Применение обоих видов ИС приблизительно в каждом 2-м случае приводит к регуляции ритма менструаций, в каждом 3-м - к восстановлению овуляции.

- В связи с более широким спектром биологического действия, эффектом снижения массы тела и более низкими экономическими затратами терапию СПКЯ целесообразно начинать с Назначения метформина. При отсутствии эффекта или непереносимости препарата при нормальных значениях вчСРБ (менее Змг/л) можно рассматривать вопрос о переходе на лечение росиглитазоном, которое предполагает использование контрацепции.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Чернуха, Г.Е Особенности эндотелий-зависимой вазодилатации у женщин с синдромом поликистозных яичников. [Текст] / Г.Е. Чернуха, И.В. Блинова, Т.В. Балахонова, O.A. Погорелова // Мать и дитя: материалы VIII Рос. научн. форума. - М„ 2006. - С. 560-561.

2. Чернуха, Г.Е. Эндокринно-метаболические нарушения при синдроме поликистозных яичников и их негормональная коррекция. [Текст] / Г.Е. Чернуха, В.Л. Шевцова, И.В. Блинова // Актуальные вопросы диагностики и лечения метаболического синдрома: материалы III Всерос. научн.-практ. конференции. - М„ 2006. - С. 19.

3. Чернуха, Г.Е. Опыт применения росиглитазона у больных с синдромом поликистозных яичников [Текст] / Г.Е. Чернуха, И.В. Блинова // Человек и лекарство: материалы XIV Рос. нац. конгресса. - М., 2007. - С. 243-244.

4. Чернуха, Г.Е. «Синдром ожирения» у больных с синдромом поликистозных яичников при нормальной массе тела. [Текст] / Г.Е. Чернуха, И.В. Блинова, В.Л. Шевцова, С.Ю. Кузнецов // Мать и дитя: материалы IX Рос. научн. форума. - М., 2007. - С. 566-567.

5. Чернуха, Г.Е. Маркеры воспаления при синдроме поликистозных яичников. [Текст] / Г.Е. Чернуха, И.В. Блинова // Мать и дитя: материалы IX Рос. научн. форума. - М., 2007. - С. 568.

6. Чернуха, Г.Е. Роль жировой ткани в генезе эндокринно-метаболических нарушений у больных с синдромом поликистозных яичников и нормальной массой тела. [Текст] / Г.Е. Чернуха, B.J1. Шевцова, И.В. Блинова // Проблемы репродукции. 2007.- № 4.- с.29-34.

7. Чернуха, Г.Е. Сравнительная эффективность применения инсулиносенситайзеров у больных с синдромом поликистозных яичников. [Текст] / Г.Е. Чернуха, В.Л. Шевцова, И.В. Блинова // Трудный пациент.

2007,- № 5.- с.39-44.

8. Блинова, И.В. Особенности функционального состояния эндотелия у женщин с синдромом поликистозных яичников [Текст] / И.В. Блинова, Г.Е. Чернуха, Ю.А.Карпов, Т.В. Балахонова// Кардиология. - 2008.- №1,том 48. -С. 57-61.

9. Чернуха, Г.Е. Синдром поликистозных яичников как фактор риска формирования эндотелиальной дисфункции [Текст] / Г.Е. Чернуха, И.В. Блинова, Т.В. Балахонова// Проблемы репродукции. 2008.- № 2.- с.40-44.

10. Чернуха, Г.Е. Новые возможности негормональной терапии синдрома поликистозных яичников [Текст] / Г.Е. Чернуха, И.В. Блинова // Проблемы репродукции. 2008.- № 4.- с.17-21.

11. Чернуха, Г.Е. СПКЯ: кардиоваскулярные риски и влияние на них терапии сиофором. [Текст]/ Г.Е. Чернуха, И.В. Блинова //Трудный пациент.

2008.-№ 6.- с. 18-22.

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

PPARy - активируемый пролифератором пероксисом у-рецептор А - андростендион АД - артериальное давление Ан - ановуляция

ВЗРП - внутриутробная задержка развития плода вчСРБ - высокочувствительный С-реактивный белок

ГА - гиперандрогения

ГИ - гиперинсулинемия

ГТТ - глюкозотолерантный тест

ДАД - диастолическое артериальное давление

ДЛП - дислипидемия

ДРА - двухэнергетическая рентгеновская абсорбциометрия

ИР - инсулинорезистентность

ИРИ - иммунореактивный инсулин

ИС - инсулиносенситайзер

ЛГ-лютеинизирующий гормон

МС - метаболический синдром

НТГ- нарушение толерантности к глюкозе

ПРЛ - пролактин

ИЛ-6 - интерлейкин-6

ИСА - индекс свободных андрогенов

САД - систолическое артериальное давление

СПКЯ - синдром поликистозных яичников

ССЗ - сердечно-сосудистые заболевания

Т - общий тестостерон

Тсв. - свободный тестостерон

ТЗД - тиазолидиндионы

ТИМ - толщина комплекса интима-медиа

ТЭСГ - тестостерон-эстрадиол-связывающий глобулин

ФНО-а- фактор некроза опухоли-а

ФСГ - фолликулостимулирующий гормон

ЭД - эндотелиальная дисфункция

ЭЗВД - эндотелий-зависимая вазодилатация

Э2 - эстрадиол

ЭТ-1 - эндотелии -1

Бумага "ЗуеюСору". Об. 1п.л. Формат 60x90 1/32. Тираж 100 экз. Подписано в печать 04.08.09 г. Отпечатано в типографии ООО КМП «Фирма ЭРА» 105484, Москва, Сиреневый б-р, д. 72 Тел. (495) 464-1774

1. Актуальность темы

Синдром поликистозных яичников (СПКЯ) представляет собой наиболее распространенную форму эндокринных нарушений у женщин репродуктивного возраста. С современных позиций СПКЯ рассматривается не только как одна из ведущих причин гиперандрогений (ГА), сопровождающихся нарушением ритма менструации, гирсутизмом и ановуляторным бесплодием, но и как своеобразная форма метаболического синдрома (МС), манифестирующего гиперинсулинемией (ГИ), нарушенной толерантностью к глюкозе (НТГ), дислипопротеидемией (ДЛП). Отмечено, что пациентки с СПКЯ склонны к повышению систолического давления, что приводит к развитию артериальной гипертензии и увеличению риска развития преэклампсии в конце беременности и в родах. 50-60% больных с СПКЯ страдают ожирением, преимущественно андроидного типа, которое сопряжено с увеличением синтеза биологически активных веществ, в том числе провоспалительных цитокинов. Это имеет немаловажное значение, поскольку с современной точки зрения в формировании атеросклероза играют роль не только нарушения метаболизма и транспорта липидов, но и воспаление сосудистой стенки. Одним из наиболее важных показателей активности субклинического воспаления, стимулирующего основные патогенетические звенья атеросклероза, является высокочувствительный С-реактивный белок (вчСРБ). Данные, о его повышение при СПКЯ, представленные в некоторых публикациях, могут косвенно указывать на раннее формирование атеросклероза, сопряженного с хроническим воспалением.

Как известно, начальным проявлением формирования атеросклеротического поражения сосудистой стенки является эндотелиальная дисфункция (ЭД), характеризующаяся снижением эндотелий-зависимой вазодилатации (ЭЗВД) и увеличением синтеза эндотелина-1 (ЭТ-1), который, помимо вазоконстрикторного воздействия, ингибирует фибринолиз, оказывает стимулирующее влияние на пролиферацию гладкомышечных клеток и адгезию лейкоцитов к поверхности эндотелия. Нарушения функции эндотелия играют роль как в атерогенезе, так и в развитии гестационных осложнений, к числу которых можно отнести преэклампсию и синдром внутриутробной задержки развития плода (ВЗРП).

Указанные выше изменения традиционно трактуются как факторы риска формирования атеросклероза. В связи с этим можно предположить, что больных с СПКЯ следует относить к группе риска по развитию сердечнососудистых заболеваний (ССЗ). В ряде научных работ эта точка зрения нашла клинико-лабораторное подтверждение в виде увеличения толщины интима-медиа сонных артерий, повышения уровня ЭТ-1, частоты кальциноза коронарных сосудов и возрастания риска инфаркта миокарда артерий у женщин с СПКЯ. Однако в литературе можно найти и противоположные данные об отсутствии патологических изменений интимы сосудов, артериальной гипертензии и повышении смертности от ССЗ. Не исключено, что разноречивость результатов научных исследований связана с разнообразием клинических проявлений СПКЯ и различием подходов к его диагностике, которые использовались до 2003 года. Принятие Роттердамской резолюции (The Rotterdam ESHRE/ASRM-Sponsored PCOS Consensus Workshop Group 2004) позволило не только унифицировать диагностические критерии синдрома, но и обосновать возможность существования различных фенотипов, которые, вероятно, имеют не только клинико-гормональные особенности, но и различия в метаболическом профиле и рисках ССЗ. Проведение научных исследований по изучению эндокринно-метаболических нарушений, комплексной диагностике функционального состояния сосудистой стенки и оценки роли гормональных факторов (андрогенов, эстрогенов и инсулина) в генезе ЭД при различных фенотипах СПКЯ представляется важным, как с научной, так и с практической точки зрения.

Тактика ведения больных с СПКЯ, прежде всего, направлена на коррекцию ГА, устранение ановуляции, регуляцию ритма менструаций и восстановление фертильности. Помимо этого возникает вопрос о необходимости и возможности модификации факторов риска ССЗ. Несмотря на дискуссии о ведущих механизмах, повышающих риск развития ССЗ, имеются исследования, показавшие, что применение ИС оказывает положительное влияние не только на эндокринную функцию репродуктивной системы и метаболические параметры, но и на другие факторы риска ССЗ. С этих позиций представляется вполне обоснованным изучение влияния метформина и росиглитазона, представителей двух групп ИС: бигуанидов и тиазолидиндионов (ТЗД) 2 поколения, как на гормональные параметры, так и на функциональное состояние эндотелия и факторы риска атерогенеза у больных с СПКЯ.

Выводы.

1. Комбинация клинико-лабораторных признаков СПКЯ позволяет выделить четыре основные фенотипа синдрома: 3 андрогенных — полный, ановуляторный, овуляторный и 1 неандрогенный. В работе их встречаемость оценивается как 62,9%, 8,2%, 10,5% и 18,5%, соответственно.

2. Больные с андрогенными фенотипами СПКЯ, особенно с полной формой, помимо гиперандрогенемии, чаще имеют повышенные уровни ЛГ, изменения функционального состояния стенок сосудов и более выраженные метаболические расстройства, увеличивающие риск ССЗ, чем больные с неандрогенным фенотипом, для которых не характерны нарушения углеводного обмена, примерно 2 раза реже отмечается ГИ, ЭД, в 1,5 раза реже - ДЛП.

3. Проведение денситометрии позволяет установить избыточное содержания жировой ткани (более 30%) у 66,7% пациенток с нормальными показателями ИМТ, что указывало на наличие «скрытого» ожирения, при котором отмечаются достоверно более высокие уровни Т, А, лептина и более низкие уровни ТЭСГ по сравнению с таковыми при отсутствии избытка жировой ткани. Избыток жировой ткани у больных с полным фенотипом СПКЯ выявляется в 86%, тогда как при неполных он отмечался лишь у 1/3 больных.

4. Результаты пробы с реактивной гиперемией указывают на снижение ЭЗВД у 35,6% больных с СПКЯ, уменьшение прироста диаметра плечевой артерии ассоциируется как с отрицательным воздействием компонентов МС (более высокими значениями ИМТ, андроидного жира, коэффициентом атерогенности, инсулина натощак), так и с повышенными уровнями андрогенов в сыворотке крови.

5. При исследовании биохимического маркера ЭД - ЭТ-1 выявлено 8-кратное повышение его среднего содержания в сыворотке крови больных с СПКЯ по сравнению со здоровыми женщинами. Эти изменения положительно коррелируют с уровнем инсулина натощак, индексом НОМА, общим содержанием жировой ткани, уровнем А и находятся в отрицательной зависимости с уровнем Э2.

6. При нормальных показателях ТИМ в группе больных с СПКЯ в 25,2% случаев диагностированы локальные утолщения сосудистых стенок, преимущественно в области бифуркации общей сонной артерии, которые представляют собой различные этапы формирования атеросклеротических бляшек.

7. Примерно у каждой третьей больной с СПКЯ имеются косвенные признаки субклинического воспалительного процесса, проявляющиеся увеличением уровней вчСРБ и ФНО-а, которые могут играть важную роль в формировании ранних стадий атеросклероза. Наряду с отрицательным влиянием ожирения на маркеры субклинического воспаления, средние уровни вчСРБ и ФНО-а и ИЛ-6 оказались достоверно более высокими у больных с СПКЯ, имеющих нормальное содержание жировой ткани по сравнению с контрольными значениями.

8. Шестимесячный курс терапии росиглитазоном приводит к регуляции ритма менструаций у 55,7% больных с СПКЯ, лечение метформином — у 44,6%. При этом отмечается сопоставимое антиандрогенное влияние и уменьшение объемов яичников, наблюдаемое уже после 3-х месяцев приема ИС.

9. Оба вида ИС в равной степени позволяют корректировать ГИ, ИР и показатели эндотелиальной функции, однако на массу тела и концентрацию в сыворотке крови маркеров хронического воспаления влияют разнонаправлено. Шестимесячный прием метформина способствует снижению массы тела (в среднем на 3,5±1,1кг) и уменьшению уровня вчСРБ, ФНО-а и ИЛ-6, тогда как росиглитазон существенно не влияет на вес, ФИО-ос, ИЛ-6 и несколько повышает среднюю концентрацию вчСРБ.

Практические рекомендации

- Учитывая разнообразие клинико-лабораторных характеристик СПКЯ, при проведении диагностики, которая должна основываться на Роттердамских рекомендациях, целесообразно выделять различные фенотипы синдрома: андрогенные (полный, овуляторный, ановуляторный) и неандрогенный. Полный фенотип СПКЯ предполагает наличие всех признаков СПКЯ (ановуляция - А, гиперандрогения - ГА, УЗ-признаки поликистозных яичников — ПКЯ-УЗИ); ановуляторный - сочетание ановуляции с ГА при отсутствии ПКЯ-УЗИ; овуляторный - сочетание ГА с ПКЯ-УЗИ, при отсутствии ановуляции; неандрогенный — сочетание ПКЯ-УЗИ, ановуляции при отсутствии ГА.

- Больным с андрогенными фенотипами СПКЯ (особенно с полной формой), имеющим более высокие риски возникновения метаболических нарушений, гестационных нарушений и ССЗ, рекомендуется проводить расширенный комплекс обследования, включающую оценку метаболического профиля и кардиоваскулярных рисков.

- Комплекс обследования больных с СПКЯ должен включать диагностику ГИ и нарушений углеводного обмена, которые следует оценивать как по базальным уровням инсулина и глюкозы, так и по результатам нагрузочной пробы. Для выявления ИР наибольшую диагностическую значимость имеет индекс НОМА (более 2,27).

- Оценка липидного спектра крови должна предполагать не только определение содержания ХС, ТГ, ЛПВП, ЛПОНП, ЛПНП, но и аполипопротеинов В и А1, с расчетом индекса апоА1/апоВ, наиболее информативного показателя атерогенного потенциала.

Принимая во внимание высокую частоту «скрытого ожирения» среди больных с СПКЯ, имеющих нормальные значения ИМТ, для диагностики избыточного содержания жировой ткани и характера ее распределения, информативно использовать денситометрию. Скрининг композиционного состава тела следует проводить больным с ИМТ более 22 кг/м2, что имеет важное значение в первичной профилактике МС.

- Для выявления факторов риска ССЗ в алгоритм обследования больных целесообразно включать оценку ЭЗВД, получаемую в результате проведения пробы с реактивной гиперемией плечевой артерии, исследование уровня ЭТ-1, эхографию сонных артерий.

- Диагностика системного воспаления, которое характерно для 1/3 больных с СПКЯ, может основываться на определении сывороточных концентраций вчСРБ и ФНО-а, а их повышение может служить предиктором осложненного течения беременности и формирования ранних стадий атеросклероза.

Для регуляции ритма менструаций, восстановления фертильности, коррекции метаболических нарушений и факторов риска ССЗ у больных с СПКЯ можно использовать ИС, метформин в дозе 1500мг/сутки или росиглитазон в дозе 4мг/сутки. Применение обоих видов ИС, приблизительно, в каждом 2-м случае приводит к регуляции ритма менструаций, в каждом 3-м - к восстановлению овуляции.

- В связи с более широким спектром биологического действия, эффектом снижения массы тела и более низкими экономическими затратами терапию СПКЯ целесообразно начинать с назначения метформина. При отсутствии эффекта или непереносимости препарата при нормальных значениях вчСРБ (менее Змг/л) можно рассматривать вопрос о переходе на терапию росиглитазоном, которая предполагает использование контрацепции.